Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
O uso de células autólogas de medula óssea em seres humanos está completando dez anos, numa área em que a cardiologia brasileira tem reconhecimento internacional por conta de seu pioneirismo1. Há uma década foram tratados os primeiros casos de pacientes com cardiopatias isquêmicas crônicas terminais, cuja publicação ocorreu dois anos depois2. O artigo de Vilas Boas e cols.3, publicado neste número dos
Assim como toda evidência científica, os artigos de terapia celular devem sofrer processo de avaliação crítica. Para esse fim, além dos critérios gerais para um artigo de terapia4, aprendemos nesses dez anos que algumas considerações específicas devem ser feitas sobre artigos de TCMMO.
O primeiro ponto é demonstrar quais células foram injetadas (e seus subtipos), sua viabilidade e grau de funcionalidade. Especialmente quando um estudo é negativo5. Em 2006, um mesmo número do NEJM foi apresentado em dois estudos, com metodologias similares no cenário do IAM: um estudo sugeria benefício e outro não, gerando muita controvérsia na época6,7. Os autores se dedicaram a entender o porquê da diferença e hoje sabemos que o estudo negativo havia utilizado células com capacidade funcional deprimida. Dessa forma, as principais perguntas a serem feitas são: quais células foram injetadas? Quais testes de viabilidade e funcionalidade foram feitos e qual a experiência do grupo que os realizou?
Outro ponto fundamental referente ao estudo de TCMMO diz respeito aos eventos adversos. Habitualmente estamos sempre interessados na relação risco-benefício de uma nova terapia. No caso da terapia celular, não há, até o momento, eventos adversos importantes estabelecidos8. Se esse fato se comprovar, o critério para tomada de decisão clínica muda, na medida em que a relação risco-benefício se torna favorável.
No estudo de Vilas Boas e cols.3, um total de 240 milhões de células foi injetado via intracoronariana, e apesar de não haver ensaio funcional ou tipagem celular, a viabilidade foi alta (96%), e o centro de manipulação tem enorme experiência na área. Não houve eventos adversos relacionados à coleta de células ou ao seu implante. No seguimento de seis meses, quatro mortes foram reportadas, havendo melhora de parâmetros clínicos (NYHA, qualidade de vida, teste de caminhada de 6 minutos) e ecocardiográficos (FEVE).
Quando consideramos as evidências disponíveis, uma revisão sistemática do TCMMO no cenário da doença isquêmica crônica demonstra benefícios na FE nesses pacientes8. Curiosamente, há uma desproporção entre a melhora da FE e a melhora clínica acentuada. Dados de cinco anos do nosso grupo demonstram uma sobrevida acima da esperada e avaliação de qualidade de vida pelo SF-36 e Minnesota, em relação à população geral na mesma faixa etária9. Poder-se-ia argumentar que os dados de qualidade de vida são subjetivos e refletem uma influência psicológica positiva. Descaracteriza esse fato o desempenho dos pacientes no teste ergométrico, também desproporcionalmente melhores que os ganhos de FE e sustentáveis no longo prazo (influências psicológicas não costumam ter efeitos de cinco anos). Quanto mais graves o estado dos pacientes, mais esses se beneficiaram no desempenho do TE9.
Uma possível explicação seria um complexo mecanismo de ação, multidimensional, diferente dos agentes químicos (que atuam em um ponto específico da cascata fisiopatológica). As CMMO, embora tenham sua capacidade de transdiferenciação em cardiomiócito discutidos até o dia de hoje, tem demonstrado capacidade angiogênica, de restauração do sistema nervoso intrínseco do coração e do tecido de sustentação do órgão reorganizando o esqueleto colágeno cardíaco e modulador da inflamação10.
Após dez anos, por que ainda não temos uma evidência definitiva na terapia celular? Simplesmente porque as CMMO não são patenteáveis, não geram interesse para fomento. Isso demonstra quão importante é o papel da indústria no desenvolvimento de novas tecnologias cardiovasculares. No caso da DC, uma evidência mais robusta patrocinada pelo Ministério da Saúde não demonstrou benefícios para os pacientes11. Infelizmente, o estudo não disponibiliza dados sobre a funcionalidade das células administradas, o que nos manterá sempre a dúvida: a terapia com CMMO não beneficia a DC, ou as células injetadas não estavam adequadas?
Hans Fernando Rocha Dohmann Av. Nossa Senhora de Copacabana, 2/602 - Leme 22010-120 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 07/06/11; revisado recebido em 08/06/11; aceito em 08/06/11.
"Editorial sob responsabilidade do Cardiosource em Português.
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
Mailing address
The use of autologous bone marrow cells in humans is celebrating ten years now, in an area where Brazilian cardiology has international recognition because of its pioneering initiative1. One decade ago the first cases were treated in patients with terminal chronic ischemic heart disease, which were published two years later2. The article by Vilas Boas et al3, published in this issue of the
Like all scientific evidence, the articles on cellular therapy must undergo a process of critical evaluation. For this purpose, besides the general criteria for a therapy-related article4, we have learned through these ten years that some specific considerations must be made about BMC articles.
Firstly, it should demonstrate which cells were injected (and their subtypes), viability and degree of functionality. Especially when a study is negative5. In 2006, the same issue of the NEJM was presented in two studies with similar methodologies in the setting of acute myocardial infarction: a study suggesting benefit and another not suggesting benefit, which generated much controversy at that time6,7. The authors have devoted to understand why there was such a difference and today we know that the negative study had used cells with depressed functional capacity. Thus, the main questions to be asked are: which cells were injected? What functionality and viability tests were made and what is the experience of the group that accomplished it?
Another key point for the study on BMC relates to adverse events. We are usually interested in the risk-benefit of a new therapy. In the case of cell therapy, there has not been so far major adverse events established8. If that fact is proven, the criteria for clinical decision making changes to the extent that the risk-benefit ratio becomes favorable.
In the study by Vilas Boas et al3, 240 million cells were injected intracoronarily. Although there is no functional or cell typing test, viability was high (96%) and the testing center has extensive experience in this area. There were no adverse events related to cell harvesting or implantation. In a six-month follow-up, four deaths were reported, with improvement in clinical parameters (NYHA, quality of life, 6-minute walk test) and echocardiographic parameters (LVEF).
When we consider the evidence available, a systematic review of BMC in the setting of chronic ischemic benefits EF in these patients8. Interestingly, there is a disproportion between the improvement in EF and marked clinical improvement. Data from five years of our group showed a higher than expected survival and quality of life assessment by SF-36 and Minnesota in the general population in the same age group9. It could be argued that quality of life data are subjective and reflect a positive psychological influence. This fact is mischaracterized by the performance of patients in exercise testing, also disproportionately better than EF gains sustainable in the long term (psychological influences do not usually have five-year effects). The more serious the condition of patients, the more these have benefited from the performance of EF9.
One possible explanation could be a complex multi-dimensional mechanism of action, unlike chemical agents (working in a specific point in the pathophysiological cascade). Although BMC have their ability to transdifferentiate into cardiomyocytes discussed to these days, they have demonstrated angiogenic capacity, and capacity to restore the intrinsic nervous system of the heart and heart supporting tissue rearranging the cardiac collagen that modulates inflammation10.
After ten years, why do we still not have any definitive evidence in cell therapy? Simply because the BMC are not patentable; they do not generate any funding interest. This shows how important is the role of the industry in developing new cardiovascular technologies. In the case of CD, a more robust evidence sponsored by the Ministry of Health has demonstrated no benefits for patients11. Unfortunately, the study provides data on the functionality of cells administered, which will always keep us wondering: BMC therapy does not benefit CD, or the injected cells were not appropriate?
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Correspondencia
El uso de células autólogas de la médula ósea en seres humanos completa diez anos en un área en que la cardiología brasileña goza del reconocimiento internacional por haber sido pionera en el tema1. Hace una década fueron tratados los primeros casos de pacientes con cardiopatías isquémicas crónicas terminales, cuya publicación vio la luz dos años después2. El artículo de Vilas Boas et al3, publicado en este número de los Archivos, representa otra acción pionera de la cardiología brasileña en ese campo: la aplicación en la Enfermedad de Chagas (EC). En esta edición, los autores presentan una serie de casos de 28 pacientes con IC en razón de la EC con clase funcional NYHA III e IV que fueron sometidos a transplante de células mononucleares derivadas de la médula ósea (TCMMO) a través de inyección coronaria.
Así como toda evidencia científica, los artículos de terapia celular deben sufrir un proceso de evaluación crítica. Para ese fin, además de los criterios generales para un artículo de terapia4, aprendemos en esos diez años, que algunas consideraciones específicas deben ser hechas sobre los artículos de TCMMO.
El primer punto es demostrar cuáles son las células que fueron inyectadas (y sus subtipos), su viabilidad y el grado funcionalidad, especialmente cuando un estudio es negativo5. En 2006, un mismo número del NEJM fue presentado en dos estudios, con metodologías similares en el escenario del IAM: un estudio sugería un beneficio y el otro no, lo que generó mucha controversia en aquella época6,7. Los autores se dedicaron a entender el por qué de la diferencia y hoy ya sabemos que el estudio negativo había utilizado células con una capacidad funcional deprimida. Así, las principales preguntas que serán hechas son: ¿cuáles son las células que se inyectaron? ¿Cuáles test de viabilidad y de funcionalidad fueron hechos y cuál es la experiencia del grupo que los realizó?
Otro punto fundamental del estudio de TCMMO se refiere a los eventos adversos. Habitualmente estamos siempre interesados en la relación riesgo-beneficio de una nueva terapia. En el caso de la terapia celular, no existe hasta el momento eventos adversos importantes establecidos8. Si ese hecho se comprueba, el criterio para la toma de decisión clínica cambia, en la medida en que la relación riesgo-beneficio se convierte en algo más favorable.
En el estudio de Vilas Boas et al3, un total de 240 millones de células se inyectó vía intracoronaria, y a pesar de no existir un ensayo funcional o tipificación celular, la viabilidad fue alta (96%), y el centro de manipulación tiene una enorme experiencia en el área. No hubo eventos adversos relacionados con la recolección de células o con su implante. Durante el seguimiento de seis meses, cuatro decesos se reportaron, habiendo una mejoría de los parámetros clínicos (NYHA, calidad de vida, test de esfuerzo de 6 minutos) y ecocardiográficos (FEVI).
Cuando consideramos las evidencias disponibles, una revisión sistemática del TCMMO en el ámbito de la enfermedad isquémica crónica nos demuestra beneficios en la FE en esos pacientes8. Curiosamente, existe una desproporción entre la mejoría de la FE y la mejoría clínica acentuada. Datos de cinco años de nuestro grupo demuestran una sobrevida por encima de la esperada y la evaluación de la calidad de vida por el SF-36 y Minnesota, con relación a la población general en la misma franja etaria9. Podríamos argumentar que los datos de calidad de vida son subjetivos y que reflejan una influencia psicológica positiva. Pero ese hecho queda sin su real caracterización, por el desempeño de los pacientes en el test ergométrico, también desproporcionadamente mejores que las ganancias de la FE y que son sostenibles a largo plazo (influencias psicológicas no acostumbran a tener efectos de cinco años). Mientras más grave fue el estado de los pacientes, más ellos se beneficiaron en el desempeño del TE9.
Una posible explicación sería un complejo mecanismo de acción, multidimensional, diferente de los agentes químicos (que actúan en un punto específico de la cascada fisiopatológica). Las CMMO, aunque tengan su capacidad de transdiferenciación en cardiomiocito discutidas hasta la actualidad, han demostrado una capacidad angiogénica de restauración del sistema nervioso intrínseco del corazón y del tejido de sustentación del órgano reorganizando el esqueleto colágeno cardíaco y modulador de la inflamación10.
Después de diez años, ¿por qué todavía no tenemos una evidencia definitiva en la terapia celular? Sencillamente, porque las CMMO no son susceptibles de patentar, no generan el interés necesario para el fomento. Eso demuestra cuán importante es el papel de la industria en el desarrollo de las nuevas tecnologías cardiovasculares. En el caso de la EC, una evidencia más robusta patrocinada por el Ministerio de la Salud, no arrojó beneficios para los pacientes11. Desdichadamente, el estudio no pone a disposición datos sobre la funcionalidad de las células administradas, lo que nos mantendrá siempre en vilo: ¿la terapia con CMMO no beneficia la EC, o las células inyectadas no eran las correctas?