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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

São Paulo, SP, Brazil

qzSCnqfbDczfNnfjjy4BDkD

00001

S0066-782X2011001100001

S0066-782X(11)09700201

10.1590/S0066-782X2011001100001

Editorial

Obesidade e resistência a insulina: "janela" para a disfunção miocárdica

Liberman

Marcel

São Paulo

Hospital Israelita Albert Einstein Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Brazil

08 2011

97 2 92 93

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

04 10 2011

EDITORIAL

Obesidade e resistência a insulina: "janela" para a disfunção miocárdica

Marcel Liberman

Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa - Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Hospital Albert Einstein, São Paulo, SP-Brasil

Correspondência

Palavras-chave: Obesidade, diabete melito / metabolismo, miocardio/fisiopatologia, resistência à insulina, ratos zucker.

A obesidade é uma epidemia mundial¹, cuja prevalência aumenta progressivamente. As implicações cardiovasculares e metabólicas da obesidade são múltiplas (especialmente o diabete melito e a resistência a insulina) e podem ocorrer mesmo em fases precoces da doença. Assim, o estudo publicado pela Dra. Ana Paula Lima-Leopoldo e cols.² avaliou os efeitos da obesidade no desempenho miocárdico, investigando especificamente a variação da concentração de cálcio extracelular, o efeito do potencial pós-pausa e a estimulação beta-adrenérgica com isoproterenol, utilizando preparação de músculo papilar isolado de ratos Wistar submetidos a dieta hipercalórica (Ob) por 15 semanas, ou a dieta padrão (C).

De forma muito interessante, os animais Ob, apesar de não apresentarem aumento de peso corporal final, tiveram incremento da gordura corporal (96,1%) e maior resistência a insulina após sobrecarga oral a glicose quando comparados aos ratos controles. Ainda, apesar de o desempenho do músculo papilar isolado ter sido semelhante entre os grupos em condições basais, houve comprometimento funcional do músculo papilar de ratos Ob quando exposto a concentrações progressivamente maiores de cálcio extracelular (2,5 a 8 mM) e diante do efeito do potencial pós-pausa, demonstrado especialmente pela menor resposta da tensão máxima desenvolvida (TD) e pela menor velocidade máxima da variação de decréscimo da tensão desenvolvida (-dT/dt) em comparação aos C. Além disso, a estimulação beta-adrenérgica com isoproterenol diminuiu a velocidade máxima da variação positiva da tensão desenvolvida (+dT/dt) em animais Ob versus C.

Apesar de outros estudos terem observado alterações funcionais em cardiomiócitos de ratos obesos, mesmo em condições basais^3,4, os autores do presente trabalho concluem que a obesidade pode promover disfunção dos canais regulatórios de Ca⁺², mais especificamente relacionada ao trocador Na⁺/ Ca⁺², canais tipo -L do sarcolema, Retículo Sarcoplasmático (RS) e alteração na sensibilidade dos miofilamentos ao Ca⁺², avaliados indiretamente pelos resultados funcionais obtidos diante da elevação da concentração de Ca⁺² extracelular e do potencial pós-pausa de músculos papilares em preparação isolada. Além disso, a diminuição da -dT / dt encontrada diante de altas concentrações de Ca⁺² citosólico fizeram que os autores especulassem que a ativação da SERCA2 via Ca⁺²-calmodulina quinase poderia estar deprimida em ratos obesos, reduzindo, assim, a captação de cálcio pelo RS de cardiomiócitos, o que resultaria em decréscimo de estoques de Ca⁺² e em menor liberação de Ca⁺²pelos receptores rianodina. Contudo, a expressão e a atividade dessas proteínas não foram estudadas no presente estudo, assim como o fluxo, a concentração e a compartimentalização intracelular do cálcio. Ainda, os autores concluem que a redução da -dT / dt em ratos obesos após estímulo com isoproterenol pode ter ocorrido por diminuição de fosforilação de fosfolambam via Ca⁺²- calmodulina quinase.

Publicação recente de Howarth e cols.⁵ coincidentemente demonstrou que os tempos de contração máxima e de relaxamento de cardiomiócitos de ratos Zucker diabéticos eram mais prolongados (aproximadamente 30%) em relação aos cardiomiócitos de ratos controles. Apesar de a amplitude de fluxo de Ca⁺² ser normal, o tempo para o influxo de Ca⁺² estava aumentado em cardiomiócitos de ratos Zucker. Isso foi explicado pela diminuição da densidade de corrente pelos canais tipo-L, que foi atribuída à alteração na expressão de genes que sintetizam a cadeia pesada da miosina, canais de Ca⁺² tipo-L e proteínas de regulação do transporte de Ca⁺² intracelular. Além do tratamento e da prevenção do diabetes, da obesidade e da resistência a insulina, a investigação de novos mecanismos moleculares que possam explicar as alterações fisiopatológicas iniciais da disfunção miocárdica e, especificamente, de cardiomiócitos, certamente possibilitará o diagnóstico precoce, além de potenciais alvos terapêuticos para a insuficiência cardíaca relacionada à obesidade mesmo em fases subclínicas.

Correspondência:

Marcel Liberman

Av. Albert Einstein, 627- Piso 2SS, Morumbi

05652-900 - São Paulo, SP, Brasil

E-mail:

malib@einstein.br

Artigo recebido em 08/07/11, revisado recebido em 13/07/11, aceito em 13/07/11.

"Editorial sob responsabilidade do Cardiosource em Português. http://cientifico.cardiol.br/cardiosource2/default.asp"

1. Reynolds K, He J. Epidemiology of the metabolic syndrome. Am J Med Sci.2005;330(6):273-9.

Epidemiology of the metabolic syndrome

Am J Med Sci 2005 273 9 6 330

Reynolds

2. Lima-Leopoldo AP, Leopoldo AS, Sugizaki MM, Bruno A, Nascimento AF, Luvizotto RAM et al. Myocardial dysfunction and abnormalities in intracellular calcium handling in obese rats. Arq Bras Cardiol 2011 May 13 [Epub ahead of print]

Myocardial dysfunction and abnormalities in intracellular calcium handling in obese rats

Arq Bras Cardiol 2011 05 13

Lima-Leopoldo

Leopoldo

Sugizaki

Bruno

Nascimento

Luvizotto

RAM

3. Relling DP, Esberg LB, Fang CX, Johnson WT, Murphy EJ, Carlson EC. High-fat-diet-induced juvenile obesity leads to cardiomyocyte dysfunction and upregulation of Foxo3a transcription factor independent of lipotoxicity and apoptosis. J Hypertens. 2006;24(3):549-61.

High-fat-diet-induced juvenile obesity leads to cardiomyocyte dysfunction and upregulation of Foxo3a transcription factor independent of lipotoxicity and apoptosis

J Hypertens 2006 549 61 3 24

Relling

Esberg

Fang

Johnson

Murphy

Carlson

4. Carroll JF, Jones AE, Hester RL, Reinhart GA, Cockrell K, Mizelle HL. Reduced cardiac contractile responsiveness to isoproterenol in obese rabbits. Hypertension. 1997;30(6):1376-81.

Reduced cardiac contractile responsiveness to isoproterenol in obese rabbits

Hypertension 1997 1376 81 6 30

Carroll

Jones

Hester

Reinhart

Cockrell

Mizelle

5. Howarth FC, Qureshi MA, Hassan Z, Al Kury LT, Isaev D, Parekh K,et al. Changing pattern of gene expression is associated with ventricular myocyte dysfunction and altered mechanisms of Ca²⁺ signaling in young type 2 Zucker diabetic fatty rat heart. Exp Physiol.2011;96(3):325-37.

Changing pattern of gene expression is associated with ventricular myocyte dysfunction and altered mechanisms of Ca2+ signaling in young type 2 Zucker diabetic fatty rat heart

Exp Physiol 2011 325 37 3 96

Howarth

Qureshi

Hassan

Al Kury

Isaev

Parekh

Editorial

Obesity and insulin resistance: "window" to myocardial dysfunction

EDITORIAL

Obesity and insulin resistance: "window" to myocardial dysfunction

Marcel Liberman

Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa - Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Hospital Albert Einstein, São Paulo, SP-Brazil

Mailing address

Keywords: Obesity; diabetes mellitus / metabolism; myocardium/physiopathology; insulin resistance; rats, zucker.

Obesity is a global epidemic¹, whose prevalence increases progressively. The cardiovascular and metabolic implications of obesity are multiple (especially diabetes mellitus and insulin resistance) and can occur even in early stages of the disease. Thus, the study published by Dr. Ana Paula Lima-Leopoldo et al² evaluated the effects of obesity on myocardial performance, specifically investigating the change in concentration of extracellular calcium, the effect of post-rest potential and beta-adrenergic stimulation with isoproterenol, using isolated papillary muscle preparation of Wistar rats subjected to hypercaloric diet (Ob) for 15 weeks or standard diet (C).

Interestingly, Ob animals, despite not having final body weight gain, had increased body fat (96.1%) and increased insulin resistance after oral glucose overload compared to control rats. Yet, although the performance of isolated papillary muscle was similar between groups at baseline, there was functional impairment of the papillary muscle of Ob rats when exposed to progressively higher concentrations of extracellular calcium (2.5 to 8 mM) and after the effect of post-rest potential, especially shown by the lower response of peak developed tension (DT) and the lower maximum speed of the variation of decrease in developed tension (-dT/dt) compared to C. In addition, beta-adrenergic stimulation with isoproterenol decreased the maximum speed of positive variation in developed tension (+dT / dt) in Ob versus C animals.

Although other studies have observed functional changes in cardiomyocytes of obese rats, even at baseline^3,4, the authors of this study conclude that obesity may promote regulatory Ca⁺² channels dysfunction, more specifically related to the Na⁺/Ca⁺² exchanger, L-type channels from the sarcolemma, sarcoplasmic reticulum (SR) and changes in myofilaments sensitivity to Ca⁺², functionally assessed by rising concentration of extracellular Ca⁺² and evaluating post-rest potential of the papillary muscles in isolated preparation. Moreover, decreased -dT/dt found with high concentrations of cytosolic Ca⁺² has led the authors to speculate that activation of SERCA2 via Ca⁺²-calmodulin kinase could be depressed in obese rats, thereby reducing the uptake of calcium by the SR of cardiomyocytes, resulting in a decrease in stocks of Ca⁺²and lower release of Ca⁺²by ryanodine receptors. However, the expression and activity of these proteins have not been studied in this investigation, as well as the influx/efflux, concentration and intracellular compartmentalization of calcium. Yet, the authors conclude that the reduction of -dT/dt in obese rats after stimulation with isoproterenol may be due to decreased phosphorylation of phospholamban via Ca⁺²- calmodulin kinase.

A recent publication by Howarth et al⁵ coincidentally demonstrated that the time to maximal diabetic Zucker rat cardiomyocyte contraction and relaxation was longer (about 30%) compared to cardiomyocytes of control rats. Although the amplitude of Ca⁺² flow was normal, the time for Ca⁺² influx was increased in cardiomyocytes of Zucker rats. This was explained by the decrease in eletric current density through L-type channels, which was attributed to the change in expression of genes that synthesize the myosin heavy chain, L-type Ca⁺² channels and intracelular Ca⁺² transport regulation proteins. In addition to treatment and prevention of diabetes, obesity and insulin resistance, the investigation of new molecular mechanisms that may explain the pathophysiological changes of early myocardial and cardiomyocytes dysfunction, will certainly corroborate the early diagnosis, as well as unveiling potential targets for treatment of heart failure related to obesity even in subclinical settings.

References

Obesidad y resistencia a la insulina: "ventana" para la disfunción miocárdica

EDITORIAL

Obesidad y resistencia a la insulina: "ventana" para la disfunción miocárdica

Marcel Liberman

Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa - Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Hospital Albert Einstein, São Paulo, SP-Brasil

Correspondencia

Palabra clave: Obesidad, diabetes mellitus / metabolismo, miocardio/ fisiopatología, resistencia a la insulina, ratones zucker

La obesidad es una epidemia mundial¹cuya prevalencia aumenta progresivamente. Las implicaciones cardiovasculares y metabólicas de la obesidad son múltiples (especialmente la diabetes mellitus y la resistencia a la insulina) y pueden ocurrir aun en fases precoces de la enfermedad. Así, el estudio publicado por la Dra. Ana Paula Lima-Leopoldo et al²evaluó los efectos de la obesidad en el desempeño miocárdico, investigando específicamente la variación de la concentración de calcio extracelular, el efecto del potencial post pausa y la estimulación betaadrenérgica con isoproterenol, utilizando preparación de músculo papilar aislado de ratones Wistar sometidos a dieta hipercalórica (Ob) por 15 semanas, o a dieta estándar (C).

De forma muy interesante, los animales Ob, a pesar de no presentar aumento de peso corporal final, tuvieron incremento de la grasa corporal (96,1%) y mayor resistencia a la insulina después de sobrecarga oral a glucosa cuando fueron comparados a los ratones control. También, a pesar de que el desempeño del músculo papilar aislado fue semejante entre los grupos en condiciones basales, hubo compromiso funcional del músculo papilar de ratones Ob cuando fueron expuestos a concentraciones progresivamente mayores de calcio extracelular (2,5 a 8 mM) y frente al efecto del potencial post pausa, demostrado especialmente por la menor respuesta de la tensión máxima desarrollada (TD) y por la menor velocidad máxima de la variación de disminución de la tensión desarrollada (-dT/dt) en comparación a los C. Además de eso, la estimulación betaadrenérgica con isoproterenol disminuyó la velocidad máxima de la variación positiva de la tensión desarrollada (+dT / dt) en animales Ob versus C.

A pesar de que otros estudios han observado alteraciones funcionales en cardiomiocitos de ratones obesos, aun en condiciones basales^3,4, los autores del presente trabajo concluyen que la obesidad puede promover disfunción de los canales regulatorios de Ca⁺², más específicamente relacionada al intercambiador Na⁺/Ca⁺², canales tipo -L del sarcolema, Retículo Sarcoplasmático (RS) y alteración en la sensibilidad de los miofilamentos al Ca⁺², evaluados indirectamente por los resultados funcionales obtenidos frente a la elevación de la concentración de Ca⁺²extracelular y del potencial post pausa de músculos papilares en preparación aislada. Además de eso, la disminución de la -dT/dt encontrada frente a altas concentraciones de Ca⁺²citosólico hicieron que los autores especulasen que la activación de la SERCA2 vía Ca⁺²-calmodulina quinasa podría estar deprimida en ratones obesos, reduciendo, así, la captación de calcio por el RS de cardiomiocitos, lo que resultaría en disminución de stocks de Ca⁺²y en menor liberación de Ca⁺²por los receptores rianodina. Con todo, la expresión y la actividad de esas proteínas no fueron estudiadas en el presente estudio, así como el flujo, la concentración y la compartimentación intracelular del calcio. También, los autores concluyen que la reducción de la -dT/dt en ratones obesos después de estímulo con isoproterenol puede haber ocurrido por disminución de fosforilación de fosfolambam via Ca⁺²-calmodulina quinasa.

Publicación reciente de Howarth et al⁵coincidentemente demostró que los tiempos de contracción máxima y de relajación de cardiomiocitos de ratones Zucker diabéticos eran más prolongados (aproximadamente 30%) en relación a los cardiomiocitos de ratones control. A pesar de que la amplitud de flujo de Ca⁺²era normal, el tiempo para el influjo de Ca⁺²estaba aumentado en cardiomiocitos de ratones Zucker. Eso fue explicado por la disminución de la densidad de corriente por los canales tipo-L, que fue atribuida a la alteración en la expresión de genes que sintetizan la cadena pesada de la miosina, canales de Ca⁺²tipo-L y proteínas de regulación del transporte de Ca⁺²intracelular. Además del tratamiento y de la prevención de la diabetes, de la obesidad y de la resistencia a la insulina, la investigación de nuevos mecanismos moleculares que puedan explicar las alteraciones fisiopatológicas iniciales de la disfunción miocárdica y, específicamente, de cardiomiocitos, ciertamente posibilitará el diagnóstico precoz, además de potenciales blancos terapéuticos para la insuficiencia cardíaca relacionada a la obesidad aun en fases subclínicas.

Referencias