Um homem de 33 anos com hipertensão arterial pulmonar hereditária teve um diagnóstico confirmado de venopatia oclusiva e microvasculopatia. O paciente permaneceu estável por 3 anos e meio recebendo sildenafila via oral, 75 mg 3x/dia (teste de caminhada de seis minutos de 375 m vs 105 m basal), mas necessitou da adição de bosentana (125 mg 2x/dia) posteriormente. A despeito do desfecho fatal após 5 anos, as observações sugerem um utilidade potencial dos vasodilatadores como uma ponte para o transplante de pulmão em casos selecionados com envolvimento venocapilar significante. A ocorrência de lesões veno-oclusivas e capilares na forma familiar da hipertensão arterial pulmonar enfatiza as dificuldades com a atual classificação da doença.
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Um homem de 33 anos com hipertensão arterial pulmonar hereditária teve um diagnóstico confirmado de venopatia oclusiva e microvasculopatia. O paciente permaneceu estável por 3 anos e meio recebendo sildenafila via oral, 75 mg 3x/dia (teste de caminhada de seis minutos de 375 m
A transmissão hereditária da hipertensão arterial pulmonar (HAP) tem sido identificada em 6% a 10% dos indivíduos com HAP. Mutações genéticas no BMPR2 (
Um homem de 33 anos foi admitido em outubro de 2002, com dispnéia recente e progressiva, edema e perda de peso de aproximadamente 10 kg. Duas irmãs haviam morrido de "hipertensão pulmonar primária", aos 11 e 14 anos de idade. Não havia outras informações que sugerissem doenças cardíacas, respiratórias ou infecciosas específicas, anormalidades em articulações ou pele ou uso de inibidores de apetite. Ao exame físico, o paciente parecia "fraco" (subnutrido) (peso 60 kg; altura 1,82 m), apresentava hepatomegalia leve e edema de membros inferiores. Um som alto de fechamento da valva pulmonar era ouvido no precórdio. O exame dos pulmões revelou roncos leves e estertores finos em ambos os lados, que desapareceram completamente após a administração de diuréticos. Testes complementares de imagem e laboratoriais para doença cardíaca, hepática e pulmonar, tromboembolismo crônico, esquistossomose, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e doenças de tecidos conectivos foram negativos. As metodologias de seqüenciamento de DNA não mostraram mutações na região codificadora do gene BMPR2 do paciente. Os dados da cateterização cardíaca direita foram compatíveis com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Óxido nítrico inalado e sildenafila foram eficazes na redução da resistência vascular pulmonar. Uma acentuada elevação na pressão de encunhamento pulmonar foi registrada durante a inalação do óxido nítrico (
Durante os dois primeiros anos de terapia com sildenafila oral (75 mg 3x/dia), houve uma melhora sustentada da distância caminhada no teste de 6 minutos (105 m e 399 m, respectivamente, valor basal e após 2 anos) associada com um aumento de fluxo pulmonar (e sistêmico) estimado pela ecocardiografia com Doppler (integral velocidade-tempo do fluxo sistólico pulmonar de 0,10 m e 0,19 m, respectivamente). Edema pulmonar nunca foi observado. O estado clínico deteriorou-se entre 3 e meio e 4 anos (distância caminhada de 375 m para 261 m); bosentana foi então adicionado (125 mg 2x/dia, via oral, dose final) e o paciente foi colocado na lista de espera para transplante de pulmão. Ele morreu 5 anos após o diagnóstico inicial, a despeito da terapia combinada. Os achados da autópsia confirmaram o diagnóstico inicial.
O presente caso adiciona informações à discussão sobre a apresentação familiar da VPO. Primeiramente, como não temos dados histológicos dos outros membros da família (especialmente as duas irmãs que morreram de "hipertensão pulmonar primária"), não podemos afirmar que o fenótipo dos outros indivíduos com HAP era realmente VPO. O mesmo ponto foi discutido por Runo e cols.4 em seu relato familiar. Assim, ainda precisa ser esclarecido se a VPO é uma expressão individual da doença vascular pulmonar nessas famílias ou se afeta todos os membros da família. Além disso, a frequente concomitância da venopatia oclusiva e focos de microvasculopatia em tecido pulmonar tem levantado a possibilidade de que elas representem um espectro morfológico da mesma entidade. Em segundo lugar, como não analisamos os outros genes da superfamília TGF-beta, não podemos excluir mutações nesses genes como uma possível explicação para a característica familiar da doença no presente relato. Alternativamente, a possibilidade permanece de que a apresentação da VPO com HAP familiar está relacionada à outros genes que não os da família TGF-beta. De qualquer maneira, a concomitância da VPO/microvasculopatia e apresentação familiar reforça a limitação da atual classificação da hipertensão pulmonar, onde essas condições aparecem separadamente na primeira categoria diagnóstica (hipertensão arterial pulmonar)7.
Outro ponto a ser discutido é o curso clínico relativamente estável com a terapia vasodilatadora. Altas doses de sildenafila foram administradas desde o início, já que o tratamento foi iniciado muito antes da publicação do estudo SUPER-18. Apesar das evidências dos efeitos benéficos da sildenafila e da bosentana na HAP, não houve experiência com o uso desses medicamentos em condições raras, como é o caso da VPO/microvasculopatia. Outra possível explicação para a não-ocorrência de edema pulmonar no presente caso é a presença de lesões acentuadamente obstrutivas no lado arterial da circulação pulmonar (
Venopatia pulmonar oclusiva e microvasculopatia podem ocorrer concomitantemente em HAP hereditária. Em casos selecionados, terapia oral com sildenafila pode ser benéfica como ponte para o transplante de pulmão. Estudos controlados são obviamente necessários para se investigar tal possibilidade. Entretanto, a raridade da doença é uma limitação clara ao estudo de grandes séries.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Antonio Augusto Lopes Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 23/10/09; artigo revisado recebido em 05/11/09; aceito em 29/03/10.
Un hombre de 33 años con hipertensión arterial pulmonar hereditaria tuvo un diagnóstico confirmado de venopatía oclusiva y microvasculopatía. El paciente permaneció estable 3,5 años recibiendo sildenafila vía oral, 75mg 3x/ día (test de caminata de seis minutos de 375m vs. 105m basal), pero necesitó adición de bosentánana (125mg 2x/día) posteriormente. A despecho del desenlace fatal después de 5 años, las observaciones sugieren una utilidad potencial de los vasodilatadores como un puente para el transplante de pulmón en casos seleccionados con compromiso venocapilar significativo. La ocurrencia de lesiones veno-oclusivas y capilares en la forma familiar de la hipertensión arterial pulmonar enfatiza las dificultades con la actual clasificación de la enfermedad.
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Un hombre de 33 años con hipertensión arterial pulmonar hereditaria tuvo un diagnóstico confirmado de venopatía oclusiva y microvasculopatía. El paciente permaneció estable 3,5 años recibiendo sildenafila vía oral, 75mg 3x/día (test de caminata de seis minutos de 375m
La transmisión hereditaria de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) ha sido identificada en 6% a 10% de los individuos con HAP. Mutaciones genéticas en el BMPR2 (
Un hombre de 33 años fue admitido en octubre de 2002, con disnea reciente y progresiva, edema y pérdida de peso de aproximadamente 10 kg. Dos hermanas habían muerto de "hipertensión pulmonar primaria", a los 11 y 14 años de edad. No había otras informaciones que sugiriesen enfermedades cardíacas, respiratorias o infecciosas específicas, anormalidades en articulaciones o piel o uso de inhibidores de apetito. Al examen físico, el paciente parecía "débil" (subnutrido) (peso 60 Kg; altura 1,82 m), presentaba hepatomegalia leve y edema de miembros inferiores. Un sonido alto de cierre de la válvula pulmonar era oído en el precordio. El examen de los pulmones reveló ronquidos leves y estertores finos en ambos lados, que desaparecieron completamente después de la administración de diuréticos. Tests complementarios de imagen y de laboratorio para enfermedad cardíaca, hepática y pulmonar, tromboembolismo crónico, esquistosomiasis, infección por virus de inmunodeficiencia humana y enfermedades de tejidos conectivos fueron negativos. Las metodologías de secuenciamento de DNA no mostraron mutaciones en la región codificadora del gen BMPR2 del paciente. Los datos de la cateterización cardíaca derecha fueron compatibles con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Óxido nítrico inhalado y sildenafila fueron eficaces en la reducción de la resistencia vascular pulmonar. Una acentuada elevación en la presión de enmentoencuñamiento pulmonar fue registrada durante la inhalación del óxido nítrico (
Durante los dos primeros años de terapia con sildenafila oral (75mg 3x/día), hubo una mejora sostenida de la distancia caminada en el test de 6 minutos (105m y 399m, respectivamente, valor basal y después de 2 años) asociada con un aumento de flujo pulmonar (y sistémico) estimado por la ecocardiografía con Doppler (integral velocidad-tiempo del flujo sistólico pulmonar de 0,10m y 0,19m, respectivamente). Edema pulmonar nunca fue observado. El estado clínico se deterioró entre 3,5 y 4 años (distancia caminada de 375m para 261m); bosentánana fue adicionado entonces(125mg 2x/día, vía oral, dosis final) y el paciente fue colocado en la lista de espera para transplante de pulmón. Murió 5 años después del diagnóstico inicial, a despecho de la terapia combinada. Los hallazgos de la autopsia confirmaron el diagnóstico inicial.
El presente caso adiciona informaciones a la discusión sobre la presentación familiar de la VPO. Primeramente, como no tenemos datos histológicos de los otros miembros de la familia (especialmente las dos hermanas que murieron de "hipertensión pulmonar primaria"), no podemos afirmar que el fenotipo de los otros individuos con HAP era realmente VPO. El mismo punto fue discutido por Runo et al.4 en su relato familiar. Así, aun precisa ser aclarado si la VPO es una expresión individual de la enfermedad vascular pulmonar en esas familias o se afecta a todos los miembros de la familia. Además de eso, la frecuente concomitancia de la venopatía oclusiva y focos de microvasculopatía en tejido pulmonar ha levantado la posibilidad de que ellas representen un espectro morfológico de la misma entidad. En segundo lugar, como no analizamos los otros genes de la superfamilia TGF-beta, no podemos excluir mutaciones en esos genes como una posible explicación para la característica familiar de la enfermedad en el presente relato. Alternativamente, permanece la posibilidad de que la presentación de la VPO con HAP familiar esté relacionada a otros genes que no sean los de la familia TGF-beta. De cualquier manera, la concomitancia de la VPO/microvasculopatía y presentación familiar refuerza la limitación de la actual clasificación de la hipertensión pulmonar, donde esas condiciones aparecen separadamente en la primera categoría diagnóstica ( hipertensión arterial pulmonar)7.
Otro punto a ser discutido es el curso clínico relativamente estable con la terapia vasodilatadora. Altas dosis de sildenafila fueron administradas desde el inicio, ya que el tratamiento fue iniciado mucho antes de la publicación del estudio SUPER-18. A pesar de las evidencias de los efectos benéficos dela sildenafila y dela bosentánana en la HAP, no hubo experiencia con el uso de esos medicamentos en condiciones raras, como es el caso de la VPO/microvasculopatía. Otra posible explicación para la no-ocurrencia de edema pulmonar en el presente caso es la presencia de lesiones acentuadamente obstructivas en el lado arterial de la circulación pulmonar (
Venopatía pulmonar oclusiva y microvasculopatía pueden ocurrir concomitantemente en HAP hereditaria. En casos seleccionados, terapia oral con sildenafila puede ser benéfica como puente para el transplante de pulmón. Estudios controlados son obviamente necesarios para se investigar tal posibilidad. Entre tanto, la raridad de la enfermedad es una limitación clara al estudio de grandes series.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.
A 33-year-old male with severe hereditary pulmonary arterial hypertension had a confirmed diagnosis of occlusive venopathy and microvasculopathy. He remained stable for three and a half years on oral sildenafil, 75 mg t.i.d. (six-minute walked distance of 375 m vs 105 m at baseline), but required addition of bosentan (125 mg b.i.d.), subsequently. Despite the fatal outcome at five years post-diagnosis, the observations suggest a potential usefulness of vasodilators as a bridge for lung transplant in selected cases with significant venous/capillary involvement. The occurrence of veno-occlusive and capillary lesions in the familial form of pulmonary arterial hypertension reinforces the difficulties with the current classification of the disease.
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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A 33-year-old male with severe hereditary pulmonary arterial hypertension had a confirmed diagnosis of occlusive venopathy and microvasculopathy. He remained stable for three and a half years on oral sildenafil, 75 mg t.i.d. (six-minute walked distance of 375 m vs 105 m at baseline), but required addition of bosentan (125 mg b.i.d.), subsequently. Despite the fatal outcome at five years post-diagnosis, the observations suggest a potential usefulness of vasodilators as a bridge for lung transplant in selected cases with significant venous/capillary involvement. The occurrence of veno-occlusive and capillary lesions in the familial form of pulmonary arterial hypertension reinforces the difficulties with the current classification of the disease.
Hereditary transmission of pulmonary arterial hypertension (PAH) has been identified in 6% to 10% of PAH subjects. Bone morphogenetic protein type-2 receptor (BMPR2) gene mutations have been reported in 50% to 90% of families with PAH1. Pulmonary occlusive venopathy (POV, formerly pulmonary veno-occlusive disease) is a rare form of histological presentation of PAH, found in approximately 5% of biopsies from patients with unexplained pulmonary vascular disease2,3. Even less frequent is the familial presentation of POV. One single family report, with BMPR2 mutation detected4, led to the inclusion of POV (and pulmonary microvasculopathy, formerly pulmonary capillary hemangiomatosis) in the first diagnostic category of pulmonary hypertension (namely, PAH). One striking characteristic of POV is the poor outcome, in some cases, following vasodilator administration (particularly epoprostenol), with development of massive pulmonary edema and death5,6. We report a case of confirmed POV associated with microvasculopathy, with familial history of PAH, that remained stable for five years on oral vasodilator therapy, without development of pulmonary edema.
A 33-year old male was admitted in October 2002, with recent and progressive dyspnea, edema and ~10 kg weight loss. Two sisters of his had died of "primary pulmonary hypertension" at the ages of 11 and 14 years. There were no further data suggesting specific cardiac, respiratory or infectious diseases, joint or skin abnormalities or use of appetite suppressants. On physical examination he had a "weak" (undernourished) appearance (weight 60 kg; height 1.82 m), mild liver enlargement and lower limb edema. A loud pulmonic valve closure sound was heard on the precordium. Lung examination revealed mild rhonchi and fine rales on both sides, which disappeared completely following diuretic administration. Complementary imaging and laboratory tests for heart liver and lung disease, chronic thromboembolism, schistosomiasis, human immunodeficiency virus infection and connective tissue disorders were negative. DNA sequencing methodologies revealed no mutations in the coding region of the patient's BMPR2 gene. Right heart catheterization data were compatible with pulmonary arterial hypertension. Both inhaled nitric oxide and oral sildenafil were effective in reducing pulmonary vascular resistance. A marked elevation of the wedge pressure was registered during nitric oxide inhalation (
During the first two years of oral sildenafil therapy (75 mg t.i.d.), there was a sustained improvement in the six-minute walked distance (105 m and 399 m, respectively at baseline and 2 years) associated with an increase in Doppler-echocardiographic estimate of pulmonary (and systemic) flow (pulmonary systolic flow velocity-time integral of 0.10 m and 0.19m, respectively). Pulmonary edema was never observed. The clinical status deteriorated from three and a half to 4 years (walked distance 375 m to 261 m); bosentan was added (125 mg b.i.d., orally, final dose), and the patient was listed for lung transplantation. He died at five years post-diagnosis, despite the use of the combined therapy. Autopsy findings confirmed the initial diagnosis.
The present case adds elements to the discussion on the familial presentation of POV. First, since we do not have histological data from other family members (especially those who died of "primary pulmonary hypertension"), we cannot affirm that the phenotype of the other PAH subjects was really POV. The same point was mentioned by Runo et al4 and co-workers in their family report. Thus, it remains to be clarified whether POV is an individual expression of pulmonary vascular disease in these families or affects all family members. Furthermore, the frequent concomitance of occlusive venopathy and microvasculopathy foci in lung tissue has brought the possibility that they represent a morphological spectrum of the same entity. Second, since we did not analyze other genes of the TGF-beta superfamily, we cannot exclude mutations in these genes as a possible explanation for the familial character of the disease in the present report. Alternatively, the possibility remains that POV with familial PAH presentation is related to genes other than the TGF-beta family. Anyway, the concomitance of POV/microvasculopathy and familial presentation reinforces the limitations of the current classification of pulmonary hypertension, where these conditions appear separately in the first diagnostic category (pulmonary arterial hypertension)7.
Another point to be discussed is the relatively stable clinical course on vasodilator therapy. High-dose sildenafil was administered from the beginning, since treatment was started far before the publication of the SUPER-1 study8. Despite the evidence of the beneficial effects of sildenafil and bosentan in PAH, there have been no reports on the use of these drugs in rare conditions, as is the case of POV/microvasculopathy. One possible explanation for the non-occurrence of pulmonary edema in the present case is the presence of markedly obstructive lesions at the arterial side of pulmonary circulation (
Pulmonary occlusive venopathy and microvasculopathy may occur concomitantly in hereditary PAH. In selected cases, chronic oral therapy with sildenafil may be of help as bridge to lung transplantation. Controlled studies are obviously needed in this way. However, the rare character of the disorder is a clear limitation to the analysis of large series.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.