A despeito da associação entre proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR) e eventos recorrentes em síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do segmento ST (SCA), a medida rotineira deste marcador não tem sido recomendada. No intuito de avaliar se as evidências científicas atuais justificam a incorporação da PCR para estratificação de risco na admissão hospitalar de pacientes com SCA, realizamos revisão sistemática e metanálise dos trabalhos indexados no MEDLINE, SCIELO ou LILACS, com os seguintes critérios de inclusão: desenho de coorte prospectiva e avaliação do valor prognóstico da PCR, mensurada por método de alta sensibilidade, no momento da admissão hospitalar de pacientes com SCA. Dezenove estudos preencheram os critérios de inclusão. Em relação ao seguimento de longo prazo, houve associação consistente entre PCR e eventos cardiovasculares, com odds ratio (OR) global de 4,6 (95% IC = 2,3-7,6) e OR global multivariado de 2,5 (95% IC = 1,8-3,4). Quanto ao curto prazo, 9 estudos foram positivos e 6 estudos negativos, com OR global de 1,65 (95% IC = 1,2-2,3). O OR global multivariado não foi obtido para o seguimento de curto prazo, pois esta medida foi descrita em apenas três trabalhos heterogêneos. Somente dois trabalhos, de curto prazo, fizeram análise do valor preditor incremental da PCR em relação a modelos multivariados, com resultados contraditórios. Em conclusão, a escassez de avaliação do valor incremental da PCR, aliada a resultados controversos quanto ao valor preditor independente para eventos de curto prazo, não recomenda a utilização rotineira de PCR para estratificação de risco na admissão de SCA.
Proteína C-reativa e prognóstico em síndromes coronarianas agudas: revisão sistemática e metanálise
Escola Bahiana de Medicina, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brasil
A despeito da associação entre proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR) e eventos recorrentes em síndromes coronarianas agudas sem supradesnível do segmento ST (SCA), a medida rotineira deste marcador não tem sido recomendada.
No intuito de avaliar se as evidências científicas atuais justificam a incorporação da PCR para estratificação de risco na admissão hospitalar de pacientes com SCA, realizamos revisão sistemática e metanálise dos trabalhos indexados no
Em relação ao seguimento de longo prazo, houve associação consistente entre PCR e eventos cardiovasculares, com
Em conclusão, a escassez de avaliação do valor incremental da PCR, aliada a resultados controversos quanto ao valor preditor independente para eventos de curto prazo, não recomenda a utilização rotineira de PCR para estratificação de risco na admissão de SCA.
Em pacientes acometidos de síndromes coronarianas agudas (SCA), a instabilização da placa aterosclerótica é acompanhada de exacerbação da inflamação1. O fenômeno inflamatório dificulta a estabilização da placa, o que teoricamente torna tais pacientes mais vulneráveis a eventos coronarianos recorrentes2. Esse processo vascular é universal, não se limita ao local da ruptura de placa, acomete todo o leito coronário e, em nível sistêmico, pode ser detectado pela medida dos marcadores inflamatórios plasmáticos3. Esse é o racional mecanístico para o valor prognóstico dos marcadores inflamatórios em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Dentre os marcadores inflamatórios, o mais estudado é a medida de proteína C-reativa, por método de alta sensibilidade4.
Ao longo dos últimos 15 anos, várias publicações indicaram que a medida de proteína C-reativa apresenta valor preditor independente para eventos coronarianos recorrentes em pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST5. No entanto, essa conduta não ganhou aderência na prática clínica, assim como a recomendação para dosagem deste marcador não foi incorporada nas diretrizes brasileiras6, americanas5,7 ou europeias8. Sendo assim, esta revisão sistemática tem o objetivo de avaliar se as evidências atuais justificam a incorporação da proteína C-reativa para estratificação de risco na admissão hospitalar de pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST.
A base de dados
Inicialmente, o dicionário
Trabalhos com evidentes vieses metodológicos foram excluídos.
Os seguintes desfechos foram considerados: morte ou eventos cardiovasculares combinados. Houve variação dos estudos quanto à definição de desfechos combinados, sendo que a maioria considerou
Inicialmente, as características dos diferentes estudos foram apresentadas em forma de tabela. Foram descritos de forma separada estudos que avaliaram eventos em seguimento de curto prazo (
Na análise univariada, foram combinados os estudos que relataram a incidência absoluta de eventos de acordo com um ponto de corte da proteína C-reativa. Trabalhos que se limitaram a avaliar a proteína C-reativa como variável contínua não foram incluídos na metanálise. No começo, os resultados dos diferentes estudos foram comparados pela estatística Q de Cochrane, sendo p < 0,05 indicativo de heterogeneidade. Em caso de heterogeneidade, os estudos foram combinados pelo modelo de efeito randômico (método de DerSimonian e Laird). Do contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel).
Os resultados combinados foram descritos em
Para analisar conjuntamente os dados das análises multivariadas, foram combinadas os OR descritos em cada trabalho. Os estudos que descreveram a análise multivariada por risco relativo ou
A pesquisa de artigos publicados até maio de 2009 resultou em 288 trabalhos, sendo 259 excluídos pela leitura do título, que indicava não se tratar de trabalhos avaliando o valor prognóstico da proteína C-reativa em pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST. Dos 29 trabalhos restantes, 7 foram excluídos por serem artigos de revisão e um por ser publicado em revista japonesa, com versão integral apenas naquele idioma11. Outros dois artigos foram excluídos por problemas metodológicos: um artigo japonês, pois apenas avaliou proteína C-reativa combinada ao amiloide sérico A12; e um artigo chileno que apenas trata proteína C-reativa como variável contínua e, no modelo multivariado, contempla apenas três biomarcadores, sem ajustar para as variáveis clínicas13.
Sendo assim, 19 estudos participaram desta revisão sistemática –
Dezenove estudos foram selecionados, 15 realizados por grupos da América do Norte ou Europa1,14-27, três do Brasil28-30 e um da Argentina31. Todos esses trabalhos foram publicados em revistas com fator de impacto
Predominantemente, as amostras populacionais de tais estudos consistiram de pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST e 6 trabalhos incluíram também infarto com supradesnível do ST21,23-26,28. O tamanho amostral dos trabalhos cresceu ao longo dos anos, variando de 32 a 7.108 pacientes (média 1.123 ± 1.674), 7 deles com mais de 1.000 pacientes20,21,23-27, totalizando 21.339 indivíduos estudados. Todos os estudos mediram proteína C-reativa por método de alta sensibilidade, 11 deles utilizaram nefelometria14-19,21-24,26,28-30, três turbidimetria1,25,27, um luminometria20 e dois ELISA (
Desta forma, podemos concluir que há um significativo número de trabalhos e pacientes estudados, com técnicas adequadas de mensuração da proteína C-reativa plasmática.
Oito trabalhos avaliaram o valor prognóstico da proteína C-reativa em relação a eventos recorrentes em seguimento mínimo de três meses, com seguimento médio de 13 ± 11 meses. Todos os estudos demonstraram associação significativa da proteína C-reativa com eventos cardiovasculares1,18,19,22-24,27,31 –
Quanto ao agrupamento metanalítico dos resultados dos trabalhos, os estudos de Bogaty e cols.23 e Scirica e cols.24 não foram incluídos, pois a proteína C-reativa foi avaliada como variável numérica, não sendo descritas as incidência de eventos de acordo com subgrupos definidos pelos valores deste marcador. Sendo assim, 6 estudos tiveram seus resultados de longo prazo combinados. Em todos esses trabalhos, houve associação positiva e estatisticamente significante entre proteína C-reativa e desfecho, porém a análise de heterogeneidade mostrou diferença quantitativa (p = 0,007), ou seja, em relação à magnitude da associação. A combinação dos estudos pelo modelo randômico resultou em OR de 4,6 (95% IC = 2,3 – 7,6) –
Duas características variaram significativamente entre os trabalhos da metanálise. Primeiro, a forma de determinação do ponto de corte da proteína C-reativa: três estudos identificaram o ponto de corte pela curva ROC, encontrando 15 mg/l31, 10 mg/l19, 11 mg/l22, respectivamente. Os outros três trabalhos elegeram o ponto de corte de forma arbitrária, respectivamente, 5 mg/l18, 10 mg/l1 e 10 mg/l27. De acordo com análise de metarregressão, não houve influência da forma de determinação do ponto de corte no resultado dos trabalhos (OR = 0,1; 95% IC = 0 – 36; p = 0,23). Além disso, não houve associação linear entre sensibilidade e especificidade (p = 0,40), indicando ausência de influência dos valores dos pontos de corte no resultado dos estudos (efeito de limiar).
A segunda característica que variou entre os estudos foi a definição de desfechos, com dois estudos da metanálise avaliando apenas morte1,27 e 4 avaliando desfechos combinados18,19,22,31. Da mesma forma, a análise de metarregressão não mostrou influência do tipo de desfecho nos resultados (OR = 0,35; 95% IC = 0,02 – 4,5; p = 0,27).
Quanto à predição de eventos até 30 dias, 15 estudos fizeram esta avaliação14-17,19-21,25-31. Ao contrário do seguimento tardio, os resultados dos trabalhos foram conflitantes: 9 estudos positivos14,17,20,21,25-27,30 e 6 estudos negativos15,16,19,28,29,31 –
Abordagem metanalítica foi realizada com os 12 estudos que compararam a incidência de eventos entre dois grupos dicotomizados de acordo com o valor da proteína C-reativa14-17,19,20,25-27,29-31. O estudo de Duarte e cols.28 não entrou na análise, pois avaliou a proteína C-reativa como variável contínua. O segundo estudo de Oltrona e cols.21 e o estudo de Scirica e cols.24 não participaram da metanálise, pois reportam resultados apenas em risco relativo, sem detalhar as incidências absolutas dos eventos. A metanálise mostrou heterogeneidade significativa entre os estudos (p = 0,002), por este motivo o OR foi calculado pelo método de efeito randômico, resultando em 1,65 (95% IC = 1,20 - 2,27), confirmando a predição de eventos hospitalares –
Três características variaram significativamente entre os trabalhos. Primeiro, a forma de determinação do ponto de corte da proteína C-reativa: 4 estudos identificaram o ponto de corte pela curva ROC19,26,30,31 e outros 8 trabalhos elegeram o ponto de corte de forma arbitrária14-17,20,25,27,29. De acordo com análise de metarregressão, não houve influência da forma de determinação do ponto de corte no resultado dos trabalhos (OR = 1,34; 95% IC = 0,52 – 3,47; p = 0,49). Além disso, não houve associação linear entre sensibilidade e especificidade (p = 0,55), indicando ausência de influência dos valores dos pontos de corte no resultado dos estudos.
A segunda característica que variou entre os estudos foi a definição de desfechos, com três estudos da metanálise avaliando apenas morte17,25,27 e os 9 demais avaliando desfechos combinados14-16,19,20,26,29-31. Da mesma forma, a análise de metarregressão não mostrou influência do tipo de desfecho nos resultados (OR = 0,35; 95% IC = 0,02 – 4,5; p = 0,27).
Por fim, infarto com supradesnível do ST foi incluído em dois estudos25,26, enquanto os 10 demais analisaram apenas SCA sem supradesnível do ST. Essa característica também não teve influência nos resultados (OR = 0,70; 95% IC = 0,36 – 1,35; p = 0,25) –
A maioria dos estudos, excetuando-se os três iniciais14,15,17, ajustou o valor preditor da proteína C-reativa para variáveis clínicas e laboratoriais. Em 5 estudos, covariáveis importantes foram omitidas do modelo estatístico16,18,25,28,32, enquanto que, em outros 11 trabalhos, a análise multivariada foi adequada1,19-24,26,27,31. Merecem destaque os estudos de Foussas e cols.26 e Correia e cols.30, os únicos a ajustar o valor da proteína C-reativa para um escore de risco validado, o TIMI.
Dos 8 estudos que avaliaram o valor prognóstico em longo prazo, 6 confirmaram valor preditor independente por análise multivariada1,18,19,22,24,27 e um deles não fez esta avaliação31. Por outro lado, o recente estudo de Bogaty e cols.23, em uma coorte de 1.210 pacientes com SCA, negou a associação multivariada da proteína C-reativa com eventos recorrentes a longo prazo, tendo este trabalho recebido atenção por seu resultado negativo23. Devido ao dado inédito de ausência de valor preditor independente, esse estudo merece ser discutido com detalhe.
Primeiro, analisando questões metodológicas, não encontrarmos superioridade do estudo de Bogaty e cols.23 em relação aos demais estudos. Segundo, está demonstrado que o valor preditor da proteína C-reativa em pacientes com angina instável ou infarto sem supradesnível do ST é superior à capacidade preditora em infarto com supradesnível do segmento ST, onde o maior grau de necrose influencia a medida de proteína C-reativa25. Desta forma, o fato de 30,0% dos pacientes apresentarem infarto com supradesnível do segmento ST pode ter contribuído para o resultado negativo de Bogaty e cols.23. Terceiro, nesse estudo, a proteína C-reativa apresentou predição significativa na análise univariada, porém perdeu significância na análise multivariada. Ao contrário dos demais estudos, a medida de proteína C-reativa foi inserida como variável contínua na regressão logística, o que reduz sua força de predição ao ser avaliada junto a outras variáveis categóricas. Isto pode ter sido o principal motivo do resultado negativo do estudo de Bogaty e cols.23.
Cinco estudos de longo prazo reportaram medidas de associação provenientes da análise multivariada. Três deles utilizaram OR, permitindo a combinação dos dados. Estes três estudos apresentaram homogeneidade (p = 0,14) e o método de efeito fixo resultou em OR = 2,5 (95% IC = 1,8 – 3,4).
Em relação ao valor preditor independente da proteína C-reativa para eventos de curto prazo, 10 estudos realizaram análise multivariada e apenas 4 indicaram valor preditor independente, evidenciando dados controversos. Apenas três estudos descreveram OR multivariada e, devido à heterogeneidade do resultado entre os trabalhos, optou-se por não combiná-los, pois haveria alto potencial de viés de seleção nesta análise.
Dos 19 artigos selecionados, apenas dois quantificaram o valor incremental da proteína C-reativa, ambos relativos ao valor preditor de curto prazo. No primeiro, Oltrona e cols.15 não encontraram aumento da estatística-C após adição de proteína C-reativa em modelo de regressão logística. O estudo de Oltrona e cols.15 possui grande tamanho amostral (N = 1.773) e vantagem de contemplar grande quantidade de covariáveis21. Por outro lado, Oltrona e cols.15 têm a desvantagem de ter incluído também infarto com supradesnível do ST, o que teoricamente reduz o valor preditor da proteína C-reativa. A abordagem de Oltrona e cols.15, em avaliar o quanto a proteína C-reativa adiciona a um modelo preditor derivado da própria amostra do estudo, embora estatisticamente correta, torna mais difícil encontrar valor preditor adicional de um biomarcador. Isto porque o modelo preditor multivariado está otimizado por ter sido derivado da própria população.
No segundo trabalho, Correia e cols.30 selecionam especificamente pacientes com SCA sem supradesnível do ST e avaliam o valor incremental em relação a um escore de risco validado, o TIMI. Embora de pequeno tamanho amostral, após incorporar a informação da proteína C-reativa, esse estudo demonstrou um incremento na estatística-C do TIMI da ordem de 0,0630.
A presente revisão sistemática tem o objetivo de avaliar se há evidências que indiquem a utilização da proteína C-reativa como preditor de risco na admissão de pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST. Esse marcador tem sido avaliado quanto ao valor prognóstico referente ao curto prazo (hospitalar ou 30 dias) ou longo prazo (> três meses).
Observa-se que, no longo prazo, evidências demonstrando associação entre o valor da proteína C-reativa e a incidência de desfechos são consistentes nas análises univariada e multivariada. Por outro lado, os resultados de curto prazo são qualitativamente heterogêneos, ou seja, parte indica ausência de associação e outra parte sugere associação entre proteína C-reativa e desfechos. Na presente metanálise, o efeito médio dos estudos de curto prazo indica associação univariada entre proteína C-reativa e risco cardiovascular32. Porém, as análises multivariadas desses estudos são conflitantes e os resultados não puderam ser combinados, pois a minoria reportou o
Embora a predição de risco independente seja uma condição necessária na validação de um novo marcador, esta não é uma condição suficiente. Interromper a avaliação do preditor em tal etapa, considerando-o validado para a utilização clínica é um equívoco comum. Nem todo preditor independente incrementa de forma clinicamente relevante a acurácia prognóstica dos modelos clássicos de predição33. Isto origina uma questão importante: o novo marcador de risco tem utilidade incremental aos modelos aplicados na prática clínica? Essa resposta deve ser obtida pela comparação do desempenho de um modelo preditor que utiliza variáveis usuais com o desempenho de um modelo alternativo resultante da incorporação do novo marcador ao modelo clássico. Ou seja, ao inserir uma nova variável a um escore de risco, o quanto melhora o desempenho deste escore? A forma mais comum de se avaliar esta questão é a medida do incremento da estatística-C após incorporação do novo biomarcador34.
Na presente revisão, apenas dois estudos avaliaram tal questão, com resultados conflitantes, um negativo21 e outro positivo30. Embora o estudo de Correia e cols.30, cujos resultados foram positivos, tenha as vantagens metodológicas relatadas nos resultados desta revisão sistemática, o estudo negativo de Oltrona e cols.21 tem um tamanho amostral 20 vezes maior do que o primeiro, devendo seu resultado ser também valorizado. Portanto, não há evidências conclusivas quanto ao valor incremental (utilidade clínica) da proteína C-reativa em relação à predição de risco usual.
Na escassez de avaliação incremental, podemos inferir se o valor adicional estará presente, baseado na força de associação entre proteína C-reativa e desfechos. É descrito que, para promover um aumento clinicamente relevante na estatística-C (> 0,05), um marcador geralmente necessita de
Devemos salientar que o raciocínio relatado é inferencial e a resposta definitiva de tal questão virá com análises futuras do valor incremental, que pode ser realizada nos próprios bancos de dados dos estudos publicados. A importância desse tipo de análise é exemplificada pela questão da proteína C-reativa como preditor de risco em indivíduos aparentemente saudáveis. Naquele caso, a dosagem de proteína C-reativa não incrementa a estatística-C do escore de Framingham, embora tenha associação independente com eventos cardiovasculares36.
As diferenças metodológicas dos diferentes estudos representam potenciais vieses nos resultados desta revisão sistemática. Por exemplo, há grande variação dos pontos de corte, dos tipos de desfechos utilizados e das populações-alvo entre os estudos. No entanto, as análises de sensibilidade indicaram que tais características não influenciaram nos resultados da metanálise. Outra limitação é a ausência de informações relativas ao
Os
Portanto, a presente revisão sistemática preenche esta lacuna com a seguinte conclusão: a despeito da consistente associação entre a medida da proteína C-reativa na admissão e o prognóstico de longo prazo de pacientes com SCA, a falta de informações definitivas quanto ao seu valor prognóstico incremental impede que a dosagem rotineira deste biomarcador seja recomendada em pacientes com SCA sem supradesnível do segmento ST.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de livre docência de Luís C. L. Correia pela Universidade Federal da Bahia.
Correspondência: Luís C. L. Correia Av. Princesa Leopoldina 19/402 – Graça 40150080 – Salvador, BA – Brasil E-mail:
Artigo recebido em 11/01/10; revisado recebido em 14/04/10; aceito em 17/05/10.
Despite the association between high-sensitivity C-reactive protein (CRP) and recurrent events in non-ST elevation acute coronary syndromes (ACS), routine determination of this marker has not been recommended. In order to verify whether the current scientific evidence justifies the inclusion of CRP for risk stratification at hospital admission of patients with ACS, we carried out a systematic review and meta-analysis of the studies indexed in MEDLINE, SciELO or LILACS, with the following inclusion criteria: prospective cohort design and assessment of the prognostic value of CPR, as measured using a high-sensitivity method at the moment of hospital admission of patients with ACS. Nineteen studies met the inclusion criteria. In relation to the long-term follow-up, there was a consistent association between CRP and cardiovascular events, with an overall odds ratio (OR) of 4.6 (95% CI = 2.3 - 7.6) and overall multivariate OR of 2.5 (95% CI = 1.8-3.4). As for the short-term, nine studies were positive and six were negative, with an overall OR of 1.65 (95% CI = 1.2-2.3). The overall multivariate OR was not obtained for the short-term follow-up, because this measurement was described only in three heterogeneous studies. Only two short-term studies analyzed the incremental predictive value of CRP in relation to multivariate models, with contradicting results. In conclusion, the small number of assessments of the incremental value of CRP, in conjunction with controversial results regarding the independent predictive value of CRP for short-term events does not support the recommendation of the routine use of CRP for risk stratification at admission of patients with ACS.
Escola Bahiana de Medicina, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brasil
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Despite the association between high-sensitivity C-reactive protein (CRP) and recurrent events in non-ST elevation acute coronary syndromes (ACS), routine determination of this marker has not been recommended.
In order to verify whether the current scientific evidence justifies the inclusion of CRP for risk stratification at hospital admission of patients with ACS, we carried out a systematic review and meta-analysis of the studies indexed in MEDLINE, SciELO or LILACS, with the following inclusion criteria: prospective cohort design and assessment of the prognostic value of CPR, as measured using a high-sensitivity method at the moment of hospital admission of patients with ACS. Nineteen studies met the inclusion criteria.
In relation to the long-term follow-up, there was a consistent association between CRP and cardiovascular events, with an overall odds ratio (OR) of 4.6 (95% CI = 2.3 – 7.6) and overall multivariate OR of 2.5 (95% CI = 1.8-3.4). As for the short-term, nine studies were positive and six were negative, with an overall OR of 1.65 (95% CI = 1.2-2.3). The overall multivariate OR was not obtained for the short-term follow-up, because this measurement was described only in three heterogeneous studies. Only two short-term studies analyzed the incremental predictive value of CRP in relation to multivariate models, with contradicting results.
In conclusion, the small number of assessments of the incremental value of CRP, in conjunction with controversial results regarding the independent predictive value of CRP for short-term events does not support the recommendation of the routine use of CRP for risk stratification at admission of patients with ACS.
In patients with acute coronary syndromes (ACS), atherosclerotic plaque instability is accompanied by exacerbation of inflammation1. The inflammatory phenomenon hinders plaque stabilization, which theoretically makes these patients more vulnerable to recurrent coronary events2. This vascular process is widespread, not limited to the site of plaque rupture; it affects the whole coronary bed, and, at the systemic level, may be detected by determining plasma inflammatory markers3. This is the mechanistic rationale for the prognostic value of inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes. Among the inflammatory markers, C-reactive protein is the one that has been more frequently studied by means of high sensitivity methods4.
Throughout the past 15 years, several publications have indicated that C-reactive protein levels have an independent predictive value for recurrent coronary events in patients with non-ST elevation ACS5. However, this approach has not been adopted in clinical practice, nor has the recommendation for the determination of this marker been incorporated to Brazilian6, American5,7 or European8 guidelines. Thus, the objective of this systematic review was to evaluate whether the current evidence justifies the inclusion of C-reactive protein for risk stratification at hospital admission of patients with non-ST elevation ACS.
The MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System) database was the main source used for the systematic review of the articles on the subject studied. To investigate studies not indexed in MEDLINE and carried out in Latin America, the SciELO (Scientific Electronic Library Online) and LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências de Saúde) databases were used by applying the same key words used in MEDLINE. The references of each original article and review articles were checked in order to select studies that had not been identified by the research in the databases.
Initially, the MeSH (Medical Subject Headings) vocabulary was used for the definition of the terms for research in the titles of the studies. The term C-reactive protein was chosen for combination with the terms acute coronary syndromes, myocardial infarction, and unstable angina, resulting in a total of three combinations of two terms connected by the preposition AND. After reading of the titles and summaries retrieved, the studies with the following characteristics were selected: prospective cohort design of patients with non-ST elevation ACS, and assessment of the prognostic value of C-reactive protein, as measured by a high-sensitivity method at the moment of hospital admission.
Studies with evident methodological biases were excluded.
The following outcome measures were considered: death or composite cardiovascular events. There were different definitions of composite outcome measures in the studies: cardiovascular death and infarction or cardiovascular death, infarction and recurrent angina. These studies were analyzed together, with any of the combinations been considered as cardiovascular events. Outcome measures in the short-term follow-up were defined as occurring during hospitalization or within 30 days at most. Outcome measures in long-term follow-up were defined as those occurring after at least three months of follow-up.
Initially, the characteristics of the different studies were presented in the form of tables. Studies analyzing events in the short-term follow-up (
In the univariate analysis, studies reporting the absolute incidence of events according to a cut-off point of C-reactive protein were combined. Studies limited to the assessment of C-reactive protein as a continuous variable were not included in the meta-analysis. Initially, the results of the different studies were compared using the Cochrane Q statistic, with p < 0.05 indicating heterogeneity. When heterogeneity was present, the studies were combined by the random effects model (DerSimonian and Laird method). Otherwise, the fixed effects model was used (Mantel-Haenszel method).
The composite results were expressed as odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI). Also, summary ROC (sROC) curves were obtained with description of the summary C-statistic (area under the curve) and respective 95% CI. The "threshold effect" of the cut-off point of C-reactive protein was evaluated in each study using the Spearman correlation between sensitivity and specificity. For the analysis of sensitivity, the influences of methodological differences on the results of the meta-analysis were tested together using meta-regression analysis.
In order to carry out a joint analysis of data from multivariate analyses, the OR described in each study were combined. Studies describing the multivariate analysis by relative risk or hazard ratio were not combined. The Meta-DiSc software, version 1.4 (
The research on articles published up to May 2009 resulted in 288 studies, of which 259 were excluded by the reading of the title, which indicated that the studies were not related to the assessment of the prognostic value of C-reactive protein in patients with non-ST elevation ACS. Of the remaining 29 studies, 7 were excluded for being review articles and one for being published in a Japanese journal, with full version available only in Japanese11. Other two articles were excluded due to methodological problems: a Japanese study, which evaluated only C-reactive protein combined with serum amyloid A12; and a Chilean study which only addressed C-reactive protein as a continuous variable and, in the multivariate model, included only three biomarkers without adjustment for the clinical variables13.
Thus, 19 studies were included in this systematic review (
Nineteen studies were selected; 15 were carried out by North American or European groups1,14-27, three by Brazilian groups28-30 and one by an Argentinean group31. All these studies were published in journals with an impact factor
The population samples of these studies consisted predominantly of patients with non-ST elevation ACS and six studies also included ST-elevation myocardial infarction21,23-26,28. The sample size of the studies increased throughout the years, ranging from 32 to 7,108 patients (mean of 1,123 ± 1,674); seven studies had more than 1,000 patients20,21,23-27, in a total of 21,339 patients studied. C-reactive protein was measured in all studies by means of a high-sensitivity method; 11 used nephelometry14-19,21-24,26,28-30, three used turbidimetry1,25,27, one used luminometry20, and two used ELISA (Enzyme Liked Immunosorbent Assay)31.
Thus, we can conclude that there is a significant number of studies and patients studied with adequate technique of plasma C-reactive protein determination.
Eight studies evaluated the prognostic value of C-reactive protein in relation to recurrent events in a follow-up of at least three months, with mean follow-up of 13 ± 11 months. All showed a significant association between C-reactive protein and cardiovascular events1,18,19,22-24,27,31 (
As for the meta-analytic grouping of the study results, Bogady et al23 and Scirica et al24 studies were not included because C-reactive protein was analyzed as a numerical variable, and they did not describe the incidences of events according to the subgroups of CRP investigation. Thus, the long-term results of six studies were combined. In all these studies, there was a positive and statistically significant association between C-reactive protein and outcome measures; however, the analysis of heterogeneity showed a quantitative difference (p = 0.007), i.e., in relation to the magnitude of the association. The combination of studies using the random model resulted in an OR of 4.6 (95% CI = 2.3 – 7.6) (
Two characteristics varied significantly among the studies of this meta-analysis. First, the form of determination of the cut-off point for C-reactive protein: three studies identified the cut-off point by using the ROC curve and found 15 mg/L31, 10 mg/L19, and 11 mg/L22, respectively. The other three studies arbitrarily chose the cut-off points of 5 mg/L18, 10 mg/L1 and 10 mg/L27, respectively. According to the meta-regression analysis, there was no influence of the form of determination of the cut-off points on the results of the studies (OR = 0.1; 95% CI = 0 – 36; p = 0.23). Also, there was no linear association between sensitivity and specificity (p = 0.40), thus indicating absence of influence of the cut-off point values on the results of the studies (threshold effect).
The second characteristic that differed among the studies was the definition of outcome measures, with two meta-analysis studies analyzing death alone1,27 and four analyzing composite outcome measures18,19,22,31. Likewise, the meta-regression analysis did not show any influence of the type of outcome measure on the results (OR = 0.35; 95% CI = 0.02 – 4.5; p = 0.27).
Fifteen studies analyzed the prediction of events up to 30 days14-17,19-21,25-31. Unlike for the long-term follow-up, the results of the studies were conflicting: nine studies were positive14,17,20,21,25-27,30 and six were negative15,16,19,28,29,31 (
Meta-analytic approach was used with the 12 studies which compared the incidence of events between two dichotomous groups according to the level of C-reactive protein14-17,19,20,25-27,29-31. Duarte et al's study28 was not included in this analysis because it assessed C-reactive protein as a continuous variable. One of Oltrona et al's study21 and Scirica et al's study24 were not included in the meta-analysis because they expressed their results only as relative risk, and did not provide the absolute incidence of events. The meta-analysis showed significant heterogeneity among the studies (p = 0.002); for this reason, the OR was calculated using the random effects model, which resulted in 1.65 (95% CI = 1.20 – 2.27), thus confirming prediction of in-hospital events (
Three characteristics were significantly different among the studies. First, the form of determination of the cut-off point for C-reactive protein: four studies identified the cut-off point by using the ROC curve19,26,30,31 and other eight studies chose the cut-off point arbitrarily14-17,20,25,27,29. According to the meta-regression analysis, the form of determination of the cut-off point had no influence on the study results (OR = 1.34; 95% CI = 0.52 – 3.47; p = 0.49). Also, there was no linear association between sensitivity and specificity (p = 0.55), thus indicating absence of influence of cut-off values on the study results.
The second difference among the studies was the definition of outcome measures, with three studies of the meta-analysis evaluating death alone17,25,27 and the other nine studies evaluating composite outcome measures14-16,19,20,26,29-31. Likewise, the meta-regression analysis did not show influence of the type of outcome measure on the results (OR = 0.35; 95% CI = 0.02 – 4.5; p = 0.27).
Finally, ST-elevation myocardial infarction was included in two studies25,26, whereas the other 10 analyzed only non-ST elevation ACS. This did not influence the results either (OR = 0.70; 95% CI = 0.36 – 1.35; p = 0.25) (
Most of the studies, except for the three initial ones14,15,17, adjusted the predictive value of C-reactive protein to the clinical and laboratory variables. In five studies, important covariables were left out of the statistical model16,18,25,28,32, whereas in other 11 studies the multivariate analysis was adequate1,19-24,26,27,31. Foussas et al's26 and Correia et al's30 studies should be particularly pointed out for being the only ones to adjust the level of C-reactive protein to a validated risk score, the TIMI risk score.
Of the eight studies which evaluated the long-term prognostic value of CRP, six confirmed its independent predictive value by using the multivariate analysis1,18,19,22,24,27, and one did not carry out this analysis31. On the other hand, the recent Bogaty et al23 on a cohort of 1,210 patients with ACS found no multivariate association of C-reactive protein with long-term recurrent events; this study was worthy of attention for its negative result23. Because of the unprecedented finding of the absence of an independent predictive value, this study is worthy of a detailed discussion.
First, the analysis of methodological issues did not show superiority of Bogaty et al23 in relation to the other studies. Second, it has been demonstrated that the predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina or non-ST elevation myocardial infarction is greater than its predictive ability in ST-elevation myocardial infarction, where the higher degree of necrosis influences C-reactive protein levels25. Thus, the fact that 30.0% of the patients presented with ST-elevation myocardial infarction may have contributed to the negative result of Bogaty et al23. Third, that study showed significant predictive ability of C-reactive protein in the univariate analysis, but not in the multivariate analysis. Unlike in the other studies, the level of C-reactive protein was included as a continuous variable in the logistic regression, and this reduces its prediction strength because it is evaluated together with other categorical variables. This may have been the main reason for the negative result of Bogaty et al23.
Five long-term studies reported measures of association from the multivariate analysis. Three of them used OR, thus permitting data combination. These three studies showed homogeneity (p = 0.14), and the fixed effects model resulted in OR = 2.5 (95% CI = 1.8 – 3.4).
In relation to the independent predictive value of C-reactive protein for short-term events, 10 studies carried out a multivariate analysis and only four indicated an independent predictive value, thus showing controversial findings. Only three studies described multivariate OR and, due to the heterogeneous of their results, we chose not to combine them, to avoid a high potential of selection bias in such analysis.
Of the 19 articles selected, only two quantified the incremental value of C-reactive protein, both in relation to the short-term predictive value. In the first, Oltrona et al15 found that the inclusion of C-reactive protein in the logistic regression model did not add to the C-statistic. Oltrona et al15 has a large sample size (N = 1,773) and the advantage of including a large number of covariables21. On the other hand, Oltrona et al15 study has the disadvantage of also including ST-elevation myocardial infarction, which theoretically reduces the predictive value of C-reactive protein. Although statistically correct, Oltrona et al15 approach to how much C-reactive protein adds to a predictive model derived from the study sample itself makes it more difficult to find an additional predictive value of a biomarker. This occurs because the multivariate predictive model is optimized since it was derived from the population itself.
In the second study, Correia et al30 specifically selected patients with non-ST elevation ACS and analyzed the incremental value in relation to a validated risk score, the TIMI risk score. Despite its small sample size, after inclusion of the information on C-reactive protein this study showed an increment in TIMI's C-statistic by 0.0630.
The objective of the present systematic review was to evaluate whether there are evidences corroborating the use of C-reactive protein as a risk predictor at admission of patients with non-ST elevation ACS. The prognostic value of this marker has been evaluated in the short term (in-hospital or 30 days) and long term (> three months).
We observed that, in the long-term, evidences showing association between C-reactive protein and the incidence of outcome measures are consistent in both univariate and multivariate analyses. On the other hand, the short-term results are qualitatively heterogeneous, i.e., some indicate the absence of association and others suggest an association between C-reactive protein and outcome measures. In the present meta-analysis, the mean effect of short-term studies shows a univariate association between C-reactive protein and cardiovascular risk32. However, the multivariate analyses of these studies are contradictory and the results could not be combined because the minority of them provided the multivariate odds ratio. Thus, the present analysis shows a long-term prognostic value and indicates controversy regarding the short-term prognostic value.
Although the independent risk prediction is a necessary condition in the validation of a new marker, it does not suffice. Interrupting the evaluation of the predictor in this phase, and considering it validated for clinical use is a common mistake. Not all independent predictors add to the prognostic accuracy of the classical prediction models in a clinically relevant fashion33. This brings up an important question: does the novel risk marker provide an incremental utility to the models applied in clinical practice? The answer should be obtained by comparing the performance of a predictive model including usual variables with that of an alternative model resulting from the incorporation of the novel marker to the classical model. That is, when a new variable is included in a risk score, how much does the performance of this score improve? The most common way of addressing this question is by measuring the increment in C-statistic after incorporation of the novel biomarker34.
In the present review, only two studies addressed this issue with conflicting results, one negative21 and the other positive30. Although Correia et al30, whose results were positive, had the methodological advantages reported in the results of the present systematic review, the negative Oltrona et al21 has a sample size 20 times larger than that of the former, so that their results should also be valued. Therefore, there are no conclusive evidences regarding the incremental value (clinical utility) of C-reactive protein in relation to the usual risk prediction.
Given the lack of studies on the incremental value of C-reactive protein, we can deduct that it is present based on the strength of association between C-reactive protein and the outcome measures. It has been reported that, in order to add to the C-statistic (> 0.05) in a clinically relevant fashion, a marker usually requires an odds ratio > 335. In the present analysis, the composite odds ratio of 4.6 for the long term seems a favorable number. However, this is the univariate odds ratio, probably overestimated in relation to the multivariate value. Also, the lower limit of the confidence interval is 2.3, and this raises doubt as to the incremental value. Even more uncertain is the short-term incremental value, because the odds ratio of the meta-analysis was 1.6, thus suggesting absence of an incremental value of C-reactive protein.
We should point out that the reasoning exposed is inferential, and the ultimate answer to this question will come with further analyses on the incremental value, which can be carried out in the very databases of the studies published. The importance of this type of analysis is exemplified by the issue of C-reactive protein as a risk predictor in apparently healthy individuals. In this case, C-reactive protein determination does not add to the C-statistic of the Framingham score, although it has an independent association with cardiovascular events36.
The methodological differences of the studies analyzed represent potential biases in the results of this systematic review. For instance, there is a wide variation among the studies regarding the cut-off points, types of outcome measures used, and target populations. However, the analyses of sensitivity indicated that these characteristics did not influence the results of the meta-analysis. Another limitation is the absence of information concerning the odds ratio of most of the studies, and this prevented them from being correctly combined as regards the analysis of the independent predictive value (multivariate analysis).
The stand of current guidelines on non-ST elevation ACS is not clear in relation to the use of C-reactive protein. The Brazilian guideline does not even mention inflammatory markers, whereas the American and European guidelines describe the studies which show the association between C-reactive protein and outcome, although not conclusively from the point of view of recommendation.
Therefore, the present systematic review fills this gap with the following conclusion: despite the consistent association between the C-reactive protein level at admission and the long-term outcome of patients with ACS, the lack of definitive information regarding its incremental prognostic value does not permit the recommendation of the routine determination of this biomarker in patients with non-ST elevation ACS.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of free teaching of Louis C. L. Correia Federal University of Bahia.
A despecho de la asociación entre proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR) y eventos recurrentes en síndromes coronarios agudos sin supradesnivel del segmento ST (SCA), la medida de rutina de este marcador no ha sido recomendada. Con el propósito de evaluar si las evidencias científicas actuales justifican la incorporación de la PCR para estratificación de riesgo en la admisión hospitalaria de pacientes con SCA, realizamos revisión sistemática y metanálisis de los trabajos indexados en el MEDLINE, SCIELO o LILACS, con los siguientes criterios de inclusión: diseño de cohorte prospectiva y evaluación del valor pronóstico de la PCR, medida por método de alta sensibilidad, en el momento de la admisión hospitalaria de pacientes con SCA. Diecinueve estudios llenaron los criterios de inclusión. En relación al seguimiento a largo plazo, hubo asociación consistente entre PCR y eventos cardiovasculares, con odds ratio (OR) global de 4,6 (95% IC = 2,3 - 7,6) y OR global multivariado de 2,5 (95% IC = 1,8-3,4). En cuanto al corto plazo, 9 estudios fueron positivos y 6 estudios negativos, con OR global de 1,65 (95% IC = 1,2 - 2,3). El OR global multivariado no fue obtenido para el seguimiento de corto plazo, pues esta medida fue descripta en apenas tres trabajos heterogéneos. Solamente dos trabajos, de corto plazo, hicieron análisis del valor predictor incremental de la PCR en relación a modelos multivariados, con resultados contradictorios. En conclusión, la escasez de evaluación del valor incremental de la PCR, aliada a resultados controvertidos en cuanto al valor predictor independiente para eventos de corto plazo, no recomienda la utilización rutinaria de PCR para estratificación de riesgo en la admisión de SCA.
IEscola Bahiana de Medicina, Salvador, BA - Brasil
IIUniversidade Federal da Bahia, Salvador, BA - Brasil
Correspondencia
A despecho de la asociación entre proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR) y eventos recurrentes en síndromes coronarios agudos sin supradesnivel del segmento ST (SCA), la medida de rutina de este marcador no ha sido recomendada.
Con el propósito de evaluar si las evidencias científicas actuales justifican la incorporación de la PCR para estratificación de riesgo en la admisión hospitalaria de pacientes con SCA, realizamos revisión sistemática y metanálisis de los trabajos indexados en el
En relación al seguimiento a largo plazo, hubo asociación consistente entre PCR y eventos cardiovasculares, con
En conclusión, la escasez de evaluación del valor incremental de la PCR, aliada a resultados controvertidos en cuanto al valor predictor independiente para eventos de corto plazo, no recomienda la utilización rutinaria de PCR para estratificación de riesgo en la admisión de SCA.
En pacientes afectados de síndromes coronarios agudos (SCA), la inestabilización de la placa aterosclerótica es acompañada de exacerbación de la inflamación1. El fenómeno inflamatorio dificulta la estabilización de la placa, lo que teóricamente vuelve tales pacientes más vulnerables a eventos coronarios recurrentes2. Ese proceso vascular es universal, no se limita al lugar de la ruptura de placa, afecta todo el lecho coronario y, a nivel sistémico, puede ser detectado por la medida de los marcadores inflamatorios plasmáticos3. Ese es el racional mecanístico para el valor pronóstico de los marcadores inflamatorios en pacientes con síndromes coronarios agudos. Entre los marcadores inflamatorios, el más estudiado es la medida de proteína C-reactiva, por método de alta sensibilidad4.
A lo largo de los últimos 15 años, varias publicaciones indicaron que la medida de proteína C-reactiva presenta valor predictor independiente para eventos coronarios recurrentes en pacientes con SCA sin supradesnivel de lo segmento ST5. Mientras tanto, esa conducta no ganó adherencia en la práctica clínica, así como la recomendación para dosaje de este marcador no fue incorporada en las directrices brasileñas6, americanas5,7 o europeas8. Siendo así, esta revisión sistemática tiene el objetivo de evaluar si las evidencias actuales justifican la incorporación de la proteína C-reactiva para estratificación de riesgo en la admisión hospitalaria de pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST.
La base de datos
Inicialmente, el diccionario
Trabajos con evidentes sesgos metodológicos fueron excluidos.
Los siguientes desenlaces fueron considerados: muerte o eventos cardiovasculares combinados. Hubo variación de los estudios cuanto a la definición de desenlaces combinados, siendo que la mayoría consideró
Inicialmente, las características de los diferentes estudios fueron presentadas en forma de tabla. Fueron descritos de forma separada estudios que evaluaron eventos en seguimiento de corto plazo (
En el análisis univariado, fueron combinados los estudios que relataron la incidencia absoluta de eventos de acuerdo con un punto de corte de la proteína C-reactiva. Trabajos que se limitaron a evaluar la proteína C-reactiva como variable continua no fueron incluidos en el metanálisis. Al comienzo, los resultados de los diferentes estudios fueron comparados por la estadística Q de Cochrane, siendo p < 0,05 indicativo de heterogeneidad. En caso de heterogeneidad, los estudios fueron combinados por el modelo de efecto randómico (método de DerSimonian y Laird). De lo contrario, fue utilizado el modelo de efecto fijo (método de Mantel-Haenszel).
Los resultados combinados fueron descritos en
Para analizar conjuntamente los datos de los análisis multivariados, fueron combinados los OR descriptos en cada trabajo. Los estudios que describieron el análisis multivariado por riesgo relativo o
La investigación de artículos publicados hasta mayo de 2009 resultó en 288 trabajos, siendo 259 excluidos por la lectura del título, que indicaba que no se trataba de trabajos evaluando el valor pronóstico de la proteína C-reactiva en pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST. De los 29 trabajos restantes, 7 fueron excluidos por ser artículos de revisión y uno por ser publicado en revista japonesa, con versión integral apenas en aquel idioma11. Otros dos artículos fueron excluidos por problemas metodológicos: un artículo japonés, pues apenas evaluó proteína C-reactiva combinada al amiloideo sérico A12; y un artículo chileno que apenas trata proteína C-reactiva como variable continua y, en el modelo multivariado, contempla apenas tres biomarcadores, sin ajustar para las variables clínicas13.
Siendo así, 19 estudios participaron de esta revisión sistemática -
Diecinueve estudios fueron seleccionados, 15 realizados por grupos de América de lo Norte o Europa1,1427, tres del Brasil2830 y uno de la Argentina31. Todos esos trabajos fueron publicados en revistas con factor de impacto
Predominantemente, las muestras poblacionales de tales estudios consistieron de pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST y 6 trabajos incluyeron también infarto con supradesnivel del ST21,2326,28. El tamaño de la muestra de los trabajos creció a lo largo de los años, variando de 32 a 7.108 pacientes (media 1.123 ± 1.674), 7 de ellos con más de 1.000 pacientes20,21,23-27, totalizando 21.339 individuos estudiados. Todos los estudios midieron proteína C-reactiva por método de alta sensibilidad, 11 de ellos utilizaron nefelometría14-19,21-24,26,28-30, tres turbidimetría1,25,27, un luminometría20 y dos ELISA (
De esta forma, podemos concluir que hay un significativo número de trabajos y pacientes estudiados, con técnicas adecuadas de medición de la proteína C-reactiva plasmática.
Ocho trabajos evaluaron el valor pronóstico de la proteína C-reactiva en relación a eventos recurrentes en seguimiento mínimo de tres meses, con seguimiento medio de 13 ± 11 meses. Todos los estudios demostraron asociación significativa de la proteína C-reactiva con eventos cardiovasculares1,18,19,22-24,27,31 -
En cuanto al agrupamiento metanalítico de los resultados de los trabajos, los estudios de Bogaty et al.23 y Scirica et al.24 no fueron incluidos, pues la proteína C-reactiva fue evaluada como variable numérica, no siendo descriptas las incidencias de eventos de acuerdo con subgrupos definidos por los valores de este marcador. Siendo así, 6 estudios tuvieron sus resultados de largo plazo combinados. En todos esos trabajos, hubo asociación positiva y estadísticamente significativa entre proteína C-reactiva y desenlace, sin embargo el análisis de heterogeneidad mostró diferencia cuantitativa (p = 0,007), o sea, en relación a la magnitud de la asociación. La combinación de los estudios por el modelo randómico resultó en OR de 4,6 (95% IC = 2,3 - 7,6) -
Dos características variaron significativamente entre los trabajos del metanálisis. Primero, la forma de determinación del punto de corte de la proteína C-reactiva: tres estudios identificaron el punto de corte por la curva ROC, encontrando 15 mg/l31, 10 mg/l19, 11 mg/l22, respectivamente. Los otros tres trabajos eligieron el punto de corte de forma arbitraria, respectivamente, 5 mg/l18, 10 mg/l1 y 10 mg/l27. De acuerdo con análisis de metarregresión, no hubo influencia de la forma de determinación del punto de corte en el resultado de los trabajos (OR = 0,1; 95% IC = 0 - 36; p = 0,23). Además de eso, no hubo asociación lineal entre sensibilidad y especificidad (p = 0,40), indicando ausencia de influencia de los valores de los puntos de corte en el resultado de los estudios (efecto de umbral).
La segunda característica que varió entre los estudios fue la definición de desenlaces, con dos estudios del metanálisis evaluando apenas muerte1,27 y 4 evaluando desenlaces combinados18,19,22,31. De la misma forma, el análisis de metarregresión no mostró influencia del tipo de desenlace en los resultados (OR = 0,35; 95% IC = 0,02 - 4,5; p = 0,27).
En cuanto a la predicción de eventos hasta 30 días, 15 estudios hicieron esta evaluación14-17,19-21,25-31. Al contrario del seguimiento tardío, los resultados de los trabajos fueron conflictivos: 9 estudios positivos14,17,20,21,25-27,30 y 6 estudios negativos15,16,19,28,29,31 -
Abordaje metanalítico fue realizado con los 12 estudios que compararon la incidencia de eventos entre dos grupos dicotomizados de acuerdo con el valor de la proteína C-reativa14-17,19,20,25-27,29-31. El estudio de Duarte et al.28 no entró en el análisis, pues evaluó la proteína C-reactiva como variable continua. El segundo estudio de Oltrona et al.21 y el estudio de Scirica et al 24 no participaron del metanálisis, pues reportan resultados apenas en riesgo relativo, sin detallar las incidencias absolutas de los eventos. El metanálisis mostró heterogeneidad significativa entre los estudios (p= 0,002), por este motivo el OR fue calculado por el método de efecto randómico, resultando en 1,65 (95% IC = 1,20 - 2,27), confirmando la predicción de eventos hospitalarios -
Tres características variaron significativamente entre los trabajos. Primero, la forma de determinación del punto de corte de la proteína C-reactiva: 4 estudios identificaron el punto de corte por la curva ROC19,26,30,31 y otros 8 trabajos eligieron el punto de corte de forma arbitraria14-17,20,25,27,29. De acuerdo con análisis de metarregresión, no hubo influencia de la forma de determinación del punto de corte en el resultado de los trabajos (OR = 1,34; 95% IC = 0,52 - 3,47; p = 0,49). Además de eso, no hubo asociación lineal entre sensibilidad y especificidad (p = 0,55), indicando ausencia de influencia de los valores de los puntos de corte en el resultado de los estudios.
La segunda característica que varió entre los estudios fue la definición de desenlaces, con tres estudios del metanálisis evaluando apenas muerte17,25,27 y los 9 demás evaluando desenlaces combinados14-16,19,20,26,29-31. De la misma forma, el análisis de metarregresión no mostró influencia del tipo de desenlace en los resultados (OR = 0,35; 95% IC = 0,02 - 4,5; p = 0,27).
Por fin, infarto con supradesnivel del ST fue incluido en dos estudios25,26, mientras que los 10 demás analizaron apenas SCA sin supradesnivel del ST. Esa característica tampoco tuvo influencia en los resultados (OR = 0,70; 95% IC = 0,36 - 1,35; p = 0,25) -
La mayoría de los estudios, exceptuando los tres iniciailes14,15,17, ajustó el valor predictor de la proteína C-reactiva para variables clínicas y de laboratorio. En 5 estudios, covariables importantes fueron omitidas del modelo estadístico16,18,25,28,32, mientras que, en otros 11 trabajos, el análisis multivariado fue adecuado1,19-24,26,27,31. Merecen ser destacados los estudios de Foussas et al.26 y Correia et al.30, los únicos que ajustaron el valor de la proteína C-reactiva para un escore de riesgo validado, el TIMI.
De los 8 estudios que evaluaron el valor pronóstico a largo plazo, 6 confirmaron valor predictor independiente por análisis multivariado1,18,19,22,24,27 y uno de ellos no hizo esta evaluación31. Por otro lado, el reciente estudio de Bogaty et al.23, en una cohorte de 1.210 pacientes con SCA, negó la asociación multivariada de la proteína C-reactiva con eventos recurrentes a largo plazo, habiendo recibido atención este trabajo por su resultado negativo23. Debido al dato inédito de ausencia de valor predictor independiente, ese estudio merece ser discutido en detalle.
Primero, analizando cuestiones metodológicas, no encontramos superioridad del estudio de Bogaty et al.23 en relación a los demás estudios. Segundo, está demostrado que el valor predictor de la proteína C-reactiva en pacientes con angina inestable o infarto sin supradesnivel del ST es superior a la capacidad predictora en infarto con supradesnivel del segmento ST, donde el mayor grado de necrosis influencia la medida de proteína C-reativa25. De esta forma, el hecho de que 30,0% de los pacientes presentaron infarto con supradesnivel del segmento ST puede haber contribuido al resultado negativo de Bogaty et al.23. Tercero, en ese estudio, la proteína C-reactiva presentó predicción significativa en el análisis univariado, sin embargo perdió significación en el análisis multivariado. Al contrario de los demás estudios, la medida de proteína C-reactiva fue inserida como variable continua en la regresión logística, lo que reduce su fuerza de predicción al ser evaluada junto a otras variables categóricas. Esto puede haber sido el principal motivo del resultado negativo del estudio de Bogaty et al.23.
Cinco estudios de largo plazo reportaron medidas de asociación provenientes del análisis multivariado. Tres de ellos utilizaron OR, permitiendo la combinación de los datos. Estos tres estudios presentaron homogeneidad (p = 0,14) y el método de efecto fijo resultó en OR = 2,5 (95% IC = 1,8 - 3,4).
En relación al valor predictor independiente de la proteína C-reactiva para eventos de corto plazo, 10 estudios realizaron análisis multivariado y apenas 4 indicaron valor predictor independiente, evidenciando datos controvertidos. Apenas tres estudios describieron OR multivariada y, debido a la heterogeneidad del resultado entre los trabajos, se optó por no combinarlos, pues habría alto potencial de sesgo de selección en este análisis.
De los 19 artículos seleccionados, apenas dos cuantificaron el valor incremental de la proteína C-reactiva, ambos relativos al valor predictor de corto plazo. En el primero, Oltrona et al.15 no encontraron aumento de la estadística-C después de adición de proteína C-reactiva en modelo de regresión logística. El estudio de Oltrona et al.15 posee gran tamaño de muestra (N = 1.773) y ventaja de contemplar gran cantidad de covariables21. Por otro lado, Oltrona et al.15 tienen la desventaja de haber incluido también infarto con supradesnivel del ST, lo que teóricamente reduce el valor predictor de la proteína C-reactiva. El abordaje de Oltrona et al.15, en evaluar el cuanto la proteína C-reactiva adiciona a un modelo predictor derivado de la propia muestra del estudio, aunque estadísticamente correcta, vuelve más difícil encontrar valor predictor adicional de un biomarcador. Esto porque el modelo predictor multivariado está optimizado por haber sido derivado de la propia población.
En el segundo trabajo, Correia et al.30 seleccionan específicamente pacientes con SCA sin supradesnivel del ST y evalúan el valor incremental en relación a un escore de riesgo validado, el TIMI. Aunque de pequeño tamaño de muestra, después de incorporar la información de la proteína C-reactiva, ese estudio demostró un incremento en la estadística-C del TIMI del orden de 0,0630.
La presente revisión sistemática tiene el objetivo de evaluar si hay evidencias que indiquen la utilización de la proteína C-reactiva como predictor de riesgo en la admisión de pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST. Ese marcador ha sido evaluado en cuanto al valor pronóstico referente al corto plazo (hospitalario o 30 días) o largo plazo (> tres meses).
Se observa que, en el largo plazo, evidencias demostrando asociación entre el valor de la proteína C-reactiva y la incidencia de desenlaces son consistentes en los análisis univariado y multivariado. Por otro lado, los resultados de corto plazo son cualitativamente heterogéneos, o sea, parte indica ausencia de asociación y otra parte sugiere asociación entre proteína C-reactiva y desenlaces. En la presente metanálisis, el efecto medio de los estudios de corto plazo indica asociación univariada entre proteína C-reactiva y riesgo cardiovascular32. Sin embargo, los análisis multivariados de esos estudios son conflictivos y los resultados no pudieron ser combinados, pues la minoría reportó el
Aunque la predicción de riesgo independiente sea una condición necesaria en la validación de un nuevo marcador, esta no es una condición suficiente. Interrumpir la evaluación del predictor en tal etapa, considerándolo validado para la utilización clínica es un equívoco común. No todo predictor independiente incrementa de forma clínicamente relevante la precisión pronóstica de los modelos clásicos de predición33. Esto origina una cuestión importante: ¿El nuevo marcador de riesgo tiene utilidad incremental a los modelos aplicados en la práctica clínica? Esa respuesta debe ser obtenida por la comparación del desempeño de un modelo predictor que utiliza variables usuales con el desempeño de un modelo alternativo resultante de la incorporación del nuevo marcador al modelo clásico. O sea, al inserir una nueva variable a un escore de riesgo, ¿Cuanto mejora el desempeño de este escore? La forma más común de evaluar esta cuestión es la medida del incremento de la estadística-C después de incorporación del nuevo biomarcador34.
En la presente revisión, apenas dos estudios evaluaron tal cuestión, con resultados conflictivos, uno negativo21 y otro positivo30. Aunque el estudio de Correia et al.30, cuyos resultados fueron positivos, tenga las ventajas metodológicas relatadas en los resultados de esta revisión sistemática, el estudio negativo de Oltrona et al.21 tiene un tamaño de muestra 20 veces mayor que el primero, debiendo su resultado ser también valorizado. Por lo tanto, no hay evidencias conclusivas en cuanto al valor incremental (utilidad clínica) de la proteína C-reactiva en relación a la predicción de riesgo usual.
En la escasez de evaluación incremental, podemos inferir si el valor adicional estará presente, basado en la fuerza de asociación entre proteína C-reactiva y desenlaces. Es descripto que, para promover un aumento clínicamente relevante en la estadística-C (> 0,05), un marcador generalmente necesita de
Debemos destacar que el razonamiento relatado es inferencial y la respuesta definitiva de tal cuestión vendrá con análisis futuros del valor incremental, que puede ser realizado en los propios bancos de datos de los estudios publicados. La importancia de ese tipo de análisis es ejemplificada por la cuestión de la proteína C-reactiva como predictor de riesgo en individuos aparentemente sanos. En aquel caso, el dopaje de proteína C-reactiva no incrementa la estadística-C del escore de Framingham, aunque tenga asociación independiente con eventos cardiovasculares36.
Las diferencias metodológicas de los diferentes estudios representan potenciales sesgos en los resultados de esta revisión sistemática. Por ejemplo, hay gran variación de los puntos de corte, de los tipos de desenlaces utilizados y de las poblaciones-blanco entre los estudios. Mientras tanto, los análisis de sensibilidad indicaron que tales características no influenciaron en los resultados del metanálisis. Otra limitación es la ausencia de informaciones relativas al
Los
Por lo tanto, la presente revisión sistemática llena esta laguna con la siguiente conclusión: a despecho de la consistente asociación entre la medida de la proteína C-reactiva en la admisión y el pronóstico de largo plazo de pacientes con SCA, la falta de informaciones definitivas en cuanto a su valor pronóstico incremental impide que el dosaje rutinario de este biomarcador sea recomendado en pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
Este artículo es parte de tesis de libre docencia de Luís C. L. Correia por la Universidad Federal de Bahia.