A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma condição clínica comum na população em geral, principalmente entre os pacientes portadores de doenças cardiovasculares. Mais do que um fenômeno local de obstrução das vias aéreas superiores, a AOS traz repercussões sistêmicas que podem incluir a hipóxia intermitente, a redução abrupta da pressão intratorácica e a ocorrência de microdespertares com fragmentação do sono. Nas últimas décadas, inúmeras evidências apontam de forma consistente a AOS como um importante fator envolvido na ocorrência de doenças cardiovasculares. Particularmente, a relação entre a AOS e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a que encontra um maior conjunto de evidências. Atualmente, encontram-se dados que consideram a AOS uma importante causa secundária de HAS. Mais do que isso, a AOS está independentemente associada a um pior controle pressórico, alteração do descenso noturno da pressão arterial e à presença de lesões de órgãos-alvo, tais como a hipertrofia do ventrículo esquerdo e a microalbuminúria. Estudos randomizados sugerem que o tratamento da AOS, especialmente com a pressão positiva contínua de vias aéreas superiores (CPAP), considerado o tratamento padrão para a AOS, promove redução significante da pressão arterial nas 24 horas, efeito esse mais significante no subgrupo de pacientes com HAS não controlada e nos pacientes com HAS resistente. A despeito de todas essas evidências, a AOS ainda continua sendo subdiagnosticada. O objetivo desta revisão é discutir os recentes avanços nos mecanismos fisiopatológicos, na apresentação clínica e no tratamento da AOS, e o benefício sobre a pressão arterial.
ILaboratório do Sono e Coração, Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE), Universidade de Pernambuco - UPE, Recife, PE
IIUnidade de Hipertensão - Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IIILaboratório do Sono da Disciplina de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma condição clínica comum na população em geral, principalmente entre os pacientes portadores de doenças cardiovasculares. Mais do que um fenômeno local de obstrução das vias aéreas superiores, a AOS traz repercussões sistêmicas que podem incluir a hipóxia intermitente, a redução abrupta da pressão intratorácica e a ocorrência de microdespertares com fragmentação do sono. Nas últimas décadas, inúmeras evidências apontam de forma consistente a AOS como um importante fator envolvido na ocorrência de doenças cardiovasculares. Particularmente, a relação entre a AOS e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a que encontra um maior conjunto de evidências. Atualmente, encontram-se dados que consideram a AOS uma importante causa secundária de HAS. Mais do que isso, a AOS está independentemente associada a um pior controle pressórico, alteração do descenso noturno da pressão arterial e à presença de lesões de órgãos-alvo, tais como a hipertrofia do ventrículo esquerdo e a microalbuminúria. Estudos randomizados sugerem que o tratamento da AOS, especialmente com a pressão positiva contínua de vias aéreas superiores (CPAP), considerado o tratamento padrão para a AOS, promove redução significante da pressão arterial nas 24 horas, efeito esse mais significante no subgrupo de pacientes com HAS não controlada e nos pacientes com HAS resistente. A despeito de todas essas evidências, a AOS ainda continua sendo subdiagnosticada. O objetivo desta revisão é discutir os recentes avanços nos mecanismos fisiopatológicos, na apresentação clínica e no tratamento da AOS, e o benefício sobre a pressão arterial.
A apneia obstrutiva do sono (AOS) é um importante distúrbio respiratório do sono caracterizado pela obstrução recorrente das vias aéreas superiores, levando a repetidas pausas respiratórias completas (denominadas apneias) ou parciais (denominadas hipopneias). As pausas respiratórias são associadas à hipóxia intermitente, redução da pressão intratorácica durante os esforços respiratórios e despertares frequentes com consequente fragmentação do sono1. O crescente interesse por essa condição clínica aumentou de forma considerável nas últimas três décadas, não somente pela epidemia de obesidade verificada em diferentes populações (que, em paralelo, conduz a um aumento na ocorrência da AOS), mas também pelas consistentes evidências de que a AOS está estritamente relacionada à ocorrência de inúmeras doenças cardiovasculares. Entre elas, a relação entre a AOS e hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a que tem mais respaldo na literatura. Em 2002, publicamos a primeira revisão sobre AOS e HAS nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia2. Desde então, um conjunto enorme de evidências reforçou a importância da AOS na fisiopatologia, apresentação clínica e evolutiva do paciente hipertenso. Como consequência, um ano após esta primeira revisão, o
Estudos epidemiológicos realizados nos Estados Unidos mostram que a AOS acomete um em cada quatro homens e uma em cada dez mulheres na população geral5. Uma recente publicação brasileira avaliou a prevalência da AOS em 1.042 participantes representativos da população de São Paulo. Os autores encontraram dados alarmantes: 32,8% apresentaram o diagnóstico compatível com AOS, sugerindo que o distúrbio é bem mais comum do que se pensava6. Mais do que ser uma condição clínica comum, a AOS pode apresentar repercussões sérias à qualidade de vida dos pacientes, devido à possibilidade de promover sonolência diurna excessiva, mau desempenho nas atividades diárias, irritabilidade, labilidade do humor etc7. Mais recentemente, a AOS tem sido também implicada de forma independente para o aumento da mortalidade geral e cardiovascular8-11.
Particularmente nos pacientes com HAS, a prevalência da AOS é ainda maior do que a verificada na população geral. Nos hipertensos, a prevalência varia entre 38 e 56%12,13 e pode chegar a 82% em indivíduos com HAS refratária14. Em um desses estudos, Gonçalves e cols.15 encontraram uma prevalência de AOS de 71%
O estudo epidemiológico que explorou a relação entre a AOS e a HAS e foi mais citado na literatura é a coorte de Wisconsin, que avaliou 709 indivíduos normotensos com estudo polissonográfico16. Após seguimento de quatro anos, houve um aumento na ocorrência da HAS em indivíduos que tinham AOS. Além disso, os autores observaram uma relação dose-resposta entre a gravidade da AOS [medida pelo índice de apneia e hipopneia (IAH) - ver adiante] e o risco de aparecimento da HAS. Pacientes com AOS moderada e grave (IAH
Na população geral, os fatores de risco para a AOS incluem a idade entre 40 e 70 anos, o sexo masculino, obesidade, presença de sonolência excessiva, roncos, anormalidades estruturais de vias aéreas superiores, abuso no uso do álcool e história familiar de AOS19. No entanto, esses mesmos fatores podem não ser verdadeiros em populações específicas, tais como em populações com doenças cardiovasculares. De fato, evidências recentes sugerem que o sexo masculino, a sonolência diurna excessiva e o ronco não parecem ser bons preditores da presença da AOS na população de pacientes hipertensos13,20. Por outro lado, a presença da síndrome metabólica mostrou-se um excelente preditor da presença da AOS em pacientes hipertensos13.
Embora não sejam totalmente conhecidos os mecanismos pelos quais a AOS promova o aumento da pressão arterial, diversos trabalhos apontam o possível envolvimento de fatores como a ativação neuro-humoral, as alterações do quimiorreflexo, a diminuição da sensibilidade dos barorreceptores, a disfunção endotelial, a alteração no metabolismo do sal e água, entre outros21 (
A ativação neuro-humoral na AOS compreende o aumento da atividade simpática durante o sono e também na vigília, bem como aumento nos níveis de angiotensina II e aldosterona. Esse é provavelmente o principal mecanismo envolvido na gênese da HAS em portadores de AOS. O tratamento da AOS utilizando-se um dispositivo de pressão positiva contínua em vias aéreas (do inglês, "CPAP") durante a noite produz redução significativa da atividade simpática determinada por dosagem plasmática e urinária de norepinefrina, bem como atividade do nervo fibular22, o que permite confirmar a importância desse mecanismo fisiopatológico. Da mesma forma, alguns trabalhos sugerem que o tratamento da AOS também contribui para a redução dos níveis de renina e angiotensina II23.
Os mecanismos envolvidos no aumento do tônus simpático na AOS estão aparentemente ligados à ativação do quimiorreflexo, que é o mecanismo dominante na regulação da resposta ventilatória e circulatória às mudanças do conteúdo arterial de oxigênio (O2) e gás carbônico (CO2)24. A ativação quimiorreflexa leva ao aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto25. O corpo carotídeo, que é o primeiro quimiorreceptor a detectar alterações na pressão parcial arterial de O2, medeia o aumento reflexo da atividade simpática e da pressão arterial durante a hipóxia crônica intermitente. Há evidências que demonstram que a hipóxia crônica intermitente exerce dois efeitos no corpo carotídeo26: 1) sensibilização da resposta à hipóxia (pela geração de espécies reativas de oxigênio) e 2) indução da chamada facilitação a longo prazo (
Os barorreceptores arteriais são terminações nervosas sensoriais sensíveis ao estiramento e estão localizados em regiões estratégicas como o seio carotídeo e o arco aórtico27. O barorreflexo arterial é o mecanismo primário de resposta compensatória às alterações agudas e contínuas flutuações da pressão arterial que ocorrem em diversas situações. A diminuição do controle barorreflexo da frequência cardíaca é descrita na AOS28. No entanto, não está claro se a diminuição do controle barorreflexo na AOS representa uma adaptação neural ou se é secundária à diminuição da complacência arterial carotídea e aórtica29 que, como sabemos, promove a adaptação dos barorreceptores arteriais na hipertensão arterial30,31. Essa disfunção do barorreflexo parece ser responsável pelo descontrole da pressão arterial durante as apneias, enquanto a disfunção do quimiorreflexo seria responsável pelas alterações da pressão arterial nas 24 horas26.
A disfunção endotelial tem sido consistentemente relatada em pacientes com AOS, mas essa relação não depende de outros fatores de confusão como a obesidade32-34. Tal como é sugerido na gênese da HAS essencial, acredita-se que a disfunção endotelial também participe na gênese da HAS induzida pela AOS. Entre os mecanismos propostos, estão a redução da biodisponibilidade do óxido nítrico, aumento da apoptose endotelial e diminuição da capacidade de regeneração celular induzida pela hipóxia, caracterizada pela diminuição da produção de células progenitoras endoteliais35. Mesmo com o suporte de uma relação de causalidade, diversos estudos mostram que o tratamento com o CPAP reduz a disfunção endotelial em paralelo com um aumento na capacidade de regeneração do endotélio34,35.
Outro fator relacionado à disfunção endotelial e ao aumento da vasomotricidade na AOS é o aumento da endotelina. A endotelina está aumentada na AOS36, correlaciona-se positivamente à gravidade da AOS37 e teve sua concentração reduzida com o tratamento da AOS38. A despeito dessas evidências, o papel relativo da endotelina na gênese da HAS induzida pela AOS não está ainda definido, visto que não existe consenso da literatura39.
A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona por vias independentes da produção de renina é encontrada na AOS, demonstrada por meio de níveis aumentados de angiotensina II e aldosterona comparados em indivíduos de mesmo índice de massa corpórea23. Esses pacientes podem apresentar baixa atividade plasmática de renina e relação aldosterona/renina elevada, o que pode conduzir a falso diagnóstico de hiperaldosteronismo primário40. A elevação da aldosterona tem importância terapêutica, pois sugere um efeito aditivo dos inibidores da aldosterona no controle pressórico desses pacientes associado ao tratamento da AOS41. Por outro lado, indivíduos com AOS e níveis aumentados de aldosterona podem apresentar maior retenção de líquido. Essa retenção pode contribuir para maior edema de tecidos das vias aéreas e gerar mais apneias obstrutivas42, o que permite a criação de um ciclo perpetuador da HAS. No entanto, o papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona na AOS também não está completamente definido, uma vez que não existe ainda consenso na literatura da participação desse eixo na gênese da hipertensão relacionada à AOS43.
A despeito das evidências científicas, a AOS é ainda subdiagnosticada na população geral, o que também é verdade para os pacientes hipertensos. As causas para esse tipo de problema são múltiplas: falta de conhecimento do médico que atende o paciente hipertenso, dificuldade de acesso ao diagnóstico e ao tratamento da AOS e a ausência de sintomas como a sonolência diurna em porcentagem significante dos pacientes hipertensos (ver aspectos epidemiológicos)13.
Para a suspeita diagnóstica da AOS no paciente hipertenso, devemos buscar ativamente por sinais/sintomas e não esperar que o paciente aborde o problema, porque é comum o paciente não se queixar para o clínico/cardiologista sobre a qualidade do sono. Conforme descrito anteriormente, a presença da síndrome metabólica é uma boa dica para a presença da AOS no paciente hipertenso13. Outros preditores são a idade entre 40 e 70 anos e o alto risco para AOS pelo questionário de Berlin13,44.
O exame de escolha para o diagnóstico da AOS é a polissonografia noturna, que apresenta sensibilidade e especificidade próximas de 95%1. A polissonografia consiste na monitorização simultânea do eletroencefalograma, eletro-oculograma, eletromiograma, saturação de oxigênio, fluxo de ar, movimentos torácicos e abdominais e frequência cardíaca. Dessa forma, a polissonografia noturna permite não somente a avaliação da arquitetura e a eficiência do sono, mas também o diagnóstico e a diferenciação dos distúrbios do sono. Na AOS, observamos que, durante os eventos respiratórios, há movimentação torácica e abdominal ativa traduzidas em tentativas fúteis de liberação da via aérea em decorrência da obstrução. Os eventos respiratórios são seguidos por dessaturações de oxigênio e frequentemente terminam com o surgimento de microdespertares, momento em que ocorre a desobstrução da via aérea. A AOS é classificada em leve, moderada e grave de acordo com a soma dos eventos respiratórios (apneia e hipopneias) por hora de sono. Considera-se um valor normal quando a soma dos eventos for < 5 eventos por hora de sono. Definimos AOS leve, moderada e grave quando o índice de apneia e hipopneia for entre 5 e 14,9; 15 e 29,9 e
Tipicamente, pacientes com AOS podem apresentar HAS diastólica isolada como primeira manifestação de HAS45,46. As causas para isto ainda não são totalmente conhecidas, mas especula-se que seja em parte explicado pelo aumento da resistência vascular periférica devido à hiperatividade simpática comumente observada nesses pacientes. Um estudo mostrou uma associação significante entre a AOS e a ocorrência de HAS sistólica e diastólica combinada somente em pacientes < 60 anos de idade, mas nenhuma associação entre HAS arterial sistólica isolada e a AOS em faixa etária alguma47.
Uma das características marcantes da AOS é a ocorrência de alteração do descenso noturno pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). De fato, a alteração no descenso noturno da pressão arterial é um dos achados que mais levam clínicos e cardiologistas a pensar na possibilidade de AOS, embora esse achado não seja patognomônico da AOS. Atribui-se que a alteração da pressão arterial seja decorrente da ativação simpática pelos eventos respiratórios e pelos despertares frequentes que ocorrem durante o sono nesses pacientes. Essa alteração parece ser mais comum em pacientes da raça negra e nos portadores de HAS48. No entanto, a alteração no descenso noturno também é frequente nos pacientes normotensos com AOS, o que sugere a possível contribuição desse fator para a explicação do aumento do risco cardiovascular na AOS, mesmo na ausência de outras condições associadas49.
Outro achado que parece ser comum em pacientes com AOS e que pode também contribuir para o aumento do risco cardiovascular é a ocorrência da HAS mascarada50. Evidência recente sugere que indivíduos com AOS e HAS mascarada apresentaram uma rigidez arterial maior do que indivíduos com AOS isoladamente e controles50. No entanto, a rigidez arterial nos pacientes com AOS sem HAS mascarada foi também maior do que no grupo controle, e, portanto, isso pode sugerir que o dano vascular promovido pela AOS não é somente mediado pelas variações e aumento sustentado da pressão arterial50.
Evidências recentes propõem que a presença da AOS está associada à maior ocorrência de lesões de órgãos-alvo independentemente de outros fatores de confusão, tais como a HAS e a obesidade51,52. No entanto, a presença da AOS e HAS no mesmo individuo parece ter um efeito aditivo na ocorrência de lesão vascular e remodelamento cardíaco do que cada fator individualmente52,53 (
Até o momento, cerca de 30 estudos não controlados e 22 estudos controlados demonstram uma redução média da pressão arterial de cerca de 2,5 mmHg por meio do tratamento com CPAP. No entanto, poucos ensaios clínicos randomizados avaliaram uma população com predomínio de pacientes hipertensos descontrolados. Um desses estudos envolveu o tratamento com o CPAP ou "Sham" CPAP (isto é, CPAP com pressões mínimas sem efeito terapêutico) por dois meses de duração em pacientes com sonolência diurna e AOS. Os autores encontraram uma redução de 10 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica de 24 horas no grupo CPAP56. Já em outro estudo mais curto e com um número menor de participantes, em que os pacientes sem sonolência diurna fizeram um
Sumarizando esses achados, uma revisão sistemática61 e quatro meta-análises62-65 que avaliam o impacto do CPAP na pressão arterial foram publicadas nos últimos anos. Todas apontam para uma redução da pressão arterial com o uso do CPAP. Apenas uma delas62 não encontrou benefício do tratamento com CPAP no controle da pressão arterial, mas, quando analisados apenas os seis estudos com pacientes mais graves (IAH > 30 eventos/hora), houve redução de pressão arterial sistólica de 3,03 e diastólica de 2,03 mmHg. No estudo de Haentjens e cols.63, o qual analisou 12 ensaios placebo-controlados, em que a MAPA foi utilizada para avaliação da pressão arterial, houve redução de 1,77 e 1,79 mmHg nas pressões sistólicas e diastólicas médias de 24 horas, respectivamente. A mais recente meta-análise avaliou 818 pacientes e demonstrou redução da pressão arterial de 2,46 mmHg na pressão arterial sistólica e 1,83 mmHg na pressão arterial diastólica após o uso do CPAP65. Deve-se destacar que esses níveis de redução de pressão arterial já são responsáveis por redução de eventos cardiovasculares em longo prazo. Entretanto, a escolha dos trabalhos incluídos nessas meta-análises é sujeita a críticas - envolveram estudos com indivíduos normotensos, o que pode contribuir para o resultado modesto da queda da pressão arterial66. Por outro lado, um achado importante que uma das meta-análises encontrou foi que a magnitude da queda da pressão arterial estava diretamente associada ao número de horas de uso de CPAP durante o sono65. As evidências atuais do benefício do tratamento da AOS em pacientes com HAS refratária67-69 são ainda mais fracas, embora os estudos atuais apontem para uma redução ainda maior da pressão arterial (
No que se refere aos tratamentos alternativos da AOS, o uso de dispositivos de avanço mandibular, que tracionam a mandíbula para frente e, consequentemente, a base da língua, mostrou-se eficaz na redução da pressão arterial e deve ser considerado como um tratamento alternativo em pacientes não aderentes ao CPAP ou em pacientes com AOS leve/moderada70,71.
Não há estudos definitivos quanto ao uso de medicações anti-hipertensivas específicas para os pacientes hipertensos portadores de AOS. Clonidina pode reduzir o sono REM e, então, reduzir os episódios de apneia durante essa fase do sono e melhorar a hipoxemia noturna72. Uma comparação entre cinco classes de drogas comumente utilizadas (atenolol, amlodipino, enalapril, losartan e hidroclorotiazida) não mostrou diferença na gravidade da AOS. Todas as drogas apresentaram efeitos similares na pressão arterial diurna, mas o atenolol propiciou discreta melhora na pressão arterial noturna em comparação aos demais73. Por fim, conforme já comentado nesse texto, o antagonismo do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por meio da espironolactona, pode ter benefícios no tratamento da pressão arterial em pacientes com AOS e HAS resistente41. Esse benefício pode ser mediado pela redução do edema em vias aéreas superiores, pois evidências recentes sugerem que, durante a noite, há aumento do retorno venoso dos membros inferiores e consequente acúmulo de líquido dos tecidos da via aérea, o que poderia ser um dos fatores responsáveis pelo aumento da colapsabilidade da via aérea especialmente nos homens74,75.
O conjunto das evidências aponta a AOS como uma importante causa secundária de HAS. Mesmo nos indivíduos que já apresentam HAS, a presença da AOS pode contribuir para piorar o controle pressórico e aumentar a ocorrência de lesões de órgãos-alvo. A despeito da modesta redução média da pressão arterial obtida com o tratamento considerado padrão para a AOS (levando-se em conta todos os estudos, com a inclusão de indivíduos com pressão arterial controlada e indivíduos normotensos), o benefício maior do CPAP em termos de redução da pressão arterial parece ser nos casos de HAS resistente. Embora haja evidências de um estudo observacional que mostra a possível redução da ocorrência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais por meio do tratamento da AOS8, nenhum estudo randomizado até o momento mostrou tal efeito. Além disso, ainda está para ser esclarecido se a redução da pressão arterial está envolvida na diminuição do risco cardiovascular mediada pela AOS. Estudos futuros são necessários para definir formas alternativas e eficazes de tratar a AOS e, ao mesmo tempo, diminuir o risco cardiovascular. Outra área de crescente interesse consiste em explorar o impacto dos anti-hipertensivos já disponíveis e novas gerações de drogas no tratamento da HAS em indivíduos com AOS. Apesar de algumas promessas de benefício mútuo no tratamento da HAS e da AOS41, novos estudos são necessários.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Luciano F. Drager Av. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 Bloco 2 / 2º andar / sala 8 - Cerqueira César 05403-904 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/05/10; revisado recebido em 07/05/10; aceito em 20/09/10.
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una condición clínica común en la población en general, principalmente entre los pacientes portadores de enfermedades cardiovasculares. Más que un fenómeno local de obstrucción de las vías aéreas superiores, la AOS trae repercusiones sistémicas que pueden incluir la hipoxia intermitente, la reducción abrupta de la presión intratorácica y la ocurrencia de microdespertares con fragmentación del sueño. En las últimas décadas, innúmeras evidencias señalan de forma consistente la AOS como un importante factor envuelto en la ocurrencia de enfermedades cardiovasculares. Particularmente, la relación entre la AOS y la Hipertensión Arterial Sistémica (HAS) es la que encuentra un mayor conjunto de evidencias. Actualmente, se encuentran datos que consideran la AOS una importante causa secundaria de HAS. Más que eso, la AOS está independientemente asociada a un peor control presórico, alteración del descenso nocturno de la presión arterial y a la presencia de lesiones de órganos-blanco, tales como la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la microalbuminuria. Estudios randomizados sugieren que el tratamiento de la AOS, especialmente con la presión positiva continua de vías aéreas superiores (CPAP), considerado el tratamiento estándar para la AOS, promueve reducción significativa de la presión arterial en las 24 horas, efecto ese más significativo en el subgrupo de pacientes con HAS no controlada y en los pacientes con HAS resistente. A despecho de todas esas evidencias, la AOS aun continúa siendo subdiagnosticada. El objetivo de esta revisión es discutir los recientes avances en los mecanismos fisiopatológicos, en la presentación clínica y en el tratamiento de la AOS, y el beneficio sobre la presión arterial.
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Correspondencia
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una condición clínica común en la población en general, principalmente entre los pacientes portadores de enfermedades cardiovasculares. Más que un fenómeno local de obstrucción de las vías aéreas superiores, la AOS trae repercusiones sistémicas que pueden incluir la hipoxia intermitente, la reducción abrupta de la presión intratorácica y la ocurrencia de microdespertares con fragmentación del sueño. En las últimas décadas, innúmeras evidencias señalan de forma consistente la AOS como un importante factor envuelto en la ocurrencia de enfermedades cardiovasculares. Particularmente, la relación entre la AOS y la Hipertensión Arterial Sistémica (HAS) es la que encuentra un mayor conjunto de evidencias. Actualmente, se encuentran datos que consideran la AOS una importante causa secundaria de HAS. Más que eso, la AOS está independientemente asociada a un peor control presórico, alteración del descenso nocturno de la presión arterial y a la presencia de lesiones de órganos-blanco, tales como la hipertrofia del ventrículo izquierdo y la microalbuminuria. Estudios randomizados sugieren que el tratamiento de la AOS, especialmente con la presión positiva continua de vías aéreas superiores (CPAP), considerado el tratamiento estándar para la AOS, promueve reducción significativa de la presión arterial en las 24 horas, efecto ese más significativo en el subgrupo de pacientes con HAS no controlada y en los pacientes con HAS resistente. A despecho de todas esas evidencias, la AOS aun continúa siendo subdiagnosticada. El objetivo de esta revisión es discutir los recientes avances en los mecanismos fisiopatológicos, en la presentación clínica y en el tratamiento de la AOS, y el beneficio sobre la presión arterial.
La Apnea Obstructiva del Sueño (AOS) es un importante disturbio respiratorio del sueño caracterizado por la obstrución recurrente de las vías aéreas superiores, llevando a repetidas pausas respiratorias completas (denominadas apneas) o parciales (denominadas hipopneas). Las pausas respiratorias son asociadas a la hipoxia intermitente, reducción de la presión intratorácica durante los esfuerzos respiratorios y despertares frecuentes con consecuente fragmentación del sueño1. El creciente interés por esa condición clínica aumentó de forma considerable en las últimas tres décadas, no solamente por la epidemia de obesidad verificada en diferentes poblaciones (que, en paralelo, conduce a un aumento en la ocurrencia de la AOS), sino también por las consistentes evidencias de que la AOS está estrictamente relacionada a la ocurrencia de innúmeras enfermedades cardiovasculares. Entre ellas, la relación entre la AOS e Hipertensión Arterial Sistémica (HAS) es la que tiene más respaldo en la literatura. En 2002, publicamos la primera revisión sobre AOS y HAS en los
Estudios epidemiológicos realizados en los Estados Unidos muestran que la AOS ataca uno en cada cuatro hombres y una en cada diez mujeres en la población general5. Una reciente publicación brasileña evaluó la prevalencia de la AOS en 1.042 participantes representativos de la población de São Paulo. Los autores encontraron datos alarmantes: 32,8% presentaron el diagnóstico compatible con AOS, sugiriendo que el disturbio es mucho más común que lo que se pensaba6. Más que ser una condición clínica común, la AOS puede presentar repercusiones serias a la calidad de vida de los pacientes, debido a la posibilidad de promover somnolencia diurna excesiva, mal desempeño en las actividades diarias, irritabilidad, labilidad del humor etc7. Más recientemente, la AOS ha sido también implicada de forma independiente para el aumento de la mortalidad general y cardiovascular8-11.
Particularmente en los pacientes con HAS, la prevalencia de la AOS es aun mayor que la verificada en la población general. En los hipertensos, la prevalencia varía entre 38 y 56%12,13 y puede llegar a 82% en individuos con HAS refractaria14. En uno de esos estudios, Gonçalves et al15 encontraron una prevalencia de AOS de 71%
El estudio epidemiológico que exploró la relación entre la AOS y la HAS y fue más citado en la literatura es la cohorte de Wisconsin, que evaluó 709 individuos normotensos con estudio polisonográfico16. Después de seguimiento de cuatro años, hubo un aumento en la ocurrencia de la HAS en individuos que tenían AOS. Además de eso, los autores observaron una relación dosis-respuesta entre la gravedad de la AOS medida por el índice de apnea e hipopnea (IAH) - ver adelante] y el riesgo de aparición de la HAS. Pacientes con AOS moderada y grave (IAH
En la población general, los factores de riesgo para la AOS incluyen la edad entre 40 y 70 años, el sexo masculino, obesidad, presencia de somnolencia excesiva, ronquidos, anormalidades estructurales de vías aéreas superiores, abuso en el uso del alcohol e historia familiar de AOS19. Mientras tanto, esos mismos factores pueden no ser verdaderos en poblaciones específicas, tales como en poblaciones con enfermedades cardiovasculares. De hecho, evidencias recientes sugieren que el sexo masculino, la somnolencia diurna excesiva y el ronquido no parecen ser buenos predictores de la presencia de la AOS en la población de pacientes hipertensos13,20. Por otro lado, la presencia del síndrome metabólico se mostró un excelente predictor de la presencia de la AOS en pacientes hipertensos13.
Aunque no sean totalmente conocidos los mecanismos por los cuales la AOS promueva el aumento de la presión arterial, diversos trabajos señalan el posible envolvimiento de factores como la activación neurohumoral, las alteraciones del quimiorreflejo, la disminución de la sensibilidad de los barorreceptores, la disfunción endotelial, la alteración en el metabolismo de la sal y agua, entre otros21 (
La activación neurohumoral en la AOS comprende el aumento de la actividad simpática durante el sueño y también en la vigilia, así como aumento en los niveles de angiotensina II y aldosterona. Ese es probablemente el principal mecanismo envuelto en la génesis de la HAS en portadores de AOS. El tratamiento de la AOS utilizando un dispositivo de presión positiva continua en vías aéreas (del inglés, "CPAP") durante la noche produce reducción significativa de la actividad simpática determinada por dosaje plasmático y urinario de norepinefrina, así como actividad del nervio fibular22, lo que permite confirmar la importancia de ese mecanismo fisiopatológico. De la misma forma, algunos trabajos sugieren que el tratamiento de la AOS también contribuye a la reducción de los niveles de renina y angiotensina II23.
Los mecanismos envueltos en el aumento del tono simpático en la AOS están aparentemente ligados a la activación del quimiorreflejo, que es el mecanismo dominante en la regulación de la respuesta ventilatoria y circulatoria a los cambios del contenido arterial de oxígeno (O2) y gas carbónico (CO2)24. La activación quimiorrefleja lleva al aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto25. El cuerpo carotídeo, que es el primer quimiorreceptor a detectar alteraciones en la presión parcial arterial de O2, media el aumento reflejo de la actividad simpática y de la presión arterial durante la hipoxia crónica intermitente. Hay evidencias que demuestran que la hipoxia crónica intermitente ejerce dos efectos en el cuerpo carotídeo26: 1) sensibilización de la respuesta a la hipoxia (por la generación de especies reactivas de oxígeno) y 2) inducción de la llamada facilitación a largo plazo (
Los barorreceptores arteriales son terminaciones nerviosas sensoriales sensibles al estiramiento y están localizados en regiones estratégicas como el seno carotídeo y el arco aórtico27. El barorreflejo arterial es el mecanismo primario de respuesta compensatoria a las alteraciones agudas y continuas fluctuaciones de la presión arterial que ocurren en diversas situaciones. La disminución del control barorreflejo de la frecuencia cardíaca es descripta en la AOS28. Mientras tanto, no está claro si la disminución del control barorreflejo en la AOS representa una adaptación neural o si es secundaria a la disminución de la complacencia arterial carotídea y aórtica29 que, como sabemos, promueve la adaptación de los barorreceptores arteriales en la hipertensión arterial30,31. Esa disfunción del barorreflejo parece ser responsable por el descontrol de la presión arterial durante las apneas, en cuanto la disfunción del quimiorreflejo sería responsable por las alteraciones de la presión arterial las 24 horas26.
La disfunción endotelial ha sido consistentemente relatada en pacientes con AOS, pero esa relación no depende de otros factores de confusión como la obesidad32-34. Tal como es sugerido en la génesis de la HAS esencial, se cree que la disfunción endotelial también participe en la génesis de la HAS inducida por la AOS. Entre los mecanismos propuestos, están la reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico, aumento de la apoptosis endotelial y disminución de la capacidad de regeneración celular inducida por la hipoxia, caracterizada por la disminución de la producción de células progenitoras endoteliales35. Aun con el soporte de una relación de causalidad, diversos estudios muestran que el tratamiento con el CPAP reduce la disfunción endotelial en paralelo con un aumento en la capacidad de regeneración del endotelio34,35.
Otro factor relacionado a la disfunción endotelial y al aumento de la vasomotricidad en la AOS es el aumento de la endotelina. La endotelina está aumentada en la AOS36, se correlaciona positivamente a la gravedad de la AOS37 y tuvo su concentración reducida con el tratamiento de la AOS38. A despecho de esas evidencias, el papel relativo de la endotelina en la génesis de la HAS inducida por la AOS no está aun definido, visto que no existe consenso de la literatura39.
La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona por vías independientes de la producción de renina es encontrada en la AOS, demostrada por medio de niveles aumentados de angiotensina II y aldosterona comparados en individuos de mismo índice de masa corpórea23. Esos pacientes pueden presentar baja actividad plasmática de renina y relación aldosterona/renina elevada, lo que puede conducir a falso diagnóstico de hiperaldosteronismo primario40. La elevación de la aldosterona tiene importancia terapéutica, pues sugiere un efecto adictivo de los inhibidores de la aldosterona en el control presórico de esos pacientes asociado al tratamiento de la AOS41. Por otro lado, individuos con AOS y niveles aumentados de aldosterona pueden presentar mayor retención de líquido. Esa retención puede contribuir para mayor edema de tejidos de las vías aéreas y generar más apneas obstructivas42, lo que permite la creación de un ciclo perpetuador de la HAS. Mientras tanto, el papel del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la AOS tampoco está completamente definido, una vez que no existe aun consenso en la literatura de la participación de ese eje en la génesis de la hipertensión relacionada a la AOS43.
A despecho de las evidencias científicas, la AOS es aun subdiagnosticada en la población general, lo que también es verdad para los pacientes hipertensos. Las causas para ese tipo de problema son múltiples: falta de conocimiento del médico que atiende el paciente hipertenso, dificultad de acceso al diagnóstico y al tratamiento de la AOS y la ausencia de síntomas como la somnolencia diurna en porcentaje significativo de los pacientes hipertensos (ver aspectos epidemiológicos)13.
Para la sospecha diagnóstica de la AOS en el paciente hipertenso, debemos buscar activamente señales/síntomas y no esperar que el paciente aborde el problema, porque es común que el paciente no se queje al clínico/cardiólogo sobre la calidad del sueño. Según descripto anteriormente, la presencia del síndrome metabólico es una buena señal de la presencia de la AOS en el paciente hipertenso13. Otros predictores son la edad entre 40 y 70 años y el alto riesgo para AOS por el cuestionario de Berlin13,44.
El examen de elección para el diagnóstico de la AOS es la polisonografía nocturna, que presenta sensibilidad y especificidad próximas de 95%1. La polisonografía consiste en el monitoreo simultáneo del electroencefalograma, electrooculograma, electromiograma, saturación de oxígeno, flujo de aire, movimientos torácicos y abdominales y frecuencia cardíaca. De esa forma, la polisonografía nocturna permite no solamente la evaluación de la arquitectura y la eficiencia del sueño, sino también el diagnóstico y la diferenciación de los disturbios del sueño. En la AOS, observamos que, durante los eventos respiratorios, hay movimiento torácico y abdominal activo traducido en tentativas fútiles de liberación de la vía aérea en consecuencia de la obstrucción. Los eventos respiratorios son seguidos por desaturaciones de oxígeno y frecuentemente terminan con el surgimiento de microdespertares, momento en que ocurre la desobstrucción de la vía aérea. La AOS es clasificada en leve, moderada y grave de acuerdo con la suma de los eventos respiratorios (apnea y hipopneas) por hora de sueño. Se considera un valor normal cuando la suma de los eventos es < 5 eventos por hora de sueño. Definimos AOS leve, moderada y grave cuando el índice de apnea y hipopnea es entre 5 y 14,9; 15 y 29,9 y
Típicamente, pacientes con AOS pueden presentar HAS diastólica aislada como primera manifestación de HAS45,46. Las causas para esto aun no son totalmente conocidas, pero se especula que sea en parte explicado por el aumento de la resistencia vascular periférica debido a la hiperactividad simpática comúnmente observada en esos pacientes. Un estudio mostró una asociación significativa entre la AOS y la ocurrencia de HAS sistólica y diastólica combinada solamente en pacientes < 60 años de edad, pero ninguna asociación entre HAS arterial sistólica aislada y la AOS en franja etárea alguna47.
Una de las características destacadas de la AOS es la ocurrencia de alteración del descenso nocturno por el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA). De hecho, la alteración en el descenso nocturno de la presión arterial es uno de los hallazgos que más llevan a clínicos y cardiólogos a pensar en la posibilidad de AOS, aunque ese hallazgo no sea patognomónico de la AOS. Se atribuye que la alteración de la presión arterial sea consecuencia de la activación simpática por los eventos respiratorios y por los despertares frecuentes que ocurren durante el sueño en esos pacientes. Esa alteración parece ser más común en pacientes de raza negra y en los portadores de HAS48. Mientras tanto, la alteración en el descenso nocturno también es frecuente en los pacientes normotensos con AOS, lo que sugiere la posible contribución de ese factor para la explicación del aumento del riesgo cardiovascular en la AOS, aun en la ausencia de otras condiciones asociadas49.
Otro hallazgo que parece ser común en pacientes con AOS y que puede también contribuir para el aumento del riesgo cardiovascular es la ocurrencia de la HAS enmascarada50. Evidencia reciente sugiere que individuos con AOS y HAS enmascarada presentaron una rigidez arterial mayor que individuos con AOS aisladamente y controles50. Mientras tanto, la rigidez arterial en los pacientes con AOS sin HAS enmascarada fue también mayor que en el grupo control, y, por lo tanto, eso puede sugerir que el daño vascular promovido por la AOS no es solamente mediado por las variaciones y aumento sostenido de la presión arterial50.
Evidencias recientes proponen que la presencia de la AOS está asociada a la mayor ocurrencia de lesiones de órganos-blanco independientemente de otros factores de confusión, tales como la HAS y la obesidad51,52. Mientras tanto, la presencia de la AOS y HAS en el mismo individuo parece tener un efecto adictivo en la ocurrencia de lesión vascular y remodelado cardíaco que cada factor individualmente52,53 (
Hasta el momento, cerca de 30 estudios no controlados y 22 estudios controlados demuestran una reducción media de la presión arterial de cerca de 2,5 mmHg por medio del tratamiento con CPAP. Mientras tanto, pocos ensayos clínicos randomizados evaluaron una población con predominio de pacientes hipertensos descontrolados. Uno de esos estudios incluyó el tratamiento con el CPAP o "Sham" CPAP (esto es, CPAP con presiones mínimas sin efecto terapéutico) por dos meses de duración en pacientes con somnolencia diurna y AOS. Los autores encontraron una reducción de 10 mmHg en la presión arterial sistólica y diastólica de 24 horas en el grupo CPAP56. Ya en otro estudio más corto y con un número menor de participantes, en el que los pacientes sin somnolencia diurna hicieron un
Sumarizando esos hallazgos, una revisión sistemática61 y cuatro metanálisis62-65 que evalúan el impacto del CPAP en la presión arterial fueron publicadas en los últimos años. Todos señalan una reducción de la presión arterial con el uso del CPAP. Apenas uno de ellos62 no encontró beneficio del tratamiento con CPAP en el control de la presión arterial, pero, cuando fueron analizados apenas los seis estudios con pacientes más graves (IAH > 30 eventos/hora), hubo reducción de presión arterial sistólica de 3,03 y diastólica de 2,03 mmHg. En el estudio de Haentjens et al63, el cual analizó 12 ensayos placebo-controlados, en que la MAPA fue utilizada para evaluación de la presión arterial, hubo reducción de 1,77 y 1,79 mmHg en las presiones sistólicas y diastólicas medias de 24 horas, respectivamente. El más reciente metanálisis evaluó 818 pacientes y demostró reducción de la presión arterial de 2,46 mmHg en la presión arterial sistólica y 1,83 mmHg en la presión arterial diastólica después del uso del CPAP65. Se debe destacar que esos niveles de reducción de presión arterial ya son responsables por reducción de eventos cardiovasculares a largo plazo. Entre tanto, la elección de los trabajos incluidos en esos metanálisis está sujeta a críticas - incluyeron estudios con individuos normotensos, lo que puede contribuir para el resultado modesto de la caída de la presión arterial66. Por otro lado, un hallazgo importante que uno de los metanálisis encontró fue que la magnitud de la caída de la presión arterial estaba directamente asociada al número de horas de uso de CPAP durante el sueño65. Las evidencias actuales del beneficio del tratamiento de la AOS en pacientes con HAS refractaria67-69 son aun más débiles, aunque los estudios actuales señalen una reducción aun mayor de la presión arterial (
En lo que se refiere a los tratamientos alternativos de la AOS, el uso de dispositivos de avance mandibular, que traccionan la mandíbula para adelante y, consecuentemente, la base de la lengua, se mostró eficaz en la reducción de la presión arterial y debe ser considerado como un tratamiento alternativo en pacientes no adherentes al CPAP o en pacientes con AOS leve/moderada70,71.
No hay estudios definitivos en cuanto al uso de medicaciones antihipertensivas específicas para los pacientes hipertensos portadores de AOS. Clonidina puede reducir el sueño REM y, entonces, reducir los episodios de apnea durante esa fase del sueño y mejorar la hipoxemia nocturna72. Una comparación entre cinco clases de drogas comúnmente utilizadas (atenolol, amlodipino, enalapril, losartan y hidroclorotiazida) no mostró diferencia en la gravedad de la AOS. Todas las drogas presentaron efectos similares en la presión arterial diurna, pero el atenolol propició discreta mejora en la presión arterial nocturna en comparación a los demás73. Por fin, según ya fue comentado en ese texto, el antagonismo del sistema reninaangiotensina- aldosterona, por medio de la espironolactona, puede tener beneficios en el tratamiento de la presión arterial en pacientes con AOS y HAS resistente41. Ese beneficio puede ser mediado por la reducción del edema en vías aéreas superiores, pues evidencias recientes sugieren que, durante la noche, hay aumento del retorno venoso de los miembros inferiores y consecuente acumulación de líquido de los tejidos de la vía aérea, lo que podría ser uno de los factores responsables por el aumento de la colapsabilidad de la vía aérea especialmente en los hombres74,75.
El conjunto de las evidencias señala a la AOS como una importante causa secundaria de HAS. Aun en los individuos que ya presentan HAS, la presencia de la AOS puede contribuir a empeorar el control presórico y aumentar la ocurrencia de lesiones de órganos-blanco. A despecho de la modesta reducción media de la presión arterial obtenida con el tratamiento considerado estándar para la AOS (teniendo en cuenta todos los estudios, con la inclusión de individuos con presión arterial controlada e individuos normotensos), el beneficio mayor del CPAP en términos de reducción de la presión arterial parece ser en los casos de HAS resistente. Aunque haya evidencias de un estudio observacional que muestra la posible redución de la ocurrencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales por medio del tratamiento de la AOS8, ningún estudio randomizado hasta el momento mostró tal efecto. Además de eso, aun está para ser aclarado si la reducción de la presión arterial está envuelta en la disminución del riesgo cardiovascular mediada por la AOS. Estudios futuros son necesarios para definir formas alternativas y eficaces de tratar la AOS y, al mismo tiempo, disminuir el riesgo cardiovascular. Otra área de creciente interés consiste en explorar el impacto de los antihipertensivos ya disponibles y nuevas generaciones de drogas en el tratamiento de la HAS en individuos con AOS. A pesar de algunas promesas de beneficio mutuo en el tratamiento de la HAS y de la AOS41, nuevos estudios son necesarios.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
FAPESP financió el presente estudio.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Obstructive sleep apnea (OSA) is a common clinical condition in the general population, especially among patients with cardiovascular diseases. More than just a local phenomenon of upper respiratory tract obstruction, OSA leads to systemic consequences that may include intermittent hypoxia, sudden reduction of the intrathoracic pressure, and the occurrence of micro-awakenings with sleep fragmentation. In the past decades, innumerous evidences have consistently pointed to OSA as an important factor related to the presence of cardiovascular diseases. In particular, the relationship between OSA and systemic hypertension (SH) is the one supported by the largest body of evidence. Currently, there are data suggesting that OSA is an important secondary cause of SH. More importantly, OSA is independently associated with poorer blood pressure control, changes in sleep dip, and presence of target-organ damage such as left ventricular hypertrophy and microalbuminuria. Randomized studies suggest that the management of OSA, especially with continuous positive airway pressure (CPAP) - which is considered the standard treatment for OSA - promotes a significant 24-hour blood pressure reduction, and this effect is more significant in the subgroup of patients with uncontrolled SH and drug-resistant SH. Despite all those evidences, OSA has still been underdiagnosed. The objective of this review is to discuss the recent advances in the pathophysiological mechanisms, clinical presentation, and treatment of OSA, as well as the benefits this treatment can bring on blood pressure.
ILaboratório do Sono e Coração, Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE), Universidade de Pernambuco - UPE, Recife, PE
IIUnidade de Hipertensão - Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IIILaboratório do Sono da Disciplina de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Obstructive sleep apnea (OSA) is a common clinical condition in the general population, especially among patients with cardiovascular diseases. More than just a local phenomenon of upper respiratory tract obstruction, OSA leads to systemic consequences that may include intermittent hypoxia, sudden reduction of the intrathoracic pressure, and the occurrence of micro-awakenings with sleep fragmentation. In the past decades, innumerous evidences have consistently pointed to OSA as an important factor related to the presence of cardiovascular diseases. In particular, the relationship between OSA and systemic hypertension (SH) is the one supported by the largest body of evidence. Currently, there are data suggesting that OSA is an important secondary cause of SH. More importantly, OSA is independently associated with poorer blood pressure control, changes in sleep dip, and presence of target-organ damage such as left ventricular hypertrophy and microalbuminuria. Randomized studies suggest that the management of OSA, especially with continuous positive airway pressure (CPAP) - which is considered the standard treatment for OSA - promotes a significant 24-hour blood pressure reduction, and this effect is more significant in the subgroup of patients with uncontrolled SH and drug-resistant SH. Despite all those evidences, OSA has still been underdiagnosed. The objective of this review is to discuss the recent advances in the pathophysiological mechanisms, clinical presentation, and treatment of OSA, as well as the benefits this treatment can bring on blood pressure.
Obstructive sleep apnea (OSA) is an important sleep-related breathing disorder characterized by recurrent obstruction of the upper airway leading to repeated breathing pauses either complete (known as apnea) or partial (known as hypopnea). The breathing pauses are associated with intermittent hypoxia, reduced intrathoracic pressure during breathing effort and frequent awakenings with subsequent sleep fragmentation1. The interest on this clinical condition has considerably increased in the past three decades, not only because of the obesity epidemics observed in different populations (which, concurrently, leads to an increased incidence of OSA), but also because of the consistent evidence that OSA is closely related to the occurrence of innumerous cardiovascular diseases. Among them, the relationship between OSA and systemic hypertension (SH) is the one more strongly supported by the literature. In 2002, we published the first review on OSA and SH in
Epidemiologic studies conducted in the United States have shown that OSA affects one in every four men and one in every ten women in the general population5. A study recently published in Brazil evaluated the prevalence of OSA in a sample of 1,042 individuals, representative of the population of São Paulo. The authors found alarming results: the diagnosis of 32.8% of the participants was consistent with OSA, thus suggesting that this disorder is much more common than estimated6. More than being a common clinical condition, OSA may have a serious impact on the quality of life of the patients, due to the possibility of causing excessive daytime sleepiness, impaired performance of daily activities, irritability, mood lability, and others7. More recently, OSA has also been independently implicated in the increase in overall and cardiovascular mortalities8-11.
Particularly in patients with SH, the prevalence of OSA is even higher than in the general population. In hypertensive individuals, the prevalence ranges from 38% to 56%12,13 and may reach 82% in individuals with drug-resistant SH14. In one of these studies, Gonçalves et al15 found a prevalence of OSA of 71% versus 38% in individuals with and without drug-resistant SH, respectively. Their article does not state that OSA necessarily leads to significant SH, but rather that the presence of OSA is common among hypertensive individuals. As will be further discussed in this article, in addition to being a common disorder, OSA actively participates in the modulation of blood pressure and in the outcome of hypertensive patients.
The epidemiologic study on the relationship between OSA and SH that has been the most frequently cited in the literature is the Wisconsin cohort, which assessed 709 normotensive individuals by polysomnography16. After a four-year follow-up, there was an increase in the incidence of SH in individuals with OSA. Also, the authors found a dose-response relationship between severity of OSA (as measured by the apnea-hypopnea index - AHI, see ahead) and the risk of development of SH. Patients with moderate and severe OSA (AHI
In the overall population, the risk factors for OSA include age between 40 and 70 years, male gender, obesity, presence of excessive sleepiness, snoring, structural abnormalities of the upper airways, alcohol abuse, and family history of OSA19. However, these risk factors may not be valid for specific populations such as those with cardiovascular diseases. In fact, recent evidences suggest that the male gender, excessive daytime sleepiness and snoring seem not to be good predictors of the presence of OSA in the population of hypertensive patients13,20. On the other hand, the presence of metabolic syndrome proved to be an excellent predictor of OSA in patients with hypertension13.
Although the mechanisms through which OSA promotes increased blood pressure are not fully understood, several studies point to the possible involvement of factors such as neurohormonal activation, changes in the chemoreflex, decreased baroreceptor sensitivity, endothelial dysfunction, disorders of water and salt metabolism, and others21 (
Neurohormonal activation in OSA includes increased sympathetic activity during sleep and wakefulness, as well as increased angiotensin II and aldosterone levels. This is probably the main mechanism involved in the genesis of SH in patients with OSA. Management of OSA based on the use of continuous positive airway pressure (CPAP) masks during the night results in a significant reduction of the sympathetic activity, as verified by determination of plasma and urine levels of norepinephrine, as well as by the fibular nerve activity22, which permits the confirmation of the importance of this pathophysiological mechanism. Likewise, some studies have suggested that the treatment of OSA also contributes to a reduction of renin and angiotensin II levels23.
The mechanisms involved in the increased sympathetic activity in OSA are apparently linked to the chemoreflex activation, which is the predominating mechanism in the regulation of the ventilatory and circulatory response to changes in arterial oxygen (O2) and carbon dioxide contents (CO2)24. The chemoreflex activation leads to an increase in sympathetic activity, heart rate, blood pressure and minute-volume25. The carotid body, which is the first chemoreceptor to detect changes in partial arterial O2 pressure, mediates the reflex increase in sympathetic activity and blood pressure during chronic intermittent hypoxia. There is evidence showing that chronic intermittent hypoxia exerts two effects on the carotid body26: 1) augmentation of the hypoxic sensory response (by means of reactive-oxygen species generation), and 2) induction of the so-called long-term facilitation, which is the mechanism that sustains the sympathetic hyperactivation after long periods following the end of hypoxia, and which can contribute to explain blood pressure elevation during the day.
Arterial baroreceptors are sensory nervous terminations sensitive to stretching and are located in strategic regions such as the carotid sinus and aortic arch27. The arterial baroreflex is the primary mechanism of compensatory response to acute changes and continuous blood pressure fluctuations that occur in different situations. A decreased baroreflex control of the heart rate is described in OSA28. However, it is not clear whether the decreased baroreflex control in OSA represents a neural adaptation or whether it is secondary to the decreased compliance of the carotid artery and aorta29 which, as we know, promotes the adaptation of the arterial baroreceptors in hypertension30,31. This baroreflex dysfunction seems to be responsible for the loss of blood pressure control during apneas, whereas the chemoreflex dysfunction would be responsible for the 24-hour blood pressure variations26.
Endothelial dysfunction has been consistently reported in patients with OSA; however, this relationship does not depend on other confounders such as obesity32-34. Just like it has been suggested in the genesis of essential hypertension, endothelial dysfunction is also believed to participate in the genesis of OSA-induced SH. Reduced nitric oxide availability, increased endothelial apoptosis, and decreased hypoxia-induced cell repair capacity characterized by a decreased production of endothelial progenitor cells are some of the mechanisms proposed35. Even with the support of a causality relationship, several studies have demonstrated that the treatment with CPAP reduces endothelial dysfunction in parallel with an increased endothelial repair capacity34,35.
Another factor related to endothelial dysfunction and increased vasomotricity in OSA is increased endothelin concentration. Endothelin levels are increased in OSA36 and positively correlate with the severity of OSA37; its concentration decreases with treatment of this condition38. Despite these evidences, the relative role of endothelin in the genesis of OSA-induced SH is not yet defined, since there is no consensus in the literature39.
Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system by independent pathways of renin production is seen in OSA, and demonstrated by means of increased angiotensin II and aldosterone levels in comparison to individuals with similar body mass index23. These patients can show low plasma rennin activity and a high aldosterone/renin ratio, and this can lead to a wrong diagnosis of primary hyperaldosteronism40. The finding of elevated aldosterone levels is important in the treatment, because it suggests an additional effect of aldosterone inhibitors in blood pressure control of these patients, when associated with the treatment of OSA41. On the other hand, individuals with OSA and increased aldosterone levels may present with more fluid retention. This retention may contribute to more tissue edema in the airways and the generation of more obstructive apneas42, which may lead to a cycle that perpetuates SH. However, the role of the renin-angiotensin-aldosterone system in OSA is also not fully understood, since there is still no consensus in the literature as regards the participation of this axis in the genesis of OSA-related hypertension43.
Despite scientific evidences, OSA is still underdiagnosed in the overall population, and this is also true for hypertensive patients. There are multiple causes for this problem: lack of knowledge on the part of the hypertensive patient's physician; difficulty of access to the diagnosis and treatment of OSA; and absence of symptoms such as daytime sleepiness in a significant percentage of hypertensive patients (see epidemiological aspects)13.
In order to suspect OSA in hypertensive patients, the physician should actively look for signs and symptoms and not just wait for the patient to address the issue, because patients frequently do not complain about their quality of sleep to the general practitioner/cardiologist. As previously described, the presence of metabolic syndrome is an important marker of OSA among patients with hypertension13. Other predictors are age between 40 and 70 years and a high risk for OSA as assessed by the Berlin questionnaire13,44.
The best test for the diagnosis of OSA is nocturnal polysomnography, whose sensitivity and specificity are close to 95%1. It consists of the simultaneous monitoring of electroencephalography; electrooculography; electromyography, oxygen saturation; air flow; thoracic and abdominal movements; and heart rate. Thus, nocturnal polysomnography permits not only the assessment of the architecture and efficiency of sleep, but also the diagnosis and differentiation of sleep disorders. In OSA, we observe that during breathing events there is active thoracic and abdominal movement translated into useless attempts to open the obstructed airway. The breathing events are followed by oxygen desaturation, and frequently end with micro-awakenings, moments at which the airway is cleared. OSA is classified as mild, moderate and severe according to the number of respiratory events (apneas and hypopneas) per hour of sleep. A normal value is considered when the number of events is lower than 5 per hour of sleep. Mild, moderate and severe OSA are defined as an apnea-hypopnea index between 5 and 14.9; 15 and 29.9 and
Typically, patients with OSA may present with diastolic hypertension alone as the first manifestation of SH45,46. The causes for this phenomenon are not yet fully understood; however, it has been hypothesized that it could be partly explained by an increased peripheral vascular resistance due to sympathetic hyperactivity commonly seen in these patients. One study showed a significant association between OSA and the occurrence of combined systolic and diastolic hypertension only in patients < 60 years old, but no association was observed between isolated systolic hypertension and OSA in any age range47.
One of the remarkable characteristics of OSA is the occurrence of changes in sleep dip observed on ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). In fact, changes in nocturnal dip are one of the findings that most frequently lead general practitioners and cardiologists to consider the diagnosis of OSA, although this finding is not pathognomonic of OSA. The change in blood pressure is attributed to the sympathetic activation by breathing events and frequent awakenings that occur during sleep in these patients. This change seems to be more common in black patients and those with SH48. However, abnormal nocturnal dipping is also frequent in normotensive patients with OSA, which suggests a possible contribution of this factor to in explaining the increased cardiovascular risk in OSA, even in the absence of other associated conditions49.
Another finding that seems to be common in patients with OSA and may also contribute to an increased cardiovascular risk is the occurrence of masked SH50. Recent evidence suggests that individuals with OSA and masked SH present with more significant arterial stiffness than individuals with isolated OSA and controls50. However, arterial stiffness in patients with OSA without masked SH was also more significant in the control group; therefore, this may suggest that the vascular damage promoted by OSA is not mediated only by variations in and sustained increase of blood pressure50.
Recent evidences suggest that the presence of OSA is associated with a higher frequency of target-organ damage regardless of other confounding factors such as SH and obesity51,52. However, the presence of OSA and SH in the same individual seems to have an additive effect on the occurrence of vascular damage and cardiac remodeling when compared to each factor individually52,53 (
To date, approximately 30 non-controlled studies and 22 controlled studies have demonstrated a mean reduction in blood pressure by approximately 2.5 mmHg with the use of CPAP treatment. However, few randomized clinical trials have studied populations with predominance of uncontrolled hypertensive patients. One of these studies involved the treatment with CPAP or sham CPAP (that is, CPAP with very low pressures and no therapeutic effect) for two months in patients with daytime sleepiness and OSA. The authors found a reduction by 10 mmHg in 24-hour systolic and diastolic blood pressure in the CPAP group56. In another study with a shorter follow-up and smaller number of participants, in which the patients without daytime sleepiness made a crossover for the use of CPAP, there was no reduction of blood pressure with the use of CPAP57. Thus, the presence of daytime sleepiness seems to be predictive of blood pressure response to CPAP treatment, although the mechanisms are unknown. To date, the largest study to evaluate the impact of CPAP on the reduction in blood pressure included 359 hypertensive patients without daytime sleepiness. Patients were randomized to CPAP or conservative treatment58. This study found a small reduction only in diastolic pressure (2.2 mmHg) by the end of a 12-month follow-up in the group treated with CPAP. This beneficial effect was found mainly in patients who used CPAP for more than 5.6 hours per night. We should point out that only half of the participants used antihypertensive drugs and that blood pressure assessment was made on an outpatient basis, without the use of ABPM58.
Summarizing these findings, a systematic review61 and four meta-analyses62-65 assessing the impact of CPAP on blood pressure have been published in the past few years. All point to a blood pressure reduction with the use of CPAP. Only one of them62 did not show a beneficial effect of CPAP treatment on blood pressure control. However, when analyzed in only six studies with more severely ill patients (AHI > 30 events/hour), the result showed reduction in systolic blood pressure by 3.3 mmHg and in diastolic blood pressure by 2.03 mmHg. In Haentjens et al's study63, which analyzed 12 placebo-controlled trials using ABPM for the assessment of blood pressure, there was a reduction by 1.77 and 1.79 mmHg in the mean 24-hour systolic and diastolic blood pressures, respectively. The most recent meta-analysis evaluated 818 patients and showed a reduction by 2.46 mmHg in systolic blood pressure and by 1.83 in diastolic blood pressure after the use of CPAP65. We should point out that these levels of blood pressure reduction can account for a long-term reduction of cardiovascular events. However, the studies chosen for inclusion in these meta-analyses are subject to criticism; they included normotensive patients, and this may have contributed to the small blood pressure reduction66. On the other hand, an important finding of one of the meta-analyses was that the magnitude of blood pressure reduction was directly associated with the number of hours of CPAP use during sleep65. Current evidences of the beneficial effects of the treatment of OSA in patients with refractory SH67-69 are even weaker, although recent studies point to a greater blood pressure reduction (
As regards alternative treatments of OSA, the use of mandibular advancement devices, which pull the mandible forward and, consequently, the base of the tongue, has proved efficient in reducing blood pressure and should be considered an alternative treatment for patients not complying with CPAP or those with mild/moderate OSA70,71.
There is no definitive study on the use of specific antihypertensive medications for hypertensive patients with OSA. Clonidine may decrease REM sleep and then reduce the episodes of apnea during this sleep phase and improve nocturnal hypoxemia72. A comparison between five classes of drugs commonly used (atenolol, amlodipine, enalapril, losartan and hydrochlorotiazide) did not show any significant influence on the severity of OSA. All drugs showed similar effects on daytime blood pressure, but atenolol reduced nighttime blood pressure more effectively in comparison to the other drugs73. Finally, as previously mentioned in the present study, the antagonism of the renin-angiotensin-aldosterone system by means of spironolactone may be beneficial to the treatment of blood pressure in patients with OSA and resistant SH41. This beneficial effect may be mediated by edema reduction in the upper airways, because recent evidences suggest that, during the night, there is increased venous return from the legs and consequent fluid accumulation in the airway tissues, which could be one of the factors responsible for the increased collapsibility of the airways, especially in men74,75.
The body of evidence points to OSA as an important secondary cause of SH. Even in individuals already with SH, the presence of OSA may contribute to worsen blood pressure control and increase the occurrence of target-organ damage. Despite the small mean blood pressure reduction achieved with the treatment deemed standard for OSA (considering all studies including individuals with controlled blood pressure and normotensive individuals), the benefit of CPAP in terms of blood pressure reduction seems to be greater for the cases of resistant SH. Although evidences from an observational study show a possible reduction in the occurrence of fatal and non-fatal cardiovascular events with OSA treatment8, to date no randomized study has proven this effect. Also, it remains to be demonstrated whether blood pressure reduction is involved in decreased OSA-mediated cardiovascular risk. Further studies are required to define efficient options to treat OSA and, at the same time, reduce the cardiovascular risk. Another area of growing interest is the analysis of the impact of antihypertensive drugs already available and new generations of drugs on the treatment of SH in individuals with OSA. Despite some promises of mutual benefit in the treatment of SH and OSA41, further studies are necessary.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This study is not associated with any post-graduation program.