FUNDAMENTO: A resposta vasodilatadora periférica tem um papel importante na fisiopatologia da obesidade e das doenças cardíacas. OBJETIVO: Avaliar o efeito crônico da suplementação de vitamina C (VitC) sobre a pressão arterial e na resposta vasodilatadora ao estresse mental. MÉTODOS: Neste estudo prospectivo, randomizado e duplo cego foram avaliadas crianças obesas, de ambos os gêneros e com idade entre 8 a 12 anos divididas em 2 grupos: 1) grupo de crianças suplementadas com 500 mg de vitamina C (n = 11) e, 2) substância placebo (n = 10) durante 45 dias. Oito crianças eutróficas, pareadas por idade também foram arroladas no estudo. Foi avaliada a pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (ECG) e fluxo sanguíneo no antebraço pela plestimografia de oclusão venosa. A condutância vascular no antebraço (CVA) foi obtida através da relação entre o fluxo sanguíneo no antebraço e a PAM (X100). RESULTADOS: Antes da intervenção, as crianças obesas apresentaram PAM maior e CVA menor quando comparadas às crianças eutróficas. Pós-intervenção, o Grupo VitC apresentou redução da PAM no repouso (81 ± 2 vs 75 ± 1 mmHg, p = 0,01), enquanto no Grupo Placebo não houve alteração da PAM (p = 0,58). Adicionalmente, VitC promoveu um aumento da CVA no repouso (3,40 ± 0,5 vs 5,09 ± 0,6 un, p = 0,04) e durante o estresse mental (3,92 ± 0,5 vs 6,68 ± 0,9 un, p = 0,03). Além disso, pós suplementação com VitC, os níveis da CVA foram estatisticamente semelhantes aos das crianças eutróficas no repouso (5,09 ± 0,6 vs 5,82 ± 0,4 un, p > 0,05) e durante o estresse mental (6,68 ± 0,9 vs 7,35 ± 0,5 un, p > 0,05). CONCLUSÃO: Suplementação com VitC reduziu a pressão arterial e restabeleceu a resposta vasodilatadora periférica em crianças obesas.
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A prevalência da obesidade vem apresentando crescimento importante no mundo, e esse fenômeno tem sido verificado nos países em desenvolvimento ou industrializados1. Ainda mais preocupante é o fato de que a prevalência da obesidade esteja também aumentando rapidamente em crianças e adolescentes, alcançando números superiores a 10% nesses países2,3.
Evidências acumuladas têm melhorado o entendimento sobre as implicações da obesidade sobre o sistema cardiovascular e seus mecanismos regulatórios. Obesos apresentam disfunção barorreflexa4, resistência vascular periférica aumentada5, estresse oxidativo elevado6, assim como aumento da atividade simpática cardíaca e muscular7,8. Essas alterações podem acarretar elevação nos níveis de pressão arterial e diminuição do fluxo sanguíneo muscular. Durante manobras simpatoexcitatórias, como o exercício isométrico, teste pressórico ao frio (
Em indivíduos normotensos e estróficos, o estresse mental provoca reflexo vasodilatador no antebraço, que tem sido largamente atribuído à produção de óxido nítrico por estimulação dos adrenorreceptores b2 e dos receptores muscarínicos12. Prévios estudos têm demonstrado que tratamento com antioxidantes, como vitamina C em elevadas doses, agiria prioritariamente reduzindo ânions superóxidos, enquanto sua terapia oral crônica aumentaria a produção de óxido nítrico e/ou ativaria a ação de antioxidantes, restaurando a função endotelial em paciente com doenças cardiovasculares e indivíduos obesos6,13.
O uso de vitamina C poderia ser uma estratégia terapêutica opcional ou associativa para tratar as alterações hemodinâmicas da obesidade infantil. Desse modo, para avaliar a reversibilidade do prejuízo na função vasodilatadora precoce em crianças obesas, estudamos um protocolo de intervenção randomizado para vitamina C. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que vitamina C, quando administrada cronicamente em elevadas doses, pode restaurar a resposta vasodilatadora muscular no antebraço durante o estresse mental em crianças obesas.
Casuística
Vinte e uma crianças obesas foram selecionadas do Ambulatório de Endocrinologia do Hospital Universitário da Universidade Federal da Paraíba, as quais atenderam os critérios de inclusão/exclusão: (1) idade entre 8 e 12 anos; (2) ambos os gêneros; (3) índice de massa corporal (IMC) > 97%, Escore-z IMC, 2,8 - 4,3; (4) não estarem sob uso de medicamentos; (5) não terem evidência de doença cardiovascular, respiratória, hormonal ou metabólica durante a realização do estudo; e, (6) não estarem realizando atividade física regular sistematizada. Após a seleção, foram obtidas as assinaturas no termo de consentimento pelos responsáveis legais. Neste estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, essas crianças foram divididas de forma aleatória, utilizando o site
Medidas e procedimentos
Peso corporal foi medido pela escala de peso corporal eletrônica com as crianças vestidas com roupas leves (
A pressão arterial foi monitorada de modo não invasivo e intermitentemente por meio de um equipamento oscilométrico e automático (Dixtal®, DX 2020; Manaus, Brasil). O manguito oclusor foi posicionado ao redor do tornozelo direito da criança; em seguida, foi insuflado automaticamente a cada 30 segundos. A frequência cardíaca foi monitorada continuamente na derivação II do eletrocardiograma e a frequência respiratória foi obtida por meio da cinta respiratória, a qual contém sensores bilaterais que captam o sinal respiratório pela distensibilidade torácica. Os sinais foram aquisitados com auxilio do
O fluxo sanguíneo foi avaliado pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. Um tubo silástico preenchido com mercúrio, conectado a um transdutor de baixa pressão, foi colocado ao redor do antebraço a 5 cm distal da articulação úmero-radial e conectado ao pletismógrafo. Um manguito foi colocado ao redor do pulso e outro na parte superior do braço. O manguito de pulso foi inflado a um nível suprassistólico um minuto antes de se iniciarem as medidas. Em intervalos de 10 segundos, o manguito do braço foi inflado acima da pressão venosa durante 7 a 8 segundos. O aumento da tensão no tubo silástico refletiu o aumento de volume do antebraço e, consequentemente, a vasodilatação. O sinal da onda de fluxo muscular foi adquirido de forma
O estresse mental foi realizado utilizando o teste de conflito cor-palavra (
Amostras de sangue foram coletadas para determinar as concentrações do colesterol e suas subfrações (LDL e HDL), triglicérides e glicose sanguínea. Ensaios de calorimetria enzimática foram usados para analisar colesterol e as suas subfrações e níveis de glicose.
Medidas basais do fluxo sanguíneo no antebraço, pressão arterial média, frequência cardíaca e frequência respiratória foram registradas por 3 minutos. O estresse mental foi realizado durante 3 minutos, com registro simultâneo do fluxo sanguíneo no antebraço, pressão arterial média, frequência cardíaca e frequência respiratória. A avaliação do grau de dificuldade do teste foi realizada ao final de sua aplicação, usando uma escala padrão de cinco pontos: 0 - não estressante; 1 - pouco estressante; 2 - estressante; 3 - muito estressante; e 4 - muito, muito estressante.
Análise estatística
Para testar a normalidade da distribuição dos dados foi utilizado o teste de Kolmogorov- Smirnov. Possíveis diferenças entre os grupos foram testadas pelo teste
Efeito da obesidade
As características antropométricas e hemodinâmicas nas crianças obesas e eutróficas, em condições basais estão apresentadas na
Durante o estresse mental, não houve diferença estatística entre os níveis de percepção informados pelas crianças obesos e eutróficas após a aplicação do teste (1,85 ± 0,34
As informações de frequência cardíaca e pressão arterial em crianças obesas e eutróficas estão apresentadas na
Durante o estresse mental, o fluxo sanguíneo aumentou de forma significativa desde o primeiro minuto de estresse mental no grupo de crianças eutróficas, ao passo que, no grupo de crianças obesas, só houve aumento em comparação ao repouso no último minuto do estresse mental (p < 0,05 -
Efeito da intervenção com vitamina C ou placebo
Características antropométricas e metabólicas, pré e pós-intervenção com vitamina C ou placebo estão apresentadas na
Intervenção com vitamina C ou placebo não causou mudanças significativas em colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicérides ou glicose nas crianças obesas no período estudado.
Os valores de frequência cardíaca, pressão arterial média e fluxo sanguíneo no antebraço, durante o repouso e estresse mental, pré e pós-intervenção com vitamina C ou substância placebo em crianças obesas, estão apresentas na
Vitamina C ou placebo não promoveram modificações significativas nos valores de frequência cardíaca na condição repouso, nem durante o estresse mental. Pressão arterial média reduziu de forma significativa pós-vitamina C, no repouso e durante o estresse mental; entretanto, esse acontecimento não foi observado pós-suplementação com placebo. Quando se comparou a situação pré
Este estudo randomizado e duplo-cego demonstrou que em crianças obesas: 1) a resposta da pressão arterial média durante o estresse mental encontra-se exacerbada; 2) a resposta vasodilatadora muscular no antebraço durante o estresse mental está diminuída; 3) vitamina C reduziu a pressão arterial média durante estresse mental para níveis normais; e 4) vitamina C regularizou a resposta vasodilatadora muscular durante o estresse mental.
A novidade do presente estudo refere-se à administração de vitamina C. Nossos resultados demonstram que, em crianças obesas, essa terapêutica pode levar a uma redução da pressão arterial e aumentar o fluxo sanguíneo muscular, tanto em condições de repouso quanto em resposta a desafios, como o estresse mental.
Impacto da obesidade na resposta hemodinâmica ao estresse mental
A relação entre obesidade e pressão arterial aumentada em crianças obesas tem sido consistentemente divulgada na literatura10,16. Em nosso estudo, confirmamos que a pressão arterial de crianças obesas em repouso está significativamente elevada, quando comparada às crianças eutróficas. Em concordância com outro estudo, observamos, também, que crianças obesas têm aumentada resposta de pressão arterial durante manobras simpatoexcitatórias, incluído o estresse mental10. Acreditamos que o aumento na resposta pressórica durante estresse mental em crianças obesas pode ser devido ao controle neurovascular anormal, uma vez que já é de conhecimento a existência da hiperatividade simpática, disfunção barorreflexa e disfunção vasodilatadora muscular11,17. Em adultos obesos, a ativação simpática tem sido considerada responsável pelo aumento da resistência vascular periférica muscular e em consequência da pressão arterial elevada7. Outra possibilidade, para justificar o aumento da pressão arterial, poderia ser pela via de alteração no débito cardíaco. Entretanto, nossos resultados não sustentam essa hipótese, uma vez que a resposta de frequência cardíaca ao estresse mental foi similar em crianças obesas e eutróficas.
Reduzidos fluxo sanguíneo muscular no antebraço e condutância vascular têm sido bem caracterizados nas crianças, adolescentes e adultos obesos5,10,18. Nossos resultados estão em concordância com esses achados da literatura, já que também encontramos que a condutância vascular e o fluxo sanguíneo muscular no antebraço estão diminuídos nas crianças obesas. Aditivamente, observamos que a vasodilatação durante o estresse mental está marcadamente diminuída nas crianças obesas. Esse resultado corrobora com os achados anteriores, cuja resposta vasodilatadora durante hiperemia reativa ou exercício isométrico está reduzida em crianças obesas7,19. Essas alterações são preocupantes, uma vez que já se tem conhecimento de que a disfunção endotelial dos vasos sanguíneos na obesidade infantil é um evento precoce para a aterogênese e formação de marcadores da lesão arterial, que precede a formação das plaquetas19,20.
Efeito da suplementação com vitamina C na resposta hemodinâmica ao estresse mental
O principal objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que vitamina C administrada cronicamente em elevadas doses poderia restaurar a resposta vasodilatadora muscular no antebraço durante o estresse mental em crianças obesas.
Vitamina C tem sido reconhecida como um potente agente antioxidante vasodilatador e esse efeito têm sido sugeridos, especialmente, nos estudos randomizados e transversais21-23. Para confirmar a viabilidade da utilização de uma terapia com antioxidante em crianças obesas neste estudo, optamos pela utilização da vitamina C, uma vez que sua ação e segurança estão bem demonstradas na literatura.
Vitamina C é conhecida especialmente por ser um antioxidante solúvel em água que elimina ânions superóxidos e outras espécies reativas de oxigênio. Estudos realizados com obesos, hipertensos ou em pacientes com insuficiência cardíaca6,21,22 têm demonstrado que os níveis de ácido ascórbico estão diminuídos nesses grupos quando comparados ao seu controle. Neles, concluiu-se que a menor concentração de ácido ascórbico poderia ter sido causada pelo excessivo estresse oxidativo23. No nosso estudo, não foi possível concluir essa avaliação, uma vez que a metodologia empregada não foi suficientemente sensível para detectar as alterações provocadas pelo uso crônico da vitamina C. Mesmo assim podemos concluir com os nossos resultados que, provavelmente, o estresse oxidativo gerou alterações no fluxo sanguíneo e na condutância vascular no antebraço nas crianças obesas, já que a resposta vasodilatadora muscular foi restaurada pós-suplementação com vitamina C23,24.
Além do estresse oxidativo, existem outros mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelo prejuízo hemodinâmico da obesidade, tais como diabetes, anormalidades no metabolismo dos lipídios, glicose e pressão arterial. No nosso estudo, os efeitos da intervenção com vitamina C foram bastante importantes. Administração de vitamina C por 45 dias aumentou significativamente a vasodilatação muscular no antebraço no repouso e durante o estresse mental. Esse aumento foi surpreendente, de tal forma que os valores de fluxo sanguíneo e condutância vascular no antebraço, além de terem aumentado pós-intervenção, alcançaram valores próximos daqueles observados nas crianças eutróficas. O fato de a vitamina C ser um antioxidante capaz de restaurar a função vasodilatadora comprometida não é recente, diferentes autores têm demonstrado que infusão intravenosa de vitamina C restaura a resposta vasodilatadora em diferentes doenças cardiovasculares13,25. Esses autores têm especulado que um dos mecanismos prováveis para explicar a ação da vitamina C na restauração da função vasodilatadora é que ela possa estar atuando na inativação dos radicais livres, resultantes do elevado estresse oxidativo, os quais são responsáveis pela diminuição da atividade dos fatores vasoativos derivado do endotélio26. Atribuímos as mudanças positivas no fluxo sanguíneo e na condutância vascular à inativação dos radicais livres pela administração da Vitamina C, já que não houve alterações significativas no peso corporal, no IMC ou no perfil metabólico, fatores esses que poderiam também estar envolvidos na melhoria da vasodilatação.
Outro resultado importante, verificado neste estudo, foi relatado para pressão arterial, em que a vitamina C reduziu significativamente a pressão arterial média no repouso e durante o estresse mental em crianças obesas. Não avaliamos volume sistólico ou sanguíneo, desse modo, não podemos confirmar se essa redução na pressão arterial foi via modificação no débito cardíaco. Entretanto, podemos sugerir que a redução da pressão arterial média poderia está associada com a atenuação da atividade simpática.
Em conclusão, suplementação com vitamina C por 45 dias normaliza a pressão arterial média em crianças obesas, na condição de repouso e em reposta ao estresse mental. Adicionalmente, quando se compararam os valores de fluxo sanguíneo e condutância vascular no antebraço, entre os grupos de crianças obesas que receberam vitamina C e substância placebo, observamos que elas foram restauradas a valores próximo da normalidade durante o estresse mental.
Limitações
Reconhecemos algumas limitações em nosso estudo. Não foi possível dosar a LDL oxidada (um indicador do estresse oxidativo) nas crianças obesas; no entanto, podemos indicar os estudos realizados por Vicent e Taylor27 e Block e cols.28 que demonstram que o estresse oxidativo está aumentado na obesidade. No nosso estudo, também não foi possível realizar a avaliação da concentração de ácido ascórbico circulante e, nesse caso, sugerimos a apreciação do estudo realizado por Perticone e cols6. Para minimizar essa limitação, realizamos a avaliação do consumo diário de vitamina C nas crianças obesas, a partir do questionário quantitativo de frequência alimentar proposto por Block e cols28. Nessa avaliação encontramos valores médios diário do consumo de vitamina C de 144 ± 19 mg.
Correspondência: Amilton da Cruz Santos Rua Severino Massa Spinelli, 191/202 - Tambaú 58039-210 - João Pessoa, PB - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 30/03/10; revisado recebido em 10/04/10; aceito em 03/02/11.
BACKGROUND: Peripheral vasodilation response plays an important role in the pathophysiology of obesity and heart disease. OBJECTIVE: To evaluate the chronic effect of vitamin C (VitC) supplementation on blood pressure and on vasodilation response to mental stress. METHODS: In a double-blind, randomized and prospective study we evaluated obese children with 8 to 12 years in 2 similar groups: 1) supplemented with 500 mg VitC (n = 11) and 2) placebo (n = 10) for 45 days. Eight age-matched lean control children were also studied. We evaluated: mean blood pressure (MBP), heart rate (HR) and forearm blood flow by venous occlusion plethismography. Forearm vascular conductance (FVC) was calculated by: (forearm blood flow/PAM) X100. RESULTS: On pre-intervention evaluations obese children showed higher MBP and lower FVC compared to lean control children. After intervention VitC diminished MBP at rest (81 ± 2 vs 75 ± 1 mmHg, p = 0.01), whereas placebo did not promote changes in MBP (p = 0.58). In addition, VitC promoted FVC increase at rest (3.40 ± 0.5 vs 5.09 ± 0.6 un, p = 0.04) and during the mental stress (3.92 ± 0.5 vs 6.68 ± 0.9 un, p = 0.03). Moreover, after VitC supplementation FVC levels were similar to the lean control children at rest (5.09 ± 0.6 vs 5.82 ± 0.4 un, p > 0.05) and during mental stress (6.68 ± 0.9 vs 7.35 ± 0.5 un, p > 0.05). CONCLUSION: VitC supplementation reduced the MBP and restored peripheral vasodilatation response during mental stress in obese children.
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Mailing address
The prevalence of obesity has grown significant around the world, and this phenomenon has been observed in developing or industrialized countries1. Even more worrying is the fact that the prevalence of obesity is also increasing rapidly in children and adolescents, reaching numbers in excess of 10% in these countries2,3.
Accumulating evidence has improved the understanding of the implications of obesity on the cardiovascular system and its regulatory mechanisms. Obese people present baroreflex dysfunction4, increased peripheral vascular resistance5, high oxidative stress6, as well as increased cardiac and muscular sympathetic activity7,8. These changes may lead to increased levels of blood pressure and decreased blood flow to muscles. During sympathoexcitatory maneuvers, such as isometric exercise, cold pressor test or mental stress, the vasodilator reflex that should increase muscle blood flow is attenuated in obesity5,9. Furthermore, these changes are already present in obese children and it has been shown that non-pharmacological therapy based on diet and exercise can restore the physiological responses of blood pressure and vasodilation during physiological maneuvers of mental stress and isometric exercise10,11.
In normotensive and strophic individuals, mental stress causes vasodilatation reflex in the forearm, which has largely been attributed to nitric oxide production by stimulation of adrenergic receptors b2 and muscarinic receptors12. Previous studies have shown that treatment with antioxidants such as vitamin C in high doses act primarily by reducing superoxide anions, while chronic oral therapy would increase nitric oxide production and/or activate the action of antioxidants, restoring endothelial function in patients with cardiovascular diseases and obese individuals6,13.
The use of vitamin C could be a therapeutic or associative option to treat hemodynamic changes in childhood obesity. Thus, to assess the reversibility of the injury in early vasodilator function in obese children, we have studied a randomized intervention protocol for vitamin C. The purpose of this study was to test the hypothesis that vitamin C, when chronically administered at high doses, can restore muscle vasodilator response in the forearm during mental stress in obese children.
Case series
Twenty-one obese children were selected from the Clinic of Endocrinology, University Hospital, Federal University of Paraíba. These children met the following criteria for inclusion/exclusion: (1) age between 8 and 12 years; (2) both genders; (3) body mass index (BMI) > 97%, BMI z-score, 2.8 to 4.3, (4) not under medication; (5) no evidence of cardiovascular, respiratory, hormonal or metabolic disease during the study; and (6) no systematic regular physical activity. After selection, we obtained the consent form signed by the legal guardians. In this double-blind, randomized prospective study, these children were divided randomly, using the Research Randomizer website - www.randomizer.org into two groups: 1) group of children supplemented with 500 mg of vitamin C (n = 11) and 2) placebo substance (n = 10) for 45 days. Obesity was defined using the Z-Score for specific BMI for age and gender14. Eight normal-weight children matched for age were also enrolled in the study (BMI between 16 and 19 kg/m2). The study was approved by the Ethics Committee on Human Research of the Federal University of Paraíba (CEP/CCS) protocol # 0466-2009.
Measurements and procedures
Body weight was measured by electronic weight scale with children dressed in light clothing (shorts and T-shirt). Height was measured by Harpenden stadiometer.
Blood pressure was monitored non-invasively and intermittently through an automated oscillometric device (DixtalTM, DX 2020, Manaus, Brazil). The occluder cuff was placed around the right ankle of the child; then it was inflated automatically every 30 seconds. Heart rate was monitored continuously in lead II of the electrocardiogram and respiratory rate was obtained through the respiratory belt, which contains bilateral sensors that capture the respiratory signal by thoracic distensibility. The signals were acquisitive, with the aid of software WINDAQ/DATAQ DI200 with a sampling frequency of 1000 Hz per channel.
Blood flow was assessed by the technique of venous occlusion plethysmography. A silastic tube filled with mercury connected to a low pressure transducer was placed around the forearm 5 cm distally from the humeral-radial articulation and connected to the plethysmograph. A cuff was placed around the wrist and another on the upper arm. The wrist cuff was inflated to a suprasystolic level one minute before starting the measurements. At intervals of 10 seconds, the arm cuff was inflated above venous pressure for 7 to 8 seconds. The increased tension in the silastic tube reflected the increased volume of the forearm and thus vasodilation. Muscle flow wave signal was acquired online through the program WINDAQ DI200, at a frequency of 1000 Hz. The forearm vascular conductance was calculated as the ratio of blood flow in the forearm (ml/min/100 ml) and mean arterial pressure (mmHg).
The mental stress test was performed using the Stroop color-word test15. During the Stroop color-word test, children were shown a series of color names printed in a different color from the name of the color presented. They were asked to identify the color of the print rather than reading the word.
Blood samples were collected to determine concentrations of cholesterol and subfractions (LDL and HDL), triglycerides and blood glucose. Enzymatic calorimetric tests were used to analyze cholesterol and subfractions and glucose levels.
Baseline measurements of blood flow in the forearm, mean arterial pressure, heart rate and respiratory rate were recorded for 3 minutes. The mental stress was conducted for 3 minutes, with simultaneous recording of blood flow in the forearm, mean arterial pressure, heart rate and respiratory rate. The assessment of the degree of difficulty of the test was performed at the end of the application, using a standard five-point scale: 0 - not stressful; 1 - little stressful; 2 - stressful; 3 - very stressful; and 4 - very, very stressful.
Statistical analysis
To test the normal distribution of data we used the Kolmogorov-Smirnov test. Possible differences between groups were tested by Student's t-test for independent samples. Two-way ANOVA for repeated measures was used to test differences within groups and between groups vitamin C and placebo. In addition, two-way ANOVA was used to test differences within groups and between groups during mental stress. When significant differences were found, comparison with Scheffé post-hoc test was performed. Data were presented as mean ± standard error of the mean, accepting p < 0.05 as significance level.
Effect of obesity
The anthropometric and hemodynamic characteristics in obese and normal weight children at baseline conditions are shown in
During mental stress, there was no statistical difference between the levels of perception informed by obese and eutrophic children after the test (1.85 ± 0.34
Information of heart rate and blood pressure in obese and eutrophic children is shown in
During mental stress, blood flow increased significantly from the first minute of mental stress in the group of normal-weight children, whereas in the group of obese children, there was increase only in comparison to rest in the final minute of mental stress (p < 0.05 -
Effect of intervention with vitamin C or placebo
Anthropometric and metabolic characteristics before and after intervention with vitamin C or placebo are presented in
Intervention with vitamin C or placebo did not cause significant changes in total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides or glucose in obese children during the period studied.
The values of heart rate, mean arterial pressure and blood flow in the forearm, during rest and mental stress, pre and post-intervention with vitamin C or placebo in obese children are shown in
Vitamin C or placebo did not cause significant changes in the values of heart rate at rest, or during mental stress. Mean arterial pressure decreased significantly after vitamin C, at rest and during mental stress; however, this event was not observed after supplementation with placebo. Comparing the situation pre with post-intervention, vitamin C increased blood flow and forearm vascular conductance (
This randomized, double-blind study showed that in obese children: 1) the response of mean arterial pressure during mental stress is exacerbated; 2) the muscle vasodilator response in the forearm during mental stress is decreased; 3) vitamin C reduced the mean arterial pressure during mental stress to normal levels; and 4) vitamin C regularized the muscular vasodilatory response during mental stress.
The novelty of this study refers to the administration of vitamin C. Our results demonstrate that in obese children, this therapy can lead to a reduction in blood pressure and increase muscle blood flow, both at rest and in response to challenges such as mental stress.
Impact of obesity on the hemodynamic response to mental stress
The relationship between obesity and increased blood pressure in obese children has been consistently published in the literature10,16. In our study, we confirmed that the blood pressure of obese children at rest is significantly higher when compared to normal-weight children. In agreement with another study, we also observed that obese children have increased blood pressure response during sympathoexcitatory maneuvers, including mental stress10. We believe that increased blood pressure response during mental stress in obese children may be due to abnormal neurovascular control, since the existence of sympathetic overactivity, baroreflex dysfunction and muscular vasodilator dysfunction is already known11,17. In obese adults, sympathetic activation has been considered responsible for the increased peripheral vascular resistance and muscle as a result of pressure pressure7. Another possibility to explain an increased blood pressure could be by way of change in cardiac output. However, our findings do not support this hypothesis, since the heart rate response to mental stress was similar in obese and eutrophic children.
Reduced muscle blood flow and forearm vascular conductance have been well characterized in obese children, adolescents and adults5,10,18. Our findings are consistent with these findings in the literature, since we also found that the vascular conductance and blood flow in the forearm muscles are decreased in obese children. Additionally, we found that vasodilation during mental stress is markedly decreased in obese children. This finding corroborates previous findings, whose vasodilator response during reactive hyperemia or isometric exercise is reduced in obese children7,19. These changes are worrisome, since it is already known that endothelial dysfunction of blood vessels in childhood obesity is an early event for atherogenesis and for the formation of markers of arterial injury, which precedes the formation of platelets19,20.
Effect of supplementation with vitamin C in the hemodynamic response to mental stress
The purpose of this study was to test the hypothesis that vitamin C, when chronically administered at high doses, can restore muscle vasodilator response in the forearm during mental stress in obese children.
Vitamin C has been recognized as a potent vasodilator antioxidant and this effect has been suggested especially in randomized and cross-sectional studies21-23. To confirm the feasibility of using an antioxidant therapy in obese children in this study, we chose the use of vitamin C, since its action and safety are well documented in the literature.
Vitamin C is especially known for being a water-soluble antioxidant that removes superoxide anions and other oxygen reactive species. Studies with obese hypertensive patients or patients with heart failure6,21,22 have shown that ascorbic acid levels are decreased in these groups when compared to control. There, we concluded that the lower concentration of ascorbic acid could have been caused by excessive oxidative stress23. In our study, it was not possible to complete this assessment, since the methodology employed was not sensitive enough to detect changes caused by chronic use of vitamin C. Yet, we can conclude from our findings that oxidative stress has probably caused changes in blood flow and forearm vascular conductance in obese children, since the muscle vasodilator response was restored after supplementation with vitamin C23,24.
Besides oxidative stress, other pathophysiological mechanisms are responsible for hemodynamic impairment of obesity such as diabetes, abnormalities in lipid metabolism, glucose and blood pressure. In our study, the effects of intervention with vitamin C were very important. Administration of vitamin C for 45 days significantly increased vasodilation in the forearm muscle at rest and during mental stress. This increase was amazing, and the values of blood flow and forearm vascular conductance have increased post-intervention and showed values similar to those observed in normal-weight children. The fact that vitamin C is an antioxidant able to restore impaired vasodilator function is not new; different authors have demonstrated that intravenous vitamin C restores the vasodilator response in different cardiovascular diseases13,25. These authors have speculated that one mechanism likely to explain the action of vitamin C in the restoration of vasodilator function is that it may be acting on the inactivation of free radicals, resulting in high oxidative stress, which are responsible for the reduced activity of vasoactive factors from the endothelium26. We attribute the positive changes in blood flow and vascular conductance to the inactivation of free radicals by the administration of Vitamin C, since there were no significant changes in body weight, BMI or on the metabolic profile, which could also be involved in improved vasodilation.
Another important result observed in this study was reported for blood pressure, in which vitamin C significantly reduced mean arterial pressure at rest and during mental stress in obese children. We have not evaluated systolic or blood volume, thus we cannot confirm whether this reduction in blood pressure was through change in cardiac output. However, we suggest that the reduction of mean arterial pressure could be associated with attenuation of sympathetic activity.
In conclusion, supplementation with vitamin C for 45 days normalizes the mean arterial pressure in obese children, at rest and in response to mental stress. Additionally, comparing the values of blood flow and forearm vascular conductance between the groups of obese children who received vitamin C and placebo substance, we notice that they were restored to near normal values during mental stress.
Limitations
We recognize some limitations in our study. It was not possible to quantitate oxidized LDL (a marker of oxidative stress) in obese children; however, we indicate the studies by Vincent and Taylor27 and Block et al28 showing that oxidative stress is increased in obesity. In our study, it was not possible to assess the concentration of ascorbic acid, and if so, we suggest the assessment of the study by Perticone et al6. To minimize this limitation, we studied the daily intake of vitamin C in obese children from the food frequency questionnaire proposed by Block et al28. In this evaluation, we have found average daily intake of vitamin C from 144 ± 19 mg.
FUNDAMENTO: La respuesta vasodilatadora periférica tiene un papel importante en la fisiopatología de la obesidad y de las enfermedades cardíacas. OBJETIVO: Evaluar el efecto crónico de la suplementación de vitamina C (VitC) sobre la presión arterial y en la respuesta vasodilatadora al estrés mental. MÉTODOS: En este estudio prospectivo, randomizado y doble ciego fueron evaluados niños obesos, de ambos géneros, con edades entre 8 y 12 años divididos en 2 grupos: 1) grupo de niños suplementados con 500 mg de vitamina C (n = 11) y, 2) substancia placebo (n = 10) durante 45 días. Ocho niños eutróficos, pareados por edad también fueron incluidos en el estudio. Fueron evaluados la presión arterial media (PAM), la frecuencia cardíaca (ECG) y el flujo sanguíneo en el antebrazo por plestimografía de oclusión venosa. La conductancia vascular en el antebrazo (CVA) fue obtenida por medio de la relación entre el flujo sanguíneo en el antebrazo y la PAM (X100). RESULTADOS: Antes de la intervención, los niños obesos presentaron PAM mayor y CVA menor cuando fueron comparados con el Grupo C. Post intervención, el Grupo VitC presentó reducción de la PAM en reposo (81 ± 2 vs 75 ± 1 mmHg, p = 0,01), mientras en el Grupo Placebo no hubo alteración de la PAM (p = 0,58). Adicionalmente, VitC promovió un aumento de la CVA en reposo (3,40 ± 0,5 vs 5,09 ± 0,6 un, p = 0,04) y durante el estrés mental (3,92 ± 0,5 vs 6,68 ± 0,9 un, p = 0,03). Además de eso, post suplementación con VitC, los niveles de la CVA fueron estadísticamente semejantes a los del Grupo C en reposo (5,09 ± 0,6 vs 5,82 ± 0,4 un, p > 0,05) y durante el estrés mental (6,68 ± 0,9 vs 7,35 ± 0,5 un, p > 0,05). CONCLUSIÓN: Suplementación con VitC redujo la presión arterial y restableció la respuesta vasodilatadora periférica en niños obesos.
IUniversidade Federal da Paraíba, João Pessoa, PB
IIInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La prevalencia de la obesidad viene presentando un crecimiento importante en el mundo, y ese fenómeno ha sido verificado en los países en desarrollo o industrializados1. Aun más preocupante es el hecho de que la prevalencia de la obesidad esté también aumentando rápidamente en niños y adolescentes, alcanzando números superiores a 10% en esos países2,3.
Evidencias acumuladas han mejorado el entendimiento de las implicaciones de la obesidad sobre el sistema cardiovascular y sus mecanismos regulatorios. Obesos presentan disfunción barorrefleja4, resistencia vascular periférica aumentada5, estrés oxidativo elevado6, así como aumento de la actividad simpática cardíaca y muscular7,8. Esas alteraciones pueden acarrear elevación en los niveles de presión arterial y disminución del flujo sanguíneo muscular. Durante maniobras simpáticoexcitatorias, como el ejercicio isométrico, test presórico al frío (
En individuos normotensos y eutróficos, el estrés mental provoca reflejo vasodilatador en el antebrazo, que ha sido ampliamente atribuido a la producción de óxido nítrico por estimulación de los adrenorreceptores b2 y de los receptores muscarínicos12. Previos estudios han demostrado que tratamiento con antioxidantes, como vitamina C en elevadas dosis, actuaría prioritariamente reduciendo aniones superóxidos, mientras su terapia oral crónica aumentaría la producción de óxido nítrico y/o activaría la acción de antioxidantes, restaurando la función endotelial en paciente con enfermedades cardiovasculares y individuos obesos6,13.
El uso de vitamina C podría ser una estrategia terapéutica opcional o asociativa para tratar las alteraciones hemodinámicas de la obesidad infantil. De ese modo, para evaluar la reversibilidad del daño en la función vasodilatadora precoz en niños obesos, estudiamos un protocolo de intervención randomizado para vitamina C. En ese sentido, el objetivo de este estudio fue testear la hipótesis de que la vitamina C, cuando es administrada crónicamente en elevadas dosis, puede restaurar la respuesta vasodilatadora muscular en el antebrazo durante el estrés mental en niños obesos.
Veintiún niños obesos fueron seleccionados del Ambulatorio de Endocrinología del Hospital Universitario de la Universidad Federal de Paraíba, los cuales respondieron a los criterios de inclusión/exclusión: 1) edad entre 8 y 12 años; 2) ambos géneros; 3) índice de masa corporal (IMC) 25 a 38 kg/m2, Escore-z IMC, 2,8 - 4,3; 4) no estar bajo uso de medicamentos; 5) no tener evidencia de enfermedad cardiovascular, respiratoria, hormonal o metabólica durante la realización del estudio; y, 6) no estar realizando actividad física regular sistematizada. Después de la selección, fueron obtenidas las firmas en el término de consentimiento de los responsables legales. En este estudio prospectivo, doble ciego, randomizado, esos niños fueron divididos de forma aleatoria, utilizando el sitio Research Randomizer - www.randomizer.org, en dos grupos: 1) grupo de niños suplementados con 500 mg de vitamina C (n = 11), y 2) substancia placebo (n = 10) durante 45 días. La obesidad fue definida a través del Escore-z, para el IMC específico para edad y género14. Ocho niños eutróficos, pareados por edad, también fueron incluidos en el estudio (IMC entre 16 y 19 kg/m2). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación en Seres Humanos de la Universidad Federal de Paraíba, (CEP/CCS) protocolo nº 0466-2009.
El peso corporal fue medido por balanza de peso corporal electrónica con los niños vestidos con ropas livianas (
La presión arterial fue monitoreada de modo no invasivo y intermitentemente por medio de un equipamiento oscilométrico y automático (Dixtal®, DX 2020; Manaus, Brasil). El manguito oclusor fue posicionado alrededor del tobillo derecho del niño; enseguida, fue insuflado automáticamente cada 30 segundos. La frecuencia cardíaca fue monitoreada continuamente en la derivación II del electrocardiograma y la frecuencia respiratoria fue obtenida por medio de la cinta respiratoria, la cual contiene sensores bilaterales que captan la señal respiratoria por la distensibilidad torácica. Las señales fueron adquiridas con auxilio del
El flujo sanguíneo fue evaluado por la técnica de pletismografía de oclusión venosa. Un tubo silástico lleno de mercurio, conectado a un transductor de baja presión, fue colocado alrededor del antebrazo a 5 cm distal de la articulación húmero-radial y conectado al pletismógrafo. Un manguito fue colocado alrededor de la muñeca y otro en la parte superior del brazo. El manguito de muñeca fue inflado a un nivel suprasistólico un minuto antes de iniciar las medidas. En intervalos de 10 segundos, el manguito del brazo fue inflado encima de la presión venosa durante 7 a 8 segundos. El aumento de la tensión en el tubo silástico reflejó el aumento de volumen del antebrazo y, consecuentemente, la vasodilatación. La señal de la onda de flujo muscular fue adquirida de forma
El estrés mental fue realizado utilizando el test de conflicto color-palabra (
Muestras de sangre fueron colectadas para determinar las concentraciones del colesterol y sus subfracciones (LDL y HDL), triglicéridos y glucosa sanguínea. Ensayos de calorimetría enzimática fueron usados para analizar colesterol y sus subfracciones y niveles de glucosa.
Medidas basales del flujo sanguíneo en el antebrazo, presión arterial media, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria fueron registradas por 3 minutos. El estrés mental fue realizado durante 3 minutos, con registro simultáneo del flujo sanguíneo en el antebrazo, presión arterial media, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria. La evaluación del grado de dificultad del test fue realizada al final de su aplicación, usando una escala estándar de cinco puntos: 0 - no estresante; 1 - poco estresante; 2 - estresante; 3 - muy estresante; y 4 - muy, muy estresante.
Para testear la normalidad de la distribución de los datos fue utilizado el test de Kolmogorov- Smirnov. Posibles diferencias entre los grupos fueron testeadas por el test
Las características antropométricas y hemodinámicas en los niños obesos y eutróficos, en condiciones basales están presentadas en la
Durante el estrés mental, no hubo diferencia estadística entre los niveles de percepción informados por los niños obesos y eutróficos después de la aplicación del test (1,85 ± 0,34
Las informaciones de frecuencia cardíaca y presión arterial en niños obesos y eutróficos están presentadas en la
Durante el estrés mental, el flujo sanguíneo aumentó de forma significativa desde el primer minuto en el grupo de niños eutróficos, al tiempo que, en el grupo de niños obesos, sólo hubo aumento en comparación al reposo en el último minuto del estrés mental (p < 0,05 -
Características antropométricas y metabólicas, pre y post intervención con vitamina C o placebo están presentadas en la
Intervención con vitamina C o placebo no causó cambios significativos en colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos o glucosa en los niños obesos en el período estudiado.
Los valores de frecuencia cardíaca, presión arterial media y flujo sanguíneo en el antebrazo, durante el reposo y estrés mental, pre y post intervención con vitamina C o substancia placebo en niños obesos, están presentados en la
Vitamina C o placebo no promovieron modificaciones significativas en los valores de frecuencia cardíaca en la condición reposo, ni durante el estrés mental. Presión arterial media redujo de forma significativa post vitamina C, en el reposo y durante el estrés mental; entre tanto, ese acontecimiento no fue observado post suplementación con placebo. Cuando se comparó la situación pre
Este estudio randomizado y doble ciego demostró que en niños obesos: 1) la respuesta de la presión arterial media durante el estrés mental se encuentra exacerbada; 2) la respuesta vasodilatadora muscular en el antebrazo durante el estrés mental está disminuida; 3) vitamina C redujo la presión arterial media durante estrés mental para niveles normales; y 4) vitamina C regularizó la respuesta vasodilatadora muscular durante el estrés mental.
La novedad del presente estudio se refiere a la administración de vitamina C. Nuestros resultados demuestran que, en niños obesos, esa terapéutica puede llevar a una reducción de la presión arterial y aumentar el flujo sanguíneo muscular, tanto en condiciones de reposo cuanto en respuesta a desafíos, como el estrés mental.
La relación entre obesidad y presión arterial aumentada en niños obesos ha sido consistentemente divulgada en la literatura10,16. En nuestro estudio, confirmamos que la presión arterial de niños obesos en reposo está significativamente elevada, cuando es comparada a los niños eutróficos. En concordancia con otro estudio, observamos, también, que niños obesos tienen aumentada la respuesta de presión arterial durante maniobras simpáticoexcitatorias, incluido el estrés mental10. Creemos que el aumento en la respuesta presórica durante estrés mental en niños obesos puede ser debido al control neurovascular anormal, una vez que ya es de conocimiento la existencia de la hiperactividad simpática, disfunción barorrefleja y disfunción vasodilatadora muscular11,17. En adultos obesos, la activación simpática ha sido considerada responsable por el aumento de la resistencia vascular periférica muscular y en consecuencia de la presión arterial elevada7. Otra posibilidad, para justificar el aumento de la presión arterial, podría ser por vía de alteración en el débito cardíaco. Entre tanto, nuestros resultados no sustentan esa hipótesis, una vez que la respuesta de frecuencia cardíaca al estrés mental fue similar en niños obesos y eutróficos.
Reducidos flujo sanguíneo muscular en el antebrazo y conductancia vascular han sido bien caracterizados en los niños, adolescentes y adultos obesos5,10,18. Nuestros resultados están en concordancia con esos hallazgos de la literatura, ya que también encontramos que la conductancia vascular y el flujo sanguíneo muscular en el antebrazo están disminuidos en los niños obesos. Adicionalmente, observamos que la vasodilatación durante el estrés mental está marcadamente disminuida en los niños obesos. Ese resultado corrobora con los hallazgos anteriores, cuya respuesta vasodilatadora durante hiperemia reactiva o ejercicio isométrico está reducida en niños obesos7,19. Esas alteraciones son preocupantes, una vez que ya se tiene conocimiento de que la disfunción endotelial de los vasos sanguíneos en la obesidad infantil es un evento precoz para la aterogénesis y formación de marcadores de lesión arterial, que precede a la formación de las plaquetas19,20.
El principal objetivo de este estudio fue testear la hipótesis de que vitamina C administrada crónicamente en elevadas dosis podría restaurar la respuesta vasodilatadora muscular en el antebrazo durante el estrés mental en niños obesos.
Vitamina C ha sido reconocida como un potente agente antioxidante vasodilatador y ese efecto ha sido sugerido, especialmente, en los estudios randomizados y transversales21-23. Para confirmar la viabilidad de la utilización de una terapia con antioxidante en niños obesos en este estudio, optamos por la utilización de la vitamina C, una vez que su acción y seguridad están bien demostradas en la literatura.
Vitamina C es conocida especialmente por ser un antioxidante soluble en agua que elimina aniones superóxidos y otras especies reactivas de oxígeno. Estudios realizados con obesos, hipertensos o en pacientes con insuficiencia cardíaca6,21,22 han demostrado que los niveles de ácido ascórbico están disminuidos en esos grupos cuando son comparados a su control. En ellos, se concluye que la menor concentración de ácido ascórbico podría haber sido causada por el excesivo estrés oxidativo23. En nuestro estudio, no fue posible concluir esa evaluación, una vez que la metodología empleada no fue suficientemente sensible para detectar las alteraciones provocadas por el uso crónico de la vitamina C. Aun así podemos concluir con nuestros resultados que, probablemente, el estrés oxidativo generó alteraciones en el flujo sanguíneo y en la conductancia vascular en el antebrazo en los niños obesos, ya que la respuesta vasodilatadora muscular fue restaurada post suplementación con vitamina C23,24.
Además del estrés oxidativo, existen otros mecanismos fisiopatológicos responsables por el daño hemodinámico de la obesidad, tales como diabetes, anormalidades en el metabolismo de los lípidos, glucosa y presión arterial. En nuestro estudio, los efectos de la intervención con vitamina C fueron bastante importantes. Administración de vitamina C por 45 días aumentó significativamente la vasodilatación muscular en el antebrazo en reposo y durante el estrés mental. Ese aumento fue sorprendente, de tal forma que los valores de flujo sanguíneo y conductancia vascular en el antebrazo, además de haber aumentado post intervención, alcanzaron valores próximos de aquellos observados en los niños eutróficos. El hecho de que la vitamina C es un antioxidante capaz de restaurar la función vasodilatadora comprometida no es reciente, diferentes autores han demostrado que infusión intravenosa de vitamina C restaura la respuesta vasodilatadora en diferentes enfermedades cardiovasculares13,25. Esos autores han especulado que uno de los mecanismos probables para explicar la acción de la vitamina C en la restauración de la función vasodilatadora es que pueda estar actuando en la inactivación de los radicales libres, resultantes del elevado estrés oxidativo, los cuales son responsables por la disminución de la actividad de los factores vasoactivos derivado del endotelio26. Atribuimos los cambios positivos en el flujo sanguíneo y en la conductancia vascular a la inactivación de los radicales libres por la administración de la Vitamina C, ya que no hubo alteraciones significativas en el peso corporal, en el IMC o en el perfil metabólico, factores esos que podrían también estar envueltos en la mejora de la vasodilatación.
Otro resultado importante, verificado en este estudio, fue relatado para presión arterial, en que la vitamina C redujo significativamente la presión arterial media en el reposo y durante el estrés mental en niños obesos. No evaluamos volumen sistólico o sanguíneo, de ese modo, no podemos confirmar si esa reducción en la presión arterial fue vía modificación en el débito cardíaco. Entre tanto, podemos sugerir que la reducción de la presión arterial media podría está asociada con la atenuación de la actividad simpática.
En conclusión, suplementación con vitamina C por 45 días normaliza la presión arterial media en niños obesos, en condición de reposo y en respuesta al estrés mental. Adicionalmente, cuando se compararon los valores de flujo sanguíneo y conductancia vascular en el antebrazo, entre los grupos de niños obesos que recibieron vitamina C y substancia placebo, observamos que fueron restauradas a valores próximos a la normalidad durante el estrés mental.
Reconocemos algunas limitaciones en nuestro estudio. No fue posible dosar la LDL oxidada (un indicador del estrés oxidativo) en los niños obesos; mientras tanto, podemos indicar los estudios realizados por Vicent y Taylor27 y Block et al28 que demuestran que el estrés oxidativo está aumentado en la obesidad. En nuestro estudio, tampoco fue posible realizar la evaluación de la concentración de ácido ascórbico circulante y, en ese caso, sugerimos la apreciación del estudio realizado por Perticone et al6. Para minimizar esa limitación, realizamos la evaluación del consumo diario de vitamina C en los niños obesos, a partir del cuestionario cuantitativo de frecuencia alimenticia propuesto por Block et al28. En esa evaluación encontramos valores medios diarios del consumo de vitamina C de 144 ± 19 mg.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Pricilla Regina Oliveira Fernandes Dantas, por la