FUNDAMENTO: A presença de neuropatia autonômica cardíaca (NAC) em pacientes com diabete melito (DM) está associada a aumento da mortalidade e a complicações crônicas microvasculares do diabete. OBJETIVO: Investigar uma possível associação entre achados sugestivos de NAC durante a realização do teste ergométrico (TE) e nefropatia e retinopatia em pacientes com DM tipo 1. MÉTODOS: Realizamos um estudo transversal com 84 pacientes com DM tipo 1. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial e realizaram TE, sendo que aqueles que apresentaram achados sugestivos de isquemia miocárdica foram excluídos da análise dos dados (n = 3). A avaliação de complicações microvasculares (retinopatia e nefropatia) foi realizada na amostra. RESULTADOS: Os pacientes com nefropatia e aqueles com retinopatia atingiram uma frequência cardíaca (FC) durante o pico de exercício (FC máxima) menor e apresentaram aumento menor da FC em relação ao repouso (ΔFC pico) quando comparados com aqueles sem estas complicações. Esses pacientes também apresentaram menor redução da FC no segundo e 4º minutos após o final do teste (ΔFC recuperação dois e 4 minutos). Após realização de análise multivariada com controle para os possíveis fatores de confusão, os ΔFC recuperação em dois e 4 minutos, FC máxima e o ΔFC pico permaneceram significativamente associados à retinopatia; e os ΔFC recuperação no segundo e 4º minutos permaneceram associados à presença de nefropatia. CONCLUSÃO: O TE pode ser considerado um instrumento adicional para a detecção precoce de NAC e para identificar pacientes em maior risco para complicações microvasculares do diabete.
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IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
A neuropatia autonômica é uma complicação crônica decorrente da presença do diabete melito (DM) e está associada a um controle glicêmico inadequado1-3. Entretanto, apesar de sua elevada prevalência e do significativo impacto que seus sintomas acarretam sobre a qualidade de vida dos indivíduos afetados, ela continua sendo subdiagnosticada. A grande variedade de manifestações clínicas e a complexidade dos métodos de avaliação contribuem para a pouca identificação da neuropatia autonômica. Adicionalmente, já foi demonstrado que a sua presença eleva o risco de eventos cardiovasculares e a mortalidade nos pacientes com DM3,4. A neuropatia autonômica cardíaca (NAC) possui uma estreita associação com mortalidade de origem cardiovascular4,5 e, mais recentemente, as evidências têm indicado uma associação entre NAC e complicações microvasculares, possivelmente relacionadas a uma alteração do controle vasomotor dos pequenos vasos6. Em relação a NAC, há diversos métodos de avaliação bem validados, muitos deles disponíveis no consultório, como a resposta autonômica ao ortostatismo postural, a manobra de Valsalva e a variação da frequência cardíaca (FC) durante os ciclos de inspiração profunda4.
Entre as manifestações típicas de neuropatia autonômica, destacam-se: perda da percepção de hipoglicemias, alterações gastrointestinais (diarreia, constipação, incontinência fecal e gastroparesia), alterações urinárias (bexiga neurogênica, manifestada tanto por incontinência quanto por retenção urinária), disfunções sexuais, alterações das glândulas sudoríparas (pele seca) e cardiovasculares. As alterações autonômicas cardiovasculares refletem-se mais precocemente em uma redução da variabilidade da FC, fenômeno que predispõe a hipotensão postural, intolerância ao exercício e instabilidade cardiovascular transoperatória, além de taquicardia em repouso4. Há concomitantemente uma menor redução nos níveis da pressão arterial diastólica noturna, fenômeno que também poderia estar implicado no desenvolvimento de lesões de órgãos-alvo7,8. A frequência de NAC aumenta com a idade e com o tempo de duração do diabete, e sua presença associa-se a retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica3,4,9,10. Há concomitantemente uma menor redução nos níveis da pressão arterial diastólica noturna, fenômeno que também poderia estar implicado no desenvolvimento de lesões de órgãos-alvo7,8. A frequência de NAC aumenta com a idade e com o tempo de duração do diabete, e sua presença associa-se a retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica3,4,9,10.
Em pacientes com DM tipo 1 (DM1), as alterações autonômicas cardíacas, avaliadas pelo índice da FC na inspiração/expiração e pela resposta cardíaca durante a indução de ortostatismo, relacionaram-se ao desenvolvimento de nefropatia diabética (ND) ao longo dos anos11. Também já foi demonstrado que distúrbios autonômicos detectados por pupilometria aumentam o risco de doença renal futura12. Pacientes com nefropatia e variação anormal da FC durante o ciclo de inspiração/expiração apresentam um risco de eventos cardiovasculares fatal e não fatal maior do que aqueles com apenas nefropatia e sem os distúrbios autonômicos13.
A variação da FC em relação ao pico do exercício e aos primeiros minutos de recuperação após teste ergométrico (TE) já foi validada como fator prognóstico cardiovascular14,15. Entretanto, a associação desse marcador de disfunção autonômica cardíaca com complicações renais do DM ainda não foi demonstrada. O objetivo do presente trabalho foi descrever a associação da variação do cronotropismo com doença microvascular em pacientes com DM1.
Realizamos um estudo transversal com pacientes com DM1, os quais foram selecionados de uma coorte com mais de 300 pacientes acompanhados ambulatorialmente no Hospital de Clínicas de Porto Alegre16. O Comitê de Ética em pesquisa do hospital (projeto 08-470) aprovou previamente a pesquisa e todos os pacientes, antes de participarem neste estudo, assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os pacientes selecionados haviam realizado TE como estabelecido no protocolo de pesquisa, e, como critério de inclusão, foi exigido que os pacientes não demonstrassem presença de isquemia miocárdica ou arritmias cardíacas durante o exame. Esse critério foi utilizado porque os pacientes com isquemia miocárdica estavam em uso de medicações com interferência na frequência cardíaca e por terem limitação no esforço físico máximo. Para o indivíduo ser considerado elegível, ele deveria também ter teste de sensibilidade periférica (monofilamento) normal e não ter sintomas de neuropatia autonômica ou hipotensão postural durante a avaliação clínica. Através de tais critérios, foi obtida-se uma amostra composta por 84 pacientes.
As variáveis demográficas e antropométricas desse grupo foram obtidas através de entrevista e exame clínico. Os pacientes foram também avaliados quanto à presença de nefropatia diabética (ND) e retinopatia diabética (RD). A presença de RD foi avaliada por oftalmoscopia após midríase realizada por um mesmo oftalmologista. Os pacientes com qualquer grau de retinopatia durante o exame foram classificados como positivos para a presença desta variável. Os pacientes foram categorizados como presença de nefropatia através da análise de urina de amostra ou de urina em 24 horas, sendo considerados com nefropatia aqueles com excreção urinária de albumina superior a 17 mg/dl em amostra ou superior a 20 µg/min em urina de 24 horas15, confirmada em pelo duas amostras com intervalo de 06 meses.
O TE foi realizado de acordo com protocolo de Bruce16. Informações sobre sintomas, ritmo, FC e pressão arterial foram coletados no basal e durante os estágios do protocolo: exercício máximo, 1, 2 e 4 minutos após o término do exame. A carga de trabalho foi avaliada pelo número de equivalentes metabólicos obtidos (METs), definidos em tabelas padronizadas e correspondentes a 3,5 ml de obtenção de oxigênio por quilo de peso por minuto17. O aumento da FC foi definido como a diferença entre a FC do exercício máximo e do repouso basal (ΔFC pico). A FC de recuperação foi definida como a diferença entre o pico do exercício máximo e a FC das fases de recuperação com 1, 2 e 4 minutos após o término do exame (ΔFC recuperação 1, 2 e 4 minutos). Da mesma maneira, pode-se calcular o aumento da pressão arterial sistólica e diastólica até o pico de exercício e a recuperação da PA em 1, 2 e 4 minutos após o final do esforço (ΔPAS pico, recuperação 1, 2 e 4 minutos; ΔPAD pico, recuperação 1, 2 e 4 minutos).
A excreção urinária de albumina (EUA) foi medida em amostras casuais ou em coletas de 24 horas por imunoturbidimetria (MicroAlb Sera-Pak® imuno microalbuminuria, Roche®, USA) em pelo duas medidas com intervalo de 06 meses18. A hemoglobina glicosilada (HbA1c) foi medida por cromatografia líquida de alta performance (valores de referência entre 4,7 e 6,0%; Merck-Hitachi 9100, Alemanha). A glicemia de jejum foi medida pelo método da colorimétrico enzimático da glicose-peroxidase (Biodiagnóstica, Brasil). A creatinina sérica foi medida pelo método de Jaffé e o colesterol total e triglicerídeos séricos foram medidos por métodos colorimétricos enzimáticos (Merck Diagnóstica, Boeringher Manheim, Alemanha). Para medida do colesterol HDL, foi utilizado método homogêneo direto (
Para análise das variáveis clínicas e laboratoriais, foram utilizados os testes
A amostra foi composta por 84 pacientes com DM1, três pacientes foram excluídos após o teste por apresentarem sinais sugestivos de cardiopatia isquêmica durante o exame. Da amostra, restaram 81 pacientes: 54,3% (n = 44) masculinos, 17,2% (n = 14) eram tabagistas ativos no momento deste estudo e 46,9% (n = 38) tinham o diagnóstico prévio de hipertensão arterial (HAS). Os pacientes tinham em média 17,6 ± 11,2 anos de duração da doença e idade média de 40,5 ± 10,8 anos. Após a investigação para as complicações microvasculares do diabete, 54,3% (n = 44) dos pacientes demonstraram ter algum grau de retinopatia e 33,3% (n = 27) deles foram considerados como tendo nefropatia pelo resultado da microalbuminúria. Dos pacientes com nefropatia, 37,0% (n = 10) tinham excreção de albumina na urina em níveis de macroalbuminúria. Por outro lado, entre os pacientes com retinopatia, 20 (45,5%) tinham retinopatia não proliferativa leve, dois (4,5%) tinham a forma não proliferativa moderada, 06 (13,6%) tinham retinopatia não proliferativa grave e 16 (36,4%) tinham retinopatia proliferativa.
Os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes estratificados pela presença de RD estão exibidos na
Considerando as medidas da pressão arterial durante o exercício, os pacientes com RD apresentaram valores mais elevados da pressão arterial sistólica e diastólica no repouso, e houve também um incremento maior da pressão sistólica até o pico do exercício (ΔPAS pico). Não houve diferença no número de METs atingidos pelos dois grupos. Os valores referentes ao teste ergométrico em pacientes com e sem RD encontram-se na
Quando estratificamos os pacientes pelos diferentes graus de RD, observamos que pacientes com a forma RD não proliferativa (RDNP) leve apresentaram maior ΔFC pico que aqueles com RDNP moderada; pacientes sem RD apresentaram maior ΔFC pico que aqueles com RDNP moderada e RD proliferativa. Ainda, pacientes sem RD apresentaram maior FC máxima, maior ΔFC 2 min e maior ΔFC 4 min que aqueles com RD proliferativa.
Os pacientes com nefropatia diabética apresentaram maior duração do DM por ocasião do TE que aqueles sem nefropatia (11,4 ± 7,8
Realizamos uma regressão logística com controle para os possíveis fatores de confusão a fim de verificar se os achados da variação do cronotropismo anteriormente associados com RD permaneceriam estatisticamente significativos. Após o controle para presença de HAS e tempo de DM, os ΔFC recuperação em dois e 04 minutos, FC máxima e o ΔFC pico permaneceram significativamente associados à retinopatia; a ΔPAS pico perdeu a significância após esse ajuste (
Em relação à ND, a análise foi feita também com controle para presença de HAS e duração do DM. Apenas o ΔFC recuperação em dois e 04 minutos apresentou significância estatística nessa análise (
A diferença entre os valores da FC do pico de exercício para o repouso basal mostrou correlação negativa com a pressão arterial sistólica (PAS) diurna e noturna nos 67 pacientes da amostra que realizaram monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) (r = -0,367, p = 0,003; r = -0,412, p = 0,001, respectivamente). Da mesma maneira, a diferença entre a FC no pico de exercício e após 04 minutos de recuperação também apresentou correlação negativa com a PAS diurna e noturna em tais pacientes (r = - 0, 329, p = 0,009; r = -0,359, p = 0,004, respectivamente).
Uma resposta cronotrópica cardíaca inadequada à atividade física sugere fortemente disfunção vagal20. Pacientes com diabete e disautonomia cardíaca reconhecidamente têm uma tolerância reduzida ao exercício e menor variabilidade da FC em diversas situações4. Kramer e cols. 6 observaram a associação entre baixa resposta da FC ao exercício físico com a presença de RD em um grupo de pacientes com DM1 e DM2. Nesse mesmo estudo, a variabilidade no TE apresentou correlação significativa com a variabilidade da FC em testes padrões para NAC6. Nossos dados confirmaram os achados de Kramer; a presença de RD foi associada à menor variação da FC no TE, e adicionalmente encontramos o mesmo achado para a nefropatia. A menor recuperação da FC, no segundo e 4º minutos de repouso após o término do TE, apresentou significativa associação com a presença de nefropatia. O fato de o aumento da FC do basal até o pico de exercício ter demonstrado associação apenas com a retinopatia, e não com nefropatia, pode dever-se à maior prevalência de retinopatia em nossa amostra de pacientes.
A associação entre NAC e nefropatia já foi demonstrada previamente em pacientes com diabete9-12,20,21, entretanto, foram utilizados métodos mais complexos para a detecção de neuropatia autonômica. A presença de NAC também está relacionada à menor redução da pressão arterial noturna em pacientes com DM120,21. Tal fato nos permite considerar a menor variabilidade pressórica durante o ciclo sono-vigília em pacientes com neuropatia autonômica como um dos possíveis mecanismos fisiopatogênicos para a maior prevalência de nefropatia nestes indivíduos. Em nossa amostra, observamos que um menor aumento da FC durante o exercício e uma menor redução da FC após 04 minutos do término do exercício correlacionaram-se com medidas maiores de PAS durante o dia e a noite naqueles pacientes que realizaram MAPA. Uma análise mais detalhada destes achados pode futuramente contribuir para o melhor entendimento da relação entre NAC e complicações microvasculares.
Dentre as limitações do nosso estudo, podemos citar o pequeno tamanho da amostra e o delineamento transversal. Essa última impede-nos de estabelecer relações de causa e efeito entre as variáveis e de conhecer melhor a interferência de fatores de risco prévios sobre os desfechos (p.ex. , controle glicêmico inadequado e complicação microvascular). Esperamos corrigir tais limitações através de uma ampliação da amostra e da realização de uma análise prospectiva desses pacientes.
A vantagem da utilização do TE para avaliação de NAC é que se trata de um método diagnóstico frequentemente utilizado para outras finalidades na atenção médica a pacientes com DM. A observação cuidadosa dos dados fornecidos pelo exame, especialmente a variação da FC, enriquece a avaliação do paciente, permitindo suspeitar da presença de neuropatia autonômica e reconhecer pacientes com maior risco para complicações microvasculares. Isso pode ampliar as informações clinicamente relevantes obtidas quando o paciente já realizou o exame, mesmo que este não seja realizado especificamente com esta indicação. Desta forma, se utilizado corretamente, seria possível reconhecer precocemente as alterações autonômicas cardíacas, já que os testes específicos para NAC não são rotineiramente realizados pela maioria dos médicos clínicos por sua complexidade de realização.
A relevância deste achado evidencia-se não apenas pela sintomatologia envolvida com tal condição, mas também pelo maior risco vascular já reconhecido nesses pacientes. Assim, aqueles pacientes, nos quais fossem identificadas as alterações sugestivas de disfunção autonômica, mesmo que iniciais, deveriam ser mais atentamente investigados para complicações microvasculares e ter seus fatores de risco modificáveis, como pressão arterial e controle glicêmico, mais rigidamente controlados.
Alteração do cronotropismo cardíaco avaliado por TE representa manifestação de NAC e está associada à presença de complicações microvasculares, mais especificamente RD e ND. Estudos adicionais são necessários para saber quais são os valores de variação da FC que podem indicar risco aumentado para a presença ou desenvolvimento dessas complicações.
Ticiana da Costa Rodrigues Rua Ramiro Barcelos, 2350 - Bom Fim 90520-100 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 17/10/10; revisado recebido em 23/12/10; aceito em 11/01/11.
BACKGROUND: LA presencia de neuropatía autonómica cardíaca (NAC) en pacientes con diabetes mellittus (DM) está asociada a aumento de la mortalidad y a complicaciones crónicas microvasculares de diabetes. OBJECTIVE: Investigar una posible asociación entre hallazgos sugestivos de NAC durante la realización de la prueba ergométrica (PE) y nefropatía y retinopatía en pacientes con DM tipo 1. METHODS: Realizamos un estudio transversal con 84 pacientes con DM tipo 1. Todos los pacientes fueron sometidos a evaluación clínica y laboratorial y llevaron a cabo PE, siendo que aquellos que presentaron hallazgos sugestivos de isquemia miocárdica fueron excluidos del análisis de los datos (n = 3). La evaluación de complicaciones microvasculares (retinopatía y nefropatía) se realizó en la muestra. RESULTS: Los pacientes con nefropatía y aquellos con retinopatía alcanzaron una frecuencia cardíaca (FC) durante el nivel máximo de ejercicio (FC máxima) menor y presentaron aumento menor de FC con relación al reposo (ΔFC pico) cuando comparados con aquellos sin estas complicaciones. Estos pacientes también presentaron una menor reducción de la FC en el segundo y 4º minutos tras el final de la prueba (ΔFC recuperación 2 y 4 minutos). Tras la realización de análisis multivariado con control para los posibles factores de confusión, los ΔFC recuperación en dos y 4 minutos, FC máxima y el ΔFC pico permanecieron significativamente asociados a la retinopatía; y los ΔFC recuperación en el segundo y 4º minutos permanecieron asociados a la presencia de nefropatía. CONCLUSION: Se puede considerar la PE como un instrumento adicional para la detección precoz de NAC y para identificar pacientes en un mayor riesgo para complicaciones microvasculares de la diabetes.
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Correspondencia
La neuropatía autonómica es una complicación crónica que resulta de la presencia de la diabetes mellitus (DM) y está asociada a un control glicémico inadecuado1-3. Sin embargo, a pesar de su elevada prevalencia y del significativo impacto que sus síntomas conllevan sobre la calidad de vida de los individuos afectados, ella sigue siendo subdiagnosticada. La gran variedad de manifestaciones clínicas y la complejidad de los métodos de evaluación contribuyen a la poca identificación de los pobres de la neuropatía autonómica. Además, se demostró que su presencia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con DM3,4. La neuropatía autonómica cardíaca (NAC) tiene una estrecha asociación con mortalidad de origen cardiovascular4,5 y, más recientemente, las evidencias han indicado una asociación entre NAC y complicaciones microvasculares, posiblemente relacionadas a una alteración del control vasomotor de los pequeños vasos6. Con relación a NAC, hay diversos métodos de evaluación bien validados, muchos de ellos disponibles en el consultorio, como la respuesta autonómica al ortostatismo postural, la maniobra de Valsalva y la variación de la frecuencia cardíaca (FC) durante los ciclos de inspiración profunda4 .
Entre las manifestaciones típicas de la neuropatía autonómica se incluyen: pérdida de la percepción de hipoglucemias, alteraciones gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, incontinencia fecal y gastroparesia), alteraciones urinarios (vejiga neurogénica, incontinencia como se manifiesta por la retención de orina), disfunciones sexuales, alteraciones de las glándulas sudoríparas (piel seca) y las enfermedades cardiovasculares. Las alteraciones autonómicas cardiovasculares se reflejan más precozmente en una reducción de la variabilidad de la FC, un fenómeno que, un fenómeno que predispone a la hipotensión postural, la intolerancia al ejercicio y la inestabilidad cardiovascular transoperatoria y la taquicardia en reposo4. Hay, a la vez, una menor reducción en los niveles de la presión arterial diastólica nocturna, fenómeno que podría estar implicado también en el desarrollo de lesiones de órganos-blanco7,8. La frecuencia de NAC aumenta con el avance la edad y con el tiempo de duración del diabetes, y su presencia se asocian con retinopatía, nefropatía y neuropatía periférica3,4,9,10.
En los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), las alteraciones cardiacas autonómicas, según lo determinado por el índice de la FC en la inspiración/expiración y por la respuesta cardiaca durante la inducción de ortostatismo, se relacionaron con el desarrollo de la nefropatía diabética (ND) a lo largo de los años11. También ya se demostró que trastornos autonómicos detectados por pupilometría aumentan el riesgo de enfermedad renal futura12. Pacientes con nefropatía y variación anormal de la FC durante el ciclo de inspiración/expiración presentan un riesgo de eventos cardiovasculares fatal y no fatal mayor que aquellos solamente con nefropatía y sin los trastornos autonómicos13.
La variación de la FC con relación al nivel pico del ejercicio y a los primeros minutos de recuperación tras la prueba ergométrica (PE) ya se validó como factor pronóstico cardiovascular14,15. Sin embargo, la asociación de este marcador de disfunción autonómica cardíaca con complicaciones de riñón del DM no se evidenció todavía. El objetivo del presente trabajo ha sido describir la asociación de la variación del cronotropismo con la enfermedad microvascular en pacientes con DM1.
Realizamos un estudio transversal con pacientes con DM1, los cuales fueron seleccionados de una cohorte con más de 300 pacientes seguidos ambulatorialmente en el Hospital de Clínicas de Porto Alegre16. El Comité de Ética en investigación del hospital (proyecto 08-329) aprobó previamente la investigación y todos los pacientes, antes de participar en este estudio, firmaron el formulario de consentimiento informado. Todos los pacientes seleccionados se habían sometido a la PE según lo establecido en el protocolo de investigación, y como criterio de inclusión fue necesario que los pacientes no demostraran la presencia de isquemia de miocardio o arritmias cardíacas durante el examen. Este criterio fue utilizado porque los pacientes con isquemia miocárdica estaban en uso de medicamentos con la interferencia en la frecuencia cardiaca y han limitado el esfuerzo físico máximo. Para ser el sujeto considerado elegible, él debería también tener prueba de sensibilidad periférica (monofilamento) normal y no presentar síntomas de neuropatía autonómica o hipotensión postural durante la evaluación clínica. Por estos criterios, se obtuvo una muestra conformada de 84 pacientes.
Las variables demográficas y antropométricas en este grupo se obtuvieron mediante entrevista y examen clínico. Los pacientes también fueron evaluados para detectar la presencia de nefropatía diabética (ND) y la retinopatía diabética (RD). La presencia de la RD se evaluó por oftalmoscopia después de midriasis realizada por un mismo oftalmólogo. Los pacientes con algún grado de retinopatía durante el examen fueron clasificados como positivos para la presencia de esta variable. Los pacientes fueron clasificados como presencia de nefropatía por el análisis de orina o muestra de orina en 24 horas, se consideraron aquellos con nefropatía los con la excreción urinaria de albúmina superior a 17 mg/dl en la muestra o superior a 20 g/min en la orina de 24 horas15, confirmada en al menos dos muestras con intervalo de 06 meses.
La prueba se realizó según el protocolo Bruce16. Informaciones sobre los síntomas, el ritmo, la FC y la presión arterial se recolectaron en el basal y durante los estadios del protocolo: el ejercicio máximo, 1, 2 y 4 minutos después del término del examen. La carga de trabajo se evaluó por el número de equivalentes metabólicos alcanzados (METs), que se define en las tablas estandarizadas y que corresponden a 3,5 ml de la obtención de oxígeno por kilogramo de peso al minuto17. El aumento de la FC se definió como la diferencia entre la FC del ejercicio máximo y del reposo basal (ΔFC pico). La FC de recuperación se definió como la diferencia entre el nivel pico del ejercicio y la FC de las fases de recuperación con 1, 2 y 4 minutos tras el término del examen (ΔFC recuperación 1, 2 y 4 minutos). Del mismo modo, se puede calcular el aumento de la presión arterial sistólica y diastólica hasta el nivel pico de ejercicio y la recuperación de PA en 1, 2 y 4 minutos después de la finalización del esfuerzo (ΔPAS pico, recuperación 1, 2 y 4 minutos; ΔPAD pico, recuperación 1, 2 y 4 minutos).
La excreción urinaria de albúmina (EUA) se midió en muestras casuales o en recolecciones de 24 horas por inmunoturbidimetria (MicroAlb Sera-Pak® imuno microalbuminuria, Roche®, USA) en por lo menos dos mediciones con intervalos de 06 meses18. La hemoglobina glicosilada (HbA1c) se midió por cromatografía líquida de alta performance (valores de referencia entre 4,7% y 6,0%; Merck-Hitachi 9100, Alemania). La glucemia en ayunas se midió por el método enzimático colorimétrico de la glucosa-peroxidasa (Biodiagnostics, Brasil). La creatinina sérica se midió por el método de Jaffé y el colesterol total y los triglicéridos séricos se midieron por métodos colorimétricos enzimáticos (Merck Diagnóstica, Boeringher Manheim, Alemania). Para la medida del colesterol HDL, se utilizó el método directo homogéneo (
Para el análisis de las variables clínicas y de laboratorio se utilizaron las pruebas
La muestra estuvo constituida por 84 pacientes con DM1, tres pacientes fueron excluidos después de la prueba debido a que había signos sugestivos de cardiopatía isquémica durante el examen. De la muestra, 81 pacientes permanecieron: 54,3% (n = 44) hombres, 17,2% (n = 14) eran fumadores en el momento de este estudio y el 46,9% (n = 38) tenía el diagnóstico previo de la hipertensión arterial (HAS). Los pacientes tenían un promedio de 17,6 ± 11,2 años de duración de la enfermedad y la edad media de 40,5 ± 10,8 años. Después de la investigación de las complicaciones microvasculares de la diabetes, el 54,3% (n = 44) de los pacientes presentaron algún grado de retinopatía y el 33,3% (n = 27) de ellos fueron considerados como portadores de nefropatía por el resultado de la microalbuminúria. De los pacientes con nefropatía, el 37,0% (n = 10) tenía niveles de excreción de albúmina en orina en niveles de macroalbuminuria. Por otra parte, entre los pacientes con retinopatía, 20 (45,5%) tenían retinopatía no proliferativa leve, dos (4,5%) presentaron la forma no proliferativa moderada, 06 (13,6%) tenía retinopatía no proliferativa severa y 16 (36,4%) tenían retinopatía proliferativa.
Los datos clínicos y de laboratorio de pacientes estratificados según la presencia de la RD se muestran en la
Teniendo en cuenta que las mediciones de la presión arterial durante el ejercicio, los pacientes con RD mostraron mayores valores de presión arterial sistólica y diastólica en reposo, y también hubo un mayor aumento en la presión sistólica hasta el nivel pico del ejercicio (ΔPAS pico). No hubo diferencia en el número de MET alcanzados por los dos grupos. Los valores correspondientes a la prueba ergométrica en pacientes con y sin RD están detallados en la
Cuando se estratificó a los pacientes por diversos grados de RD, se observó que los pacientes con la forma RD no proliferativa (RDNP) leve tuvieron una mayor ΔFC pico que los con RDNP moderada; los pacientes sin RD mostraron mayor ΔFC pico que los con RDNP moderada y la RD proliferativa. Por otra parte, los pacientes sin RD tuvieron mayor FC máxima, mayor ΔFC 2 min y mayor ΔFC 4 que aquellos con RD proliferativa.
Los pacientes con nefropatía diabética tuvieron una mayor duración del DM por ocasión de la PE que aquellos sin nefropatía (11,4 ± 7,8
Se realizó una regresión logística para controlar posibles factores de confusión a fin de verificar si los resultados de variación del cronotropismo previamente asociados con la RD se mantendrían estadísticamente significativos. Tras el control para la presencia de HAS y tiempo de DM, los ΔFC recuperación en 2 y 4 minutos, la FC máxima y el ΔFC pico siguieron significativamente asociados con la retinopatía; la ΔPAS pico perdió la significancia tras este ajuste (
En relación con la ND, el análisis también se realizó con el control para la presencia de HAS y duración del DM. Solamente el ΔFC recuperación en 2 y 4 minutos presentó significancia estadística en este análisis (
La diferencia entre los valores de FC del pico de ejercicio para el reposo basal mostró correlación negativa con la presión arterial sistólica (PAS), durante el día y la noche en los 67 pacientes de la muestra que se sometieron al monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) (r = -0,367, p = 0,003; r = -0,412, p = 0,001, respectivamente). Del mismo modo, la diferencia entre la FC en el nivel pico y después de 4 minutos de la recuperación también mostró correlación negativa con la PAS diurna y nocturna en estos pacientes (r = - 0, 329, p = 0,009, r = -0,359, p = 0,004, respectivamente).
Una respuesta cronotrópica cardíaca inadecuada a la actividad física sugiere fuertemente una disfunción vagal20. Los pacientes con diabetes y disautonomía cardiaca tienen reconocidamente una tolerancia reducida al ejercicio y menor variabilidad de la FC en diversas situaciones4. Kramer et al6 observaron la asociación entre una baja respuesta de la FC al ejercicio físico con la presencia de RD en un grupo de pacientes con DM1 y DM2. En este mismo estudio, la variabilidad en el PE presentó una correlación significativa con la variabilidad de la FC en pruebas estándares para NAC6. Nuestros datos confirmaron los hallazgos de Kramer; la presencia de RD se asoció a la menor variación de la FC en la PE, y adicionalmente encontramos el mismo hallazgo para la nefropatía. La menor recuperación de la FC, en el segundo y 4º minutos de reposo tras el término del PE, presentó una significativa asociación con la presencia de nefropatía. El hecho de que el aumento de la FC del basal hasta el pico de ejercicio ha demostrado la asociación con retinopatía, solamente, y no con nefropatía puede ser debido a la mayor prevalencia de la retinopatía en nuestra muestra de pacientes.
La asociación entre NAC y la nefropatía se ha demostrado previamente en pacientes con diabetes9-12,20,21, sin embargo, métodos más complejos se utilizaron para detectar la neuropatía autonómica. La presencia de NAC también está asociada a la menor reducción de la presión arterial nocturna en pacientes DM120,21. Tal hecho nos permite considerar la menor variabilidad de presión arterial durante el ciclo sueño-vigilia en pacientes con neuropatía autonómica como uno de los posibles mecanismos fisiopatogénicos para la mayor prevalencia de nefropatía en estos individuos. En nuestra muestra, se observó que un menor aumento de la FC durante el ejercicio y una reducción menor de la FC después de 4 minutos del término del ejercicio se correlacionó con mayores mediciones de la PAS durante el día y la noche en aquellos pacientes que realizaron MAPA. Un análisis más detallado de estos hallazgos puede contribuir a una mejor comprensión de la relación entre NAC y las complicaciones microvasculares.
De entre las limitaciones de nuestro estudio, podemos citar el tamaño de la muestra y el diseño de corte transversal. Este último nos impide establecer relaciones de causa y efecto entre las variables y de comprender mejor la influencia de los factores de riesgo anteriores sobre los resultados (por ejemplo, el mal control glucémico y las complicaciones microvasculares). Esperamos solucionar estas limitaciones a través de una muestra mayor y la realización de un análisis prospectivo de estos pacientes.
La ventaja de usar la PE para la evaluación de NAC es que es un método diagnóstico que a menudo se utiliza para otros fines en la atención médica a los pacientes con DM. La observación cuidadosa de los datos del examen, en especial la variación de la FC, ennoblece la evaluación del paciente, lo que permite sospechar la presencia de neuropatía autonómica y reconocer a los pacientes en mayor riesgo de complicaciones microvasculares. Esto puede ampliar las informaciones clínicamente relevantes obtenidas cuando los pacientes ya realizaron los exámenes, aunque estos no se hacen específicamente para esta indicación. Por lo tanto, si se utiliza correctamente, sería posible reconocer las primeras alteraciones autonómicas cardíacas, ya que las pruebas específicas para NAC no se realizan rutinariamente por la mayoría de los médicos debido a su complejidad de ejecución.
La relevancia de este hallazgo se pone de manifiesto no sólo por los síntomas involucrados con esta enfermedad, sino también por un mayor riesgo vascular ya reconocidos en estos pacientes. Por lo tanto, los pacientes en los que se identificaran las alteraciones sugestivas de disfunción autonómica, incluso las iniciales, deberían ser investigados más cuidadosamente para complicaciones microvasculares y tener sus factores de riesgo modificables, como la presión arterial y control de la glucemia, más bien controlados.
La alteración del cronotropismo cardiaco evaluado por PE representa una manifestación de NAC y está asociada con la presencia de complicaciones microvasculares, más específicamente RD y ND. Se necesitan estudios adicionales para conocer cuáles son los valores de la variación de la FC que pueden indicar un mayor riesgo de la presencia o el desarrollo de estas complicaciones.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
FAPERGS, FIPE y PRONEX financiaron el presente estudio.
Este artículo es parte de línea de investigación e iniciación científica de Fernando K. Almeida por el Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
BACKGROUND: The presence of cardiac autonomic neuropathy (CAN) in patients with diabetes mellitus (DM) is associated with increased mortality and chronic microvascular complications of diabetes. OBJECTIVE: To investigate a possible association between specific findings of CAN during exercise testing (ET) and nephropathy and retinopathy in patients with type 1 DM. METHODS: We conducted a cross-sectional study of 84 patients with type 1 DM. All patients underwent clinical laboratory evaluation and performed ET, and those who presented findings suggesting myocardial ischemia were excluded from data analysis (n = 3). The assessment of microvascular complications (retinopathy and nephropathy) was performed in the sample. RESULTS: Patients with nephropathy and those with retinopathy achieved a lower heart rate (HR) at peak exercise (HR max) and smaller increase in HR in relation to rest (Peak ΔHR) compared with those without these complications. These patients also had a smaller reduction in HR in the second and 4th minutes after the end of the test (ΔHR recovery 2 and 4 minutes). After performing a multivariate analysis with control for possible confounding factors, the ΔHR recovery in two and four minutes, maximum HR and Peak ΔHR remained significantly associated with retinopathy; and ΔHR recovery in the second and 4th minutes remained associated with the presence of nephropathy. CONCLUSION: The ET can be considered an additional tool for early detection of CAN and to identify patients at increased risk for microvascular complications of diabetes.
IServiço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
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Autonomic neuropathy is a chronic complication arising from the presence of diabetes mellitus (DM) and is associated with improper glycemic control1-3. However, despite its high prevalence and significant impact that its symptoms cause on the quality of life of affected individuals, it remains underdiagnosed. The wide variety of clinical manifestations and the complexity of evaluation methods contribute to a poor identification of autonomic neuropathy. Additionally, it was demonstrated that its presence increases the risk of cardiovascular events and mortality in patients with DM3,4. Cardiac autonomic neuropathy (CAN) has a close association with mortality from cardiovascular conditions4,5 and, more recently, evidence has shown an association between CAN and microvascular complications, possibly related to a change in the vasomotor control of small vessels6. Regarding the CAN, there are several well-validated assessment methods, many of them available in the doctors' surgery, such as the autonomic response to standing posture, the Valsalva maneuver and the change in heart rate (HR) during cycles of profound inspiration4.
Typical manifestations of autonomic neuropathy include: loss of awareness of hypoglycemia, gastrointestinal disorders (diarrhea, constipation, fecal incontinence and gastroparesis), urinary disorders (neurogenic bladder, manifested by incontinence and urinary retention), sexual dysfunctions, abnormal sweat glands (dry skin) and cardiovascular diseases. The cardiovascular autonomic disorders are reflected in an early reduction of HR variability, a phenomenon that predisposes to postural hypotension, exercise intolerance and cardiovascular instability during surgery, and tachycardia at rest4. Concurrently, there is a smaller reduction in the levels of diastolic blood pressure at night, a phenomenon that could also be implicated in the development of target organ damage7,8. The frequency of CAN increases with age and with the duration of diabetes, and its presence is associated with retinopathy, nephropathy and peripheral neuropathy3,4,9,10.
In patients with type 1 diabetes (T1DM), cardiac autonomic disorders, as assessed by HR during inspiration and expiration and the cardiac response during induction of standing, related to the development of diabetic nephropathy (DN) over the years11. Other studies havereported that autonomic disturbances detected by pupillometry increase the risk of kidney disease in the future12. Patients with nephropathy and abnormal variation in HR during the cycle of inspiration and expiration present a risk of fatal and nonfatal cardiovascular events higher than those with only nephropathy and without autonomic disorders13.
HR variation in relation to peak exercise and the first minutes of recovery after exercise testing (ET) has been validated as a prognostic cardiovascular factor14,15. However, the association of this marker of cardiac autonomic dysfunction with renal complications of diabetes has not been demonstrated. The purpose of this study was to describe the association of chronotropism variation with microvascular disease in patients with DM1.
We conducted a cross-sectional study with patients with DM1, which were selected from a cohort of more than 300 patients followed up at Hospital de Clínicas de Porto Alegre16. The Research Ethics Committee of the Hospital (project 08-470) previously approved the study and all patients, before participating in this study, signed an informed consent. All patients selected had undergone ET as established in the research protocol, and as a criterion for inclusion, patients should not demonstrate the presence of myocardial ischemia or cardiac arrhythmias during the test. This criterion was used because patients with myocardial ischemia were using medications with interference on heart rate and have limited maximum physical exertion. To be eligible, the individuals should also have normal peripheral sensitivity test (monofilament) and have no symptoms of autonomic neuropathy or postural hypotension during the clinical evaluation. Through such criteria, we obtained a sample consisting of 84 patients.
The demographic and anthropometric variables in this group were obtained by interview and clinical examination. Patients were also evaluated for the presence of diabetic nephropathy (DN) and diabetic retinopathy (DR). The presence of DR was assessed by ophthalmoscopy after mydriasis performed by the same ophthalmologist. Patients with any degree of retinopathy during the test were classified as positive for the presence of this variable. Patients were categorized as the presence of nephropathy through urine sample analysis or 24-hour urine. Those with urinary albumin excretion exceeding 17 mg/dl in the sample or greater than 20 µg/min in the 24-hour urine15, confirmed by at least two samples with interval of 06 months, were considered with nephropathy.
The ET was performed according to Bruce protocol16. Information on symptoms, rhythm, heart rate and blood pressure were collected at baseline and during the stages of the protocol: maximal exercise, 1, 2 and 4 minutes after the test. The workload was assessed by the number of metabolic equivalents achieved (METs), defined in standardized tables and corresponding to 3.5 ml of oxygen obtainned per kilogram of body weight per minute17. The increase in HR was defined as the difference between the maximum exercise HR and baseline resting (Peak ΔHR). The recovery HR was defined as the difference between the peak of maximal exercise and HR of recovery phases with 1, 2 and 4 minutes after the test (ΔHR recovery 1, 2 and 4 minutes). Likewise, we can calculate the increase in systolic and diastolic blood pressure to peak exercise and recovery BP in 1, 2 and 4 minutes after the end of the exertion (ΔSBP peak, recovery 1, 2 and 4 minutes; ΔDBP peak, recovery 1, 2 and 4 minutes).
Urinary albumin excretion (UAE) was measured in casual samples or in 24-hour collections by immunoturbidimetric (MicroAlb Sera-PakTM immuno microalbuminuria, RocheTM, USA) in at least two measurements with an interval of 06 months18. The glycosylated hemoglobin (HbA1c) was measured by high performance liquid chromatography (reference values between 4.7 and 6.0%; Merck-Hitachi 9100, Germany). Fasting glucose was measured by enzymatic colorimetric method of glucose-peroxidase (Biodiagnóstica, Brazil). Serum creatinine was measured by Jaffé method and serum total cholesterol and triglycerides were measured by enzymatic colorimetric methods (Merck Diagnóstica, Boeringher Manheim, Germany). To measure HDL cholesterol, we used the direct homogeneous method (AutoAnalyzer, ADVIA 1650, Siemens Healthcare Diagnostics, Germany). LDL cholesterol was calculated by the Friedwald formula19.
For analysis of clinical and laboratory variables, we used Student t for quantitative variables (presented as mean ± standard deviation) and chi-square test for qualitative variables (presented as percentage of total sample). Quantitative variables without normal distribution were transformed log and are presented as median and minimum-maximum value. Multivariate analyses were performed with the variables of change in HR as independent variables and the presence of retinopathy or nephropathy as dependent variables. The comparisons were adjusted for multiple possible confounding factors. We considered p values below 0.05 statistically significant.
The sample consisted of 84 patients with type 1 diabetes, three patients were excluded after the test because they had signs suggestive of ischemic heart disease during the test. Out of the sample, 81 patients remained: 54.3% (n = 44) male, 17.2% (n = 14) were smokers at the time of this study and 46.9% (n = 38) had previously diagnosed hypertension (HTN). The patients had 17.6 ± 11.2 years of average duration of the disease and mean age of 40.5 ± 10.8 years. After the investigation for microvascular complications of diabetes, 54.3% (n = 44) of patients demonstrated some degree of retinopathy and 33.3% (n = 27) of them were considered as having nephropathy according to the microalbuminuria results. Out of the patients with nephropathy, 37.0% (n = 10) had albumin excretion in urine levels of macroalbuminuria. On the other hand, among patients with retinopathy, 20 (45.5%) had mild nonproliferative retinopathy, two (4.5%) had moderate non-proliferative form, 06 (13.6%) had severe non-proliferative retinopathy and 16 (36.4%) had proliferative retinopathy.
The clinical and laboratory data of patients stratified by the presence of DR are shown in
Considering the measures of blood pressure during exercise, patients with DR showed higher values of systolic and diastolic blood pressure at rest, and there was also a greater increase in systolic pressure to peak exercise (ΔSBP Peak). There was no difference in the number of METs achieved by the two groups. The figures for exercise testing in patients with and without DR are shown in
When we stratified the patients by varying degrees of DR, we observed that patients with light nonproliferative DR (NPDR) had higher Peak ΔHR than those with moderate NPDR; patients without DR showed higher peak ΔHR than those with moderate NPDR and proliferative DR. Moreover, patients without DR had a higher maximum HR, higher 2 min ΔHR and higher 4 min ΔFC than those with proliferative DR.
Patients with diabetic nephropathy had higher duration of diabetes mellitus at the time of the ET than those without nephropathy (11.4 ± 7.8
We performed a logistic regression controlling for possible confounding factors in order to confirm whether the findings of chronotropism variation previously associated with diabetic retinopathy would remain statistically significant. After controlling for the presence of hypertension and DM duration, the ΔHR recovery in two and 04 minutes, maximum ΔHR and Peak ΔHR remained significantly associated with retinopathy; peak ΔSBP lost significance after this adjustment (
In relation to the DN, the analysis was also performed controlling for the presence of hypertension and diabetes mellitus duration. Only the ΔHR recovery in two and 04 minutes was statistically significant in this analysis (
The difference between peak exercise HR values for baseline rest was negatively correlated with diurnal and nocturnal systolic blood pressure (SBP) in the 67 patients in the sample who underwent ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) (r =-0.367, p = 0.003; r = -0.412, p = 0.001, respectively). Likewise, the difference between HR at peak exercise and after 04 minutes of recovery also showed a negative correlation with the diurnal and nocturnal SBP in these patients (r = - 0, 329, p = 0.009, r = -0.359, p = 0.004, respectively).
An inadequate cardiac chronotropic response to physical activity strongly suggests vagal dysfunction20. Patients with diabetes and cardiac dysautonomia admittedly have a reduced exercise tolerance and reduced HR variability in several situations4. Kramer et al6 observed the association between low HR response to physical exercise in the presence of DR in a group of patients with DM1 and DM2. In the same study, the variability in ET showed a significant correlation with HR variability in standard tests for CAN6. Our data confirmed the findings of Kramer; the presence of DR was associated with lower HR variation on ET, as well as the same finding for nephropathy. The lower HR recovery in the second and 4th minutes of rest after the ET showed a significant association with the presence of nephropathy. The fact that the HR increase from baseline to peak exercise has shown an association with retinopathy only, rather than with nephropathy may be due to the higher prevalence of retinopathy in our sample of patients.
The association between CAN and nephropathy has been demonstrated previously in patients with diabetes9-12,20,21, however, more complex methods were used to detect autonomic neuropathy. The presence of CAN is also associated with smaller nocturnal blood pressure reduction in patients with DM120,21. This fact allows us to consider the slightest pressure variability during sleep-wake cycle in patients with autonomic neuropathy as a possible physiopathological mechanism for the higher prevalence of nephropathy in these individuals. In our sample, we observed that a smaller increase in heart rate during exercise and a smaller reduction in HR after 04 minutes of cessation of exercise correlated with higher measures of SBP during the day and night in those patients who underwent ABPM. A more detailed analysis of these findings may eventually contribute to a better understanding of the relationship between CAN and microvascular complications.
Among the limitations of our study, we can cite the small sample size and cross-sectional design. The latter prevents us from establishing relationships of cause and effect between variables and to better understand the influence of risk factors on previous outcomes (e.g. , poor glycemic control and microvascular complication). We expect to fix these limitations through a larger sample and conducting a prospective analysis of these patients.
The advantage of using the ET for evaluation of CAN is that it is a diagnostic method often used for other purposes in medical care to patients with DM. Careful observation of data from the test, especially the variation in HR, enriches the evaluation of the patient, allowing to suspect of the presence of autonomic neuropathy and recognize patients at increased risk for microvascular complications. This can expand the clinically relevant information obtained when patients were tested, even though this is not done specifically for this indication. Thus, if used correctly, it would be possible to recognize early cardiac autonomic changes, since specific tests for CAN are not routinely performed by most clinicians because of its complex implementation.
The relevance of this finding is evidenced not only by the symptoms involved with this condition, but also by increased vascular risk already recognized in these patients. Thus, those patients in whom the alterations were identified to be suggestive of autonomic dysfunction, even if at an initial stage, should be more closely investigated for microvascular complications and have their modifiable risk factors such as blood pressure and glycemic control, more tightly controlled.
Alteration of cardiac chronotropism evaluated by ET is a manifestation of CAN and is associated with the presence of microvascular complications, specifically DR and DN. Additional studies are needed to know what are the values of HR variation that may indicate increased risk for the presence or development of these complications.