Grande número de evidências tem sugerido a existência de uma rede de reflexos que se tornam hiperativos secundariamente a alterações músculo-esqueléticas que ocorrem na síndrome insuficiência cardíaca (IC). Estes, aliados aos reflexos cardiovasculares simpato-inibitórios, suprimidos na síndrome, podem contribuir para a intolerância ao exercício físico. A hiperativação dos sinais originados dos receptores localizados nos músculos esqueléticos (mecanoceptores - metaborreceptores) é uma hipótese proposta recentemente para explicar a origem dos sintomas de fadiga e dispneia e os efeitos benéficos do treinamento físico na síndrome da IC. Na IC, outras alterações nos sistemas de controle reflexo, que não são mutuamente exclusivos, contribuem para dispneia. Estimulação inapropriada dos barorreceptores arteriais com consequente falta de inibição da descarga do metaborreflexo muscular e quimiorreflexo carotídeo e aumento da vasoconstricção renal com liberação de angiotensina II pode também ser considerada. Apesar das alterações funcionais dos reflexos terem sido usadas de maneira independente para ilustrar a excitação simpática observada na IC, a interação entre esses reflexos em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpato-excitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudados. Assim, o problema se ambos os receptores musculares (mecano e metaborreceptores) estão envolvidos na gênese da exacerbação do ergorreflexo observado na IC ainda fica a ser resolvido. Dessa forma, essa revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito do mecano e metaborreflexo (ergorreflexo) na síndrome da insuficiência cardíaca bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da IC no ergorreflexo.
Comportamento do ergorreflexo na insuficiência cardíaca
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - InCor HC FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Grande número de evidências tem sugerido a existência de uma rede de reflexos que se tornam hiperativos secundariamente a alterações músculo-esqueléticas que ocorrem na síndrome insuficiência cardíaca (IC). Estes, aliados aos reflexos cardiovasculares simpato-inibitórios, suprimidos na síndrome, podem contribuir para a intolerância ao exercício físico. A hiperativação dos sinais originados dos receptores localizados nos músculos esqueléticos (mecanoceptores - metaborreceptores) é uma hipótese proposta recentemente para explicar a origem dos sintomas de fadiga e dispneia e os efeitos benéficos do treinamento físico na síndrome da IC. Na IC, outras alterações nos sistemas de controle reflexo, que não são mutuamente exclusivos, contribuem para dispneia. Estimulação inapropriada dos barorreceptores arteriais com consequente falta de inibição da descarga do metaborreflexo muscular e quimiorreflexo carotídeo e aumento da vasoconstricção renal com liberação de angiotensina II pode também ser considerada. Apesar das alterações funcionais dos reflexos terem sido usadas de maneira independente para ilustrar a excitação simpática observada na IC, a interação entre esses reflexos em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpato-excitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudados. Assim, o problema se ambos os receptores musculares (mecano e metaborreceptores) estão envolvidos na gênese da exacerbação do ergorreflexo observado na IC ainda fica a ser resolvido. Dessa forma, essa revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito do mecano e metaborreflexo (ergorreflexo) na síndrome da insuficiência cardíaca bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da IC no ergorreflexo.
Grande número de evidências tem sugerido a existência de uma rede de reflexos que se tornam hiperativos secundariamente a alterações músculo-esqueléticas que ocorrem na síndrome insuficiência cardíaca (IC)1. Estes reflexos hiperativos, aliados aos reflexos cardiovasculares simpato-inibitórios, suprimidos na síndrome, podem contribuir para a intolerância ao exercício físico2,3.
Durante a atividade física, pacientes com IC apresentam maior ventilação, para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais4. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com alta ventilação relativa à produção de dióxido de carbono (CO2), que é forte preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício5-7. A hiperventilação pode ocorrer por diversas causas, dentre elas a hiperatividade dos reflexos advindos de quimiorreceptores, uma das diversas anormalidades no controle reflexo cardiovascular relacionado ao tônus simpático aumentado na IC4,8. A hiperativação dos sinais originados dos receptores localizados nos músculos esqueléticos (mecanoceptores - metaborreceptores) sustenta uma hipótese proposta recentemente para explicar a origem dos sintomas de fadiga e dispneia e os efeitos benéficos do treinamento físico na síndrome da IC8.
Os reflexos cardiovasculares traduzem a atividade simpática aumentada nos indivíduos com IC. Apesar das alterações desses reflexos serem constantemente usadas para ilustrar a excitação simpática observada na IC, a interação entre esses reflexos em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpato-excitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudados9. Dessa forma, essa revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito do mecano e metaborreflexo (ergorreflexo) na síndrome da insuficiência cardíaca bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da insuficiência cardíaca no ergorreflexo.
O sistema nervoso autônomo permite ao organismo ajustar sua circulação e ventilação para manter o aporte de oxigênio para os tecidos, assim, o equilíbrio autonômico é mantido pela complexa interação entre o barorreflexo arterial, quimiorreflexo central e periférico, ergorreflexo e reflexo de estiramento pulmonar10. Durante o exercício, a hemodinâmica central e as respostas ventilatórias estão sob controle do sistema nervoso autonômico, que depende da interação entre os receptores do córtex motor cerebral e aferências periféricas (baroceptores, mecano e metaboceptores)11. Esse sistema regula o débito cardíaco, condutância vascular e ventilação na tentativa de ofertar o fluxo sanguíneo oxigenado adequado para eliminar subprodutos metabólicos musculares.
No início do exercício, o córtex motor estabelece um nível basal da atividade eferente simpática e parassimpática, que é, por sua vez, modulado pelos sinais originados dos baroceptores arteriais e dos receptores articulares, tendíneos e musculares. Os baroceptores trabalham controlando a vasodilatação muscular e a frequência cardíaca através de ativação simpática, mantendo assim a pressão arterial, contrabalanceando qualquer desbalanço entre resistência vascular e débito cardíaco. Por outro lado, receptores musculares ativam aferências nervosas que, por sua vez, induzem ajustes cardiovasculares simpático-mediados em resposta às condições mecânicas e metabólicas do músculo em trabalho8,11. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e progressão da insuficiência cardíaca. Inicialmente, o desequilíbrio leva ao aumento da pressão arterial, ventilação, resistência vascular renal e resistência vascular periférica, e consequente aumento da frequência cardíaca, podendo ser esse desequilíbrio o responsável pela progressão da doença11. Uma síntese das alterações autonômicas encontradas na IC, bem como suas interações pode ser observada na
Duas classes de mecanismos neurais foram postuladas como sendo a origem no aumento da taxa de ventilação, frequência cardíaca, descarga nervosa simpática e contratilidade cardíaca durante o exercício. A primeira é o sistema de comando central que envolve a ativação direta dos sistemas de locomoção, autonômico e circuitos ventilatórios através dos processos nervosos ocorridos no início do exercício12,13. A segunda classe de mecanismos é a rede de reflexos que pode ativar circuitos autonômicos e ventilatórios medulares através de sinais advindos da periferia, como os aferentes musculares dos tipos III e IV, que são ativados durante o exercício14. Evidências mostram funções para ambos os mecanismos neurais nas respostas cardiovasculares e respiratórias ao exercício15. Essas aferências musculares tipos III e IV são definidas como ergorreceptores, pois são estimuladas pelo trabalho muscular. Foram classificadas em mecanorreceptores, que são sensíveis ao movimento; e metaborreceptores que captam estímulos químicos relacionados ao trabalho muscular. A ativação dessas aferências pode afetar a frequência cardiaca, pressão arterial, débito cardiaco, volume sistólico, ventilação e atividade nervosa simpática captadas através da microneurografia1,16.
O controle neural circulatório e respiratório dos eventos mecânicos e metabólicos que ocorrem nos músculos envolvidos no exercício físico são conhecidos como reflexo pressor do exercício. Durante a atividade física, a estimulação mecânica muscular associada à contração pode estimular terminações nervosas eferentes e determinar um reflexo cardiovascular, o mecanorreflexo. Os mecanoceptores estimulam principalmente fibras aferentes mielinizadas tipo III que respondem, principalmente a estímulos mecânicos. As fibras aferentes do tipo III disparam no início da contração (têm ativação precoce em relação aos metaborreceptores) e sua taxa de disparo tende a se adaptar caso a tensão muscular seja mantida constante.
Com a progressão do esforço metabólitos como ácido lático, adenosina, fosfato, cininas e cátions são produzidos no músculo esquelético, além da produção o aporte sanguíneo para o músculo esquelético pode não ser suficiente prejudicando a cinética de remoção dos subprodutos do metabolismo como ácido lático, íons hidrogênio, adenosina, potássio, íons fosfato, ácido aracdônico, entre outros. Essas substâncias se acumulam com o aumento do estresse e, quando a oferta de oxigênio não pode alcançar as demandas metabólicas do músculo em contração, os metaborreceptores musculares são ativados. Isso, por sua vez, leva à regulação reflexa do sistema cardiovascular, comumente chamado de metaborreflexo. Fibras aferentes não mielinizadas do tipo IV são sensíveis a metabólitos, especialmente à acidose, e também sensíveis a prostaglandinas e bradicininas17. Uma vez ativadas, estimulam diretamente o
Durante o exercício, há contração muscular seguida de acúmulo de metabólitos, dessa forma, mecano e metaborreflexo, sobrepõem-se. A medula espinhal é, provavelmente, a área controladora da resposta cardiovascular durante a ativação do mecano e metaborreflexo17,18. Dessa forma, mesmo em termos de diferenciação anatômica e quanto aos gatilhos fisiológicos, existe um grau de sobreposição entre "mecano" e "metaborreceptores" e observações mais recentes desafiam a descrição clássica desses receptores como estruturas distintas19,20. Dessa forma, utilizamos o termo "ergorreceptores", que contempla ambos os tipos de aferências, e ergorreflexo, o reflexo desencadeado por ambos os tipos de receptores16,21-23.
A insuficiência cardíaca causa limitações às atividades habituais no que diz respeito às mudanças ocorridas no sistema de transporte do oxigênio desde o centro (o coração, pulmão e controle neural) até a periferia (circulação, status neuro-hormonal, reflexos, sistema nervoso autonômico e metabolismo muscular). Uma questão chave têm sido se esse desbalanço é mecanicamente importante ou é meramente o resultado da somação de fatores associados à má função cardíaca e consequente inatividade física. Nos últimos vinte anos se desenvolveu a hipótese muscular, que atribui às anormalidades no músculo periférico a origem dos sintomas e anormalidades nos reflexos vistos na insuficiência cardíaca. O músculo esquelético, ao se tornar anormal na insuficiência cardíaca, sinalizaria padrões alterados do controle cardiorrespiratório resultando, assim em sintomas como a dispneia, fadiga e a hiperpneia, comumente referidos pelos portadores de IC23.
Essa hipótese propõe outro ciclo de deterioração similar aos de ativação neuroendócrina. A redução na função ventricular acarreta em efeitos metabólicos que deterioram, em última instância, o músculo esquelético e geram anormalidades no metabolismo e função muscular. Em resposta ao acúmulo precoce de metabólitos no músculo em exercício, ocorre ativação exacerbada do ergorreflexo, e isso é percebido pelo indivíduo tanto como fadiga muscular, quanto como dispneia, além disso, há, reflexamente, aumento do tônus simpático, taquicardia, vasoconstricção de leitos vasculares à distância dos músculos que não estão em exercício além da resposta ventilatória excessiva ao exercício (
As anormalidades dos músculos esqueléticos encontradas nos portadores de IC, descritas anteriormente, são principalmente o predomínio do metabolismo oxidativo sob o glicolítico e mudanças ultraestruturais na composição muscular (tipo de fibra, número de mitocôndrias e função endotelial). Dessa forma, ocorre acidose precoce, depleção dos compostos de alta energia desenvolvidos durante o exercício, que por sua vez desencadeariam outros mecanismos compensatórios que iriam, em indivíduos normais, manter o desempenho muscular esquelético. Esses mecanismos provocariam estimulação de vários aferentes, incluindo ergorreceptores musculares, que comunicam com o tronco cerebral sobre o nível de trabalho muscular, desencadeando, assim, o ergorreflexo16,21-23.
O ergorreflexo tem sido estudado desde a década de 90, quando a hipótese muscular propôs que a intolerância ao exercício estaria relacionada com as alterações dos músculos periféricos24. Desde então, o instrumento para avaliá-lo tem sido a oclusão circulatória regional (OCR) após contração muscular25,26.
De maneira geral, a técnica inclui duas sessões de exercício desenvolvidas de forma randomizada: (1) o exercício controle usando movimentos repetitivos, seja de membros superiores ou inferiores, (ergômetro de braço ou perna, handgrip), em intensidade submáxima. (2) um manguito de pressão é posicionado em um dos membros em exercício; o mesmo protocolo de exercícios do controle deve ser feito, entretanto, aproximadamente dez segundos antes do final do esforço, o manguito de pressão do membro em exercício começa a ser insuflado e então se faz 3 minutos de oclusão circulatória regional, através de uma pressão de pelo menos 30 mmHg acima da pressão sistólica obtida na última mensuração da pressão arterial. Após o manguito insuflado, solicita-se que o sujeito relaxe, o exercício então cessa e a contribuição dos ergorreceptores é avaliada pelo aprisionamento dos metabólitos produzidos durante o exercício. Durante a avaliação da atividade do ergorreflexo, os sujeitos devem respirar ar através de uma peça bucal, com clip nasal e, os gases expirados e a ventilação devem ser coletados, assim como valores de pressão arterial e frequência cardíaca. Esse protocolo têm mostrado fixar o estado metabólico do músculo e prolongar a ativação dos ergorreceptores1,23,27.
Duas abordagens podem ser utilizadas para se estudar o ergorreflexo: durante o esforço, pela redução do fluxo sanguíneo ao músculo ou ao final do esforço reduzindo o fluxo sanguíneo e causando isquemia pós-exercício, o que aprisiona os metabólitos produzidos previamente durante a contração muscular. A última abordagem, de se causar isquemia pós-exercício, isola o comando central e o mecanorreflexo do metaborreflexo. A avaliação do ergorreflexo contempla tanto mecano quanto metaborreceptores muscular e como explicado anteriormente, suas funções se sobrepõem no exercício. Entretanto, no início do exercício, alguns autores consideram a avaliação apenas dos mecanorreceptores, testando assim o mecanorreflexo. A técnica consiste em três minutos de exercício passivo seguido de 3 minutos de exercício ativo, separados por um período de repouso de 3 minutos. Em geral, o movimento é descrito em ergômetro de membros inferiores tanto na movimentação passiva quanto na ativa.
Para quantificar a resposta ventilatória atribuída ao trabalho muscular é mensurada a razão entre o aumento da ventilação (VE) pela unidade de aumento de VO2 (d
A maioria dos autores preconiza o uso de exercícios submáximos para o teste de ergorreflexo (entre 50-70% do VO2 pico). Em estudo realizado pelo nosso grupo em pacientes portadores de IC beta-bloqueados, foi demonstrado na OCR em um dos membros inferiores após o teste de caminhada de seis minutos em esteira, que representa atividades cotidianas, não ocorreu ativação dos mecanismos de ergorreflexo, sugerindo que esses mecanismos estariam ativados apenas aos esforços mais intensos e/ou máximos29,30. Ainda não consta na literatura a avaliação do ergorreflexo durante ou após a atividade de caminhada, no entanto, essa seria a atividade física mais comumente realizada pelos pacientes com insuficiência cardíaca. Essa atividade pode ser reproduzida pelo teste de caminhada dos seis minutos, pois há correspondência com a demanda metabólica das atividades diárias31,32.
Em relação ao membro a ser testado, se a oclusão circulatória regional será feita no membro superior ou inferior, há estudos utilizando tanto um quanto outro, entretanto estudos prévios utilizaram protocolos de exercícios localizados de braço, e observaram uma variação da ventilação após OCR1,22,33,34. No entanto, esta técnica envolve um grupo pequeno de músculos e talvez o metabolismo anaeróbio seja predominante nesse tipo de exercício, superestimando os resultados. Outros estudos utilizaram protocolos com dorsiflexão de tornozelo e em cicloergômetro, encontrando resultados similares35. Ainda permanece controverso na literatura o método mais adequado para testar fidedignamente esse reflexo. Em estudo que comparou o ergorreflexo em diferentes grupos musculares no mesmo paciente com insuficiência cardíaca, observou-se que os resultados que se atribuem à maior ou menor atividade do ergorreflexo são dependentes do grupo muscular, tipo de fibra e metabolismo oxidativo ou glicolítico envolvidos no exercício36.
A fadiga muscular mesmo diante de exercícios físicos moderados é um problema comum associado a sujeitos que sofrem de insuficiência cardíaca (IC). Durante o exercício na IC, o débito cardíaco é diminuído e o controle da pressão arterial se dá mais por respostas vasculares periféricas resultantes do aumento da atividade nervosa simpática e aumento da secreção de hormônios vasoativos. Além disso, o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético ativo é reduzido, o que pode levar a isquemia relativa37. Alguns estudos mostram que parte do aumento do tônus simpático que ocorre durante exercício moderado em portadores de IC resulta da ativação do ergorreflexo38,39. Durante o exercício físico, a habilidade da vasculatura periférica dilatar relaciona-se com o maior nível de débito cardíaco e nesse processo a pressão arterial é mantida. Entretanto, se a capacidade do fluxo sanguíneo periférico for maior do que o DC, como foi sugerido recentemente40, a influência de outro controle deve estar interposta entre o coração e os vasos dos músculos-esqueléticos para manter a pressão arterial, garantindo assim que o fluxo sanguíneo cerebral e cardíaco esteja preservado. A relação entre o sistema nervoso simpático e a vasoconstricção ajuda nessa função regulatória. (
A estimulação neuromuscular de metaborreceptores por meio de mudanças físico-químicas locais provoca hiperpneia reflexa. Em animais, a perfusão isolada de membro inferior com sangue em acidose, hipercapnia ou hipóxia bem como, perfusão com sangue venoso colhido previamente de membro inferior em exercício produz aumento na ventilação41. Similarmente ao que tem sido relatado para o metaborreflexo, o mecanorreflexo tem demonstrado ter a capacidade de produzir reflexos cardiovasculares. A distorção mecânica de campos receptores de terminações nervosas em músculos contráteis pode ativar os mecanoceptores que tonicamente ativados, parecem ser os principais responsáveis pela elevação reflexa da pressão arterial induzida pelo exercício (mecanorreflexo)18,42.
Em estudo experimental, a ativação do metaborreflexo muscular causou aumento significativo na frequência cardíaca sem alterações no volume sistólico, resultando em grande aumento do débito cardíaco e pressão arterial média. Após redução da fração de ejeção de ventrículo esquerdo induzida nesses animais, ocorreram aumentos muito menores no débito cardíaco com a ativação do metaborreflexo muscular e, apesar de a frequência cardíaca aumentar, o volume sistólico diminuiu. Além disso, quando a FC manteve-se constante, não foi observado aumento do débito cardíaco com a ativação do metaborreflexo muscular, embora a pressão venosa central tenha aumentado substancialmente. Após bloqueio beta-adrenérgico, o débito cardíaco (DC) e o volume sistólico diminuíram com a ativação do metaborreflexo muscular, dessa forma, os autores concluíram que na IC, a habilidade do metaborreflexo muscular em aumentar a função ventricular pelos aumentos na contratilidade e na pressão de enchimento, está evidentemente diminuída43.
Scott e cols.29 observaram em pacientes com insuficiência cardíaca moderada e grave, durante exercício de perna em cicloergômetro, ativação do ergorreflexo mostrado pela resposta ventilatória aumentada ao exercício, quando comparados a indivíduos normais e sugerem que essa hiperativação pode ser a origem da dispneia e fadiga frente ao exercício.
Piepoli e cols.23 avaliaram 107 pacientes com IC e, comparados aos controles normais, observaram maior atividade do ergorreflexo na ventilação além de diminuição de massa muscular sendo que o ergorreflexo foi particularmente hiperativo nos pacientes caquéticos e sugeriram uma forte correlação entre depleção de massa muscular e hiperativação do ergorreflexo23.
Na IC, outras alterações nos sistemas de controle reflexo, que não são mutuamente exclusivas, contribuem para dispneia. Uma baixa estimulação inapropriada dos barorreceptores arteriais com consequente falta de inibição da descarga do metaborreflexo muscular e quimiorreflexo carotídeo e aumento da vasoconstricção renal com liberação de angiotensina II pode também ser considerada23.
Os beta-bloqueadores, usados pela maioria dos pacientes com IC (83%), são uma terapêutica bem reconhecida e efetiva na sobrevida desses pacientes, mas têm efeitos controversos na tolerância ao exercício. Não há informação sobre seu efeito no ergorreflexo. Considerando que o ergorreflexo é mediado pelo sistema nervoso simpático e os beta-bloqueadores são bloqueadores adrenérgicos, podemos sugerir que estes podem afetar sua hiperativação pela redução do tônus simpático. Além disso, nos estudos da ativação do ergorreflexo em IC, foram incluídos, em média, apenas 30% de pacientes em uso de beta bloqueador1,8,22,28. Assim, não existem estudos que tenham avaliado o efeito da terapêutica com beta-bloqueadores em pacientes com IC e novas pesquisas são necessárias para esclarecer essa interrelação.
Conforme exposto, muitos estudos mostraram que o mecanorreflexo medeia a desregulação hemodinâmica observada na insuficiência cardíaca. Dessa forma, o problema se ambos os receptores musculares (mecano e metaborreceptores) estão envolvidos na gênese da exacerbação do ergorreflexo observado na IC ainda fica a ser resolvido. De uma perspectiva clínica, seria útil verificar se o bloqueio químico dos receptores que medeiam o metaborreflexo podem limitar a hiperatividade simpática observada nos pacientes com IC.
De acordo com a hipótese muscular seria mais apropriado e efetivo tratar a causa, as anormalidades músculo-esqueléticas, em vez de tratar as consequências da ativação do ergorreflexo como vasoconstricção periférica e ativação simpática. Ensaios randomizados e controlados têm mostrado que o treinamento físico aumenta o consumo de oxigênio e melhora o equilíbrio neuro-hormonal na IC44. Em particular, aumenta a densidade mitocondrial e atividade de enzimas oxidativas, aumenta a densidade capilar e desloca em direção ao metabolismo aeróbio associado com a redução na ativação do metaborreflexo na IC. De certa forma, a hipótese muscular se assemelha a outros ciclos viciosos na insuficiência cardíaca, nas quais muitas das respostas fisiológicas parecem ser adaptativas a princípio e, ao longo do tempo, são adaptações deletérias.
Ao compreendermos as bases fisiológicas dos sintomas dos pacientes com insuficiência cardíaca e ao desenvolvermos estratégias para melhorar esses sintomas, devemos começar a solucionar os complexos processos fisiológicos que determinam a incapacidade ao exercício. Aparentemente, os músculos periféricos, o endotélio, pulmões e os reflexos de controle ventilatório representam um papel central nos fatores limitantes ao exercício.
Em tempos de intervenções agressivas na cardiologia clínica e de foco nas bases moleculares na doença cardiovascular, deve-se ter em mente que mecanismos regulatórios complexos e coordenados governam as funções integradas do sistema cardiovascular por intermédio do sistema nervoso autonômico18. Quando essa coordenação é perdida, a intolerância ao exercício talvez seja o precursor de muitos problemas que certamente surgirão. Dessa forma, hábitos saudáveis de vida, que devem incluir exercício físico regular, contribuem para quebrar esse ciclo vicioso e promover prevenção primária e secundária com sucesso.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Juliana Fernanda Canhadas Belli pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Juliana Fernanda Canhadas Belli Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 / Bloco I, 1º Andar Laboratório de Insuficiência Cardíaca e Transplante 05403-900 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 19/12/09; revisado recebido em 02/05/10; aceito em 13/07/10.
A large body of evidence has suggested the existence of a reflex network that becomes hyperactive secondary to musculoskeletal alterations that occur in heart failure (HF) syndrome. Together with sympathoinhibitory cardiovascular reflexes, suppressed in the presence of the syndrome, heart failure can contribute to physical exercise intolerance. The hyperactivation of signals originated from receptors located in skeletal muscles (mechanoreceptors - metaboreceptors) is a recently proposed hypothesis to explain the origin of fatigue and dyspnea symptoms in HF. In HF, other alterations in the reflex control system, which are not mutually exclusive, contribute to dyspnea. The inappropriate stimulation of the arterial baroreceptors, with the consequent lack of inhibition of the muscle metaboreflex and carotid chemoreflex unloading and the increase in the renal vasoconstriction with angiotensin II release can also be considered. Although the functional alterations of the reflexes were used independently to illustrate the sympathetic excitation observed in HF, the interaction between these reflexes under normal and pathological conditions, especially its contribution to the sympathoexcitatory state found in HF, has not been broadly investigated. Therefore, questions about a possible association between the muscle receptors (mechano and metaboreceptors) in the genesis of the ergoreflex exacerbation, observed in HF, remain. Thus, the objective of this review was to integrate the knowledge on the mechano and metaboreflex (ergoreflex) in HF syndrome, as well as to clarify the influence of HF drug therapy on the ergoreflex.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - InCor HC FMUSP, São Paulo, SP - Brazil
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A large body of evidence has suggested the existence of a reflex network that becomes hyperactive secondary to musculoskeletal alterations that occur in heart failure (HF) syndrome. Together with sympathoinhibitory cardiovascular reflexes, suppressed in the presence of the syndrome, heart failure can contribute to physical exercise intolerance. The hyperactivation of signals originated from receptors located in skeletal muscles (mechanoreceptors - metaboreceptors) is a recently proposed hypothesis to explain the origin of fatigue and dyspnea symptoms in HF. In HF, other alterations in the reflex control system, which are not mutually exclusive, contribute to dyspnea.
The inappropriate stimulation of the arterial baroreceptors, with the consequent lack of inhibition of the muscle metaboreflex and carotid chemoreflex unloading and the increase in the renal vasoconstriction with angiotensin II release can also be considered.
Although the functional alterations of the reflexes were used independently to illustrate the sympathetic excitation observed in HF, the interaction between these reflexes under normal and pathological conditions, especially its contribution to the sympathoexcitatory state found in HF, has not been broadly investigated.
Therefore, questions about a possible association between the muscle receptors (mechano and metaboreceptors) in the genesis of the ergoreflex exacerbation, observed in HF, remain. Thus, the objective of this review was to integrate the knowledge on the mechano and metaboreflex (ergoreflex) in HF syndrome, as well as to clarify the influence of HF drug therapy on the ergoreflex.
The existence of reflex network that becomes hyperactive underlying musculoskeletal alterations - which occur in heart failure (HF) syndrome - has been suggested by a large body of evidence1. These hyperactive reflexes, together with sympathoinhibitory cardiovascular reflexes, suppressed in the HF syndrome, can contribute to exercise intolerance2,3.
During physical activity, patients with HF present a higher degree of ventilation for a certain workload, when compared to normal individuals4. This fact generates low ventilatory efficiency, associated with high ventilation related to the production of carbon dioxide (CO2), which is a strong predictor of poor prognosis, in addition to being an exercise limiting factor5-7. Hyperventilation can occur due to several causes, among which hyperactivity of reflexes originated from chemoreceptors, one of the several abnormalities in the cardiovascular reflex control related to the increased sympathetic tonus in HF4,8. The hyperactivation of signals originated from the receptors located in the skeletal muscles (mechanoreceptors - metaboreceptors) supports a hypothesis that has been recently proposed to explain the origin of fatigue and dyspnea symptoms and the beneficial effects of physical training on HF syndrome8.
The cardiovascular reflexes translate the increased sympathetic activity in individuals with HF. Although the alterations in these reflexes are constantly used to illustrate the sympathetic excitation observed in HF, the interaction between these reflexes under normal and pathological conditions, especially its contribution to the sympathoexcitatory state found in HF, has not been broadly studied9. Therefore, the aim of the present review is to integrate the knowledge on mechano and metaboreflex (ergoreflex) in heart failure syndrome and attempt to elucidate the influence of HF drug therapy on the ergoreflex.
The autonomic nervous system allows the body to adjust its circulation and ventilation to maintain the oxygen supply to the tissues. With that, the autonomic balance is maintained through the complex interaction between the arterial baroreflex, central and peripheral chemoreflex, ergoreflex and pulmonary stretch reflex10. During the exercise, the central hemodynamics and the ventilatory responses are under the control of the autonomic nervous system, which depends on the interaction between the receptors of the brain's motor cortex and the peripheral afferences (baroreceptors, mechano and metaboreceptors)11. This system regulates the cardiac output, the vascular conductance and the ventilation, in an attempt to supply the adequate oxygenated blood flow to eliminate muscle metabolic byproducts.
At the start of the exercise, the motor cortex establishes a basal level of sympathetic and parasympathetic efferent activity, which is, in turn, modulated by the signals originated from the arterial baroreceptors and articular, tendon and muscle receptors. The baroreceptors work with the control of muscle vasodilation and of heart rate through the sympathetic activation to maintain the blood pressure (BP) and counterbalance any disequilibrium between vascular resistance and cardiac output. On the other hand, the muscle receptors activate the nervous afferences, which, in turn, induce sympathetic-cardiovascular adjustments mediated in response to the mechanical and metabolic conditions of the working muscle8,11. There is evidence that the autonomic disequilibrium contributes to the pathogenesis and progression of heart failure. Initially, the disequilibrium leads to the increase in BP, ventilation, renal vascular resistance and peripheral vascular resistance. Consequently, one reaches the increase in heart rate and this disequilibrium might be responsible for the disease progression11. A summary of the autonomic alterations found in HF, as well as their interactions can be seen in
Two classes of neural mechanisms have been postulated as the origin of the increase in the ventilation rate, heart rate, sympathetic nerve discharge and heart contractility during exercise. The first is the system of central command that involves the direct activation of the locomotion and autonomic systems and ventilatory circuits through the nervous processes that occurred at the start of the exercise12,13. The second class of mechanisms is the reflex network that can activate autonomic circuits and medullary ventilatory centers through signals originating from the periphery, such as the type III and IV muscle afferent signals, which are activated during the exercise14.
Evidence shows functions for both neural mechanisms in the cardiovascular and respiratory responses to exercise15. These type III and IV muscle afferences are defined as ergoreceptors, as they are stimulated by the muscle work. They were classified as mechanoreceptors, which are sensitive to movement; and metaboreceptors, which pick up chemical stimuli related to muscle work. The activation of these afferences can affect the heart rate, blood pressure, cardiac output, systolic volume, ventilation and the sympathetic nervous activity demonstrated by microneurography1,16.
The circulatory and respiratory neural control of the mechanical and metabolic events that occur in the muscles involved in physical exercise are known as exercise pressor reflex. During the physical activity, the muscle mechanical simulation, associated with contraction, can stimulate efferent nervous terminations and determine a cardiovascular reflex, the mechanoreflex.
The mechanoreceptors stimulate mainly the type II myelinated afferent fibers, which respond, in general, to mechanical stimulation. The type III afferent fibers fire at the start of the contraction (they present early activation in comparison to metaboreceptors) and their firing rate tends to adapt, when the muscle tension is maintained constant.
With the progression of metabolic effort, lactic acid, adenosine, phosphate, kinins and cations are produced in the skeletal muscle. In addition to the production, the blood flow to the skeletal muscle might not be sufficient, which can impair the kinetics of metabolic byproduct removal - lactic acid, hydrogen ions, adenosine, potassium, phosphate ions and arachidonic acid, among others. These substances accumulate when stress increases, and when the oxygen supply fails to meet the metabolic demands of the contracting muscle, the muscle metaboreceptors are activated. That, in turn, leads to the reflex regulation of the cardiovascular system, commonly called metaboreflex. Non-myelinated type IV afferent fibers are sensitive to metabolites, especially to acidosis, and to prostaglandins and bradykinins17. Once activated, they directly stimulate the sympathetic drive, which leads to the increase in pulmonary ventilation and vasoconstriction of muscles that are not being exercised. The combination of this effect takes more oxygenated blood to the skeletal muscles undergoing activity. The stimulation of the type III and IV afferent fibers seems to be essential for the normal hemodynamic response to exercise in healthy individuals. Most of the type III and IV afferent fibers enter the spinal cord via the dorsal horn; these fibers' impulses probably present several levels of integration and the reflex does not seem to need the brainstem, although there is a supraspinal level of integration.
During the exercise, there a muscle contraction, followed by an accumulation of metabolites, and, therefore, mechano and metaboreflexes overlap. The spinal cord is probably the area that controls the cardiovascular response during the activation of the mechano and metaboreflex17,18.
Therefore, even in terms of anatomical differentiation and regarding the physiological triggers, there is a degree of overlapping between mechano and metaboreceptors and more recent observations have challenged the classic description of these receptors as distinct structures19,20. Hence, we use the terms "ergoreceptors", which contemplate both types of afferences and "ergoreflex", which is the reflex triggered by both types of receptors16,21-23.
Heart failure results in limitations to usual activities, regarding the changes occurred in the oxygen transportation system from the center (heart, lungs and neural control) to the periphery (circulation, neurohormonal status, reflexes, autonomic nervous system and muscle metabolism). A key issue has been whether this imbalance is mechanically important or whether it is merely the result of the sum of the factors associated to the poor cardiac function and consequent physical inactivity.
The muscle hypothesis has developed in the last twenty years, which attributes the symptom origin and reflex abnormalities observed in heart failure to the peripheral muscle abnormalities. The skeletal muscle, when it becomes abnormal in heart failure, would indicate altered patterns of the cardiorespiratory control, thus resulting in symptoms such as dyspnea, fatigue and hyperpnea, usually reported by HF patients23.
This hypothesis proposes another cycle of deterioration similar to those of neuroendocrine activation. The decrease in the ventricular function causes metabolic effects, which ultimately deteriorate the skeletal muscle and generate abnormalities in metabolism and muscle function. In response to the early accumulation of metabolites in the exercising muscle, there is a marked activation of the ergoreflex and that is perceived by the individual as muscle fatigue, as well as dyspnea.
Additionally, there is, as a reflex, an increase in the sympathetic tonus, tachycardia, vasoconstriction of the vascular beds distant from the muscles that are not being submitted to exercise and the excessive ventilatory response to exercise (
The previously described skeletal muscle abnormalities, observed in patients with HF, are mainly the prevailing of the oxidative metabolism over the glycolytic metabolism and ultra-structural changes in the muscle composition (type of fiber, number of mitochondria and endothelial function). Thus, early acidosis occurs, as well as depletion of the high-energy compounds developed during the exercise, which, in turn, trigger other compensatory mechanisms. In normal individuals, these compensatory mechanisms would keep the skeletal muscle performance and cause the stimulation of several afferents, such as muscle ergoreceptors, which communicate with the brainstem on the level of muscle work - which triggers the ergoreflex16,21-23.
The ergoreflex has been studied since the 90s, when the muscle hypothesis proposed that exercise intolerance would be related to alterations in the peripheral muscles24. Since then, the instrument to evaluate it has been the regional circulatory occlusion (RCO) after muscle contraction25,26.
In general, the technique includes two sessions of exercises developed randomly: (1) The control exercise, using upper-limb or lower-limb repetitive movements (arm or leg ergometer, handgrip) at submaximal intensity. (2) A pressure cuff is placed on one of the limbs submitted to exercise. The same control exercise protocol must be carried out, however, approximately ten seconds before the end of the stress and the pressure cuff of the limb submitted to exercise starts to be inflated. Then, the regional circulatory occlusion is maintained for three minutes through a pressure of at least 30 mmHg above the systolic pressure obtained at the last blood pressure measurement. After the cuff has been inflated, the individual is asked to relax. The exercise stops and the contribution of the ergoreceptors is evaluated by trapping the metabolites produced during the exercise. During the assessment of the ergoreflex activity, the individuals must breathe through a mouthpiece, with a nose clip and the expired gases and the ventilation must be measured, as well as the blood pressure and heart rate values. This protocol aims at setting the muscle metabolic status and prolonging the ergoreceptor activation1,23,27.
Two approaches can be used to study the ergoreflex: during exertion, through the reduction of blood flow to the muscle, or at the end of exertion, through the reduction of the blood flow and through the cause of post-exercise ischemia, which traps the metabolites previously produced during the muscle contraction. The last approach, to cause post-exercise ischemia, isolates the central command and the mechanoreflex of the metaboreflex. The evaluation of the ergoreflex contemplates both the muscle mechano and the metaboreceptors and, as previously explained, their functions overlap during the exercise. However, at the start of the exercise, some authors consider only the evaluation of the mechanoreceptors to test the mechanoreflex. The technique consists in three minutes of passive exercise, followed by a period of three minutes of active exercise, separated by a three-minute resting period. In general, the movement is described in a lower-limb ergometer in both active and passive movements.
To quantify the ventilatory response attributed to muscle work, the increase in ventilation (VE) per unit increase in VO2 (dVE/dVO2 ratio) is measured in both passive and active movements. The contribution of the mechanoreflex to exercise is quantified as the difference in the increase in the dVE/dVO2 ratio between passive and active exercise28,29. However, the literature about the isolated evaluation of mechanoreceptors, as described, is scarce. Moreover, Scott et al28,29 did not find a significant response of the mechanoreceptors, translated as ventilation increase, either in patients with HF or normal controls28. This can be attributed to the fact that the isolated activation is unusual, as most daily activities are of submaximal nature, with an accumulation of metabolites in the skeletal muscle, thus activating not only the mechanoreceptors, but also the metaboreceptors. Therefore, the evaluation of the ergoreflex, which contemplates both mechano and metaboreceptors, is more frequent in the literature and more reproducible1,18,20,23.
Most authors recommend the use of submaximal exercises for the ergoreflex test (between 50-70% of VO2 peak). In a study carried out by our group, in patients with HF undergoing beta-blocker treatment, it was demonstrated that in RCO of a lower-limb after the six-minute walk test (6MWT) on a treadmill, representing daily activities, there was no activation of the ergoreflex mechanisms. This information can suggest that these mechanisms would be activated only at more intense or maximal exertion29,30. There has been no report in the literature on the evaluation of the ergoreflex during or after walking activity; however, this would be the most common physical activity performed by patients with heart failure. This activity can be reproduced by the 6MWT, as there is a correspondence with the metabolic demands of daily activities31,32.
Regarding the limb to be tested, whether the regional circulatory occlusion is to be performed in an upper or lower limb, there have been studies that used either one. However, previous studies used upper-limb localized exercise protocols and observed a variation in ventilation after the RCO1,22,33,34. Nevertheless, this technique involves a small group of muscles and, perhaps, the anaerobic metabolism is predominant in this type of exercise, in order to overestimate the results. Other studies used protocols with ankle dorsiflexion and in a cycle ergometer, and found similar results35. The most adequate method to reliably test this reflex remains controversial in the literature. In a study that compared the ergoreflex in different muscle groups in the same patient with HF, it was observed that the results attributed to a higher or lower ergoreflex activity depended on the muscle group, type of fiber and oxidative or glycolytic metabolism involved in the exercise36.
Muscle fatigue, even in the presence of moderate physical exercises, is a common problem associated with individuals that present HF. During exercise in HF, the cardiac output is decreased and the blood pressure control is intense through peripheral vascular responses that result from the increase in the sympathetic nervous activity and increase in the vasoactive hormone secretion. Moreover, the blood flow to the active skeletal muscle is decreased, which can lead to relative ischemia37. Some studies have shown that part of the increase in the sympathetic tonus that occurs during moderate exercise in patients with HF results from the activation of the ergoreflex38,39. During the physical exercise, the capacity to dilate the peripheral musculature is related to the higher level of cardiac output (CO) and, in this process, the BP is maintained. However, if the capacity of the peripheral blood flow is higher than the CO, as recently suggested40, the influence of another control must be interposed between the heart and the skeletal muscle vessels to maintain the BP, which can guarantee that the cerebral and cardiac blood flow is preserved. The association between the sympathetic nervous system and vasoconstriction helps in this regulatory function (
The neuromuscular stimulation of metaboreceptors through local physical-chemical changes causes reflex hyperpnea. In animals, the isolated lower-limb perfusion with blood in acidosis, hypercapnia or hypoxia, as well as the perfusion with venous blood previously collected from lower limb submitted to exercise, produce an increase in ventilation41. Similarly to what has been reported for the metaboreflex, the mechanoreflex has demonstrated the capacity to produce cardiovascular reflexes. The mechanical distortion of receptor fields of nervous terminations in contractile muscles can activate the mechanoreceptors, which, tonically activated, seem to be the main factors responsible for the reflex increase in BP induced by exercise (mechanoreflex)18,42.
In an experimental study, the activation of the muscle metaboreflex caused a significant increase in heart rate, with no alterations in systolic volume, thus resulting in a great increase in cardiac output and mean blood pressure. After the induced left ventricular ejection fraction decrease in these animals, much lower increases in CO occurred with the activation of muscle metaboreflex, and, although the heart rate (HR) increased, the systolic volume decreased. Moreover, when the HR was maintained constant, no increase in the CO was observed with the activation of the muscle metaboreflex, although the central venous pressure significantly increased.
After the beta-adrenergic blocking, the cardiac output (CO) and the systolic volume decreased with the activation of the muscle metaboreflex. Hence, the authors concluded that, in HF, the capacity of the muscle metaboreflex to increase the ventricular function through increases in contractility and filling pressure is evidently decreased43.
Scott et al29 observed, in patients with moderate to severe HF, during lower-limb exercise in cycle ergometer, the activation of the ergoreflex demonstrated by the increased ventilatory response at exertion. This observation was developed in comparison with normal individuals and suggests that hyperactivation might be the origin of dyspnea and fatigue caused by exertion.
Piepoli et al23 evaluated 107 patients with HF and, when compared to normal controls, they observed a higher degree of activity of the ergoreflex in ventilation, in addition to a decrease in muscle mass. However, the ergoreflex was particularly hyperactive in cachectic patients and suggested a strong correlation between muscle mass depletion and ergoreflex hyperactivation23.
In HF, other alterations in the reflex control systems, which are not mutually exclusive, contribute to dyspnea. The inappropriately low stimulation of the arterial baroreceptors, with the consequent lack of inhibition of the muscle metaboreflex and carotid chemoreflex unloading and the increase in the renal vasoconstriction with angiotensin II release can also be considered23.
The beta-blockers used by most patients with HF (83%) are a well-acknowledged treatment and effective in these patients' survival, but have controversial effects in exercise tolerance. There is no information on their effect on ergoreflex. Based on the consideration that the ergoreflex is mediated by the sympathetic nervous system and that beta-blockers are adrenergic blockers, it can be suggested that these can affect their hyperactivation by decreasing the sympathetic tonus. Additionally, the studies on the activation of the ergoreflex in HF included, on average, only 30% of patients using beta-blockers1,8,22,28. There have been no studies that evaluated the effect of treatment with beta-blockers on patients with HF and further studies are necessary to clarify this interrelation.
As previously shown, many studies have demonstrated that the mechanoreflex involves the hemodynamic deregulation observed in heart failure. Therefore, the question whether both muscle receptors (mechano and metaboreceptors) correlate with the genesis of the exacerbation of the ergoreflex observed in HF is yet to be clarified.
From a clinical perspective, it would be useful to verify whether the chemical blocking of the receptors that mediate the metaboreflex can limit the sympathetic hyperactivity observed in patients with HF.
According to the muscle hypothesis, it would be more appropriate and effective to treat the cause, the musculoskeletal abnormalities, instead of treating the consequences of ergoreflex activation, such as peripheral vasoconstriction and sympathetic activation. Randomized and controlled trials have shown that physical training increases oxygen consumption and improves the neurohormonal balance in HF44. Particularly, it increases mitochondrial density and oxidative enzyme activity, increases capillary density and shifts towards the aerobic metabolism associated with the decrease in metaboreflex activation in HF. In a way, the muscle hypothesis is similar to other vicious circles in HF, in which many of the physiological responses seem to be adaptive at first, and then, throughout time, show to be deleterious adaptations.
By understanding the physiological basis of the symptoms of HF patients and developing strategies to improve these symptoms, we must start to solve the complex physiological processes that determine exercise incapacity. Apparently, the peripheral muscles, the endothelium, the lungs and the ventilatory control reflexes represent a key role in exercise-limiting factors.
At a time of aggressive interventions in clinical cardiology and focus on the molecular bases of cardiovascular disease, it must be supposed that complex and coordinated regulatory mechanisms determine the integrated functions of the cardiovascular system through the autonomic nervous system18. When this coordination is lost, exercise intolerance might be the precursor of many problems that will certainly appear.
Therefore, healthy life habits, which must include regular physical exercise, contribute to interrupt this vicious circle and successfully promote primary and secondary prevention.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Juliana Fernanda Canhadas Belli, from
Gran número de evidencias viene sugerido la existencia de una red de reflejos que se hacen hiperactivos secundariamente a alteraciones musculoesqueléticas que se producen en el síndrome de la insuficiencia cardiaca (IC). Aliada a los reflejos cardiovasculares simpatoinhibitorios, suprimidos en el síndrome, la insuficiencia cardiaca puede contribuir a la intolerancia al ejercicio físico. La hiperactivación de los señales originados de los receptores ubicados en los músculos esqueléticos (mecanorreceptores - metaborreceptores) es una hipótesis propuesta recientemente para explicar el origen de los síntomas de fatiga y disnea y de los efectos benéficos del entrenamiento físico en el síndrome de IC. En la IC, otras alteraciones en los sistemas de control reflejo, que no son mutuamente exclusivos, contribuyen a la disnea. Estimulación inapropiada de los barorreceptores arteriales, con consecuente falta de inhibición de la descarga del metaborreflejo muscular y quimiorreflejo carotídeo, y el aumento de la vasoconstricción renal con liberación de angiotensina II se pueden también tener en cuenta. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos haber sido utilizadas de manera independiente para ilustrar la excitación simpática observada en la IC, la interacción entre estos reflejos en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución para el estado simpatoexcitatorio encontrado en la IC, no viene siendo ampliamente estudiada. De este modo, resta todavía un cuestionamiento sobre la posible relación entre los receptores musculares (mecano y metaborreceptores) en la génesis de la exacerbación del ergorreflejo observado en la IC. Por tanto, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto al mecano y metaborreflejo (ergorreflejo) en el síndrome de la insuficiencia cardiaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la IC en el ergorreflejo.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - InCor HC FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Gran número de evidencias viene sugerido la existencia de una red de reflejos que se hacen hiperactivos secundariamente a alteraciones musculoesqueléticas que se producen en el síndrome de la insuficiencia cardiaca (IC). Aliada a los reflejos cardiovasculares simpatoinhibitorios, suprimidos en el síndrome, la insuficiencia cardiaca puede contribuir a la intolerancia al ejercicio físico. La hiperactivación de los señales originados de los receptores ubicados en los músculos esqueléticos (mecanorreceptores - metaborreceptores) es una hipótesis propuesta recientemente para explicar el origen de los síntomas de fatiga y disnea y de los efectos benéficos del entrenamiento físico en el síndrome de IC. En la IC, otras alteraciones en los sistemas de control reflejo, que no son mutuamente exclusivos, contribuyen a la disnea. Estimulación inapropiada de los barorreceptores arteriales, con consecuente falta de inhibición de la descarga del metaborreflejo muscular y quimiorreflejo carotídeo, y el aumento de la vasoconstricción renal con liberación de angiotensina II se pueden también tener en cuenta. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos haber sido utilizadas de manera independiente para ilustrar la excitación simpática observada en la IC, la interacción entre estos reflejos en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución para el estado simpatoexcitatorio encontrado en la IC, no viene siendo ampliamente estudiada. De este modo, resta todavía un cuestionamiento sobre la posible relación entre los receptores musculares (mecano y metaborreceptores) en la génesis de la exacerbación del ergorreflejo observado en la IC. Por tanto, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto al mecano y metaborreflejo (ergorreflejo) en el síndrome de la insuficiencia cardiaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la IC en el ergorreflejo.
La existencia de una red de reflejos que se hacen hiperactivos adyacentes a alteraciones musculoesqueléticas que se producen en el síndrome de la insuficiencia cardiaca (IC) se viene sugiriendo por un gran número de evidencias1. Estos reflejos hiperactivos, aliados a los reflejos cardiovasculares simpatoinhibitorios, suprimidos en el síndrome, pueden contribuir a la intolerancia al ejercicio físico2,3.
Durante la actividad física, pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando comparados a individuos normales4. Este hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con la alta ventilación relativa a la producción de dióxido de carbono (CO2), que es fuerte predictor de malo pronóstico, además de ser un factor limitante al ejercicio5-7. La hiperventilación se puede producir por diversas causas, entre las que la hiperactividad de los reflejos advenidos de quimiorreceptores, una de las diversas anormalidades en el control reflejo cardiovascular relacionado al tono simpático aumentado en la IC4,8. La hiperactivación de las señales originados de los receptores ubicados en los músculos esqueléticos (mecanorreceptores - metaborreceptores) sostiene una hipótesis propuesta recientemente para explicar el origen de los síntomas de fatiga y disnea y los efectos benéficos del entrenamiento físico en el síndrome de IC8.
Los reflejos cardiovasculares traducen la actividad simpática aumentada en los individuos con IC. A pesar de las alteraciones de estos reflejos haber sido constantemente utilizadas para ilustrar la excitación simpática observada en la IC, la interacción entre estos reflejos en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución para el estado simpatoexcitatorio encontrado en la IC, no se viene estudiando ampliamente9. Por tanto, esta revisión tiene por objeto integrar los conocimientos respecto al mecano y metaborreflejo (ergorreflejo) en el síndrome de la insuficiencia cardiaca y busca aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la insuficiencia cardiaca en el ergorreflejo.
El sistema nervioso autónomo permite al organismo ajustar su circulación y ventilación para mantener el aporte de oxígeno para los tejidos. Con esto, el equilibrio autonómico se mantiene por la compleja interacción entre el barorreflejo arterial, quimiorreflejo central y periférico, ergorreflejo y reflejo de estiramiento pulmonar10. Durante el ejercicio, la hemodinámica central y las respuestas ventilatorias están bajo el control del sistema nervioso autonómico, que depende de la interacción entre los receptores de la corteza motor cerebral y aferencias periféricas (barorreceptores, mecano- y metaborreceptores)11. Este sistema regula el gasto cardiaco, la conductancia vascular y la ventilación en la tentativa de ofertar el flujo sanguíneo oxigenado adecuado para eliminar subproductos metabólicos musculares.
Al principio del ejercicio, la corteza motor establece un nivel basal de la actividad simpática eferente y parasimpática, que es, por su parte, modulada por las señales originadas de los barorreceptores arteriales y de los receptores articulares, tendinosos y musculares. Los barorreceptores trabajan con el control de la vasodilatación muscular y de la frecuencia cardíaca por medio de activación simpática, para mantener la presión arterial y contrabalancear cualquier desequilibrio entre resistencia vascular y gasto cardiaco. En contrapartida, los receptores musculares activan aferencias nerviosas que, por su parte inducen ajustes cardiovasculares simpáticos mediados en respuesta a las condiciones mecánicas y metabólicas del músculo en trabajo8,11. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y progresión de la insuficiencia cardiaca. Inicialmente, el desequilibrio conlleva el aumento de la presión arterial, de la ventilación, de la resistencia vascular renal y de la resistencia vascular periférica. Consecuentemente, se llega al incremento de la frecuencia cardíaca, y este desequilibrio puede ser el responsable de la progresión de la enfermedad11. Una síntesis de las alteraciones autonómicas encontradas en la IC, así como sus interacciones, se pueden observar en la
Dos clases de mecanismos neurales se postularon como el origen del incremento de la tasa de ventilación, frecuencia cardíaca, descarga nerviosa simpática y contractilidad cardíaca durante el ejercicio. La primera es el sistema de comando central que implica la activación directa de los sistemas de locomoción, autonómico y circuitos ventilatorios por medio de los procesos nerviosos se produjeron en el inicio del ejercicio12,13. La segunda clase de mecanismos es la red de reflejos que puede activar circuitos autonómicos y ventilatorios medulares por medio de señales advenidos de la periferia, como los aferentes musculares de los tipos III y IV, que son activados durante el ejercicio14. Evidencias muestran funciones para ambos los mecanismos neurales en las respuestas cardiovasculares y respiratorias al ejercicio15. Estas aferencias musculares tipos III y IV se definen como ergorreceptores ya que son estimuladas por el trabajo muscular. Se clasificaron como mecanorreceptores, que son sensibles al movimiento; y metaborreceptores, que captan estímulos químicos relacionados con trabajo muscular. La activación de estas aferencias puede afectar la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el gasto cardiaco, el volumen sistólico, la ventilación y la actividad nerviosa simpática captadas por medio de la microneurografía1,16.
El control neural circulatorio y respiratorio de los eventos mecánicos y metabólicos que se producen en los músculos implicados en el ejercicio físico se conocen como reflejo presor del ejercicio. Durante la actividad física, la estimulación mecánica muscular asociada a la contracción puede estimular terminaciones nerviosas eferentes y determinar un reflejo cardiovascular, el mecanorreflejo. Los mecanorreceptores estimulan principalmente fibras aferentes mielinizadas tipo III que responden, de un modo general, a estímulos mecánicos. Las fibras aferentes del tipo III disparan en el inicio de la contracción (tienen activación precoz con relación a los metaborreceptores), y su tasa de disparo tiende a adaptarse caso la tensión muscular se mantenga constante.
Con la progresión de los esfuerzos, metabolitos, ácido latico, adenosina, fosfato, cininas y cationes se producen en el músculo esquelético. Además de la producción, el aporte sanguíneo para el músculo esquelético puede no ser suficiente, lo que puede perjudicar la cinética de remoción de los subproductos del metabolismo - ácido láctico, iones hidrógeno, adenosina, potasio, iones fosfato, ácido araquidónico, entre otros. Estas sustancias se acumulan al aumento del estrés, y, cuando y oferta de oxígeno no puede alcanzar a las demandas metabólicas del músculo en contracción, los metaborreceptores musculares son activados. Esto, por su parte, conlleva a la regulación refleja del sistema cardiovascular, comúnmente llamado de metaborreflexo. Fibras aferentes no mielinizadas del tipo IV son sensibles a metabolitos, especialmente a la acidosis, y a la prostaglandinas y bradicininas17. Una vez activadas, estimulan directamente el
Durante el ejercicio, hay contracción muscular seguida de acumulación de metabolitos, por esto, mecano y metaborreflejo se superponen. La medula espinal es, probablemente, el área controladora de la respuesta cardiovascular durante la activación del mecano y metaborreflejo16,18. De esta forma, aun en términos de diferenciación anatómica y en cuanto a los desencadenante fisiológico, hay un grado de superposición entre mecano y metaborreceptores, y observaciones más recientes desafían la descripción clásica de estos receptores como estructuras distintas19,20. De esta forma, utilizamos los términos "ergorreceptores", que contempla ambos tipos de aferencias, y "ergorreflejo", que es el reflejo desencadenado por ambos tipos de receptores16,21-23.
La insuficiencia cardíaca ocasiona limitaciones a las actividades habituales en lo que toca a los cambios producidos en el sistema de transporte del oxígeno desde el centro (corazón, pulmón y control neural) hasta la periferia (circulación,
Esta hipótesis propone otro ciclo de deterioro similar a los de activación neuroendocrina. La reducción en la función ventricular resulta en efectos metabólicos que deterioran, en última instancia, el músculo esquelético y generan anormalidades en el metabolismo y función muscular. En respuesta a la acumulación precoz de metabolitos en el músculo en ejercicio, se produje activación exacerbada del ergorreflejo, y el individuo nota esto tanto como fatiga muscular, como disnea. Además de esto, hay, como reflejo, aumento del tono simpático, taquicardia, vasoconstricción de camas vasculares a distancia de los músculos que no están en ejercicio, y la respuesta ventilatoria excesiva al ejercicio (
Las anormalidades de los músculos esqueléticos encontradas en los portadores de IC, descriptas anteriormente, son, principalmente, el predominio del metabolismo oxidativo bajo el glucolítico y cambios ultraestructurales en la composición muscular (tipo de fibra, número de mitocondrias y función endotelial). De esta forma, se produce acidosis precoz, depleción de los compuestos de alta energía desarrollados durante el ejercicio, que, por su parte, desencadenarían otros mecanismos compensatorios. En individuos normales, estos mecanismos compensatorio actuarían para mantener el desempeño muscular esquelético y provocarían estimulación de variados aferentes, como los ergorreceptores musculares, que se comunican con el tronco cerebral sobre el nivel de trabajo muscular - lo que desencadena el ergorreflejo16,21-23.
El ergorreflejo se viene estudiando desde la década de 90, cuando la hipótesis muscular propuso que la intolerancia al ejercicio estaría relacionada a las alteraciones de los músculos periféricos24. Desde entonces, el instrumento para evaluarlo ha sido la oclusión circulatoria regional (OCR) tras contracción muscular25,26.
De manera general, la técnica incluye dos sesiones de ejercicio desarrolladas de forma randomizada: (1) El ejercicio de control, con la utilización de movimientos repetitivos de miembros superiores o inferiores (ergómetro de brazo o pierna,
Durante la evaluación de la actividad del ergorreflejo, los sujetos deben respirar por medio de una pieza bucal, con
Dos abordajes pueden utilizarse para estudiar el ergorreflejo: durante el esfuerzo, por la reducción del flujo sanguíneo al músculo, o al final del esfuerzo, por la reducción del flujo sanguíneo y por la causa de la isquemia pos-ejercicio, lo que aprisiona los metabolitos producidos previamente durante la contracción muscular. El último abordaje ocasiona isquemia pos-ejercicio, aísla el comando central y el mecanorreflejo del metaborreflejo. La evaluación del ergorreflejo contempla tanto mecano como metaborreceptor muscular, y, como explicado anteriormente, sus funciones se superponen en el ejercicio. Sin embargo, en el inicio del ejercicio, algunos autores consideran la evaluación solamente de los mecanorreceptores, para probar el mecanorreflejo. A técnica consiste en tres minutos de ejercicio pasivo seguido de tres minutos de ejercicio activo, separados por un período de reposo de tres minutos. En general, el movimiento se describe en ergómetro de miembros inferiores tanto en el movimiento pasivo en cuanto en el activo.
Para cuantificar la respuesta ventilatoria atribuida al trabajo muscular, se mide la razón entre el aumento de la ventilación (VI) por la unidad de aumento de VO2 (dVI/dVO2) tanto en los movimientos pasivos cuanto en los activos. La contribución del mecanorreflejo al ejercicio se cuantifica como la diferencia en la elevación de la razón dVI/dVO2 entre el ejercicio pasivo y el activo28,29. Sin embargo, la literatura acerca de la evaluación de mecanorreceptores de manera aislada, como se describe, es escasa. Además de esto, Scott et al28,29 no encontraron respuesta significativa de los mecanorreceptores traducida por el aumento en la ventilación ya sea en pacientes con IC o en controles normales28. Esto se puede atribuir al hecho de la activación aislada ser poco usual, una vez que la mayoría de las actividades cotidianas es de naturaleza submáxima habiendo acumulación de metabolitos en el músculo esquelético, activando, así, no sólo mecanorreceptores, como también metaborreceptores. De esta forma, la evaluación del ergorreflejo, que contempla tanto los mecano- como los metaboceptores, es más frecuente en la literatura y más reproductible1,18,20,23.
La mayoría de los autores tiene como prioridad el uso de ejercicios submáximos para la prueba de ergorreflejo (entre 50 y 70% del VO2 pico). En estudio realizado por nuestro grupo, con pacientes portadores de IC betabloqueados, se demostró que, en la OCR en uno de los miembros inferiores tras la prueba de marcha de seis minutos en cinta mecánica, representando actividades cotidianas, no se produjo activación de los mecanismos de ergorreflejo. Este dato puede sugerir que estos mecanismos estarían activados solamente a los esfuerzos más intensos o máximos29,30. Todavía no obra en la literatura la evaluación del ergorreflejo durante o tras la actividad de caminata, no obstante, esta sería la actividad física más comúnmente realizada por los pacientes con insuficiencia cardiaca. Esta actividad se puede reproducir por la prueba de marcha de los seis minutos, ya que hay correspondencia con la demanda metabólica de las actividades diarias31,32.
Con relación al miembro que se probará, si la oclusión circulatoria regional se hará en el miembro superior o inferior, hay estudios que utilizan tanto uno como el otro. Sin embargo, estudios previos utilizaron protocolos de ejercicios localizados de brazo y observaron una variación de la ventilación tras OCR1,22,33,34. Sin embargo, esta técnica implica un grupo pequeño de músculos, y, tal vez, el metabolismo anaerobio sea predominante en este tipo de ejercicio, de modo a sobreestimar los resultados. Otros estudios utilizaron protocolos con dorsiflexión de tobillo y en cicloergómetro, encontrando resultados similares35. Todavía permanece controvertido en la literatura el método más adecuado para probar fidedignamente este reflejo. En estudio que comparó el ergorreflejo en diferentes grupos musculares en el mismo paciente con insuficiencia cardiaca, se observó que los resultados que se atribuyen a la mayor o menor actividad del ergorreflejo son dependientes del grupo muscular, tipo de fibra y metabolismo oxidativo o glucolítico implicados en el ejercicio36.
La fatiga muscular, aun ante ejercicios físicos moderados, es un problema común asociado a sujetos que sufren de insuficiencia cardiaca (IC). Durante el ejercicio en la IC, el gasto cardiaco se disminuye y el control de la presión arterial se produce de modo intenso por respuestas vasculares periféricas resultantes del aumento de la actividad nerviosa simpática y el aumento de la secreción de hormonas vasoactivas. Además de ello, el flujo sanguíneo para el músculo esquelético activo se reduje, lo que puede llevar a isquemia relativa37. Algunos estudios muestran que parte del aumento del tono simpático que se produce durante ejercicio moderado en portadores de IC resulta de la activación del ergorreflejo38,39.
Durante el ejercicio físico, la habilidad de dilatar la vasculatura periférica se relaciona al mayor nivel de gasto cardiaco, y, en este proceso, la presión arterial se mantiene. Sin embargo, si la capacidad del flujo sanguíneo periférico es mayor que el GC, como se sugirió recientemente40, la influencia de otro control debe estar interpuesta entre el corazón y los vasos de los músculos esqueléticos para mantener la presión arterial, lo que puede garantizar que el flujo sanguíneo cerebral y cardíaco esté preservado. La relación entre el sistema nervioso simpático y la vasoconstricción ayuda en esta función regulatoria (
La estimulación neuromuscular de metaborreceptores por medio de cambios físico-químicas locales provoca hiperpnea refleja. En animales, la perfusión aislada de miembro inferior con sangre en acidosis, hipercapnia o hipoxia, así como la perfusión con sangre venosa recolectado previamente de miembro inferior en ejercicio, producen aumento en la ventilación41. De modo similar a lo que se viene refiriendo para el metaborreflejo, el mecanorreflejo viene revelando tener la capacidad de producir reflejos cardiovasculares. La distorsión mecánica de campos receptores de terminaciones nerviosas en músculos contráctiles puede activar los mecanorreceptores que, tónicamente activados, parecen ser los principales responsables de la elevación refleja de la presión arterial inducida por lo ejercicio (mecanorreflejo)18,42.
En estudio experimental, la activación del metaborreflejo muscular ocasionó aumento significativo en la frecuencia cardíaca sin alteraciones en el volumen sistólico, de modo a resultar en grande aumento del gasto cardiaco y presión arterial media. Tras reducción de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo inducida en estos animales, se produjeron aumentos muy menores en el gasto cardiaco con la activación del metaborreflejo muscular, y, a pesar de la frecuencia cardíaca sufrir un incremento, el volumen sistólico disminuyó. Además de esto, cuando la FC se mantiene constante, no se observó aumento del gasto cardiaco con la activación del metaborreflejo muscular, aunque la presión venosa central haya incrementado sustancialmente. Tras bloqueo beta-adrenérgico, el gasto cardiaco (GC) y el volumen sistólico disminuyeron con la activación del metaborreflejo muscular. De esta forma, los autores concluyeron que, en la IC, la habilidad del metaborreflejo muscular en aumentar la función ventricular por los aumentos en la contractilidad y en la presión de llenado está evidentemente disminuida43.
Scott et al29 observaron en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada y severa, durante ejercicio de perna en cicloergómetro, la activación del ergorreflejo mostrado por la respuesta ventilatoria aumentada al ejercicio. Esta observación se desarrolló en comparación a individuos normales y sugiere que la hiperactivación puede ser el origen de la disnea y de la fatiga en razón del ejercicio.
Piepoli et al23 evaluaron 107 pacientes con IC y, comparados a los controles normales, observaron mayor actividad del ergorreflejo en la ventilación además de disminución de masa muscular. Sin embargo, el ergorreflejo fue particularmente hiperactivo en los pacientes caquécticos y sugirió una fuerte correlación entre depleción de masa muscular e hiperactivación del ergorreflejo23.
En la IC, otras alteraciones en los sistemas de control reflejo, que no son mutuamente exclusivas, contribuyen a la disnea. Una baja estimulación inapropiada de los barorreceptores arteriales, con consecuente falta de inhibición de la descarga del metaborreflejo muscular y quimiorreflejo carotídeo, y el aumento de la vasoconstricción renal con liberación de angiotensina II se pueden también tener en cuenta23.
Los betabloqueantes, usados por la mayoría de los pacientes con IC (83%), son una terapéutica bien reconocida y efectiva en la sobrevida de estos pacientes, pero tienen efectos controvertidos en la tolerancia al ejercicio. No hay información sobre su efecto en el ergorreflejo. A partir de la consideración de que el ergorreflejo es mediado por el sistema nervioso simpático y de que los betabloqueantes son bloqueadores adrenergicos, podemos sugerir que estos pueden afectar su hiperactivación por la reducción del tono simpático. Además de esto, en los estudios de la activación del ergorreflejo en IC, se incluyeron, en promedio, solamente el 30% de pacientes en uso de betabloqueante1,8,22,28. No hay estudios que hayan evaluado el efecto de la terapéutica con betabloqueantes en pacientes con IC y nuevas investigaciones son necesarias para aclarar esta interrelación.
De conformidad al expuesto, muchos estudios mostraron que el mecanorreflejo implica la desregulación hemodinámica observada en la insuficiencia cardiaca. De esta forma, la duda sobre si ambos receptores musculares (mecano y metaborreceptores) se relacionan a la génesis de la exacerbación del ergorreflejo observado en la IC todavía no está resuelta. De una perspectiva clínica, sería útil verificar si el bloqueo químico de los receptores que median el metaborreflejo puede limitar la hiperactividad simpática observada en los pacientes con IC.
Según la hipótesis muscular sería más apropiado y efectivo tratar la causa, las anormalidades musculoesqueléticas, en vez de tratar las consecuencias de la activación del ergorreflejo como vasoconstricción periférica y activación simpática. Ensayos randomizados y controlados han estado evidenciando que el entrenamiento físico aumenta el consumo de oxígeno y mejora el equilibrio neurohormonal en la IC44. En particular, aumenta la densidad mitocondrial y actividad de enzimas oxidativas, aumenta la densidad capilar y desplaza hacia el metabolismo aerobio asociado a la reducción en la activación del metaborreflejo en la IC. De cierta forma, la hipótesis muscular se asemeja a otros ciclos viciosos en la insuficiencia cardiaca, en las que muchas de las respuestas fisiológicas parecen ser adaptativas a principio y, al largo del tiempo, son adaptaciones deletéreas.
Al comprender las bases fisiológicas de los síntomas de los pacientes con insuficiencia cardiaca y al desarrollar estrategias para mejorar estos síntomas, debemos empezar a solucionar los complejos procesos fisiológicos que determinan la incapacidad al ejercicio. Aparentemente, los músculos periféricos, el endotelio, los pulmones y los reflejos de control ventilatório representan un rol central en los factores limitantes al ejercicio.
En tiempos de intervenciones agresivas en la cardiología clínica y de enfoque en las bases moleculares en la enfermedad cardiovascular, se debe cogitar que mecanismos regulatorios complejos y coordinados gobiernan las funciones integradas del sistema cardiovascular por intermedio del sistema nervioso autonómico18. Cuando se pierde esta coordinación, la intolerancia al ejercicio tal vez sea el precursor de muchos problemas que ciertamente surgirán. De esta forma, hábitos saludables de vida, que deben incluir ejercicio físico regular, contribuyen a quebrar este ciclo vicioso y promocionar prevención primaria y secundaria con éxito.