FUNDAMENTO: A injúria de isquemia e reperfusão constitui um mecanismo fisiopatológico frequente e de difícil controle durante a Cirurgia de Revascularização do Miocárdio (CRVM) com circulação extracorpórea, sendo o momento crítico o término da cirurgia, quando ocorre o desclampeamento da aorta e a liberação dos radicais hiperóxidos causadores da injúria. OBJETIVO: Avaliar, em estudo prospectivo, duplo-cego randomizado, controlado com placebo, os efeitos da Trimetazidina (Tmz) sobre a injúria de isquemia e reperfusão miocárdica, identificando a variação dos marcadores plasmáticos de agressão miocárdica (troponina T e Cpk-Mb), e as alterações ecocardiográficas da função ventricular. MÉTODOS: Foram estudados 60 pacientes, divididos em dois grupos (Placebo e Tmz) com, no máximo, disfunção ventricular leve, estratificados por ecocardiografia e recebendo medicação/placebo na dose - no pré-operatório sem medicação, 12 a 15 dias de medicação/placebo colhida cinco minutos após o desclampeamento aórtico, e nas 12, 24 e 48 horas seguintes. RESULTADOS: Tanto a troponina T como a CpK-Mb atingiram valores altamente significativos (p = 0,0001) no grupo tratado em relação ao grupo controle nos quatro momentos analisados − 5 min, 12 h, 24 h e 48 h. As variáveis ecocardiográficas não evidenciaram mudanças evolutivas em cada grupo isoladamente e quando comparados em conjunto. CONCLUSÃO: A trimetazidina mostrou-se eficaz na redução da injúria de isquemia e reperfusão, não interferiu na função ventricular esquerda, e não foram observados efeitos colaterais.
Trimetazidina na injúria de isquemia e reperfusão em cirurgia de revascularização do miocárdio
IInstituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro
IIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
A injúria de reperfusão é um fenômeno fisiopatológico que pode ocorrer nas síndromes coronarianas em geral, como na angina instável, angina vasoespástica, infarto sem supra e infarto do miocárdio, seguido ou não de procedimentos como trombólise ou angioplastia, assim como nas cirurgias cardiovasculares e nas angioplastias eletivas1.
O fenômeno vem chamando a atenção de pesquisadores por suas evidentes e significativas repercussões na prática clinicocardiológica, e tem levado a uma melhor compreensão dos eventos a ele relacionados, em particular a partir dos chamados radicais hiperóxidos, formados ao final do metabolismo oxidativo celular, que podem causar a injúria após o desclampeamento da aorta na cirurgia cardíaca. Os radicais hiperóxidos compreendem o ânion superóxido (O-2), o radical hidroxila (OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2), são removidos das células por sistemas de enzimas com funções antioxidantes, normalmente presentes na fisiologia miocárdica. Esses sistemas de enzimas endógenas com ação antioxidante são responsáveis pela limitação do acúmulo intracelular de O-2 e H2O2 durante o metabolismo normal, reduzindo o dano oxidativo sobre proteínas e lipídeos2-4.
Para melhorar a proteção miocárdica durante procedimentos que envolvam injúria de reperfusão, recentemente as atenções voltaram-se para a pesquisa de drogas citoprotetoras com ação em segmentos do metabolismo celular, utilizadas isoladamente ou em associação para reduzir ou prevenir o dano sobre a célula cardíaca5,6.
O mecanismo de ação citoprotetor da Tmz nas alterações do metabolismo cardíaco durante a isquemia abriu caminho para uma abordagem terapêutica na reperfusão. Com sua ação anti-isquêmica, reduz os danos metabólicos provocados durante a isquemia por agir numa etapa crítica do metabolismo cardíaco, bloqueando a betaoxidação dos ácidos graxos, mediante a inibição da 3-acetil-CoA tiolase de cadeia longa. Esse efeito anti-isquêmico resulta no aumento da oxidação da glicose, adicional à glicólise, tendo como consequência a redução de prótons, elevação do pH intracelular e da acidose tecidual, recuperação da eficiência cardíaca e melhoria da produção de acetil-CoA. Além desses efeitos, limita o acúmulo de cálcio, a inflamação e a produção de radicais livres hiperóxidos que ocorrem após reperfusão, sem provocar alterações hemodinâmicas. Sua utilização na profilaxia da disfunção ventricular tem demonstrado também ação benéfica sobre o "miocárdio atordoado", tradução clínica da injúria sobre a função ventricular após CRVM7-10.
Este estudo avalia efeitos de melhora e proteção ao miocárdio reperfundido da substância trimetazidina (Tmz), utilizada como pré-tratamento em pacientes submetidos a CRVM com circulação extracopórea, sobre a injúria de isquemia e reperfusão miocárdica, a partir da variação dos marcadores plasmáticos de agressão miocárdica (troponina T e Cpk-Mb) e de alterações ecocardiográficas da função ventricular11,12.
Ensaio clínico prospectivo, duplo cego, randomizado e controlado por placebo, realizado entre julho de 2007 e agosto de 2008,no Instituto de Cardiologia Aloysio de Castro, Rio de Janeiro (IECAC-RJ). Tendo como objetivo principal avaliar a diferença significativa nos marcadores sorológicos de injuria miocárdica e nos parâmetros ecocardiográficos entre dois grupos submetidos a CRVM, grupo tratado e grupo placebo.
Foram consideradas as seguintes suposições para o cálculo do tamanho da amostra: nível de significância de 5%; poder do teste estatístico de 80%; e diferença esperada nos marcadores relativamente "grande" entre os grupos, essa conhecida como
Foram avaliados clinicamente 137 pacientes coronariopatas com indicação de CRVM, sendo inicialmente selecionados 75 mediante protocolo ecocardiográfico transtorácico que utilizou a análise da contração segmentar para classificar a função ventricular por meio do cálculo do índice de contração segmentar (ICS), por 17 segmentos14. Foram excluídos os pacientes com disfunção moderada e grave, permanecendo apenas aqueles com função ventricular normal (ICS = 1) ou com disfunção sistólica leve (ICS = 1,1 a 1,6). A avaliação dividiu os pacientes em dois subgrupos: sem alteração na contração segmentar e com alteração na contração segmentar, daqui em diante grupo SAS e grupo CAS, respectivamente, com objetivo de analisar a uniformidade entre os grupos placebo e Tmz. Foram incluídos os pacientes que necessitassem unicamente de CRVM com circulação extracorpórea e que concordassem em assinar o termo de consentimento.
Dos 75 pacientes selecionados, três desistiram da cirurgia, dois operaram em outra instituição, dois não utilizaram a medicação, quatro descontinuaram com 24 horas a medicação, e quatro necessitaram de reoperação por sangramento evoluindo para óbito. Portanto, 60 pacientes efetivamente concluíram o estudo sem intercorrências clínicas ou cirúrgicas, sendo portadores de lesões corrigidas em três ou mais ramos coronarianos.
Os pacientes foram submetidos a três avaliações ecocardiográficas durante a pesquisa. A primeira avaliação (D0) foi utilizada como critério de inclusão através do ICS, e as duas subsequentes (D1 e D2) como seguimento do estudo. Foram também realizadas análises da função ventricular pelo método de Simpsom com monitorização eletrocardiográfica, padronizando os momentos da imagem em sístole (pelo pico da onda R do eletrocardiograma) e diástole (pelo final da onda T do eletrocardiograma), e pelo índice de TEI (relação entre sístole e diástole).
A primeira avaliação ecocardiográfica (D0) foi feita nos pacientes sem utilização de medicação; a seguinte (D1), no dia da cirurgia, estando todos em uso de no mínimo 12 e no máximo 15 dias de medicação/placebo; e a terceira (D2), na alta da UTI, entre o terceiro e o quinto dias do pós-operatório, utilizando a medicação/placebo entre 15 e 18 dias.
A Tmz foi fornecida aos pacientes após mascaramento com randomização na proporção 1:1, permutada em blocos pelo programa
Os pacientes elegíveis receberam a dose de 60 mg da medicação/placebo divididas em três tomadas diárias, iniciadas com mínimo 12 e máximo 15 dias precedentes ao ato cirúrgico, tendo os 60 pacientes permanecido com a droga por um intervalo de cinco a oito dias que se seguiram ao procedimento cirúrgico, totalizando 20 dias de utilização da medicação/placebo.
Todos os pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico eletivo por técnica que envolveu esternotomia mediana transesternal, com introdução de cânulas na aorta e única para cava, nessa sequência. A circulação extracorpórea foi realizada com hipotermia central moderada (32˚C-34˚C), e a proteção miocárdica foi instituída por meio de cardioplegia sanguínea hipotérmica (4˚C), infundida na raiz da aorta ou diretamente no seio coronariano. Todos os pacientes receberam anestesia geral balanceada, venoinalatória em circuito fechado, com absorvedor de CO2 (Cal-Sodada) e ventilação mecânica. Como agente inalatório foi utilizado o isofluorane com oxigênio a 50%, misturado com óxido nitroso. Das drogas venosas, foram utilizados hipnóticos ethomidato e midazolam; como opioide, o fentanil; e como relaxante muscular, o brometo de pancurônio.
Para determinar a injúria pela reperfusão foram dosadas como marcadores a creatinofosfoquinase fração Mb e a troponina T nos seguintes intervalos: no pré-operatório, sem utilização de droga; cinco minutos após o desclampeamento aórtico, já com 12 a 15 dias de tratamento; e 12, 24 e 48 horas do pós-operatório, estando os pacientes utilizando nesse intervalo a medicação/placebo entre 15 e 18 dias. As amostras de sangue utilizadas foram obtidas mediante coleta atrial direta no desclampeamento aórtico e posteriormente em cateter posicionado no átrio direito. A Cpk-Mb foi analisada pelo Olympus AU 400, com a técnica de Szasz modificada, e a troponina T, pelo método quantitativo imunológico, com leitura óptica através do aparelho
As análises estatísticas foram realizadas no
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do IECAC-RJ. Os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido e foram acompanhados até a alta hospitalar.
A droga e o material de pesquisa foram custeados pelo autor. A randomização, o mascaramento e a utilização do
A
A
Comparando as variáveis ecocardiográficas da função ventricular pelos três métodos conjuntamente (ICS, Simpson e Tei), observou-se homogeneidade entre o grupo tratado e o grupo placebo no que diz respeito aos pacientes com ventrículo normal (ICS = 1) e ventrículo com disfunção leve (ICS = 1.1 a 1.6). Para fins de comparação da uniformidade da função ventricular, os pacientes foram divididos, conforme mostrado na
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Na avaliação das medidas ecocardiográficas conjuntamente entre os grupos, verificou-se que não houve diferença significativa na fração de ejeção pelo método de Simpson, pelo índice de Tei, e pelo índice de contração segmentar. Observa-se, conforme mostrado na
Na análise por grupo das medidas enzimáticas, os níveis da troponina T (
A injúria de reperfusão pode ter como manifestação funcional do ventrículo o denominado "miocárdio atordoado". Descrito por Bolli e Marban16, é basicamente um acontecimento pós-isquêmico que se caracteriza por uma depressão transitória da função do miocárdio afetado pela reperfusão, sendo esse em geral resgatado antes que o dano irreversível se instale. Para que esse dano não ocorra é necessário que a isquemia seja transitória, que a disfunção ventricular pós-isquêmica seja reversível com o tempo, e que o miocárdio receba fluxo normal ou quase normal após o episódio isquêmico17.
Os sessenta pacientes estudados, coronariopatas com lesões bi e trivasculares com função ventricular normal ou levemente comprometida, foram avaliados por três métodos ecocardiográficos em protocolo prospectivo que teve como objetivo examinar efeitos da droga trimetazidina na proteção da agressão da célula cardíaca e da função sistólica ventricular após a reperfusão em CRVM. A droga teve a posologia preconizada de 60 mg de substância ativa, e o tempo de utilização até a cirurgia foi de no mínimo 12 dias, sendo instituída de acordo com o mecanismo de biodisponibilidade, tal como verificado em outros ensaios4,18.
O ecocardiograma transtorácico foi utilizado para analisar a função ventricular esquerda mediante métodos considerados de boa acurácia para mensurar a fração de ejeção12,14. Como método adicional foi utilizado o índice de TEI, a fim de buscar de modo não invasivo outras evidências sobre o desempenho ventricular19.
Na análise dos resultados não foi observada diferença significativa entre os grupos estudados pela curva da fração de ejeção por nenhum dos três métodos utilizados. Esse fato pode estar relacionado com uma limitação do método visto que a variação da função ventricular pode ocorrer logo após ao desclampeamento aórtico, caracterizando o atordoamento miocárdico de reperfusão.
Em relação aos ensaios que avaliam a função ventricular por medidas invasivas e não invasivas em CRVM de modo contínuo, foi observada melhora na função ventricular com a utilização da Tmz7,20-22. Vale ressaltar, no entanto, que neste estudo o intervalo de avaliação realizado entre o primeiro ecocardiograma e o último foi de no mínimo 48 horas, permitindo verificar apenas alterações mais persistentes na função ventricular e reduzindo assim as probabilidades de detecção do miocárdio atordoado.
Em estudos invasivos o comprometimento da função ventricular foi analisado ao término do ato cirúrgico para a injúria aguda, ou seja, no momento do desclampeamento da aorta, evidenciando de forma direta a melhoria pelo efeito da Tmz7,20. Lopatin e Dronova22 analisaram por um período de três anos 300 pacientes submetidos a CRVM, metade em pré-tratamento com Tmz e metade utilizando placebo. Os autores avaliaram a injúria de reperfusão com enzima cardíaca no pós-operatório, e durante todo o seguimento realizaram avaliações periódicas da função ventricular pela ecocardiografia e pelo teste de tolerância ao exercício. Como resultado imediato do pré-tratamento, observaram uma diminuição nos valores das enzimas cardíacas no grupo tratado em relação ao grupo placebo. Em longo prazo, foi observada diferença nos parâmetros clínicos entre os grupos, demonstrada pela melhora da classe funcional, da fração de ejeção e da tolerância ao exercício no grupo tratado.
Embora a Tmz esteja formalmente indicada no tratamento da angina estável associado ou não a drogas usuais, por apresentar pouca interação e baixa prevalência de efeitos adversos, ainda tem como característica não alterar as variáveis hemodinâmicas (frequência cardíaca e pressão arterial) sendo segura quando associada a nitratos e betabloqueadores. Nas diretrizes nacionais e internacionais, a droga tem grau de recomendação II e nível de evidência b. No entanto, neste ensaio fazemos uma utilização preventiva da droga com o objetivo de reduzir os efeitos da injuria de reperfusão pelos radicais hiperóxidos liberados na CRVM23.
Ensaios utilizando Tmz com diferentes delineamentos ligados primariamente ao tratamento clínico e que utilizaram a ecocardiografia para verificar o desempenho ventricular, com métodos semelhantes aos usados neste estudo, tais como avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, volume sistólico final, volume diastólico final21, fração de ejeção pelo método de Simpson, escore de contração por 16 segmentos24, e avaliação da função ventricular através do ecocardiograma de estresse com dobutamina25,26, demostraram que na maioria deles a Tmz trouxe benefícios clínicos evidenciados pela melhora na classe funcional e nos parâmetros ecocardiográficos da função ventricular.
Em relação a dosagem dos níveis de CpK-Mb e troponina T, os valores foram significativamente inferiores no grupo submetido ao pré-tratamento com Tmz em relação grupo placebo (p = 0,001), sugerindo a redução da agressão pela reperfusão sobre o miocárdio.
Utilizando marcadores sorológicos de injúria miocárdica nas últimas décadas, verificou-se que os níveis séricos dessas enzimas tornaram-se instrumentos seguros para excluir ou diagnosticar o dano miocárdico. A troponina T, uma proteína miofibrilar presente no aparato contrátil, tem revelado boa acurácia por sua elevada sensibilidade quando se procura avaliar pequenas agressões ao miocárdio27,28.
Os biomarcadores ao longo do tempo vêm sendo utilizados como critérios que facilitam a identificação com precisão da injúria miocárdica de pós-operatório29-31. A troponina t, a troponina l e a CpK-Mb têm se mostrado úteis para definir a injúria de reperfusão, e ainda associadas a outros achados, tais como alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas15,32.
Comparando resultados obtidos neste ensaio com outros que utilizaram metodologia semelhante7,20 mensurando Cpk-Mb, mioglobina e troponina em pacientes submetidos a CRVM com circulação extracorpórea, observa-se que o pré-tratamento com a droga apresenta efeito cardioprotetor semelhante, que pode ser verificado mediante valores dos marcadores séricos reduzidos no grupo tratado com a Tmz.
Quando se tem como foco a proteção miocárdica relacionada à CRVM, alguns autores em estudos retrospectivos, como Klatte e cols.33 em uma das fases do estudo multicêntrico GUARDIAN, sugerem que os pacientes que evoluíram com níveis da isoenzima CpK-Mb mais elevados, com e sem relação ao surgimento de novas ondas Q com características de necrose no eletrocardiograma, apresentavam maior mortalidade no pós-operatório imediato e tardio no intervalo de seis meses.
Costa e cols.34, no estudo multicêntrico ARTS, evidenciam também que níveis mais elevados da CpK-Mb no pós-operatório de CRVM aumentam a mortalidade. Valores da isoenzima que atingem cinco vezes o valor basal elevam a mortalidade em cerca de 5% em trinta dias, e de 10% em um ano.
Baggish e cols.35, analisando os níveis de troponina T em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, concluíram que o nível de troponina T superior ou igual a 1,58 ng/mL seria um forte preditor de permanência prolongada na UTI. Cabe ressaltar que no presente estudo nenhum dos pacientes atingiu esse valor de troponina, tanto no grupo placebo quanto no grupo tratado, sendo as médias de permanência na UTI semelhantes em ambos.
Lehrke e cols.36, estudando os níveis de troponina T, consideraram que valores maiores ou iguais a 0,46 ng/mL nas 48 h de pós-operatório, revelou ser um bom preditor de mortalidade cardíaca em longo prazo, especialmente nos pacientes com tempo de anóxia superior a 65 minutos. Comparando com este estudo, pode-se sugerir que a utilização da Tmz, associada a um menor tempo de anóxia, poderia ter um impacto na mortalidade em longo prazo, visto que no grupo placebo foram observados valores de troponina T superiores a 0,46 nas 48 h em alguns pacientes, assim como o tempo de anóxia ultrapassou 65 minutos. Entretanto, no grupo tratado, apesar de alguns pacientes terem atingido um tempo de clampeamento aórtico superior a 65 minutos, a dosagem da troponina permaneceu inferior ao valor descrito no estudo dos autores.
Outros estudos e ensaios clínicos experimentais nessa área têm demonstrado que a Tmz exerce efeito anti-isquêmico direto, limitando o acúmulo de cálcio e da acidose, a inflamação e a produção de radicais hiperóxidos após reperfusão4,18,37, e mais recentemente, na proteção mitocondrial contra o dano pelo estresse oxidativo38. Maridonneau-Parini e Harley39 relatam que a Tmz protege a membrana celular da agressão e do dano que seguem a liberação de radicais livres hiperóxidos. Iskesen e cols.4,40 demonstraram que a droga reduz os níveis do melonaldeído, produto da ação da peroxidação lipídica dos ácidos graxos e da degradação oxidativa da membrana celular.
As alterações na proteção celular evidenciadas nos ensaios referidos acima traduzem os efeitos da Tmz na proteção à célula miocárdica que envolve a função da mitocôndria, fornecendo para a prática clínica resultados positivos quanto à melhora da função cardíaca demonstrados nas avaliações funcionais realizadas por diversos métodos.
Desta análise, concluímos que a utilização da trimetazidina administrada como pré-tratamento aos pacientes com doença coronariana sem comprometimento da função ventricular esquerda, ou com leve disfunção, submetidos a CRVM com circulação extracorpórea, traz evidências da redução significativa na agressão à célula cardíaca demonstrada pelos marcadores sorológicos de injúria, a CpK-Mb e a troponina T. Verificou-se também que entre os grupos estudados não houve modificações evolutivas ecocardiográficas na função sistólica ventricular esquerda examinadas no intervalo de 48 horas no pós operatório.
Agradecemos ao farmacêutico Prof. Dr. Alexandre Lourenço Lopes a confecção do placebo e o acompanhamento do processo de mascaramento e randomização do ensaio clínico; e à psicolinguista Profª. Dra. Maria do Carmo Lourenço-Gomes, a revisão textual deste artigo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Gerez Fernandes Martins pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro e Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro.
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Correspondência: Gerez Fernandes Martins Rua Humaitá, 231 / 101 – Humaitá 22261-000 – Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/11/10; revisado recebido em 02/03/11; aceito em 11/04/11.
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BACKGROUND: The ischemia and reperfusion ischemia is a common physiopathological mechanisms, which has difficult control during Coronary Artery Bypass Grafting (CABG) with cardiopulmonary bypass, the critical moment of which happening by the end of surgery, when there is declamping of aorta and release of hyperoxic radicals causing the injury. OBJECTIVE: Evaluate, in a randomized double-blind prospective study, controlled with placebo, the effects of Trimetazidine (Tmz) on ischemic injury and myocardial reperfusion, identifying the change in plasma markers of a myocardial aggression (troponin T and CPK-MB), and echocardiographic changes of ventricular function. METHODS: We studied 60 patients divided in two groups (placebo and Tmz) with mild ventricular dysfunction at the most, stratified by echocardiography and receiving medication/placebo at a dose of 20 mg/3x/day, starting from 12 to 15 days after pre-operative period up to 5 to 8 days after post-operative period. Troponin T and Cpk-Mb were measured preoperatively without medication, 12 to 15 days of medication/placebo taken five minutes after aortic declamping, and at subsequent 12, 24 and 48 hours. RESULTS: Both Troponin T and Cpk-Mb reached highly significant values (p = 0.0001) in the treated group compared to the control group at the four moments analyzed - 5 min, 12h, 24h and 48h. The echocardiographic variables did not show evolutive changes in each group severally considered and when compared among themselves. CONCLUSION: Trimetazidine was effective in reducing ischemic injury and reperfusion, had no effect on left ventricular function, and no side effects were observed.
IInstituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro
IIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
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The reperfusion injury is a pathophysiological phenomenon which may happen in general coronary syndromes, such as unstable angina, vasospastic angina, infarction without elevation and myocardial infarction, whether or not followed by thrombolysis or angioplasty procedures, as well as in cardiovascular surgeries and in elective angioplasties1.
The phenomenon has been drawing the attention of researchers for its evident and significant impacts on clinical cardiology practice, and has facilitated a better understanding of the associated events, particularly after so-called hyperoxic radicals, formed at the end of the cellular oxidative metabolism, which may cause injury after declamping of aorta in cardiac surgery. Hyperoxic radicals cover the superoxide anion (O-2), hydroxyl radical (OH) and the hydrogen peroxide (H2O2), which are removed from cells by systems of enzymes with antioxidant functions, generally present in myocardial physiology. These systems of endogenous antioxidant enzymes are responsible for limiting the intracellular accumulation of O-2 and H2O2 during the normal metabolism, reducing oxidative damage on proteins and lipids2-4.
To improve myocardial protection during procedures involving reperfusion injury, recently, attention has been drawn to the research of cytoprotective drugs with action on segments of the cellular metabolism, used isolatedly or combined to reduce or prevent damage on the cardiac cell5,6.
The mechanism of cytoprotective action of Tmz on changes in cardiac metabolism during ischemia paved the way for a therapeutic approach on reperfusion. Its anti-ischemic action helps reduce metabolic damages caused during ischemia by acting on a critical stage of cardiac metabolism, blocking the beta oxidation of fatty acids through the inhibition of long-chain 3 acetyl coenzyme A (thiolase). This anti-ischemic effect results in the increase of glucose oxidation, in addition to glycolysis, resulting in the reduction of protons, elevation of intracellular pH and tissue acidosis, recovery of cardiac efficiency and improvement of production of acetyl coenzyme A. In addition to these effects, it limits the accumulation of calcium, inflammation and production of hyperoxic free radicals which occur after reperfusion, without causing hemodynamic changes. Its use in prophylaxis of ventricular dysfunction has also shown a beneficial effect on the "stunned myocardium", clinical translation of the injury on ventricular function after CABG7-10.
This study evaluates improvements and protection to reperfused myocardium of trimetazidine (Tmz), used as pretreatment in patients subject to CABG with cardiopulmonary bypass, on ischemic injury and myocardial reperfusion. The effects of Tmz would be evaluated in view of the change in plasma markers of myocardial aggression (Troponin T and Cpk-Mb) and echocardiographic changes of ventricular function11,12.
Prospective double-blind randomized clinical trial, controlled with placebo and performed between July 2007 and August 2008, at Instituto de Cardiologia Aloysio de Castro, in Rio de Janeiro (RJ-IECAC). Its main objective is to evaluate the significant difference in serum markers of myocardial injury and echocardiographic parameters between the two groups undergoing CABG, the treated group and the placebo group.
The following assumptions for the calculation of sample size were considered: significance level of 5%, the power of statistical test of 80%; and the relatively "large" expected difference in markers between the groups, which is referred to as
We evaluated clinically 137 coronary artery disease patients with indication of CABG. Out of them, 75 were initially selected upon transthoracic echocardiographic protocol using segmental contraction analysis to classify the ventricular function through calculation of the rate of segmental contraction (ICS) for 17 segments14. Patients with moderate and severe dysfunction were excluded, and only those with normal ventricular function (ICS = 1) or with mild systolic dysfunction (ICS = 1.1 to 1.6) remained. The evaluation divided the patients in two subgroups: the one without change in segmental contraction and the one with change in segmental contraction, referred to as SAS group and CAS group, respectively, targeted at analyzing the uniformity between the placebo and Tmz groups. We evaluated patients needing CABG with cardiopulmonary bypass only and who agreed to sign the informed consent.
Out of the 75 selected patients, three have desisted from surgery, two operated at another institution, two were not medicated, four discontinued the medication after 24 hours, and four needed reoperation due to bleeding and eventually died. Therefore, 60 patients actually completed the study with no clinical or surgical complications. These patients have had three or more coronary branches remedied.
The patients underwent three echocardiographic assessments during the research. The first evaluation (D0) was used as criterion for inclusion through ICS, and the subsequent two (D1 and D2), as a follow-up of the study. We also conducted analysis of ventricular function by the Simpson's method with electrocardiographic monitoring, the image moments of which were standardized during systole (at the peak of the electrocardiogram R wave) and diastole (at the end of the electrocardiogram T wave), and by the TEI index (ratio between systole and diastole).
The first echocardiographic assessment (D0) was performed with patients without medication; the following one (D1) on the day of the surgery, being from 12 to 15 days with medication/placebo. The third one (D2), at the discharge from ICU, was on post-operative period, from day three to five, using medication/placebo from 15 to 18 days.
Tmz was given to patients after 1:1 randomization masking, permuted in blocks by Cytools Excel add-in software. The evaluators were unaware of which patients had used drugs or placebo. The statistical studies were also performed blindly with codes referring to drug/placebo broken only after statistical analysis.
Eligible patients received 60 mg of the medication/placebo divided in three daily intakes, starting from at least 12 days and 15 days at the most prior to the surgery; 60 patients receiving drug administration over an interval of five to eight days after the surgical procedure, totaling 20 days of intake of medication/placebo.
All patients underwent elective surgical treatment involving trans-sternal median sternotomy, with the insertion of cannulas into the aorta and a single one for cava, following this sequence. Cardiopulmonary bypass was performed with moderate core hypothermia (32 ºC - 34 ºC), and the myocardial protection was made by hypothermic blood cardioplegia (4ºC) infused into the aortic root or directly into the coronary sinus. All patients received balanced general venous/inhalation anesthesia in closed circuit with CO2 absorber (Soda Lime) and mechanical ventilation. Isofluorane with 50% oxygen mixed with nitrous oxide was used as inhalational agent. The following venous drugs were used: the hypnotics etomidate and midazolam, the opioid fentanyl, and the muscle relaxant pancuronium bromide.
To determine the reperfusion injury, creatine kinase-Mb fraction and Troponin T were administered as markers in the following intervals: preoperatively, without the use of drugs; five minutes after aortic declamping, after 12 to 15 days of treatment; and 12, 24 and 48 hours after surgery, with patients using this interval as medication/placebo from 15 to 18 days. Blood samples used were obtained with direct atrial collection in aortic declamping and subsequently in catheter placed in the right atrium. Cpk-Mb was analyzed by Olympus AU 400, with modified Szasz' method, and Troponin T, by means of the quantitative immune method with optical reading through a cardiac reader11,15.
Statistical analyses were performed on software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) using the following Methods: for comparing numerical variables between the two groups, the Student's T-test or Mann-Whitney test was used. The Chi-square test (χ2) or the Fisher's exact test was used in the comparison of categorical variables between groups. To analyze the behavior of variables over the time per treatment group, we performed analysis of variance (ANOVA) for repeated measures. Bonferroni's multiple comparison test was used to identify moments different among themselves and between groups.
The study was approved by the Ethics Committee of IECAC-RJ. The participants signed a consent form and were followed until hospital discharge.
The drug and research materials were defrayed by the author. The randomization, blinding and the use of the software were supported by Farmacopa Ltda.
Comparing the echocardiographic variables of ventricular function by three methods jointly (ICS, Simpson and Tei), we observed homogeneity among the treated group and the placebo group with regard to patients with normal ventricle (ICS = 1) and ventricle with mild dysfunction (ICS = 1.1 to 1.6). For the purposes of comparing the uniformity of ventricular function, patients were divided, as shown in
By evaluating the echocardiographic measurements between the two groups jointly, we found no significant difference in ejection fraction by Simpson's method, Tei index, and the rate of segmental contraction. We observed, as shown in
In the analysis of enzymatic measurements per group, the levels of Troponin T (
The reperfusion injury may have as functional ventricle manifestation the so-called "stunned myocardium". Described by Bolli and Marban16, it is basically a post-ischemic event characterized by transient depression of the function of the myocardium affected by reperfusion, which is usually rescued before an irreversible damage occurs. This damage is avoided if ischemia is transient, post-ischemic ventricular dysfunction is reversible over time, and if the myocardium receives a regular or quasi-regular flow after the ischemic episode1717.
The sixty patients studied, with coronary artery disease, two-vessel and three-vessel lesions and normal or slightly compromised ventricular function, were evaluated using three echocardiographic methods following a prospective protocol aimed to examine the effects of trimetazidine in protecting cardiac cell and ventricular systolic function against aggression after CABG reperfusion. The recommended dosage of the drug administered was 60 mg of active principle, and the time of use until surgery was 12 days at least, following the mechanism of bioavailability, as observed in other trials4,18.
Transthoracic echocardiography was used to analyze left ventricular function by methods considered accurate to measure the ejection fraction12,14. TEI index was the additional method, targeting at a noninvasive manner of pursuing ventricular performance evidence19.
No significant difference between the studied groups was found by the analysis of results using the curve of ejection fraction in any of the three methods used. This fact may be related to a limitation of the method since the variation in ventricular function may occur immediately after the aortic declamping, characterizing myocardial stunning of reperfusion.
Regarding the tests which assess ventricular function through invasive and noninvasive measures using CABG on a continuous basis, there was improvement in ventricular function by administering Tmz7,20-22. It is worth to underscore, however, that the evaluation interval between the first echocardiogram and the last was 48 hours at least, and, thus, only the most persistent changes to ventricular function could be checked, and this reduced the probabilities of detection of stunned myocardium.
In invasive studies, the impairment of ventricular function was assessed at the end of surgery for acute injury, i.e., at the time of declamping of the aorta, directly evidencing the improvement of Tmz7,20. Lopatin and Dronova22 analyzed, over a period of three years, patients subject to CABG, half receiving Tmz and half receiving placebo. The authors evaluated the reperfusion injury with cardiac enzyme postoperatively, and, throughout the follow-up, performed periodic evaluations of ventricular function by echocardiography and by exercise tolerance test. As an immediate result of the pre-treatment, they observed a decrease in the values of cardiac enzymes in the treated group compared to the placebo group. In long term, there was difference in clinical parameters between the groups, demonstrated by the improvement of functional class, ejection fraction and exercise tolerance in the treated group.
Although Tmz is formally indicated for treating stable angina associated or not to usual drugs, as it presents low interaction and low prevalence of adverse effects, it also does not alter hemodynamic variables (heart rate and blood pressure) and is safe when combined with nitrates and beta blockers. In national and international guidelines, the drug has degree of recommendation II and level of evidence b. Nonetheless, in this trial, we used the drug preventively with the objective of reducing the effects of reperfusion injury by hyperoxic radicals released in CABG23.
Trials using Tmz with different designs primarily connected to medical treatment and which used echocardiography to determine the ventricular performance, with methods similar to those used in this study, such as the evaluation of ejection fraction of left ventricular end-systolic volume, end-diastolic volume21, ejection fraction by the Simpson's method, 16-segment contraction score24, and evaluation of ventricular function by means of dobutamine stress echocardiogram25,26, showed that, in most of these scenarios, Tmz brought clinical benefits evidenced by the improvement in functional class and echocardiographic parameters of ventricular function.
Regarding the dosage levels of CPK-MB and Troponin T, the values were significantly lower in the group undergoing pre-treatment with Tmz compared the placebo group (p = 0.001), suggesting a reduction of the aggression by reperfusion on the myocardium.
Using serological markers of myocardial injury in recent decades, serum levels of these enzymes were found to be safe instruments safe to exclude or diagnose myocardial damage. Troponin T, a myofibrillar protein present in the contractile apparatus has shown good accuracy due to its high sensitivity when evaluating small damages to the myocardium27,28.
Over the time, biomarkers have been used as criteria to facilitate the accurate identification of myocardial injury at post-operative period29-31. Troponin t, troponin I and Cpk-Mb have been useful to define reperfusion injury, and also associated with other findings, such as electrocardiographic and echocardiographic changes15,32.
Comparing the results of this test with other methods which used similar methodology7,20 measuring Cpk-Mb, myoglobin and troponin in patients undergoing CABG with cardiopulmonary bypass, one may observe that the pre-treatment with the drug has similar cardioprotective effect, which may be ascertained measuring values of the reduced serum markers in the group treated with Tmz.
When the focus is on CABG-related myocardial protection, some authors in retrospective studies, as Klatte et al33 in of the phases of the multicenter study of GUARDIAN, suggest that patients who progressed to higher levels of Cpk-Mb isoenzyme, with and without relationship with the emergence of new Q waves with necrosis characteristics in electrocardiogram, had higher mortality in the immediate and late post-operative period, with interval of six months.
Costa et al34, in ARTS multicenter study, also show that higher levels of Cpk-Mb in the post-operative period of CABG increase mortality. Isoenzyme values that reach five times the baseline increase mortality by around 5% in thirty days, and 10% in one year.
Baggish et al35, analyzing the levels of Troponin T in patients subject to cardiac surgery, concluded that the level of Troponin T greater or equal to 1.58 ng/mL would be a strong predictor of prolonged ICU stay. It is worth to note that, in this study, none of the patients reached this value of Troponin, both in the placebo group and in the treated group, and the average ICU stay was similar for both.
Lehrke et al36, studying the levels of Troponin T, found that values higher than or equal to 0.46 ng/mL 48 h after surgery, revealed that to be a good long-term predictor of cardiac mortality, mainly in patients with time of anoxia higher than 65 minutes. Compared with this study, we may suggest that the use of Tmz associated with a shorter duration of anoxia could have an impact on long-term mortality, whereas, in the placebo group, some patients had values of Troponin T higher than 0.46 in 48 hours, and the time of anoxia surpassed 65 minutes. However, in the treated group, although some patients have reached an aortic clamping time higher than 65 minutes, the dose of troponin levels remained lower than the amount described in the author's paper.
Other experimental studies and clinical trials in this field have shown that Tmz has a direct anti-ischemic effect, limiting calcium accumulation and acidosis, inflammation and the production of hyperoxic radicals after reperfusion4,18,37 and, more recently, in the mitochondrial protection against oxidative stress damage38. Maridonneau-Parini and Harley39 reported that Tmz protects the cell membrane against the aggression and damage after the release of hyperoxic free radicals. Iskesen et al4,40 demonstrated that the drug reduces levels of malondialdehyde, product of the lipid peroxidation of fatty acids and oxidative degradation of the cell membrane.
The changes in cellular protection shown by the referred tests reflect the effects of Tmz in myocardial cell protection involving the function of mitochondria, providing to clinical practice positive results relating to the improvement of cardiac function demonstrated in functional assessments performed by several methods.
Based on this analysis, we conclude that the use of trimetazidine administered as a pretreatment for patients with coronary artery disease without impairment of left ventricular function or mild dysfunction, subject to CABG with cardiopulmonary bypass, provides evidence of significant reduction in aggression to the cardiac cell demonstrated by serum markers of injury, Cpk-Mb and Troponin T. We also found that, among the groups studied, there were no evolutionary echocardiographic changes in left ventricular systolic function examined over 48 hours of post-operative period.
We would like to thank Prof. Alexandre Lourenço Lopes, PhD pharmacist, for the placebo manufacturing and the follow-up of masking and randomization processes of the clinical trial, and to Prof. Maria do Carmo Lourenço-Gomes, PhD psycholinguist, for proofreading this article.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Gerez Fernandes Martins, from
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