Durante as últimas décadas, a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) foi alvo de menor atenção por parte das comunidades médica e científica, o que levou ao aparecimento de um conjunto de equívocos relativamente às suas características, diagnóstico e abordagem terapêutica. Nos últimos anos surgiram novos estudos que alteraram os conceitos classicamente associados à ICFEP, contribuindo para uma nova visão dessa doença. Com esta revisão pretendemos abordar as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP e combater os principais equívocos a ela associados, de forma a melhorar a sua abordagem diagnóstica e terapêutica. Temos hoje vários dados que demonstram que a ICFEP é uma entidade que necessita de uma abordagem clínica distinta da utilizada na insuficiência cardíaca sistólica (ICS). A ICFEP deixou de ser vista como uma doença "benigna", porque está associada a um mau prognóstico e a uma elevada prevalência. A sua fisiopatologia é complexa, não está totalmente esclarecida e, para além da disfunção diastólica, foram recentemente descobertos outros fatores, cardíacos e extracardíacos, que estão também implicados no seu aparecimento. Dispomos hoje de critérios objetivos para o seu diagnóstico, sobretudo recorrendo aos novos parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, nomeadamente ao cálculo da relação E/e' obtida por meio do Doppler tecidual. Finalmente, o tratamento da ICFEP continua a ser uma incógnita, porque não dispomos atualmente de nenhuma estratégia terapêutica capaz de alterar o prognóstico da ICFEP. Desse modo, abordaremos também os potenciais novos alvos terapêuticos que poderão revolucionar o tratamento futuro da ICFEP.
IServiço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto
IIServiço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia
IIICentro de Cirurgia Torácica do Hospital de São João, Porto - Portugal
Durante as últimas décadas, a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) foi alvo de menor atenção por parte das comunidades médica e científica, o que levou ao aparecimento de um conjunto de equívocos relativamente às suas características, diagnóstico e abordagem terapêutica.
Nos últimos anos surgiram novos estudos que alteraram os conceitos classicamente associados à ICFEP, contribuindo para uma nova visão dessa doença. Com esta revisão pretendemos abordar as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP e combater os principais equívocos a ela associados, de forma a melhorar a sua abordagem diagnóstica e terapêutica.
Temos hoje vários dados que demonstram que a ICFEP é uma entidade que necessita de uma abordagem clínica distinta da utilizada na insuficiência cardíaca sistólica (ICS). A ICFEP deixou de ser vista como uma doença "benigna", porque está associada a um mau prognóstico e a uma elevada prevalência. A sua fisiopatologia é complexa, não está totalmente esclarecida e, para além da disfunção diastólica, foram recentemente descobertos outros fatores, cardíacos e extracardíacos, que estão também implicados no seu aparecimento. Dispomos hoje de critérios objetivos para o seu diagnóstico, sobretudo recorrendo aos novos parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, nomeadamente ao cálculo da relação E/e' obtida por meio do Doppler tecidual. Finalmente, o tratamento da ICFEP continua a ser uma incógnita, porque não dispomos atualmente de nenhuma estratégia terapêutica capaz de alterar o prognóstico da ICFEP. Desse modo, abordaremos também os potenciais novos alvos terapêuticos que poderão revolucionar o tratamento futuro da ICFEP.
A insuficiência cardíaca (IC) representa um importante e crescente problema de saúde pública na sociedade atual, afetando 2%-3% da população adulta dos países desenvolvidos1.
Os doentes com IC são classicamente divididos em dois grupos: os que apresentam IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), também chamada IC diastólica (ICD), e aqueles com IC e redução da fração de ejeção (ICFER), mais conhecida como IC sistólica (ICS)1.
Nas últimas décadas, a ICFEP tem recebido muito menor atenção por parte das comunidades médica e científica, situação que começa finalmente a inverter-se. Esse déficit de atenção traduziu-se no aparecimento progressivo na comunidade médica de uma série de equívocos e dogmas relativamente à epidemiologia, ao diagnóstico, à fisiopatologia e ao tratamento da ICFEP.
Com esta revisão pretendemos explorar e combater os principais equívocos associados à ICFEP. Abordaremos as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP, providenciando uma nova visão dessa complexa síndrome, de forma a melhorarmos a sua abordagem clínica e terapêutica.
Até há pouco tempo, a ICFEP era vista como uma doença essencialmente "benigna", e associada a um melhor prognóstico. Os estudos epidemiológicos demonstraram que o prognóstico desses doentes é tão mau como o daqueles que apresentam IC sistólica (ICS)2,3. Os doentes com ICFEP apresentam taxas de mortalidade ao fim de um ano de 29% (
A morbidade da ICFEP é igualmente muito elevada, com necessidade de hospitalizações frequentes e de um consumo significativo de recursos4,5. Uma vez hospitalizados por IC, esses doentes têm uma elevada taxa de re-hospitalização de 50% ao fim de um ano5.
Igualmente preocupantes são as evidências que demonstram que a sobrevida dos doentes com ICFEP não tem vindo a melhorar nas últimas décadas, contrariamente aquilo que tem sido observado nos doentes com IC sistólica6. Essa observação está provavelmente relacionada com o fato de a abordagem e o tratamento desses doentes não estarem a produzir os efeitos desejados, provavelmente devido aos vários equívocos em redor da ICFEP.
Um segundo equívoco na ICFEP é o de pensarmos que essa é uma entidade clínica menos frequente do que a ICS. Pelo contrário! Sabemos hoje que a ICFEP é responsável por cerca de 50% de todos os doentes internados com IC, uma proporção que aumenta com a idade2,4,6-8. Além disso, nas últimas duas décadas a proporção de doentes com ICFEP aumentou de 38% para 54% do total de casos de IC6, proporção que continuará a aumentar, devido ao progressivo envelhecimento da população e ao esperado aumento da prevalência da hipertensão, da obesidade e da diabete.
A divisão clássica da IC em ICFEP e ICFER é questionada por diversos autores que argumentam que é tudo uma mesma entidade, embora com diferentes fenótipos de apresentação9,10.
Existem, contudo, muitos argumentos demográficos, epidemiológicos, histológicos, moleculares, de estrutura e função ventricular e mesmo de eficácia terapêutica, que parecem claramente indiciar que estas duas entidades são distintas (
A espessura relativa da parede descreve a geometria do ventrículo esquerdo e é definida como a razão entre a espessura do ventrículo esquerdo e o diâmetro da cavidade ventricular esquerda.
Relativamente às características da população, os doentes com ICFEP são mais idosos, mais frequentemente do sexo feminino, e apresentam uma elevada prevalência de hipertensão, diabete e obesidade, assim como várias comorbidades associadas como fibrilação atrial, insuficiência renal e anemia2-4,7,12,13 (
Os corações dos doentes com ICFEP e IC sistólica apresentam também diferenças significativas quanto à estrutura e função ventricular (
Outros estudos recentemente publicados demonstraram também diferenças a nível histológico e molecular. Por exemplo, a análise de biópsias endomiocárdicas revelou que os cardiomiócitos dos doentes com ICFEP são estruturalmente diferentes, apresentando maiores diâmetros, maior rigidez e aumento da densidade de miofilamentos, comparativamente aos dos doentes com ICS17. Também foram descobertas diferenças significativas a nível molecular. A titina é uma molécula existente no interior do sarcômero que, dadas as suas propriedades elásticas, é o principal determinante da rigidez do cardiomiócito. Descobriu-se que nos doentes com ICFEP há uma alteração na expressão das isoformas dessa molécula - com aumento da expressão da isoforma mais rígida - ou do seu grau de fosforilação, o que contribui para o aumento da rigidez ventricular observada nesses doentes17,18. Foram também detectadas diferenças na fibrose e na rede de colágeno extracelular entre os doentes com ICFEP e IC sistólica, com a presença de padrões muito distintos de expressão das metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) e dos inibidores tecidulares dessas metaloproteinases (TIMP). Enquanto na ICFEP ocorre uma diminuição da degradação da matriz extracelular (originando aumento da rigidez ventricular), na cardiopatia dilatada ocorre aumento da degradação da matriz19,20. Na fisiopatologia da ICFEP ocorrem não só alterações nas propriedades passivas do miocárdio - com aumento da rigidez ventricular-, como também ocorrem alterações no relaxamento miocárdio. Na fisiopatologia da ICFEP observou-se que o atraso do relaxamento ventricular se deve também a alterações da cinética do cálcio, nomeadamente a uma diminuição da atividade da SERCA2 - a principal proteína responsável pela recaptação do cálcio de novo para o retículo sarcoplasmático21.
Finalmente, existem fortes argumentos relacionados com a resposta à terapêutica farmacológica que justificam a separação dessas duas entidades. Os (poucos) ensaios clínicos conduzidos até à data na ICFEP mostram que esses doentes não respondem tão bem à terapêutica habitualmente usada na IC sistólica, sugerindo que existem diferentes mecanismos fisiopatológicos a operar nas duas entidades.
Essas diferenças fazem que a abordagem terapêutica da ICFEP tenha de ser diferente da utilizada na IC sistólica, tal como vem já contemplado nas "
Persistem ainda muitas dúvidas quanto à compreensão completa da fisiopatologia da ICFEP, até porque, a ICFEP engloba um grupo heterogêneo de doentes em que diferentes mecanismos fisiopatológicos poderão ter uma importância relativa distinta.
A disfunção diastólica desempenha um papel central na fisiopatologia dessa entidade, uma vez que a grande maioria dos doentes evidencia um atraso do relaxamento do miocárdio e/ou um aumento da rigidez ventricular23. De tal forma que a ICFEP é frequentemente designada por IC diastólica. Mais recentemente, após a descoberta de outros mecanismos que também parecem contribuir para a fisiopatologia dessa entidade, preferiu-se a substituição do termo IC diastólica pelo termo mais abrangente de ICFEP1,24.
Por outro lado, sabemos que a disfunção diastólica do VE, por si só, não parece ser suficiente para causar o quadro clínico de insuficiência cardíaca. Existe um grupo importante de doentes, que apresentam disfunção diastólica, apesar de se manterem assintomáticos e sem IC25. Além disso, a prevalência de disfunção diastólica na população em geral (presente em até 25% da população26) é muito superior à prevalência de IC. Permanece contudo por explicar por que é que alguns doentes com disfunção diastólica têm ICFEP, enquanto outros permanecem assintomáticos.
Recentemente, vários estudos têm demonstrado que na fisiopatologia da ICFEP estão envolvidos outros mecanismos fisiopatológicos adicionais, incluindo fatores "cardíacos" e "extracardíacos" (
Entre as alterações "extracardíacas" presentes na ICFEP, tem sido dado um particular relevo para as alterações a nível da árvore arterial, nomeadamente a um aumento da rigidez arterial, a alterações do acoplamento entre o ventrículo e a árvore arterial29,30 e à presença de disfunção endotelial e diminuição da reserva vasodilatadora31.
Existem outros fatores extracardíacos potencialmente envolvidos na ICFEP. Demonstrou-se que nesses doentes o aumento das pressões de enchimento ventriculares é também devido a um aumento do volume circulante efetivo, devido a uma maior retenção de sódio e água a nível renal32. De salientar que na ICFEP, devido ao aumento simultâneo da rigidez ventricular e arterial, os doentes são muito sensíveis a pequenas variações do volume "central"16.
Recentemente, foram descobertos novos fatores "cardíacos" que ajudam a compreender a fisiopatologia dessa síndrome. Foi demonstrado que nos doentes com ICFEP uma parte da intolerância ao esforço pode ser também devida a uma incompetência cronotrópica31 e, recorrendo a dados obtidos por speckle tracking foram demonstradas alterações no estiramento, na rotação e na torção ventriculares33.
Importa ainda salientar que praticamente todos os estudos para a compreensão da fisiopatologia da ICFEP foram efetuados em doentes em repouso. Os poucos estudos que avaliaram as alterações fisiopatológicas em resposta ao exercício mostraram importantes alterações durante o esforço31,34-36.
O fato dos doentes com ICFEP terem uma fração de ejeção normal não significa que a sua função sistólica seja inteiramente normal. A fração de ejeção é um parâmetro impreciso para a avaliação da função sistólica pelo que a função sistólica pode estar profundamente alterada, mesmo quando mantida uma fração de ejeção normal. Na ICFEP alguns doentes têm alterações da função sistólica, quando essa é avaliada por Doppler tecidual37,38. Muito recentemente, em doentes com ICFEP foram demonstradas alterações da função sistólica sobretudo em resposta ao exercício33.
Uma parte da polêmica e dos equívocos em torno da ICFEP resultou da ausência de consenso quanto aos seus critérios de diagnóstico.
Essa limitação foi recentemente ultrapassada após a publicação em 2007 de um documento de consenso da Sociedade Europeia de Cardiologia com a atualização dos critérios de diagnóstico da ICFEP24. Segundo esse documento têm de ser preenchidas simultaneamente três condições para o diagnóstico de ICFEP: 1) presença de sintomas e sinais de IC; 2) uma FE > 50%, num VE não dilatado (definido como um VE com um volume telediastólico < 97 ml/m2)); 3) evidência de pressões de enchimento do VE elevadas.
A demonstração da elevação das pressões de enchimento do VE pode ser feita por meio do estudo hemodinâmico invasivo (o exame
O novo algoritmo diagnóstico da ICFEP, apesar de apresentar algumas limitações28, permitiu uniformizar o diagnóstico da ICFEP.
A avaliação da função diastólica do VE deve ser uma parte integrante da avaliação ecocardiográfica de rotina40, sobretudo nos doentes com dispneia e/ou insuficiência cardíaca, pela sua importância diagnóstica24 e prognóstica41.
Inicialmente a avaliação da função diastólica por ecocardiografia era feita sobretudo pela análise por Doppler pulsado do padrão do fluxo transmitral, um parâmetro que quando usado isoladamente é pouco específico e que apresenta várias limitações. Esse fato levou ao aparecimento da ideia (equivocada) de que a avaliação ecocardiográfica da função diastólica é pouco específica e pouco útil na prática clínica. Existem hoje vários parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, cujas aplicações, vantagens e limitações foram alvo de um documento de consenso das sociedades europeia e americana de ecocardiografia39, e que serão em seguida brevemente abordadas (
A análise do fluxo transmitral por Doppler pulsado é simples de obter em praticamente todos os doentes (
Esse parâmetro, contudo, apresenta várias limitações (
Esse parâmetro, que avalia sobretudo o relaxamento ventricular, mede o intervalo de tempo entre o encerramento da valva aórtica e a abertura da valva mitral (
A velocidade de propagação do fluxo mitral (Vp) é avaliada de acordo com a
Pela análise do fluxo nas veias pulmonares podem ser obtidos múltiplos parâmetros, mas aquele que demonstrou ser mais fiável é a análise da diferença entre a duração da onda A reversa do fluxo nas veias pulmonares e a duração da onda A do fluxo transmitral (Ar pulm - A mitral;
O parâmetro ecocardiográfico mais utilizado para avaliação da função diastólica é o cálculo da relação E/e' (
Foi demonstrado que a relação E/e' se relaciona com as pressões de enchimento do VE, independentemente dos valores da fração de ejeção. Um valor E/e' > 15, a nível da parede septal, indica pressões de enchimento aumentadas, enquanto um E/e' < 8 se associa a pressões normais. De notar que quando o e' é avaliado a nível da parede lateral, em vez da parede septal, deve ser usado um
O aumento do volume do átrio esquerdo (AE) (
A deformação miocárdica pode ser agora avaliada por ecocardiografia recorrendo a
Uma vez que muitos doentes com disfunção diastólica só desenvolvem sintomas com o exercício físico, é importante avaliar as pressões de enchimento do VE em resposta ao exercício, realizando um teste de estresse diastólico. Nessa prova é sobretudo avaliada a variação da relação E/e' em resposta ao exercício físico, uma vez que, enquanto nos indivíduos com relaxamento normal as velocidades da onda E e e' aumentam proporcionalmente (mantendo-se a relação E/e'), nos doentes com disfunção diastólica há um aumento progressivo da relação E/e'46.
Em conclusão, apesar de subsistirem ainda algumas limitações47, uma avaliação integrada e passo a passo da função diastólica por ecocardiograma, iniciada com análise da relação E/e', disponibiliza informação essencial para o diagnóstico, prognóstico e abordagem dos doentes com IC e particularmente daqueles com ICFEP42.
Provavelmente o maior equívoco na ICFEP é o de pensarmos que existem estratégias terapêuticas eficazes para a ICFEP e que esse tratamento poderá ser semelhante ao da IC sistólica.
Em primeiro lugar, apesar da sua relevância clínica e epidemiológica o tratamento da ICFEP permanece largamente empírico e não baseado na evidência uma vez que poucos foram os ensaios clínicos dirigidos especificamente a essa população de doentes.
Em segundo lugar, os poucos ensaios clínicos realizados na ICFEP avaliaram apenas a eficácia dos inibidores do eixo renina-angiotensina. Em todos eles os resultados foram decepcionantes, dado que nenhum dos agentes testados evidenciou um benefício significativo em termos de aumento de sobrevida dos doentes. Desse modo, a utilização outros agentes na ICFEP só pode ser recomendada com base em argumentos teóricos ou em dados extraídos de estudos de caráter observacional.
Finalmente, nas últimas décadas, o prognóstico da ICFEP tem-se mantido inalterado ao longo dos tempos, contrariamente ao observado na ICS6, demonstrando que o tratamento e a abordagem desses doentes não estão a ser os mais corretos.
Contrariamente ao que se observa na IC sistólica, na ICFEP o bloqueio do eixo renina-angiotensina é pouco útil em termos de redução dos eventos clínicos ou da mortalidade, como foi demonstrado nos estudos com perindopril (PEP-CHF)48, com irbesartan (I-PRESERVE)49 ou candesartan (
De um ponto de vista teórico, os bloqueadores beta (BB) têm benefícios potenciais no tratamento da ICFEP: i) ao reduzirem a frequência cardíaca aumentam a duração da diástole e o tempo de enchimento ventricular; ii) reduzem as necessidades de oxigênio do miocárdio; iii) diminuem a pressão arterial; iv) podem induzir regressão da HVE. Por outro lado, esses efeitos benéficos poderão ser parcialmente atenuados pelo fato de os BB atrasarem o relaxamento ventricular e reduzirem a contratilidade16.
Apesar de não existirem ensaios clínicos a avaliar especificamente os BB nesse grupo de doentes, é de esperar que a utilização de BB poderá ser potencialmente benéfica na ICFEP, sobretudo daqueles com ação vasodilatadora associada (por exemplo, nebivolol e carvedilol) pelo seu efeito na redução da rigidez arterial.
Relativamente à eficácia dos BB na ICFEP praticamente só dispomos de dados extraídos de estudos observacionais, que apontam para um benefício em termos de redução da mortalidade51. Recentemente, numa subanálise do estudo SENIORS, observou-se que no subgrupo de doentes com uma FE > 35% os benefícios dos BB foram semelhantes, o que parece demonstrar que a eficácia deste BB é independente da fração de ejeção52. Com tantas incertezas é urgente a realização de um ensaio clínico que teste a utilização dos BB na ICFEP.
A utilização dos antagonistas da aldosterona na ICFEP pode ser benéfica, pelo menos do ponto de vista teórico. A aldosterona atua sobre o miocárdio e sobre os vasos, induzindo hipertrofia miocitária, fibrose e deposição de colágeno, levando ao aumento da rigidez miocárdica e arterial e contribuindo para a fisiopatologia da ICFEP53. Num pequeno ensaio clínico foi demonstrado que a espironolactona melhorou os índices ecocardiográficos de disfunção diastólica54. Está atualmente em curso um ensaio clínico, designado TOPCAT, que avaliará o papel da espironolactona nos doentes com ICFEP.
Desse modo, perante tantas incertezas, apenas são recomendados alguns princípios gerais para o tratamento da ICFEP [1]: i)
O futuro do tratamento da ICFEP está dependente de uma melhor compreensão da sua fisiopatologia e da intervenção sobre os vários mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Dada a heterogeneidade dos mecanismos causadores da ICFEP, o seu tratamento será sempre multifatorial e individualizado a cada doente.
Assumindo que as alterações do relaxamento e o aumento da rigidez são a principal alteração fisiopatológica na ICFEP é necessário desenvolver estratégicas terapêuticas especificamente dirigidas. O alagebrium, ou ALT-177, induz a quebra das ligações cruzadas dos produtos de glicosilação avançada, permitindo melhorar a função diastólica (pela redução da rigidez ventricular), a função vascular (pelo aumento da distensibilidade arterial) e, o acoplamento ventrículo-arterial, o que mostrou resultados promissores num pequeno ensaio clínico com doentes com ICFEP55.
Dada a importância da fibrose no aumento da rigidez ventricular, estão a ser estudados (com resultados promissores) os efeitos antifibróticos não só dos antagonistas da aldosterona, como de fatores de crescimento, citocinas e moléculas de sinalização56.
Nos últimos anos, o nosso grupo de investigação tem também contribuído para o esclarecimento dos determinantes das propriedades passivas do ventrículo esquerdo, demonstrando que a rigidez ventricular não é apenas uma propriedade passiva, mas que pode ser ativamente modulada (e reduzida) por meio da manipulação neuro-hormonal (por exemplo do sistema renina-angiotensina ou da endotelina, entre outros), abrindo novos alvos terapêuticos para a redução da rigidez ventricular57-60.
NA ICFEP deverá também ser melhorado o relaxamento ventricular. Como foi abordado anteriormente, o relaxamento está dependente da recaptação de cálcio para o reticulo sarcoplasmático por ação da SERCA2A, que por sua vez é regulada pelo fosfolamban61. Estudos animais demonstraram que a terapêutica de transferência genética da SERCA2A ou de fosfolamban modificado melhora a função ventricular diastólica62,63.
Atendendo aos efeitos benéficos do óxido nítrico (NO) sobre a função endotelial, sobre a função vascular e sobre a função miocárdica, os
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Ricardo Fontes-Carvalho Serviço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto Al. Prof. Hernâni Monteiro 4200 - 319 Porto - Portugal E-mail:
Artigo recebido em 01/12/09; revisado recebido em 17/02/10; aceito em 24/03/10.
Durante las últimas décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) fue blanco de menor atención por parte de las comunidades médica y científica, lo que llevó a la aparición de un conjunto de equívocos relativos a sus características, diagnóstico y abordaje terapéutico. En los últimos años surgieron nuevos estudios que alteraron los conceptos clásicamente asociados a la ICFEP, contribuyendo a una nueva visión de esa enfermedad. Con esta revisión pretendemos abordar las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP y combatir los principales equívocos asociados a ella, para mejorar su abordaje diagnóstico y terapéutico. Tenemos hoy varios datos que demuestran que la ICFEP es una entidad que necesita un abordaje clínico distinto del utilizado en la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS). La ICFEP dejó de ser vista como una enfermedad "benigna", porque está asociada a un mal pronóstico y a una elevada prevalencia. Su fisiopatología es compleja, no está totalmente aclarada y, más allá de la disfunción diastólica, fueron descubiertos recientemente otros factores, cardíacos y extracardíacos, que están también implicados en su aparición. Disponemos hoy de criterios objetivos para su diagnóstico, sobre todo recurriendo a los nuevos parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, principalmente al cálculo de la relación E/e' obtenida por medio del Doppler tisular. Finalmente, el tratamiento de la ICFEP continúa siendo una incógnita, porque no disponemos actualmente de ninguna estrategia terapéutica capaz de alterar el pronóstico de la ICFEP. De ese modo, abordaremos también los potenciales nuevos blancos terapéuticos que podrán revolucionar el tratamiento futuro de la ICFEP.
IServiço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto
IIServiço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia
IIICentro de Cirurgia Torácica do Hospital de São João, Porto - Portugal
Correspondencia
Durante las últimas décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) fue blanco de menor atención por parte de las comunidades médica y científica, lo que llevó a la aparición de un conjunto de equívocos relativos a sus características, diagnóstico y abordaje terapéutico.
En los últimos años surgieron nuevos estudios que alteraron los conceptos clásicamente asociados a la ICFEP, contribuyendo a una nueva visión de esa enfermedad. Con esta revisión pretendemos abordar las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP y combatir los principales equívocos asociados a ella, para mejorar su abordaje diagnóstico y terapéutico.
Tenemos hoy varios datos que demuestran que la ICFEP es una entidad que necesita un abordaje clínico distinto del utilizado en la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS). La ICFEP dejó de ser vista como una enfermedad "benigna", porque está asociada a un mal pronóstico y a una elevada prevalencia. Su fisiopatología es compleja, no está totalmente aclarada y, más allá de la disfunción diastólica, fueron descubiertos recientemente otros factores, cardíacos y extracardíacos, que están también implicados en su aparición. Disponemos hoy de criterios objetivos para su diagnóstico, sobre todo recurriendo a los nuevos parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, principalmente al cálculo de la relación E/e' obtenida por medio del Doppler tisular. Finalmente, el tratamiento de la ICFEP continúa siendo una incógnita, porque no disponemos actualmente de ninguna estrategia terapéutica capaz de alterar el pronóstico de la ICFEP. De ese modo, abordaremos también los potenciales nuevos blancos terapéuticos que podrán revolucionar el tratamiento futuro de la ICFEP.
La insuficiencia cardíaca (IC) representa un importante y creciente problema de salud pública en la sociedad actual, afectando 2%-3% de la población adulta de los países desarrollados1.
Los pacientes con IC son clásicamente divididos en dos grupos: los que presentan IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), también llamada IC diastólica (ICD), y aquellos con IC y reducción de la fracción de eyección (ICFER), más conocida como IC sistólica (ICS)1.
En las últimas décadas, la ICFEP ha recibido mucho menor atención por parte de las comunidades médica y científica, situación que comienza finalmente a revertirse. Ese déficit de atención se tradujo en la aparición progresiva en la comunidad médica de una serie de equívocos y dogmas relativos a la epidemiología, al diagnóstico, a la fisiopatología y al tratamiento de la ICFEP.
Con esta revisión pretendemos explorar y combatir los principales equívocos asociados a la ICFEP. Abordaremos las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP, proporcionando una nueva visión de ese complejo síndrome, con el propósito de mejorar su abordaje clínico y terapéutico.
Hasta hace poco tiempo, la ICFEP era vista como una enfermedad esencialmente "benigna", y asociada a un mejor pronóstico. Los estudios epidemiológicos demostraron que el pronóstico de esos pacientes es tan malo como el de aquellos que presentan IC sistólica (ICS)2,3. Los pacientes con ICFEP presentan tasas de mortalidad al cabo de un año de 29% (
La morbilidad de la ICFEP es igualmente muy elevada, con necesidad de hospitalizaciones frecuentes y de un consumo significativo de recursos4,5. Una vez hospitalizados por IC, esos pacientes tienen una elevada tasa de rehospitalización de 50% al cabo de un año5.
Igualmente preocupantes son las evidencias que demuestran que la sobrevida de los pacientes con ICFEP no mejoraron en las últimas décadas, contrariamente a aquello que ha sido observado en los pacientes con IC sistólica6. Esa observación está probablemente relacionada con el hecho de que el abordaje y el tratamiento de esos pacientes no esté produciendo los efectos deseados, probablemente debido a los varios equívocos alrededor de la ICFEP.
Un segundo equívoco en la ICFEP es pensar que esta es una entidad clínica menos frecuente que la ICS. ¡Por el contrario! Sabemos hoy que la ICFEP es responsable por cerca de 50% de todos los pacientes internados con IC, una proporción que aumenta con la edad2,4,6-8. Además de eso, en las últimas dos décadas la proporción de pacientes con ICFEP aumentó de 38% a 54% del total de casos de IC6, proporción que continuará aumentando, debido al progresivo envejecimiento de la población y al esperado aumento de la prevalencia de la hipertensión, de la obesidad y de la diabetes.
La división clásica de la IC en ICFEP y ICFER es cuestionada por diversos autores que argumentan que es todo una misma entidad, aunque con diferentes fenotipos de presentación9,10.
Existen, con todo, muchos argumentos demográficos, epidemiológicos, histológicos, moleculares, de estructura y función ventricular y aun de eficacia terapéutica, que parecen indicar claramente que estas dos entidades son distintas (
Con referencia a las características de la población, los pacientes con ICFEP son más añosos, más frecuentemente del sexo femenino, y presentan una elevada prevalencia de hipertensión, diabetes y obesidad, así como varias comorbilidades asociadas como fibrilación atrial, insuficiencia renal y anemia2-4,7,12,13 (
Los corazones de los pacientes con ICFEP y IC sistólica presentan también diferencias significativas en cuanto a la estructura y función ventricular (
Otros estudios recientemente publicados demostraron también diferencias a nivel histológico y molecular. Por ejemplo, el análisis de biopsias endomiocárdicas reveló que los cardiomiocitos de los pacientes con ICFEP son estructuralmente diferentes, presentando mayores diámetros, mayor rigidez y aumento de la densidad de miofilamentos, comparativamente a los de los pacientes con ICS17. También fueron descubiertas diferencias significativas a nivel molecular. La titina es una molécula existente en el interior del sarcómero que, dadas sus propiedades elásticas, es el principal determinante de la rigidez del cardiomiocito. Se descubrió que en los pacientes con ICFEP hay una alteración en la expresión de las isoformas de esa molécula - con aumento de la expresión de la isoforma más rígida - o de su grado de fosforilación, lo que contribuye al aumento de la rigidez ventricular observada en esos pacientes17,18. Fueron también detectadas diferencias en la fibrosis y en la red de colágeno extracelular entre los pacientes con ICFEP y IC sistólica, con la presencia de estándares muy distintos de expresión de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) y de los inhibidores tisulares de esas metaloproteinasas (TIMP). Mientras en la ICFEP ocurre una disminución de la degradación de la matriz extracelular (originando aumento de la rigidez ventricular), en la cardiopatía dilatada ocurre aumento de la degradación de la matriz19,20. En la fisiopatología de la ICFEP ocurren no sólo alteraciones en las propiedades pasivas del miocardio - con aumento de la rigidez ventricular -, como también ocurren alteraciones en la relajación miocárdica. En la fisiopatología de la ICFEP se observó que el retraso de la relajación ventricular se debe también a alteraciones de la cinética del calcio, principalmente a una disminución de la actividad de la SERCA2 - la principal proteína responsable por la recaptación del calcio de nuevo al retículo sarcoplasmático21.
Finalmente, existen fuertes argumentos relacionados con la respuesta a la terapéutica farmacológica que justifican la separación de esas dos entidades. Los (pocos) ensayos clínicos conducidos hasta la fecha en la ICFEP muestran que esos pacientes no responden tan bien a la terapéutica habitualmente usada en la IC sistólica, sugiriendo que existen diferentes mecanismos fisiopatológicos operando en las dos entidades.
Esas diferencias hacen que el abordaje terapéutico de la ICFEP tenga que ser diferente del utilizado en la IC sistólica, tal como viene siendo ya contemplado en las "guidelines" de insuficiencia cardíaca1,22.
Persisten aun muchas dudas en cuanto a la comprensión completa de la fisiopatología de la ICFEP, hasta porque, la ICFEP engloba un grupo heterogéneo de pacientes en que diferentes mecanismos fisiopatológicos podrán tener una importancia relativa distinta.
La disfunción diastólica desempeña un papel central en la fisiopatología de esa entidad, una vez que la gran mayoría de los pacientes evidencia un atraso de la relajación del miocardio y/o un aumento de la rigidez ventricular23. De tal forma que la ICFEP es frecuentemente designada por IC diastólica. Más recientemente, después del descubrimiento de otros mecanismos que también parecen contribuir a la fisiopatología de esa entidad, se prefirió la substitución del término IC diastólica por el término más abarcador de ICFEP1,24.
Por otro lado, sabemos que la disfunción diastólica del VI, por sí sola, no parece ser suficiente para causar el cuadro clínico de insuficiencia cardíaca. Existe un grupo importante de pacientes, que presentan disfunción diastólica, a pesar de mantenerse asintomáticos y sin IC25. Además de eso, la prevalencia de disfunción diastólica en la población en general (presente en hasta 25% de la población26) es muy superior a la prevalencia de IC. Permanece no obstante por explicar por que algunos pacientes con disfunción diastólica tienen ICFEP, mientras otros permanecen asintomáticos.
Recientemente, varios estudios han demostrado que en la fisiopatología de la ICFEP están envueltos otros mecanismos fisiopatológicos adicionales, incluyendo factores "cardíacos" y "extracardíacos" (
Entre las alteraciones "extracardíacas" presentes en la ICFEP, ha sido dada una particular importancia a las alteraciones a nivel del árbol arterial, principalmente a un aumento de la rigidez arterial, a alteraciones del acoplamiento entre el ventrículo y el árbol arterial29,30 y a la presencia de disfunción endotelial y disminución de la reserva vasodilatadora31.
Existen otros factores extracardíacos potencialmente envueltos en la ICFEP. Se demostró que en esos pacientes el aumento de las presiones de llenado ventriculares es también debido a un aumento del volumen circulante efectivo, debido a una mayor retención de sodio y agua a nivel renal32. Se debe destacar que en la ICFEP, debido al aumento simultáneo de la rigidez ventricular y arterial, los pacientes son muy sensibles a pequeñas variaciones del volumen "central"16.
Recientemente, fueron descubiertos nuevos factores "cardíacos" que ayudan a comprender la fisiopatología de ese síndrome. Fue demostrado que en los pacientes con ICFEP una parte de la intolerancia al esfuerzo puede ser también debida a una incompetencia cronotrópica31 y, recurriendo a datos obtenidos por speckle tracking fueron demostradas alteraciones en el estiramiento, en la rotación y en la torsión ventriculares33.
Importa aun destacar que prácticamente todos los estudios para la comprensión de la fisiopatología de la ICFEP fueron efectuados en pacientes en reposo. Los pocos estudios que evaluaron las alteraciones fisiopatológicas en respuesta al ejercicio mostraron importantes alteraciones durante el esfuerzo31,34-36.
El hecho de que los pacientes con ICFEP tengan una fracción de eyección normal no significa que su función sistólica sea enteramente normal. La fracción de eyección es un parámetro impreciso para la evaluación de la función sistólica por lo que la función sistólica puede estar profundamente alterada, aun cuando esté mantenida una fracción de eyección normal. En la ICFEP algunos pacientes tienen alteraciones de la función sistólica, cuando esa es evaluada por Doppler tisular37,38. Muy recientemente, en pacientes con ICFEP fueron demostradas alteraciones de la función sistólica sobre todo en respuesta al ejercicio33.
Una parte de la polémica y de los equívocos en referencia a la ICFEP resultó de la ausencia de consenso en cuanto a sus criterios de diagnóstico.
Esa limitación fue recientemente superada después de la publicación en 2007 de un documento de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología con la actualización de los criterios de diagnóstico de la ICFEP24. Según ese documento tienen que ser llenadas simultáneamente tres condiciones para el diagnóstico de ICFEP: 1) presencia de síntomas y señales de IC; 2) una FE > 50%, en un VI no dilatado (definido como un VI con un volumen telediastólico < 97 ml/m2)); 3) evidencia de presiones de llenado del VI elevadas.
La demostración de la elevación de las presiones de llenado del VI puede ser hecha por medio del estudio hemodinámico invasivo (el examen gold standard, pero de difícil aplicación en la práctica clínica) o por la combinación de varios parámetros ecocardiográficos y del dosaje de los péptidos natriuréticos. Con el ecocardiograma es posible obtener varios parámetros diastólicos que permiten estimar las presiones de llenado del VI39. El parámetro más utilizado y más fácil de interpretar es la relación E/e', obtenida por la razón entre el pico de velocidad del flujo transmitral (onda E) y la velocidad de desplazamiento del anillo mitral, determinada a partir del Doppler tisular (onda e') (
El nuevo algoritmo diagnóstico de la ICFEP, a pesar de presentar algunas limitaciones28, permitió uniformar el diagnóstico de la ICFEP.
La evaluación de la función diastólica del VI debe ser una parte integrante de la evaluación ecocardiográfica de rutina40, sobre todo en los pacientes con disnea y/o insuficiencia cardíaca, por su importancia diagnóstica24 y pronóstica41.
Inicialmente la evaluación de la función diastólica por ecocardiografía era hecha sobre todo por el análisis por Doppler pulsado del estándar del flujo transmitral, un parámetro que cuando es usado aisladamente es poco específico y que presenta varias limitaciones. Ese hecho llevó a la aparición de la idea (equivocada) de que la evaluación ecocardiográfica de la función diastólica es poco específica y poco útil en la práctica clínica. Existen hoy varios parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, cuyas aplicaciones, ventajas y limitaciones fueron blanco de un documento de consenso de las sociedades europea y americana de ecocardiografía39, y que serán brevemente abordadas a continuación (
El análisis del flujo transmitral por Doppler pulsado es simple de obtener en prácticamente todos los pacientes (
Ese parámetro, con todo, presenta varias limitaciones (
Ese parámetro, que evalúa sobre todo la relajación ventricular, mide el intervalo de tiempo entre el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral (
La velocidad de propagación del flujo mitral (Vp) es evaluada de acuerdo con la
Por el análisis del flujo en las venas pulmonares pueden ser obtenidos múltiples parámetros, pero aquel que demostró ser más confiable es el análisis de la diferencia entre la duración de la onda A reversa del flujo en las venas pulmonares y la duración de la onda A del flujo transmitral (Ar pulm - A mitral;
El parámetro ecocardiográfico más utilizado para evaluación de la función diastólica es el cálculo de la relación E/e' (
Fue demostrado que la relación E/e' se relaciona con las presiones de llenado del VI, independientemente de los valores de la fracción de eyección. Un valor E/e' > 15, a nivel de la pared septal, indica presiones de llenado aumentadas, mientras un E/e' < 8 se asocia a presiones normales. Es de notar que cuando el e' es evaluado a nivel de la pared lateral, en vez de la pared septal, debe ser usado un
El aumento del volumen del atrio izquierdo (AI) (
La deformación miocárdica puede ser ahora evaluada por ecocardiografía recurriendo a speckle-tracking, lo que puede proveer informaciones esenciales en relación a la función diastólica39, y ser más confiable que la relación E/e'45.
Considerando que muchos pacientes con disfunción diastólica sólo desarrollan síntomas con el ejercicio físico, es importante evaluar las presiones de llenado del VI en respuesta al ejercicio, realizando un test de estrés diastólico. En esa prueba es sobre todo evaluada la variación de la relación E/e' en respuesta al ejercicio físico, una vez que, mientras en los individuos con relajación normal las velocidades de la onda E y e' aumentan proporcionalmente (manteniéndose la relación E/e'), en los pacientes con disfunción diastólica hay un aumento progresivo de la relación E/e'46.
En conclusión, a pesar de subsistir aun algunas limitaciones47, una evaluación integrada y paso a paso de la función diastólica por ecocardiograma, iniciada con análisis de la relación E/e', ofrece información esencial para el diagnóstico, pronóstico y abordaje de los pacientes con IC y particularmente de aquellos con ICFEP42.
Probablemente el mayor equívoco en la ICFEP es el de pensar que existen estrategias terapéuticas eficaces para la ICFEP y que ese tratamiento podrá ser semejante al de la IC sistólica.
En primer lugar, a pesar de su relevancia clínica y epidemiológica el tratamiento de la ICFEP permanece ampliamente empírico y no basado en la evidencia una vez que pocos fueron los ensayos clínicos dirigidos específicamente a esa población de pacientes.
En segundo lugar, los pocos ensayos clínicos realizados en la ICFEP evaluaron apenas la eficacia de los inhibidores del eje renina-angiotensina. En todos ellos los resultados fueron decepcionantes, dado que ninguno de los agentes testeados evidenció un beneficio significativo en términos de aumento de sobrevida de los pacientes. De ese modo, la utilización de otros agentes en la ICFEP sólo puede ser recomendada con base en argumentos teóricos o en datos extraídos de estudios de carácter observacional.
Finalmente, en las últimas décadas, el pronóstico de la ICFEP se ha mantenido inalterado a lo largo del tiempo, contrariamente a lo observado en la ICS6, demostrando que el tratamiento y el abordaje de esos pacientes no son los más correctos.
Contrariamente a lo que se observa en la IC sistólica, en la ICFEP el bloqueo del eje renina-angiotensina es poco útil en términos de reducción de los eventos clínicos o de la mortalidad, como fue demostrado en los estudios con perindopril (PEP-CHF)48, con irbesartan (I-PRESERVE)49 o candesartan (CHARM-Preserved)50.
Desde un punto de vista teórico, los betabloqueantes (BB) tienen beneficios potenciales en el tratamiento de la ICFEP: i) al reducir la frecuencia cardíaca aumentan la duración de la diástole y el tiempo de llenado ventricular; ii) reducen las necesidades de oxígeno del miocardio; iii) disminuyen la presión arterial; iv) pueden inducir regresión de la HVE. Por otro lado, esos efectos benéficos podrán ser parcialmente atenuados por el hecho de que los BB atrasan la relajación ventricular y reducen la contractilidad16.
A pesar de que no existen ensayos clínicos que evalúen específicamente los BB en ese grupo de pacientes, es de esperar que la utilización de BB podrá ser potencialmente benéfica en la ICFEP, sobre todo de aquellos con acción vasodilatadora asociada (por ejemplo, nebivolol y carvedilol) por su efecto en la reducción de la rigidez arterial.
En relación a la eficacia de los BB en la ICFEP prácticamente sólo disponemos de datos extraídos de estudios observacionales, que señalan un beneficio en términos de reducción de la mortalidad51. Recientemente, en un subanálisis del estudio SENIORS, se observó que en el subgrupo de pacientes con una FE > 35% los beneficios de los BB fueron semejantes, lo que parece demostrar que la eficacia de este BB es independiente de la fracción de eyección52. Con tantas incertezas es urgente la realización de un ensayo clínico que teste la utilización de los BB en la ICFEP.
La utilización de los antagonistas de la aldosterona en la ICFEP puede ser benéfica, por lo menos del punto de vista teórico. La aldosterona actúa sobre el miocardio y sobre los vasos, induciendo hipertrofia miocitaria, fibrosis y depósito de colágeno, llevando al aumento de la rigidez miocárdica y arterial y contribuyendo a la fisiopatología de la ICFEP53. En un pequeño ensayo clínico fue demostrado que la espironolactona mejoró los índices ecocardiográficos de disfunción diastólica54. Está actualmente en curso un ensayo clínico, designado TOPCAT, que evaluará el papel de la espironolactona en los pacientes con ICFEP.
De ese modo, rante tantas incertezas, apenas son recomendados algunos principios generales para el tratamiento de la ICFEP [1]: i)
El futuro del tratamiento de la ICFEP depende de una mejor comprensión de su fisiopatología y de la intervención sobre los varios mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Dada la heterogeneidad de los mecanismos causantes de la ICFEP, su tratamiento será siempre multifactorial e individualizado para cada paciente.
Asumiendo que las alteraciones de la relajación y el aumento de la rigidez son la principal alteración fisiopatológica en la ICFEP es necesario desarrollar estrategias terapéuticas específicamente dirigidas. El alagebrium, o ALT-177, induce la ruptura de las ligaciones cruzadas de los productos de glicosilación avanzada, permitiendo mejorar la función diastólica (por la reducción de la rigidez ventricular), la función vascular (por el aumento de la distensibilidad arterial) y, el acoplamiento ventrículo-arterial, lo que mostró resultados promisorios en un pequeño ensayo clínico con pacientes con ICFEP55.
Dada la importancia de la fibrosis en el aumento de la rigidez ventricular, están siendo estudiados (con resultados promisorios) los efectos antifibróticos no sólo de los antagonistas de la aldosterona, como de factores de crecimiento, citocinas y moléculas de señalización56.
En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha también contribuido al esclarecimiento de los determinantes de las propiedades pasivas del ventrículo izquierdo, demostrando que la rigidez ventricular no es apenas una propiedad pasiva, sino que puede ser activamente modulada (y reducida) por medio de la manipulación neurohormonal (por ejemplo del sistema renina-angiotensina o de la endotelina, entre otros), abriendo nuevos blancos terapéuticos para la reducción de la rigidez ventricular57-60.
En la ICFEP deberá también ser mejorada la relajación ventricular. Como fue abordado anteriormente, la relajación es dependiente de la recaptación de calcio al retículo sarcoplasmático por acción de la SERCA2A, que a su vez es regulada por el fosfolamban61. Estudios animales demostraron que la terapéutica de transferencia genética de la SERCA2A o de fosfolamban modificado mejora la función ventricular diastólica62,63.
Considerando los efectos benéficos del óxido nítrico (NO) sobre la función endotelial, sobre la función vascular y sobre la función miocárdica, los
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Over the last decades, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has received less attention by the medical and scientific communities, which led to the emergence of a number of misconceptions concerning its characteristics, diagnostic and therapeutic approach. In recent years, new studies have changed the concepts traditionally associated with HFpEF, contributing to a new view towards this disease. This review is intended to discuss the latest evidence on HFpEF and to fight the main misconceptions associated with it in order to improve its diagnostic and therapeutic approach. Today we have several data showing that HFpEF is a condition that requires a different clinical approach from that used in systolic heart failure (SHF). HFpEF is no longer seen as a "benign" disease because it is associated with a poor prognosis and high prevalence. Its pathophysiology is complex and not fully clarified. In addition to diastolic dysfunction, we now know that other cardiac and extracardiac factors are also involved in its onset and progression. Using recent consensus guidelines we have objective criteria for its diagnosis, especially by using the new echocardiographic parameters for assessing diastolic function, including the E/e' ratio obtained by tissue Doppler. Finally, treatment of HFpEF remains unknown, because no therapeutic strategy has been shown to improve HFpEF prognosis. Thus, in this review we will also discuss the potentially new therapeutic targets for HFpEF.
IServiço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto
IIServiço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia
IIICentro de Cirurgia Torácica do Hospital de São João, Porto - Portugal
Mailing address
Over the last decades, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has received less attention by the medical and scientific communities, which led to the emergence of a number of misconceptions concerning its characteristics, diagnostic and therapeutic approach.
In recent years, new studies have changed the concepts traditionally associated with HFpEF, contributing to a new view towards this disease. This review is intended to discuss the latest evidence on HFpEF and to fight the main misconceptions associated with it in order to improve its diagnostic and therapeutic approach.
Today we have several data showing that HFpEF is a condition that requires a different clinical approach from that used in systolic heart failure (SHF). HFpEF is no longer seen as a "benign" disease because it is associated with a poor prognosis and high prevalence. Its pathophysiology is complex and not fully clarified. In addition to diastolic dysfunction, we now know that other cardiac and extracardiac factors are also involved in its onset and progression. Using recent consensus guidelines we have objective criteria for its diagnosis, especially by using the new echocardiographic parameters for assessing diastolic function, including the E/e' ratio obtained by tissue Doppler. Finally, treatment of HFpEF remains unknown, because no therapeutic strategy has been shown to improve HFpEF prognosis. Thus, in this review we will also discuss the potentially new therapeutic targets for HFpEF.
Heart failure (HF) represents a major and growing public health problem, affecting 2% - 3% of adults in developed countries1.
Patients with heart failure are classically divided into two groups: those with HF with preserved ejection fraction (HFpEF), also called diastolic HF (DHF) and those with HF and reduced ejection fraction (HFrEF), better known as systolic HF (SHF)1.
In recent decades, HFpEF has received much less attention from medical and scientific communities, a situation that is finally starting to change. Such lack of attention resulted in the gradual emergence, within the medical community, of a series of misconceptions and dogmas concerning the epidemiology, diagnosis, pathophysiology and treatment of HFpEF.
With this review, we intend to explore and tackle the major misconceptions associated with HFpEF. We will discuss the latest evidence concerning HFpEF, providing a new view on this complex syndrome, in order to improve its clinical and therapeutic approach.
Until recently, HFpEF had been considered an essentially "benign" disease associated with a better prognosis. Epidemiological studies have shown that the prognosis for these patients is as bad as those who have systolic HF (SHF)2,3. Patients with HFpEF have mortality rates of 29% after one year (versus 32% in patients with systolic HF), and 65% after five years (
The morbidity of HFpEF is also very high, requiring frequent admissions and a significant consumption of resources4,5. Once admitted due to HF, these patients have a high rate of readmission of 50% after one year5.
Equally worrying is the evidence showing that the survival of patients with HFpEF has not been improving in recent decades, unlike what has been observed in patients with systolic HF6. Such observation is probably related to the fact that the management and treatment of these patients are not producing the desired effects, probably due to various misconceptions concerning HFpEF.
A second misconception in HFpEF is to think that this is a clinical condition that is less common than the SHF. This is quite the opposite! We know today that HFpEF is responsible for about 50% of all patients admitted with HF, a proportion that increases with age2,4,6-8. Moreover, in the last two decades the proportion of patients with HFpEF increased from 38% to 54% out of cases of HF6, a proportion that will continue to rise due to the progressive aging of population and expected increase in the prevalence of hypertension, obesity and diabetes.
The classical separation of HF in HFpEF is questioned by several authors who argue that these relate to the same condition, albeit with different phenotypes9,10.
However, there are many demographic, epidemiological, histological, molecular and structural arguments, as well as some relating to ventricular function and even therapeutic effectiveness, which seem to clearly indicate that these two conditions are quite different (
Regarding the characteristics of the population, patients with HFpEF are older, often female, and have a high prevalence of hypertension, diabetes and obesity, as well as various comorbidities such as atrial fibrillation, renal failure and anemia2-4,7,12,13 (
The hearts of patients with systolic HF and HFpEF also have significant differences in terms of structure and ventricular function (
Other recently published studies have also shown differences at histological and molecular level. For example, analysis of endomyocardial biopsies revealed that cardiomyocytes of patients with HFpEF are structurally different, with larger diameters, greater stiffness and increased density of myofilaments, compared to patients with ICS17. Significant differences were also discovered at the molecular level. Titin is a molecule found inside the sarcomere which, given its elastic properties, is the main determinant of the stiffness of cardiomyocytes. It was found that in patients with HFpEF there is a change in the expression of the isoforms of this molecule - with increased expression of the stiffer isoform - or its degree of phosphorylation, which contributes to the increase in ventricular stiffness observed in these patients17,18. Patients with HFpEF and systolic HF also have significant differences in fibrosis and extracellular collagen matrix, due to distinct patterns of extracellular matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of such metalloproteinases (TIMP) activation. While in HFpEF there is a decreased degradation of extracellular matrix (resulting in increased ventricular stiffness), in dilated cardiomyopathy there is an increased matrix degradation19,20. In the HFpEF, diastolic dysfunction ca occur due to changes in the passive properties of the ventricle - particularly increased ventricular stiffness - or due to alterations in myocardial relaxation. The delay in myocardial realaxation seen in patients with HFpEF is caused by changes in calcium kinetics, especially by reduced activity of SERCA2, the main protein responsible for the reuptake of calcium back into the sarcoplasmic reticulum21.
Finally, strong arguments related to the response to pharmacological therapy justify the separation of these two conditions. Few clinical trials performed to date on HFpEF reveal that these patients do not respond as well to therapy commonly used in systolic HF, suggesting that different pathophysiological mechanisms operate in these two conditions.
These differences mean that the therapeutic approach to HFpEF must be different from that used in systolic HF, as prescribed in the guidelines for heart failure1,22.
The patophysiology of HFpEF is not totally understood, mainly because HFpEF affects an heterogeneous group of patients where different pathophysiological mechanisms may have a different relative importance.
Diastolic dysfunction plays a central role in the pathophysiology of this condition, since most patients present delayed myocardial relaxation and/or increased ventricular stiffness23. This is why HFpEF is often referred to as diastolic HF. More recently, after the discovery of other mechanisms that appear to contribute to the pathophysiology of this condition, the expression diastolic HF was replaced by a more general term: HFpEF 1,24.
On the other hand, we know that LV diastolic dysfunction, by itself, does not seem to be enough to cause the clinical picture of heart failure. There is an important group of patients who have diastolic dysfunction, although they remain asymptomatic and without HF25. Moreover, the prevalence of diastolic dysfunction in the general population (present in up to 25% of the population26) is much higher than the prevalence of HF. However, it remains to be explained why some patients with diastolic dysfunction have HFpEF, while others remain asymptomatic.
Several studies have recently demonstrated that the pathophysiology of HFpEF involves other mechanisms, including "cardiac" and "extracardiac" factors (
Among "extracardiac" abnormalities found in HFpEF, particular emphasis has been placed on the abnormalities found in the arterial vessels, including increased arterial stiffness, changes in ventricular-arterial coupling29,30, endothelial dysfunction and reduced vasodilator reserve 31.
There are other extracardiac factors potentially involved in HFpEF. It was found that in these patients, increased ventricular filling pressure is also due to an increased effective circulating volume due to increased sodium and water retention in the kidneys32. It should be stressed that in HFpEF, due to the simultaneous increase of ventricular and arterial stiffness, patients are very sensitive to small changes in the "central" volume16.
Recently, new "cardiac" factors have been found to contribute to HFpEF pathophysiology, such as chronotropic incompetence31 and changes in ventricular stretching, radial deformation and twisting, evaluated by speckle tracking analysis33.
Finally, HFpEF patophysiology is usually accessed at rest. However, several studies have shown that additional alterations occur during exercise in HFpEF patients31,34-36.
By definition, HFpEF patients have a normal ejection fraction. Nevertheless, because ejection fraction is an imprecise parameter for the evaluation of minor alterations in systolic function, it has been demonstrated that patients with HFpEF also have changes in systolic function assessed by Tissue Doppler analysis37,38. Also, a recent study has shown that in HFpEF patients important alterations in systolic function also occur especially in response to exercise33.
Part of the controversy and misconceptions concerning HFpEF resulted from the lack of consensus about its diagnostic criteria.
Such limitation was overcome in 2007 after the publication of a consensus document of the European Society of Cardiology with updated diagnostic criteria for HFpEF24. According to this document, three prerequisites should be fulfilled simultaneously to diagnose HFpEF: 1) symptoms and signs of HF; 2) EF> 50% in a non-dilated LV (defined as LV with a end diastolic volume < 97 ml/m2); 3) evidence of high LV filling pressures.
The demonstration of high LV filling pressures can be made by invasive hemodynamic evaluation (which is the gold-standard method, but is difficult to apply in clinical practice) or by combining several echocardiographic parameters together with natriuretic peptides quantification. By echocardiography several diastolic parameters can be obtained that allow LV filling pressures estimation39. The most widely used parameter, and also the easiest to analyse, is the E/e' ratio, which is obtained from the ratio between the peak transmitral flow velocity (E wave) and the mitral annulus velocity, determined from Tissue Doppler analysis (the e' wave) (
The new diagnostic algorithm of HFpEF, despite a few limitations28 allowed standardizing the diagnosis of HFpEF.
The assessment of LV diastolic function should be an integral part of routine echocardiographic evaluation40, especially in patients with dyspnoea and/or heart failure, due to its diagnostic24 and prognostic significance41.
Initially, the diastolic function by echocardiography was mainly assessed through pulsed Doppler analysis of transmitral flow pattern. When this parameter is used alone, it is little specific, and has several limitations. This fact has led to the emergence of the (misconceived) idea that the echocardiographic assessment of diastolic function is little specific and little useful in clinical practice. Today, there are several echocardiographic parameters in the assessment of diastolic function, whose applications, advantages and limitations have been the target of a consensus document of the European and American societies of Echocardiography39, which will be briefly addressed in this study (
The analysis of transmitral flow by pulsed Doppler is easy to obtain in almost all patients (
Nevertheless, this parameter has several limitations (
This parameter, which assesses primarily the ventricular relaxation, measures the time interval between aortic valve closure and mitral valve opening
The mitral flow propagation velocity (Vp) is evaluated according to
The pulmonary vein flow assessment can provide several measurements for diastolic function evaluation. However, the most reliable parameter is the Ar pulm - Ad mitral, which is the time difference between the duration of reversed pulmonary vein flow during atrial systole (Ar pulm) and the duration of the mitral A wave flow (
The most widely used echocardiographic parameter for diastolic function evaluation is the E/e'(see
Several studies have shown that E/e' ratio correlates closely with LV filling pressures, independently from ejection fraction values. When E/e' ratio at the septal side of the mitral annulus is > 15, LV filling pressures are increased, whereas an E/e' value < 8 indicates normal filling pressures. However, when the e' is evaluated at the lateral side of the mitral annulus, and not at the septal wall, a cut-off of E/e' > 12 (instead of 15) should be used, because displacement velocities are greater at the lateral side42.
Increased left atrial volume (LA) (
Myocardial strain can now be evaluated by echocardiography using speckle tracking, which can provide essential information regarding diastolic function39, and may be a more reliable marker of diastolic dysfunction than the E/e' ratio45.
A great number of patients with diastolic dysfunction only develop symptoms during exercise. Therefore, it is important to evaluate LV filling pressures in response to exercise, by conducting a diastolic stress test.
This test can evaluate the E/e' ratio variation in response to exercise. While in individuals with normal relaxation, both E and e' velocities increase proportionally (keeping a normal E/e' ratio), in patients with diastolic dysfunction there is a progressive increase of the E/e' ratio with exercise46.
In conclusion, although some limitations still exist47, diastolic function can be reliably assessed by echocardiography, using an integrated step-by-step approach, starting with E/e' ratio evaluation. Moreover, diastolic dysfunction evaluation provides essential information for diagnosis, prognosis and management of patients with HF, particularly those with HFpEF42.
Probably the biggest misconception in HFpEF management is to think that there are effective therapeutic strategies for HFpEF, or to believe that such treatment may be similar to that used in systolic HF.
Firstly, despite its clinical and epidemiological significance, HFpEF treatment remains largely empirical and not evidence based. Unlike in SHF, few randomized clinical trials have been conducted in these patients.
Secondly, the few clinical trials conducted in HFpEF patients, only evaluated the effectiveness of renin-angiotensin system inhibitors. In all such studies the results were disappointing, since there was no survival benefit by using such agents. Hence, the use of other therapeutic agents in HFpEF can only be recommended theoretically or based on data obtained from observational studies.
Finally, in recent decades, the prognosis of HFpEF has remained unchanged over time, contrasting with the survival benefit observed in SHF patients6. This observation also demonstrates that HFpEF management strategies are still not appropriate.
Contrary to systolic HF, in HFpEF blocking the renin-angiotensin system is less useful in terms of clinical events reduction or survival benefit, as demonstrated using perindopril (PEP-CHF trial)48, irbesartan (I-PRESERVE)49 or candesartan (CHARM-Preserved)50.
In theory, beta blockers (BB) have various potential benefits in HFpEF treatment: i) by reducing the heart rate they increase the duration of diastole and hence ventricular filling time; ii) they decrease myocardial oxygen requirements; iii) they lower blood pressure; and iv) they may induce regression of LVH. On the other hand, these beneficial effects may be partially mitigated since BB delay ventricular relaxation and reduce contractility16.
Although there are no clinical trials assessing BB efficacy in HFpEF, it is expected that these agents can be potentially beneficial, especially those with a vasodilator effect (e.g. carvedilol and nebivolol), because they can also reduce arterial stiffness.
Data from observational studies indicate that beta-blockers in HFPEF may reduce mortality51. Recently, a subanalysis derived from the SENIORS trial showed that in the subgroup of patients with EF > 35%, the benefits of this BB were similar, which suggests that the effectiveness of BB is not depend on ejection fraction52. With so many uncertainties, there is an urging need for a clinical trial to test the use of BB in HFpEF.
The use of antagonists aldosterone in HFpEF can be beneficial, at least from a theoretical standpoint. Aldosterone acts both on the myocardium and vessels, promoting myocyte hypertrophy, fibrosis and collagen deposition, all of which may contribute to increased myocardial and arterial stiffness, contributing HFpEF progression53. A small clinical trial demonstrated that spironolactone improved echocardiographic parameters of diastolic dysfunction54. A randomized clinical trial - the TOPCAT study - is currently in progress aimed at assessing the role of aldosterone antagonists in HFPEF patients.
Given so many uncertainties, only some general principles are recommended for HFpEF treatment1: i) aggressive blood pressure control, to prevent the onset of HFpEF, to reduce the number of HF hospitalizations, to induce left ventricular hypertrophy regression and to improve ventricular-arterial coupling; ii) reduction of ventricular filling pressures, by restricting salt intake and administration of diuretics, which is particularly important since HFpEF patients are highly sensitive to changes in central volume and pre-load; iii) maintaining sinus rhythm, to preserve atrial contraction; iv) heart rate control, preventing tachycardia, which shortens diastole duration; and v) treatment of underlying comorbidities, using an integrated and multidisciplinary approach.
The future treatment for HFpEF is dependent on a better understanding of its pathophysiology and on multiple interventions on the various underlying physiopathological mechanisms. Due to the heterogeneous mechanisms that cause HFpEF, its treatment will always be multifactorial and individualized to each patient.
Assuming that changes in relaxation and increased stiffness are the main pathophysiological alterations in HFpEF, it is necessary to develop new therapeutic strategies that specifically target these alterations. Alagebrium, or ALT-177, is a new drug that breaks the crosslinks that form between advanced glycosylation endproducts, thereby improving diastolic function (by reducing ventricular stiffness), vascular function (by improving arterial distensibility), and ventricular-arterial coupling. Small clinical trials have shown promising results in HFpEF55.
Given the importance of fibrosis in increasing ventricular stiffness, several studies are analyzing (with promising results) the antifibrotic effects of several growth factors, cytokines and signaling molecules56.
In recent years, our research group has also contributed to clarifying the determinants of left ventricular passive properties, demonstrating that ventricular stiffness is not just a passive property, but that it can be actively modulated (and reduced) using neuro-hormonal manipulation (e.g. renin-angiotensin system and endothelin, among others), opening new therapeutic targets for ventricular stiffness reduction57-60.
In HFpEF, ventricular relaxation should also be improved. As previously mentioned, relaxation is dependent on the uptake of calcium back into the sarcoplasmic reticulum by the action of SERCA2A, which in turn is regulated by phospholamban61. Animal studies have shown that genetic transfer of SERCA2A or modified phospholamban improves ventricular diastolic function62, 63.
Given the beneficial effects of nitric oxide (NO) on endothelial, vascular and myocardial functions, type 5 phosphodiesterase inhibitors (e.g. sildenafil) may have a role in HF treatment, including in HFpEF64. A clinical trial is currently in progress to assess this possibility.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.