FUNDAMENTO: O fator de diferenciação de crescimento-15 ou GDF-15, uma citocina de resposta ao estresse relacionada ao fator transformador de crescimento beta (TGF-ß), está elevado e independentemente relacionado à prognóstico adverso na insuficiência cardíaca sistólica. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo é investigar os níveis plasmáticos de GDF-15 em pacientes com disfunção diastólica pré-clínica ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). MÉTODOS: Avaliamos 119 pacientes com fração de ejeção (FE) normal, encaminhados à angiografia coronariana eletiva, dos quais 75 (63%) tinham doença arterial coronariana (DAC). Os indivíduos foram classificados como tendo disfunção diastólica ventricular esquerda leve (DDVE grau I, n = 61), ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 38) ou função diastólica normal (controles, n = 20). Em um subgrupo de 20 indivíduos, alterações no débito cardíaco (DC) foram medidas através de reinalação de gás inerte (Innocor®) em resposta a um teste hemodinâmico ortostático. RESULTADOS: Os níveis de GDF-15 na ICFEN [mediana 1,08, variação interquartil (0,88-1,30) ng/ml] eram significantemente mais altos do que nos controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] e em pacientes com DDVE grau I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0.001]. Além disso, os níveis de GDF-15 estavam significantemente elevados em pacientes com DDVE grau I, em comparação aos controles (p = 0,003). Adicionalmente, GDF-15 estava correlacionado com os marcadores ecocardiográficos de disfunção diastólica e estava correlacionado com a magnitude da resposta do CO à alteração na posição do corpo de ereta para supina (r = -0,67, p = 0,005). CONCLUSÃO: Os níveis de GDF-15 estão elevados em indivíduos com ICFEN e podem diferenciar função diastólica normal de DDVE. Além disso, os níveis de GDF-15 estão associados com uma redução na resposta do DC no teste hemodinâmico ortostático.
Institute for Heart and Circulation Research, University Witten/Herdecke - Alemanha; Helios Clinics Wuppertal, Departamento de Cardiologia, Wuppertal - Alemanha; CoroVital, Institute for Sports Medicine, Wuppertal - Alemanha; Universität Mainz, Departamento Médico, Langenbeckstrasse 1, Mainz - Alemanha; Roche Diagnostics, Forrenstrasse in CH Rotkreuz - Suíça; Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen (IHF) - Alemanha; Global Biomarker Research, Bayer Schering Pharma, Wuppertal - Alemanha; Augusta Hospital Düsseldorf, Departamento de Cardiologia, Düsseldorf - Alemanha
Quase 50% dos pacientes que apresentam sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (IC) tem fração de ejeção (FE) normal1,2, uma condição chamada de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). Dados recentes sugerem que a mortalidade geral da ICFEN é equivalente à da insuficiência cardíaca sistólica (ICS)1,2. Na população em geral, a disfunção diastólica ventricular esquerda (DDVE), a qual é considerada precursora da ICFEN3, é um preditor potente e independente de morte4.
Entretanto, estudos clínicos sobre a ICFEN tem sido frequentemente desapontadores, incluindo aqueles com medicamentos aprovados para ICS5-7.
Não obstante a mesma mortalidade geral, isso é em parte devido à menor proporção de morte relacionada à IC na população geral de pacientes com ICFEN8. As discrepâncias nas taxas de mortalidade relacionada à IC podem ser atribuídas à considerável heterogeneidade em pacientes com ICFEN, o que pode ser explicado pelo uso de diferentes critérios de recrutamento9 ou a complexidade do diagnóstico ecocardiográfico. Embora uma diretriz específica tenha sido proposta recentemente pela
Biomarcadores refletem um mecanismo distinto da doença, incluindo ativação neurohumoral, inflamação, dano ao miócito e turnover da matriz extracelular.
O Fator de Diferenciação de Crescimento-15 (
O objetivo do presente estudo foi testar o valor diagnóstico do GDF-15 na identificação de pacientes com DDVE pré-clínica assintomática ou ICFEN. Além disso, analisamos a associação dos níveis de GDF-15 com diferentes condições de pré-carga.
Um total de 119 pacientes consecutivos encaminhados à angiografia coronariana eletiva devido a doença arterial coronariana (DAC) estável ou suspeitada ou avaliação diagnóstica de IC foram incluídos no estudo. Pacientes que necessitavam de revascularização coronariana com angioplastia ou cirurgia de revascularização não foram incluídos do estudo. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local e consentimento livre e informado foi obtido de todos os pacientes. Os critérios de exclusão incluíram uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, DAC conhecida com dor torácica progressiva no ultimo mês, angioplastia coronariana ou infarto do miocárdio há menos de 6 semanas, cardiomiopatia hipertrófica, doença cardíaca valvar moderada a grave, hipertensão não-controlada, fibrilação atrial ou outras arritmias graves ou creatinina sérica > 2,0 mg/dl.
Em pacientes sem diabete, um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) padrão foi realizado (75 g glicose), de acordo com o protocolo da Organização Mundial da Saúde (OMS), como previamente descrito15. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso (kg)/altura(m2).
A ecocardiografia foi realizada utilizando um sistema de ultrassom padrão (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi medida com base no método biplano de Simpson modificado. O índice de volume do átrio esquerdo (IVAE)16 foi calculado usando o método área-comprimento biplano16. As dimensões foram registradas através de técnicas padrão de acordo com as diretrizes atuais17. O índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) foi calculado pela fórmula de Devereux indexada à área de superfície corporal17. O fluxo transmitral convencional foi medido por Doppler pulsado. As velocidades precoce atrial (E), tardia atrial (A) e a razão (E/A) foram medidas, obtendo-se a média de três batimentos consecutivos. A imagem por Doppler tecidual pulsado (DTP) foi obtida na junção lateral do anel mitral e septal, obtendo-se a média de três batimentos consecutivos. As velocidades diastólicas precoces (E' medial, E' lateral) foram registradas; o valor médio (E' média) foi determinado da E' nas regiões lateral e medial do anel mitral. As razões de E/E' medial, E/E' lateral e a razão média E/E' foram calculadas. A disfunção diastólica foi classificada de acordo com o estudo de consenso comum das
Uma espirometria (dispositivo Innocor® INNO0500) foi realizada para excluir disfunção pulmonar relevante. O debito cardíaco (DC) foi medido utilizando-se um dispositivo de reinalação de gás inerte (RGI) (Innocor®, Innovision A/S, Dinamarca) em um subgrupo com função diastólica normal ou DDVE leve assintomática (DDVE grau I, n = 10) e pacientes com ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 10). O método já foi descrito em detalhes em outro lugar18 e já foi validado em pacientes com IC em repouso e durante exercicio19,20. Para o método de RGI, um gás-teste enriquecido com 0,5% N2O (gás solúvel no sangue) e 0,1% SF6 (gás insolúvel no sangue) foi utilizado. O volume de gás foi ajustado para atender à demanda fisiológica durante o repouso. O uso de SF6 permitiu a medida do volume dos pulmões, válvula e bolsa de reinalação. A concentração do gás-teste foi diminuída durante a manobra de reinalação, com uma taxa proporcional ao fluxo sanguíneo pulmonar (FSP). A diminuição da cinética de eliminação do N20 se correlaciona com o FSP e DC na ausência de shunt pulmonar. Antes da mensuração, os pacientes foram instruídos sobre a técnica de reinalação. O intervalo para medidas foi de no mínimo 3 minutos, para permitir clearance completo do gás inerte. O DC foi medido com o paciente em diferentes posições corporais como um modelo de alterações da carga ventricular e indexado para a área de superfície corporal (ASC, DCi). Após cinco minutos de repouso na posição supina, o DC foi medido três vezes, e então a posição corporal foi mudada de supina para ereta. Após um período de três minutos antes do período mínimo para atingir o equilíbrio hemodinâmico, três medidas consecutivas foram realizadas. As médias das medidas foram obtidas em cada posição.
Amostras de sangue foram obtidas em repouso para análise de parâmetros laboratoriais de rotina e armazenadas a -80° C para análise posterior. Após o descongelamento, GDF-15 foi medido no plasma utilizando-se um imunoensaio por eletroquimioluminescência pré-comercial e NT-proBNP com um imunoensaio por eletroquimioluminescência disponível comercialmente em um equipamento analisador automatizado (Elecsys®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) por um investigador cego para as características dos pacientes.
Todas as análises foram realizadas utilizando-se o
Incluímos 119 pacientes com FE normal (66 anos [59-73]) no estudo (45% do sexo feminino), 63% dos quais tinham DAC sem necessidade de revascularização. Os indivíduos foram classificados como tendo DDVE leve (grau I, n = 61), ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 38) ou função diastólica normal (FD normal, n = 20). Pacientes com ICFEN eram mais velhos, tinham média de classe funcional NYHA mais alta, valores de pressão arterial sistólica e média mais altos, FC de repouso mais baixa e maior probabilidade de ter diabete, quando comparados com o grupo com FD normal p < 0,005 para todos). Um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) foi realizado em 80 indivíduos, dos quais 35 929%) apresentaram tolerância normal à glicose (TNG), 31 (26%) intolerância à glicose (IG) e 24 (20%) diabete melito recém-diagnosticada. Vinte e nove pacientes tinham um histórico de diabete melito tipo 2 (DMT2) antes da inclusão; assim, 53 (45%) indivíduos incluídos no estudo foram identificados como tendo DMT2. A síndrome metabólica (SM) foi diagnosticada em 51% dos pacientes de acordo com o
No grupo de estudo como um todo, os níveis de GDF-15 estavam significantemente aumentados em pacientes com ICFEN (1,08 [0,88-1,30]), quando comparados com os pacientes com FD normal (0.60 [0.50-0.71], p < 0.001) ou DDVE leve (0,78 [0,62-1,04], p < 0,001). Além disso, os níveis plasmáticos de GDF-15 eram mais altos em indivíduos com DDVE leve, quando comparados a pacientes com função diastólica normal (p = 0,003,
A relação entre os quartis de GDF-15 e as características clínicas ecocardiográficas e níveis de NT-pro-BNP é mostrada na
Em contraste, os valores do strain longitudinal global (SLG), uma ferramenta bastante sensível para detectar disfunção sistólica leve, sem considerar a FE normal, não estavam associados com os níveis de GDF-15. Além disso, os parâmetros de geometria ventricular esquerda (índice de massa do VE, espessura relativa da parede e índice de volume diastólico final do VE) não estavam relacionados aos níveis de GDF-15 (
Em um sub-estudo, o DCi foi medido através da técnica de reinalação de gás inerte, nas posições supina e ereta, como um modelo de alteração de carga ventricular. Em indivíduos com ICFEN, o DCi foi 1,96 [1,8-2,23] l/m2 na posição ereta
Os níveis plasmáticos de Fator de Diferenciação de Crescimento-15 (GDF-15) estão associados com o diagnóstico de ICFEN e DDVE. Além disso, os níveis de GDF-15 aumentam com os graus mais graves de DDVE e podem diferenciar indivíduos com função diastólica normal e DDVE assintomática. Os níveis de GDF-15 se correlacionam com os critérios ecocardiográficos implementados nas diretrizes atuais para o diagnóstico e classificação de DDVE. Esse é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre níveis de GDF-15 e resposta do DC à diferentes condições de pré-carga, servindo como um parâmetro funcional de reserva hemodinâmica.
Estudos experimentais mostraram que a expressão de GDF-15 significantemente aumenta no coração depois de várias formas de estresse, incluindo sobrecarga de pressão22,23. Estudos animais mostraram que o GDF-15 promove efeitos protetores, anti-apoptóticos e anti-hipertróficos no coração23. De acordo com o fato de que o GDF-15 é produzido por vários outros tipos de células além de cardiomiócitos (células endoteliais, adipócitos, macrófagos, células de musculo liso vascular), é provável que esse biomarcador integre informação de diferentes vias da doença, fornecendo conhecimento patofisiológico em pacientes com ICFEN. O promotor de GDF-15 em humanos contem dois sítios de ligação consenso p53 e dois Egr124. O aumento na expressão do p53 tem sido detectado em miocárdio humano com insuficiência e tem sido sugerido que ele tem um papel na transição de hipertrofia cardíaca para insuficiência cardíaca sistólica25. Erg1 é induzido nas placas ateroscleróticas humanas26 e é um mediador de hipertrofia por sobrecarga de pressão em um modelo de camundongos27. Assim, o GDF-15 parece ter funções cardioprotetoras; aquelas em ICS e níveis mais altos estão associados com desfechos cardiovasculares adversos. Por conseguinte, os níveis mais altos de GDF-15 em pacientes com estágios mais avançados de DDVE (ICFEN, DDVE grau II ou III) podem refletir uma resposta adaptada que é superior à severidade da doença de base. Como o GDF-15 prediz a mortalidade cardíaca em pacientes com DAC28, infarto agudo do miocárdio29 ou ICS13, o GDF-15 pode ser um futuro biomarcador em pacientes com ICFEN, provavelmente indicando prognóstico.
De acordo com as diretrizes atuais, os pacientes podem ser classificados como tendo ICFEN ou DDVE sem a necessidade de evidência objetiva de uma limitação hemodinâmica na tolerância ao exercício, como resultado do aumento nas condições de pré-carga ou pós-carga. É contraditório, na atual abordagem diagnóstica, que os principais sintomas de pacientes com ICFEN estejam relacionados à atividade física30, enquanto o desempenho ventricular obtido em repouso não expressem de forma precisa a tolerância ao exercício e o estado sintomático dos pacientes com insuficiência cardíaca31. Consistente com o fato de que a expressão do GDF-15 seja ativada em resposta ao estresse27, nossos dados mostraram uma correlação negativa significante entre a magnitude da resposta do DCi às alterações na posição do corpo, de ereta para supina, que pode ser considerada um modelo de alteração de pré-carga. A associação da resposta do débito cardíaco reduzido ao estresse da pré-carga e aumento dos níveis de GDF-15 confirmaram a hipótese de que a resposta adaptada da expressão do GDF é anulada pela gravidade da doença de base. Isso é reforçado particularmente pela correlação do GDF-15 e o IVAE, um parâmetro que indica anormalidades graves da função diastólica por um longo período de tempo. Um aumento no IVAE sem doença valvular mitral concomitante reflete um efeito cumulativo persistente de diferentes contribuidores para o desenvolvimento de DDVE e, dessa forma, é menos vulnerável a alterações intermitentes na pré-carga (por ex., estado de volume) ou pós-carga (por ex., pressão arterial). Alterações agudas nessas condições durante o diagnóstico ecocardiográfico pode levar à classificação errônea de anormalidades da função diastólica.
O achado de uma associação entre os níveis de GDF-15 e DDVE está em concordância com um estudo recente de Stahrenberg e cols.32 que avaliou a relação em um estudo com base na comunidade. Entretanto, há alguma preocupação em relação a questões metodológicas que podem ter influenciado os resultados apresentados nesse estudo interessante. Mais importante, não houve avaliação da presença da DAC através de testes de estresse não-invasivos ou angiografia coronariana. Como a DAC mostrou estar associada com a elevação dos níveis de GDF-1528,33 e DDVE34, a falta de informação sobre a morfologia coronariana é uma fonte potencial de viés em direção ao aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15 e em direção ao aumento da prevalência e/ou gravidade da DDVE. De acordo com as incertezas sobre a presença de DAC, não foi obtida a média da razão E/E' das velocidades medial e lateral, como recomendado pelas diretrizes atuais10. Devido ao fato de alguns pacientes provavelmente apresentarem anormalidade de movimento regional da parede, o efeito da motilidade de segmentos adjacentes (tethering) podem ter sido uma possível fonte de viés. Além disso, os pacientes não foram submetidos a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) para diabete não-detectada, que tem sido associada com aumento nos níveis de GDF-1535,36 e a presença e gravidade da DDVE, especialmente em indivíduos com diabete recém-diagnosticada no TOTG37.
Em contraste, o presente estudo seguiu as atuais diretrizes para o diagnóstico de DDVE em indivíduos bem caracterizados para o grau de anormalidade dos níveis de glicose no plasma e morfologia coronariana. Dessa forma, fomos capazes de reforçar os dados de Stahrenberg e cols.32 em uma coorte diferente de pacientes com morfologia coronariana e estado metabólico conhecidos. Além disso, estendemos os achados até um parâmetro funcional hemodinâmico, pois fomos capazes de demonstrar uma associação entre os níveis de GDF-15 e a diminuição da resposta hemodinâmica em diferentes condições de pré-carga.
O número de pacientes, especialmente com FD normal em nossa coorte era relativamente pequeno, resultando em um limitado poder estatístico. Além disso, as taxas de DAC e fatores de risco cardiovascular eram altos nessa população de estudo. Assim, os presentes resultados podem não representar prontamente a população em geral. Além disso, os pacientes com ICFEN eram mais velhos do que aqueles com FD normal, uma fonte potencial de viés em direção ao aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15. Entretanto, a associação entre a DDVE e os níveis de GDF-15 permaneceu significante após o ajuste para DAC, idade, metabolismo da glicose e hipertensão como covariáveis nos modelos de regressão multivariada.
Embora o diagnóstico de DDVE tenha sido baseado nas atuais diretrizes, recentemente publicadas, seu valor clínico ainda precisa ser validado prospectivamente.
Além disso, a taxa de pacientes recebendo tratamento antihipertensivo era maior no grupo com ICFEN. Entretanto, uma relação significante de qualquer desses medicamentos com o aumento dos níveis plasmáticos de GDF-15 nunca foram identificados. Finalmente, nosso desenho transversal de estudo não permite quaisquer conclusões sobre causalidade.
O GDF-15 é um novo e promissor biomarcador na ICFEN que está elevado em indivíduos com DDVE leve ou moderada a grave, independente da presença de DAC ou outros fatores de risco estabelecidos, frequentemente associados com ICFEN. Considerando o fato de que o GDF-15 parece ter funções cardioprotetoras, nossa hipótese é que níveis mais altos de GDF-15 podem refletir uma resposta adaptadora que é superada pela gravidade da doença subjacente. A incorporação de um biomarcador para ajudar no diagnóstico e previsão de risco na ICFEN pode aumentar a capacidade de identificação precisa e precoce dos pacientes com maior risco para complicações relacionadas à IC. Uma melhor caracterização dos pacientes com ICFEN pode permitir um uso mais efetivo de estratégias terapêuticas e de prevenção específicas. Mais estudos são necessários para determinar o valor do GDF-15 no diagnóstico e monitorização de terapia na IC diastólica.
Correspondência: Wilfried Dinh Arrenberger Street, 20 - 42113 - Wuppertal - NRW E-mail:
Artigo recebido em 06/10/10; revisado recebido em 15/12/10; aceito em 03/01/11.
BACKGROUND: Growth differentiation factor-15 (GDF-15), a stress-responsive transforming growth factor-ß-related cytokine, is elevated and independently related to an adverse prognosis in systolic heart failure. OBJECTIVE: This study aimed to investigate plasma levels of GDF-15 in patients with preclinical diastolic dysfunction or heart failure with normal ejection fraction (HFnEF). METHODS: We evaluated 119 patients with normal ejection fraction referred for an elective coronary angiography, 75 (63%) of whom had coronary artery disease. Subjects were classified as having either mild left ventricular diastolic dysfunction (LVDD grade I, n = 61), HFnEF (LVDD grade II or III, n = 38) or normal diastolic function (controls, n = 20). In a subgroup of 20 subjects, changes in cardiac output (CO) were measured by inert gas rebreathing (InnocorTM) in response to an orthostatic hemodynamic test. RESULTS: Growth differentiation factor-15 levels in HFnEF [median 1.08, interquartile range (0.88-1.30) ng/ml] were significantly higher than in controls [0.60 (0.50-0.71) ng/ml, p = 0.003] and in patients with LVDD grade I [0.78 (0.62-1.04) ng/ml, p < 0.001]. In addition, GDF-15 was significantly elevated in patients with LVDD grade I compared to controls (p = 0.003). Furthermore, GDF-15 was correlated with echocardiographic markers of diastolic dysfunction and was correlated with the magnitude of CO response to the change in body position from standing to supine (r = -0.67, p = 0.005). CONCLUSION: Growth differentiation factor-15 levels are elevated in subjects with HFnEF and can differentiate normal diastolic function from asymptomatic LVDD. In addition, GDF-15 is associated with a reduced cardiac output response in the orthostatic hemodynamic test.
Institute for Heart and Circulation Research, University Witten/Herdecke - Germany; Helios Clinics Wuppertal, Department of Cardiology, Wuppertal - Germany; CoroVital, Institute for Sports Medicine, Wuppertal - Germany; Universität Mainz, Medical department, Langenbeckstrasse 1, Mainz - Germany; Roche Diagnostics, Forrenstrasse in CH Rotkreuz - Switzerland; Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen (IHF) - Germany; Global Biomarker Research, Bayer Schering Pharma, Wuppertal - Germany; Augusta Hospital Düsseldorf, Department of Cardiology, Düsseldorf - Germany
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Nearly half of the patients presenting with symptoms and signs of heart failure have a normal ejection fraction (EF)1,2, a condition termed "heart failure with normal ejection fraction (HFnEF)". Recent data suggest that overall mortality due to HFnEF is equivalent to that of systolic heart failure (SHF)1,2. In the general population, asymptomatic left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), which is considered as a precursor of HFnEF3, is a powerful and independent predictor of death4.
Nevertheless, clinical trials in HFnEF have been frequently disappointing, including those with drugs approved for SHF5-7. Notwithstanding the same overall mortality, this is at least in part due to the lower proportion of heart failure-related death in the overall population of patients with HFnEF8. The discrepancies in mortality rates from heart failure-related deaths may be attributed to the considerable heterogeneity among patients with HFnEF, which can be explained by the use of different recruitment criteria9 or the complexity of echocardiographic diagnosis. Even though a specific guideline has been proposed recently by the American Society of Cardiology10, establishing this medical condition is difficult in clinical practice. Echocardiography can be misleading or inconclusive and will not always be sufficient to establish the diagnosis. Better characterization of patients with HFnEF at greatest risk for heart failure-related complications and death could allow more effective use of specific interventions.
Biomarkers reflect distinct disease mechanisms, including neurohumoral activation, inflammation, myocyte injury and extracellular matrix turnover.
Growth differentiation factor 15 (GDF-15) is a member of the transforming growth factor ß (TGF-ß) cytokine super-family and was first cloned as macrophage-inhibitory cytokine-111. Previous studies have shown that patients with SHF have increased circulating levels of GDF-1512, and it has been demonstrated that GDF-15 provides prognostic information beyond that established by clinical and biochemical risk factors13,14.
The aim of the present study was to test the diagnostic value of GDF-15 in identifying patients with preclinical, asymptomatic LVDD or HFnEF. Moreover, we analyzed the association of GDF-15 levels to different preload conditions.
One hundred-nineteen consecutive subjects referred to elective coronary angiography for stable or suspected coronary artery disease (CAD) or diagnostic workup of heart failure were enrolled in the study. Patients that needed coronary revascularization with either angioplasty or coronary bypass surgery were not enrolled in the study. The protocol was approved by the local Ethics Committee, and signed informed consent was obtained from all patients. Exclusion criteria were left ventricular EF < 50%, known CAD with progressive chest pain within the last month, coronary angioplasty or myocardial infarction < 6 weeks, hypertrophic cardiomyopathy, moderate-to-severe valvular heart disease, uncontrolled hypertension, atrial fibrillation or other severe arrhythmias, or serum-creatinine > 2,0 mg/dl. In patients without diabetes, a standardized oral glucose tolerance test (oGTT) was performed (75 g glucose) according to the World Health Organization protocol as previously described15. Body mass index (BMI) was calculated as weight (kg)/height (m2).
Echocardiography was performed using a standard ultrasound system (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). Left ventricular EF was measured based on the modified biplane Simpson's method. The left atrium volume index16 was calculated using the biplane area-length method16. Dimensions were recorded by standard techniques according to current guidelines17. Left ventricular mass index (LVMi) was calculated by the Devereux formula indexed to the body surface area17. Conventional transmitral flow was measured with pw-Doppler. Early (E), late atrial (A) transmitral peak flow velocities and the ratio (E/A) were measured and three consecutive beats were averaged. Pulsed wave tissue Doppler imaging (TDI) was performed at the junction of the septal and lateral mitral annulus and three consecutive beats were averaged. Early diastolic velocities (E' medial, E' lateral) were recorded; the mean value (E' average) of E' at the medial and lateral mitral annulus was determined. Ratios of E/E' medial, E/E' lateral and average E/E' ratio were calculated. Diastolic dysfunction was classified according to the common consensus study by the American and European Society of Echocardiography (ASE, ESC)10.
A spirometry (InnocorTM device INNO0500) was performed to exclude relevant pulmonary dysfunction. Cardiac output (CO) was measured using an inert gas rebreathing (IGR) device (InnocorTM, Innovision A/S, Denmark) in a subgroup with either normal diastolic function or asymptomatic mild LVDD (LVDD grade I, n = 10) and patients with HFnEF (LVDD grade II or III, n = 10). The method has been described in details elsewhere18 and has been validated in heart failure patients at rest and exertion19,20. For the IGR method, O2-enriched test gas with 0.5% N2O (blood soluble gas) and 0.1% SF6 (blood insoluble gas) was used. The gas volume was adjusted to meet the physiological demand during rest. Use of SF6 enabled the measurement of the volume of lungs, valve and rebreathing bag. The test gas concentration was decreased during the rebreathing maneuver, with a rate proportional to pulmonary blood flow (PBF). The slope of the N20 washout kinetics correlates with PBF and CO in the absence of pulmonary shunt.
Prior to the measurements, patients were instructed on the rebreathing technique. The interval for measurements was a minimum of 3 minutes to allow complete inert gas clearance. CO was measured in different body positions as a model of ventricular load change and indexed for body surface area (BSA, COi). After 5 minutes of rest in supine position, CO was measured 3 times, and then body position was changed from supine to upright. After a three-minute period prior to the minimum period necessary to achieve a hemodynamic equilibrium, three consecutive measurements were performed. The measurements were averaged in each position.
Blood samples were drawn at rest for the analysis of routine laboratory parameters and were stored at -80°C for later analysis. After thawing, GDF-15 was measured in plasma with a pre-commercial electrochemiluminescence immunoassay and NT-proBNP with a commercially available electrochemiluminescence immunoassay on an automated ElecsysTM analyzer (all Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) by an investigator blinded to patient characteristics.
All analyses were performed using SPSS statistical software (SPSS 17.0, Chicago, IL). The data are presented as medians (interquartile range) for continuous variables or absolute numbers (%) for categorical variables, unless otherwise specified. Log-transformed values were used for analysis as appropriate. A p value < 0.05 was considered statistically significant. Non-parametric tests for group differences between categories were performed. We used the Kruskal-Wallis test to test the equality of medians among more than two distinct groups. The Wilcoxon-Mann-Whitney U-test was used to analyze differences between the medians of two groups and the χ2 test to evaluate differences in proportions in more than 2 sets of categorical variables. Fisher´s Test was used for the comparison of two sets of binary variables.
Growth differentiation factor-15 levels were compared across different grades of LVDD and different categories of the E/e' average ratios and the LAi by the Jonckheere-Terpstra test. We used the Spearman rank correlation to identify variables associated with GDF15. Multivariate analysis of covariance and logistic regression models, including most predictive variable for the dependent variables were built. Multiple linear regression analysis was applied to identify factors that were independently associated with GDF-15 levels.
We included 119 patients with normal EF (66 years [59-73]) in the study (45% woman), 63% of whom had CAD without the need for revascularization. Subjects were classified as having either mild LVDD (grade I, n = 61), HFnEF (LVDD grade II or III, n = 38) or normal diastolic function (normal DF, n = 20). Patients with HFnEF were older, had a higher mean NYHA functional class, higher systolic and mean arterial blood pressure values, a lower resting heart rate and were more likely to have diabetes compared to the group with normal DF (all p < 0.005). An oGTT was performed in 80 individuals, of whom 35 (29%) had a normal glucose tolerance (NGT), 31 (26%) had impaired glucose tolerance (IGT) and 24 (20%) had newly detected diabetes. Twenty-nine patients had a history of type 2 diabetes mellitus before inclusion in the study; therefore, 53 (45%) individuals included in the study were identified as having type 2 diabetes mellitus (T2DM).Metabolic syndrome (MetS) was diagnosed in 51% of patients according to the amended National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (ATP-III)21. The clinical characteristics in patients classified as to the presence or absence of LVDD or HFnEF are shown in
In the whole study group, GDF-15 was significantly elevated in HFnEF patients (1.08 [0.88-1.30]) compared to those with normal diastolic function (0.60 [0.50-0.71], p < 0.001) or mild LVDD (0.78 [0.62-1.04], p < 0.001). In addition, GDF-15 plasma levels were higher in subjects with mild LVDD compared to patients with normal diastolic function (p=0.003,
The relationship between GDF-15 quartiles and clinical echocardiographic characteristics and NT-pro-BNP levels is shown in
In contrast, the global longitudinal strain values, a very sensitive tool to detect subtle systolic dysfunction disregarding a normal EF, were not associated with GDF 15 levels. In addition, parameters of left ventricular geometry (left ventricular mass index, relative wall thickness and left ventricular end diastolic volume index) were not related to GDF-15 concentrations (
In a substudy, COi was measured with inert gas- rebreathing technique, in supine and upright body positions, as a model of ventricular load change. In subjects with HFnEF, COi was 1.96 [1.8-2.23] l/m2 in the upright position
Growth differentiation factor-15 plasma levels are associated with the diagnosis of HFnEF and LVDD. Furthermore, GDF-15 levels are increased with more severe grades of LVDD and can differentiate subjects with normal DF and asymptomatic LVDD. Growth factor differentiation factor-15 levels correlates with the echocardiographic criteria implemented in the current guidelines for the diagnosis and classification of LVDD. This is the first study to show an association between GDF-15 levels and cardiac output response to different preload conditions serving as a functional parameter of hemodynamic reserve.
Experimental studies have shown that GDF-15 expression significantly increases in the heart after various forms of stress, including pressure overload22,23. Animal studies have shown that GDF-15 promotes protective, antiapoptotic and anti-hypertrophic effects in the heart23. Considering the fact that GDF-15 is produced by several other cell types in addition to cardiomyocytes (endothelial cells, adipocytes, macrophages, vascular smooth muscle cells), it is likely that this biomarker integrates information from different disease pathways, providing a pathophysiological insight in patients with HFnEF.
The human GDF-15 promoter contains two p53 and two Egr1 consensus binding sites24. Increased expression of p53 has been detected in the failing human myocardium, and it has been suggested that it plays a role in the transition from cardiac hypertrophy to systolic heart failure25. Erg1 is induced in human atherosclerotic plaques26 and is a mediator of pressure overload hypertrophy in a mice model27. Therefore, GDF-15 appears to have cardioprotective functions; those in SHF and higher levels are associated with adverse cardiovascular outcomes. Accordingly, higher levels of GDF-15 in patients with more advanced stages of LVDD (HFnEF, LVDD grad II or III) may reflect an adaptive response that is outweighed by the severity of the underlying disease. As GDF-15 predicts cardiac mortality in patients with CAD28, acute myocardial infarction29 or SHF13, GDF-15 might be a future biomarker in patients with HFnEF, probably indicating prognosis.
According to the current guidelines, patients can be classified as having HFnEF or LVDD without the need for objective evidence of hemodynamic limitation in exercise tolerance as a result of increasing preload or afterload conditions. Incoherent in the current diagnostic approach is that leading symptoms of patients with HFnEF are related to physical activity30, whereas ventricular performance obtained at rest does not accurately reflect exercise tolerance and symptomatic status of patients with heart failure31. Consistent with the fact that GDF-15 expression is activated in response to stress27, our data showed a significant negative correlation between the magnitude of COi response to the changes in body position from upright to supine, which can be considered a model of preload change. The association of a reduced cardiac output response to preload stress and increased GDF-15 levels confirmed the hypothesis that the adaptive response of GDF-expression is countermanded by the severity of the underlying disease. This is further reinforced particularly by the correlation of GDF-15 and the LAi, a parameter that indicates severe diastolic function abnormalities over a longer period of time. An increased LAi without concomitant mitral valve disease reflects an enduring cumulative effect of different contributors to the development of LVDD and is therefore less vulnerable to intermittent changes in preload (e.g. volume status) or afterload (e.g. blood pressure). Acute changes in these conditions during echocardiographic diagnosis might lead to misclassifications of diastolic function abnormalities.
The finding of an association between GDF-15 and LVDD is in line with a recent study of Stahrenberg et al32 that assessed the relationship in a community based trial. Nevertheless, there are some concerns about methodological issues that might have influenced the results presented in this interesting study. Most important, there was no general screening for the presence of CAD with either noninvasive stress testing or coronary angiography. Since CAD has been shown to be associated both with elevated GDF-15 levels28,33 and LVDD34, the lack of information on coronary morphology is a potential source of bias towards increased plasma levels of GDF-15 and toward an increased prevalence and/or severity of LVDD. In accordance with the uncertainties about the presence of CAD, the E/E' ratio was not averaged based on medial and lateral velocities, as recommended by the current guidelines10. Because some of the patients likely had regional wall motion abnormalities, tethering effects might have been a possible source of bias. Moreover, patients were not screened with an oral glucose tolerance test for undetected diabetes, which have been associated both with increased GDF-15 levels35,36 and the presence and severity of LVDD, especially in subjects with newly detected diabetes on oGTT37.
In contrast, the present study followed the current guidelines for the diagnosis of LVDD in subjects well characterized for the degree of abnormality in plasma glucose levels and coronary morphology. Therefore, we were able to reinforce the data of Stahrenberg et al32. in a different cohort of patients with known coronary morphology and metabolic status. Furthermore, we extended the findings to a functional hemodynamic parameter, as we were able to demonstrate an association of GDF-15 levels with an impairment of the hemodynamic response to different preload conditions.
The number of patients, especially with normal DF in our cohort, was relatively small, resulting in a limited statistical power. Furthermore, the rates of CAD and cardiovascular risk factors were high in this study population. Therefore, the present results may not readily represent the general population. In addition, patients with HFnEF were older than those with normal diastolic function, a potential source of bias towards increased plasma levels of GDF-15. Nevertheless, association between LVDD and GDF-15 remains significant after adjustment for CAD, age, glucose metabolism and hypertension as covariates into multivariate regression models. Although we based the diagnosis of LVDD on current guidelines which have recently been published, their clinical value has yet to be prospectively validated. Furthermore, the rate of patients on antihypertensive treatment was higher in the HFnEF group. Nevertheless, a significant relation of any of these drugs to the increased GDF-15 plasma levels has never been identified. Lastly, our cross sectional study design does not permit any conclusions on causality.
GDF-15 is a novel promising biomarker in HFnEF that is elevated in subjects with either mild or moderate to severe LVDD regardless of the presence of CAD or other established risk factors frequently associated with HFnNF. Considering the fact that GDF-15 appears to have cardioprotective functions, we hypothesize that higher levels of GDF-15 may reflect an adaptive response that is outweighed by the severity of the underlying disease. Incorporating a biomarker to aid in diagnosis, and risk prediction in HFnEF may enhance the ability to accurately and early identify patients at greatest risk for heart failure-related complications. Better characterization of patients with HFnEF could allow a more effective use of specific therapeutic and prevention strategies. Further studies are needed to determine the value of GDF-15 for diagnosis and therapy monitoring in diastolic heart failure.
FUNDAMENTO: El factor de diferenciación de crecimiento-15 o GDF-15, una citocina de respuesta al estrés relacionada con el factor transformador de crecimiento beta (TGF-ß), es elevado y está independientemente relacionado con el pronóstico adverso en la insuficiencia cardíaca sistólica. OBJETIVO: El objetivo del presente estudio es investigar los niveles plasmáticos de GDF-15 en pacientes con disfunción diastólica preclínica o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN). MÉTODOS: Evaluamos a 119 pacientes con fracción de eyección (FE) normal, derivados a angiografía coronaria electiva, de los cuales 75 (63%), tenían enfermedad arterial coronaria (EAC). Los individuos fueron clasificados como teniendo una disfunción diastólica ventricular izquierda leve (DDVI grado I, n = 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38), o función diastólica normal (controles, n = 20). En un subgrupo de 20 individuos, las alteraciones en el débito cardíaco (DC), se midieron a través de una nueva inhalación de gas inerte (Innocor®) en respuesta a un test hemodinámico ortostático. RESULTADOS: Los niveles de GDF-15 en la ICFEN [mediana 1,08, variación intercuartil (0,88-1,30) ng/ml], eran significantemente más altos que en los controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] y en los pacientes con DDVI grado I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0,001]. Además, los niveles de GDF-15 estaban significantemente elevados en los pacientes con DDVI grado I, en comparación con los controles (p = 0,003). Por añadidura, el GDF-15 estaba correlacionado con los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica y con la magnitud de la respuesta del DC a la alteración en la posición del cuerpo variando de la posición erecta a la posición supina (r = -0,67, p = 0,005). CONCLUSIÓN: Los niveles de GDF-15 están elevados en individuos con ICFEN y pueden diferenciar una función diastólica normal de DDVI. Además, los niveles de GDF-15 están asociados con una reducción en la respuesta del DC en el test hemodinámico ortostático.
Wilfried Dinh
IInstitute for Heart and Circulation Research, University Witten/Herdecke - Alemanha
IIHelios Clinics Wuppertal, Department of Cardiology - Alemanha
IIICoroVital, Institute for Sports Medicine, Wuppertal - Alemanha
IVUniversität Mainz, Medical Department, Langenbeckstrasse 1, Mainz - Alemanha
VRoche Diagnostics GmbH, Mannheim - Alemanha
VIStiftung Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen (IHF) - Alemanha
VIIGlobal Biomarker Research, Bayer HealthcareAG, Wuppertal - Alemanha
VIIIAugusta Hospital Düsseldorf, Department of Cardiology - Alemanha
Correspondencia
Casi un 50% de los pacientes que presentan señales y síntomas de insuficiencia cardíaca (IC), tienen una fracción de eyección (FE) normal1,2, una condición llamada de insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección normal (ICFEN). Los datos recientes nos indican que la mortalidad general de la ICFEN es equivalente a la de la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS)1,2. En la población en general, la disfunción diastólica ventricular izquierda (DDVI), la cual se considerada precursora de la ICFEN3, es un predictor potente e independiente de la muerte4.
Pero sin embargo, estudios clínicos sobre la ICFEN han sido a menudo decepcionantes, incluyendo a aquellos con los medicamentos aprobados para ICS5-7.
Sin embargo, el hecho de mantenerse el mismo nivel de mortalidad general, se debe, en parte, a una menor proporción de muerte relacionada con el IC en la población general de pacientes con ICFEN8. Las discrepancias en las tasas de mortalidad relacionadas con la IC, pueden ser atribuidas a la considerable heterogeneidad en los pacientes con ICFEN, lo que se explica por el uso de diferentes criterios de reclutamiento9 o por la complejidad del diagnóstico ecocardiográfico. Aunque una directriz específica haya sido propuesta recientemente por la
Los Biomarcadores reflejan un mecanismo distinto de la enfermedad, lo que incluye la activación neurohumoral, inflamación, daño al miocito y turnover de la matriz extracelular.
El factor de diferenciación de crecimiento-15 (
El objetivo del presente estudio fue testar el valor diagnóstico del GDF-15 en la identificación de pacientes con DDVI preclínica asintomática o ICFEN. Además, analizamos la asociación de los niveles de GDF-15 con diferentes condiciones de precarga.
Fueron incluidos en el estudio un total de 119 pacientes derivados a la angiografía coronaria electiva debido a enfermedad arterial coronaria (EAC), estable o bajo sospecha, o evaluación diagnóstica de IC. Los pacientes que necesitaron revascularización coronaria con angioplastia o cirugía de revascularización no fueron incluidos en el estudio. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética local y el Término de Consentimiento Informado se obtuvo por parte de todos los pacientes. Los criterios de exclusión incluyeron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, EAC conocida como dolor torácico progresivo en el ultimo mes, angioplastia coronaria o infarto del miocardio hace menos de 6 semanas, cardiomiopatia hipertrófica, enfermedad cardíaca valvular de moderada a grave, hipertensión no controlada, fibrilación atrial u otras arritmias graves o creatinina sérica > 2,0 mg/dl.
En los pacientes sin diabetes, se realizó un test oral de tolerancia a la glucosa (TOTG), estándar (75g glucosa), de acuerdo con el protocolo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como fue previamente descrito15. El índice de masa corporal (IMC), fue calculado como peso (kg)/altura2 (m2).
La ecocardiografía fue realizada utilizando un sistema de ultrasonido estándar (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), se midió tomando como base el método de Simpson biplanar modificado. El índice de volumen del atrio izquierdo (IVAE)16 se calculó usando el método área-extensión biplanar16. Las dimensiones fueron registradas a través de las técnicas estándar de acuerdo con las directrices actuales17. El índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI), fue calculado por la fórmula de Devereux indexada al área de superficie corporal17. El flujo transmitral convencional fue medido por un Doppler pulsado. Las velocidades precoz atrial (E), tardía atrial (A) y la relación (E/A), fueron medidas con la obtención del promedio de tres latidos consecutivos. La imagen por Doppler tisular pulsado (DTP), se obtuvo en la junción lateral del anillo mitral y septal, obteniéndose el promedio de tres latidos consecutivos. Las velocidades diastólicas precoces (E' medial, E' lateral) fueron registradas; el valor promedio (E' promedio) fue determinado de la E' en las regiones lateral y medial del anillo mitral. Las razones de E/E' medial, E/E' lateral y la relación promedio E/E' fueron calculadas. La disfunción diastólica fue clasificada de acuerdo con el estudio de un consenso común de las sociedades
Una espirometría (dispositivo Innocor® INNO0500) fue realizada para excluir la disfunción pulmonar relevante. El debito cardíaco (DC) fue medido utilizando un dispositivo de reinhalación de gas inerte (RGI) (Innocor®, Innovision A/S, Dinamarca), en un subgrupo con función diastólica normal o DDVI leve asintomática (DDVI grado I, n = 10), y pacientes con ICFEN (DDVI grado II o III, n = 10). El método ya había sido descrito detalladamente en otro lugar18 y ya había sido también validado en pacientes con IC en reposo y durante el ejercicio19,20. Para el método de RGI, un gas-test enriquecido con 0,5% N2O (gas soluble en la sangre) y 0,1% SF6 (gas insoluble en la sangre) fue utilizado. El volumen de gas se ajustó para atender a la demanda fisiológica durante el reposo. El uso de SF6 permitió la medida del volumen de los pulmones, válvula y bolsa de reinhalación. La concentración del gas-test fue disminuida durante la maniobra de reinhalación, con una tasa proporcional al flujo sanguíneo pulmonar (FSP). La disminución de la cinética de eliminación del N20 se correlaciona con el FSP y DC en la ausencia del
Las muestras de sangre se obtuvieron en reposo para el análisis de los parámetros laboratoriales de rutina y fueron almacenadas a -80º C para el análisis posterior. Después de la descongelación, el GDF-15 se midió en el plasma utilizando un inmunoensayo por electroquimioluminescencia precomercial y NT-proBNP con un inmunoensayo por electroquimioluminescencia disponible comercialmente en un equipo analizador automatizado (Elecsys®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), por un investigador que no conocía las características de los pacientes.
Todos los análisis fueron realizados utilizando el
Incluimos 119 pacientes con FE normal (66 años [59-73]) en el estudio (45% del sexo femenino), 63% de los cuales tenían EAC sin necesidad de revascularización. Los individuos fueron clasificados como teniendo DDVI leve (grado I, n= 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38) o función diastólica normal (FD normal, n = 20). Los pacientes con ICFEN eran más viejos, tenían un promedio de clase funcional NYHA más alto, valores de presión arterial sistólica y promedio más altos, FC de reposo más baja y una mayor probabilidad de tener diabetes, cuando se les comparó con el grupo con FD normal p < 0,005 para todos). Un test oral de tolerancia a la glucosa (TOTG) fue realizado en 80 individuos, de los cuales 35 929%) presentaron una tolerancia normal a la glucosa (TNG), 31 (26%) intolerancia a la glucosa (IG) y 24 (20%) diabetes mellitus recién diagnosticada. Veinte y nueve pacientes tenían un historial de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) antes de la inclusión. Por lo tanto, 53 (45%) individuos incluidos en el estudio fueron identificados como teniendo DMT2. El síndrome metabólico (SM) fue diagnosticado en un 51% de los pacientes de acuerdo con el
En el grupo de estudio como un todo, los niveles de GDF-15 estaban significantemente altos en pacientes con ICFEN (1,08 [0,88-1,30]), cuando se compararon con los pacientes con FD normal (0.60 [0.50-0.71], p < 0.001) o DDVI leve (0,78 [0,62-1,04], p < 0,001). Además de eso, los niveles plasmáticos de GDF-15 eran más altos en los individuos con DDVI leve, cuando se les comparó con los pacientes con función diastólica normal (p = 0,003,
La relación entre los cuartiles de GDF-15 y las características clínicas ecocardiográficas y niveles de NT-pro-BNP aparece en la
En contraposición, los valores de la tensión (
En un subestudio, el DCi se midió a través de la técnica de reinhalación de gas inerte, en las posiciones supina y erecta, como un modelo de alteración de la carga ventricular. En los individuos con ICFEN, el DCi fue 1,96 [1,8-2,23] l/m2 en la posición erecta
Los niveles plasmáticos de Factor de Diferenciación de Crecimiento-15 (GDF-15), están asociados con el diagnóstico de ICFEN y DDVI. Además de eso, los niveles de GDF-15 aumentan con los grados más graves de DDVI y pueden diferenciar a los individuos con función diastólica normal y DDVI asintomática. Los niveles de GDF-15 se correlacionan con los criterios ecocardiográficos implementados en las directrices actuales para el diagnóstico y la clasificación de DDVI. Ese es el primer estudio que muestra una asociación entre los niveles de GDF-15 y la respuesta del DC bajo diferentes condiciones de precarga, sirviendo como un parámetro funcional de reserva hemodinámica.
Estudios experimentales han demostrado que la expresión de GDF-15 aumenta significantemente en el corazón después de varias formas de estrés, incluyendo la sobrecarga de presión22,23. Estudios en animales mostraron que el GDF-15 genera efectos protectores, antiapoptóticos y antihipertróficos en el corazón23. Secundando el hecho de que el GDF-15 es producido por varios otros tipos de células además de cardiomiocitos (células endoteliales, adipocitos, macrófagos, células de músculo liso vascular), es probable que ese biomarcador integre la información de diferentes vías de la enfermedad, suministrando el conocimiento patofisiológico necesario en los pacientes con ICFEN. El promotor de GDF-15 en humanos contiene dos sitios de vínculo consenso p53 y dos Egr124. El aumento en la expresión del p53 ha sido detectado en un miocardio humano con insuficiencia y se cree que él tiene un papel en la transición de la hipertrofia cardíaca hacia la insuficiencia cardíaca sistólica25. Erg1 es inducido en las placas ateroscleróticas humanas26 y es un mediador de la hipertrofia por sobrecarga de presión en un modelo de ratones caseros27. Por lo tanto, el GDF-15 parece tener funciones cardioprotectoras; aquellas en ICS y niveles más elevados que están asociados con los desenlaces cardiovasculares adversos. Por ende, los niveles más elevados de GDF-15 en pacientes con estadios más avanzados de DDVI (ICFEN, DDVI grado II o III), pueden reflejar una respuesta adaptada que es superior a la gravidad de la enfermedad de base. Como el GDF-15 predice la mortalidad cardíaca en pacientes con EAC28, infarto agudo del miocárdio29 o ICS13, el GDF-15 puede ser un futuro biomarcador en los pacientes con ICFEN, tal vez indicando el pronóstico.
De acuerdo con las actuales directrices, los pacientes pueden ser clasificados como teniendo ICFEN o DDVI sin la necesidad de evidencia objetiva de una limitación hemodinámica en la tolerancia al ejercicio, como resultado del aumento en las condiciones de precarga o poscarga. Es algo contradictorio, en el actual abordaje diagnóstico, que los principales síntomas de pacientes con ICFEN estén relacionados con la actividad física30, mientras que el desempeño ventricular obtenido en reposo no exprese de forma precisa la tolerancia al ejercicio y el estado sintomático de los pacientes con insuficiencia cardíaca31. A tono con el hecho de que la expresión del GDF-15 sea activada en respuesta al estrés27, nuestros datos mostraron una correlación negativa significante entre la magnitud de la respuesta del DCi a las alteraciones en la posición del cuerpo, de erecta para supina, que puede ser considerada como un modelo de alteración de la precarga. La asociación de la respuesta del débito cardíaco reducido al estrés de la precarga y el aumento de los niveles de GDF-15, confirmaron la hipótesis de que la respuesta adaptada de la expresión del GDF se anula por la gravedad de la enfermedad de base. Eso queda reforzado particularmente por la correlación del GDF-15 y el IVAE, un parámetro que indica las anormalidades graves de la función diastólica por un largo período de tiempo. Un aumento en el IVAE sin una enfermedad valvular mitral concomitante refleja un efecto acumulativo persistente de diferentes contribuidores para el desarrollo de DDVI y así, queda menos vulnerable a las alteraciones intermitentes en la precarga (por ejemplo, estado de volumen) o poscarga (por ejemplo, presión arterial). Las alteraciones agudas en esas condiciones durante el diagnóstico ecocardiográfico pueden conllevar a la clasificación equivocada de anormalidades de la función diastólica.
El hallazgo de una asociación entre los niveles de GDF-15 y DDVI está a tono con un estudio reciente de Stahrenberg et al32, que evaluó la relación en una investigación hecha con base en la comunidad. Sin embargo, existe una preocupación con relación a las cuestiones metodológicas que pueden haber influido en los resultados presentados en este interesante estudio. Y lo más importante es que no hubo una evaluación de la presencia de la EAC a través de test de estrés no invasivo o angiografía coronaria. Como la EAC mostró estar asociada a la elevación de los niveles de GDF-1528,33 y DDVI34, la falta de información sobre la morfología coronaria es una fuente potencial de sesgo en dirección al aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15 y en dirección al aumento de la prevalencia y/o gravedad de la DDVI. Por las inseguridades sobre la presencia de EAC, no se obtuvo el promedio de la relación E/E' de las velocidades medial y lateral, como fue recomendado por las directrices actuales10. Debido al hecho de que algunos pacientes probablemente presenten una anormalidad de movimiento regional de la pared, el efecto de la motilidad de segmentos adyacentes (
En contraposición, el presente estudio secundó las actuales directrices para el diagnóstico de DDVI en individuos bien caracterizados para el grado de anormalidad de los niveles de glucosa en el plasma y morfología coronaria. Por lo tanto, fuimos capaces de reforzar los datos de Stahrenberg et al32, en una cohorte diferente de pacientes con una morfología coronaria y un estado metabólico ya conocidos. Además, extendimos los hallazgos hasta un parámetro funcional hemodinámico, porque fuimos capaces de demostrar una asociación entre los niveles de GDF-15 y la disminución de la respuesta hemodinámica en diferentes condiciones de la precarga.
El número de pacientes, especialmente con FD normal en nuestra cohorte, era relativamente pequeño, resultando en un limitado poder estadístico. Además de eso, las tasas de EAC y los factores de riesgo cardiovascular eran altos en esa población de estudio. Por eso, los presentes resultados pueden no representar con total rapidez la población en general. Além disso, os pacientes com ICFEN eram mais velhos del que aqueles com FD normal, uma fonte potencial de viés em direción ao aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15. Entretanto, a associación entre a DDVI e os niveles de GDF-15 permaneceu significante após o ajuste para EAC, idade, metabolismo de la glucosa e hipertensión como covariables nos modelos de regressão multivariada.
Aunque el diagnóstico de DDVI haya sido hecho con base en las actuales directrices recientemente publicadas, su valor clínico todavía precisa ser validado prospectivamente.
Além disso, a taxa de pacientes recebendo tratamento antihipertensivo era maior no grupo com ICFEN. Entretanto, uma relación significante de qualquer desses medicamentos com o aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15 nunca foram identificados. Finalmente, nuestro proyecto transversal de estudio no permite ninguna conclusión sobre causalidad.
El GDF-15 es un nuevo y promisorio biomarcador en la ICFEN que está elevado en individuos con DDVI leve o moderada a grave, independientemente de la presencia de EAC u otros factores de riesgo establecidos, frecuentemente asociados al ICFEN. Considerando el hecho de que el GDF-15 parece tener funciones cardioprotectoras, nuestra hipótesis es que los niveles más altos de GDF-15 pueden reflejar una respuesta adaptadora que es superada por la gravedad de la enfermedad subyacente. La incorporación de un biomarcador para ayudar en el diagnóstico y en la previsión de riesgo en la ICFEN, puede aumentar la capacidad de la identificación precisa y precoz de los pacientes con mayor riesgo para complicaciones relacionadas con la IC. Una mejor caracterización de los pacientes con el ICFEN puede permitir un uso más efectivo de las estrategias terapéuticas y de prevención específicas. Pero más estudios se hacen necesarios para determinar el valor del GDF-15 en el diagnóstico y en la monitorización de la terapia en la IC diastólica.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Dr. Werner Jachstädt Foundation financió el presente estudio y Heinz-Dieter Oberdick Foundation financió parcialmente el presente estudio.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Daniel Scheyer, por University of Witte/Herdecke, Alemanha.