FUNDAMENTO: Várias publicações têm demonstrado a importância do sistema nervoso autônomo por meio dos componentes simpático e parassimpático na gerência da interação entre as diferentes partes do organismo humano. Esses estudos aplicaram técnicas lineares e não lineares (Teoria do Caos) de avaliação em diferentes situações, doenças e faixas etárias, tendo como ferramenta a variabilidade da frequência cardíaca (VFC). OBJETIVO: Aplicar os conhecimentos das dinâmicas linear e não linear na avaliação de neonatos prematuros (NPT), analisando sua VFC e comparando com neonatos de termo (NT) saudáveis. MÉTODOS: Quarenta e oito neonatos prematuros com diferentes idades gestacionais tiveram seus batimentos cardíacos captados com auxílio do equipamento Polar Advanced S810i e sua VFC obtida pelo registro dos intervalos RR. A VFC foi analisada nos domínios do tempo (SDNN, RMSSD, SD1/SD2), da frequência (VLF, LF, HF e a relação LF/HF) e do caos (TAU e sua normalização [TAU(n)], Expoente de Lyapunov e Entropia). Os NPT foram comparados com um grupo de 78 NT saudáveis e sem intercorrências perinatais com auxílio do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis. RESULTADOS: Detectou-se diferença estatisticamente significante entre os grupos para todas as variáveis estudadas, tanto no domínio do tempo como nos da frequência e do caos. CONCLUSÃO: Neonatos prematuros exibem comportamento menos complexo da variabilidade da frequência cardíaca que neonatos de termo, fato comprovado nos domínios do tempo, da frequência e do caos. O estudo da variabilidade cardíaca nesse grupo pode ser considerado uma ferramenta a mais na avaliação da maturação autonômica e, consequentemente, da progressão para eutrofia.
Fabio Augusto Selig; Emanuele Renata Tonolli; Érico Vinicius Campos Moreira da Silva; Moacir Fernandes de Godoy
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil
No início do século XX, o fisiologista norte-americano Walter Bradford Cannonestabeleceu o conceito de homeostasia cujo significado consistia na propriedade autorreguladora de um sistema ou organismo manter seu meio interno em estado estável apesar de uma complexa dinamicidade, em que a interação de diversos componentes e sua constante renovação mantém o adequado funcionamento do organismo. Sabe-se que os organismos biológicos são sistemas complexos e que, regra geral, têm comportamento não linear. Os sistemas complexos não lineares são enquadrados em uma linha de pensamento à qual se convencionou chamar Teoria do Caos.
O comportamento caótico é característico de sistemas nos quais, apesar da aparente aleatoriedade, existe uma ordem oculta, sendo dinâmicos, deterministas, regidos por equações não lineares e altamente sensíveis às condições iniciais. Essa não linearidade é essencial para a vida, pois é ela que mantém a homeostasia do organismo. Pode-se, então, inferir que o comportamento caótico, quando relacionado aos sistemas biológicos, indica funcionamento adequado, sendo, portanto, relacionado à saúde, e não o contrário, como o conceito vernacular do termo caos poderia sugerir.
Diferentemente do conceito de equilíbrio, no qual não ocorrem interações, manter a homeostasia significa manter a estabilidade do organismo ao longo do tempo, sendo necessário para isso que haja pequenas mudanças e adaptações a cada momento, mesmo tão sutis e que passem despercebidas. Quanto mais jovem e saudável é o indivíduo adulto, maior sua capacidade em manter a estabilidade. Um dos elementos fundamentais para que ocorra essa estabilidade é o adequado balanço simpático-parassimpático. Diversos estudos na literatura1,2 demonstraram que, quanto mais inadequado o funcionamento do sistema nervoso autônomo, mais o organismo humano tende a perder o comportamento caótico tendendo à linearidade. Isso também parece ser válido para recém-nascidos, especialmente nos prematuros, uma vez que o sistema nervoso ainda não está completamente maduro nesse grupo de indivíduos3.
O conceito atual de homeostase, portanto, se refere a uma tendência do organismo de manter uma relativa regularidade nas funções orgânicas, regulada pelo sistema nervoso autônomo via componentes simpático e parassimpático e sob influência dos diferentes sistemas (endócrino, cardiovascular etc) e do meio externo. Partindo dessa premissa, qualquer parâmetro fisiológico que possa ser mapeado ou registrado, como temperatura, pressão arterial, padrão respiratório ou marcha, poderia refletir o maior ou menor grau de comportamento caótico do organismo4. Um dos parâmetros mais utilizados na literatura para análise do padrão caótico são as flutuações espontâneas que podem ser observadas na frequência cardíaca, denominado em conjunto de variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Desde que a magnitude dessa flutuação pôde ser medida, a VFC pôde, paralelamente, ser amplamente estudada e comparada por diferentes abordagens. Ela pode ser analisada sob três focos específicos, chamados domínios - do tempo, da frequência e do caos5,6.
Foram portanto objetivos deste estudo:
1. Caracterizar o padrão da variabilidade da frequência cardíaca nos domínios do tempo, da frequência e do caos em neonatos prematuros, e acompanhar a evolução desse padrão com o amadurecimento do sistema nervoso autônomo;
2. Caracterizar as diferenças de comportamento da variabilidade da frequência cardíaca de neonatos prematuros de acordo com a idade gestacional e comparativamente a um grupo de neonatos de termo.
O estudo foi iniciado no ano de 2005, após sua aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos, da Instituição. Após explicação do estudo para os pais e/ou responsáveis e assinatura do termo de consentimento esclarecido, bem como autorização das chefias responsáveis pelas unidades de terapia intensiva neonatal onde se realizaram as coletas de dados, foram aplicados questionários, obtidos dados relevantes do prontuário médico e realizadas avaliações físicas para caracterização dos seguintes aspectos: identificação, sexo, tipo de parto (vaginal ou cesariana), número de gestações maternas (individualizando-se número de partos vaginais, cesarianas e abortamentos), idade gestacional ao nascimento pelo método de Parkin7, peso de nascimento e sua caracterização em percentil do valor normal de acordo com a idade gestacional, peso no momento da avaliação, índice de APGAR8 nos primeiro e quinto minutos, idade em dias de vida no momento da avaliação, tipo de ventilação (espontânea, assistida com dispositivos de pressão positiva ou mecânica), fração de oxigênio ofertada e existência e caracterização de comorbidades.
Pelos protocolos de diagnóstico de possíveis causas para prematuridade nos serviços onde a coleta de dados foi realizada, todos os neonatos prematuros foram submetidos a exames laboratoriais de hemograma completo, proteína C reativa e gasometria arterial no momento da primeira avaliação da variabilidade cardíaca. Nas avaliações subsequentes, os exames somente foram realizados na existência de critério clínico justificável. Esses dados foram comparados às comorbidades, para obtenção de parâmetros numéricos de caracterização de processos infecciosos e oxigenação/ventilação. O peso de nascimento foi caracterizado de acordo com o sexo e a curva de crescimento intrauterina9, sendo classificado conforme esse percentil.
Para avaliação da vigência ou não de processo infeccioso ativo, foram utilizados o hemograma completo e a proteína C reativa dentro do escore hematológico de Rodwell10. O grau de comprometimento pulmonar foi avaliado e comparado entre pacientes do mesmo estágio, utilizando-se os parâmetros de modo ventilatório - espontâneo, oxigênio inalatório, ventilação não invasiva com pressão positiva [CPAP] ou ventilação mecânica - e gasometria arterial - pH, pCO2, pO2 e saturação de O2.
A variabilidade cardíaca pode ser definida como a quantidade de flutuações no ritmo ou frequência cardíaca em comparação ao ritmo cardíaco médio, e pode ser uma ferramenta útil na avaliação do sistema nervoso autônomo pelos seus componentes simpático e parassimpático e seu balanço, e de seu reflexo no sistema de controle cardiorrespiratório. A coleta de dados e a análise da variabilidade são fáceis de ser realizadas, são não invasivas, e têm boa reprodutibilidade sob circunstâncias adequadas.
Os dados eletrocardiográficos (1.000 intervalos RR consecutivos) foram captados digitalmente em um aparelho POLAR ADVANCED S810i, já validado para essa finalidade11,12 e transferidos para um computador para análise. A técnica de captação dos intervalos RR em neonatos prematuros pode ser facilitada adaptando-se o captador a eletrodos comuns utilizados em monitoração cardíaca conforme mostra a
As variáveis analisadas no domínio do tempo foram o intervalo RR médio, o desvio-padrão entre batimentos normais (SDNN), a raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR adjacentes (RMSDD) e a relação entre os desvios-padrão 1 e 2 obtidos pelo gráfico de Poincaré-Bendixson (SD1/SD2).
Para o domínio da frequência, foram utilizadas as variáveis muito baixa frequência (VLF), baixa frequência (LF) e alta frequência (HF), bem como a relação entre LF e HF.
A avaliação no domínio do Caos utilizou as variáveis coeficiente de autocorrelação (TAU), expoente de Lyapunov (LE) e Entropia, amplamente utilizados na literatura para caracterização de comportamento caótico em uma grande variedade de situações clínicas. Como o coeficiente de autocorrelação depende diretamente da frequência cardíaca, procedeu-se a uma correção do TAU de acordo com essa, denominado coeficiente de TAU normalizado (TAU(n)).
Avaliações sequenciais no mesmo paciente foram consideradas, para efeitos estatísticos, como casos novos, não sendo realizada comparação evolutiva de cada indivíduo ou intragrupo, mas sim entre as medianas do grupo como um todo com as medianas de um grupo de neonatos de termo (GRUPO NT) utilizado como controle. Para cálculo das variáveis LE e Entropia utilizaram-se, respectivamente, as dimensões 3 e 10 com
Objetivando manter diferenciação entre os dois grandes grupos submetidos à comparação estatística, foram excluídas do grupo prematuro as avaliações cuja idade corrigida fosse igual ou maior à idade de termo (37 semanas, limite entre pré-termo e termo) menos 7 dias (grupo prematuros - NPT).
Os dados do grupo de neonatos de termo (NT) foram obtidos de um banco de dados específico pertencente a um grupo de pesquisa sobre comportamento complexo e não linear em seres humanos. Os indivíduos desse grupo nasceram todos após a 37ª semana de gestação e foram avaliados até no máximo o terceiro dia de vida, antes da alta hospitalar, e nenhum deles apresentava comorbidade.
Os cálculos estatísticos relacionados às variáveis foram realizados com auxílio dos programas CDA_Pro, GraphPad InStat v. 3.06 e HRV analysis Software v. 1.113. O teste estatístico utilizado para comparação entre os grupos foi o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com comparações múltiplas. Admitiu-se erro alfa de 5%, sendo considerados significantes valores de P menores ou iguais a 0,05.
A comparação entre os grupos NPT e NT foi realizada nos domínios do tempo, frequência e caos, objetivando-se analisar se o nascimento prematuro e, consequentemente, a imaturidade dos sistemas simpático e parassimpático poderiam influenciar diretamente no grau e no tipo de comportamento da variabilidade da frequência cardíaca desses indivíduos.
O grupo NPT foi composto por 48 avaliações em 27 pacientes prematuros, 16 do sexo masculino e 11, do feminino. O neonato submetido à obtenção mais precoce de dados tinha -69 (menos 69) dias de vida, enquanto o mais próximo do termo tinha -9 (menos 9) dias, média de -27,4 dias de idade corrigida. O peso médio de nascimento foi de 1.476 g (770 g a 2.380 g), e nas avaliações subsequentes foi de 1.463 g (765 g a 2.380 g). Essa diferença se deve ao fato de a maioria das avaliações ter sido realizada com poucos dias de vida, período no qual os NPT tendem a perda de peso.
Em relação à obtenção de dados pelo equipamento Polar, foram desprezadas as amostras cujo erro (quantidade de artefatos) era maior que 10%, sendo a média final igual a 3,53% (0,1% a 9,3%). Os intervalos RR foram obtidos em período entre 11,5 e 46,5 minutos (média de 26,0 min.), com uma quantidade média total de 3.642 batimentos (1.641 a 6.380 batimentos). Para uniformidade comparativa sempre foram analisadas séries temporais com 1.000 intervalos RR.
Durante o tempo de internação e, portanto, durante o tempo de captação das amostras, dois neonatos prematuros evoluíram para êxito letal: o primeiro deles estava em ventilação espontânea, com icterícia leve, falecendo no quinto dia de vida, horas após coleta de dados da segunda amostra, por broncoaspiração de leite seguida por parada cardiorrespiratória; o segundo óbito ocorreu em um recém-nato de muito baixo peso (ao nascimento 770 g) e avaliado já no primeiro dia de vida, falecendo na segunda semana de vida por sepse associada à própria prematuridade.
Foram incluídas 78 avaliações de neonatos de termo (NT) com idade gestacional maior que 37 semanas, estando entre zero e três dias de vida (mediana de um dia). Essas idades estimularam o estabelecimento do já mencionado grupo NPT, na tentativa de maior diferenciação desse com o grupo NT. O peso médio desse grupo ao nascimento foi de 3.085 g (1.940 a 3.985 g).
Da mesma forma que na avaliação dos prematuros, a obtenção de dados pelo Polar desprezou amostras cujo erro (quantidade de artefatos) era maior que 10%, sendo a média final igual a 4,1% (0,6% a 9,1%).
Os intervalos RR foram obtidos em período entre 9,0 e 14,0 minutos (média de 11,0 min.), com uma quantidade média total de 1.499 batimentos (1.038 a 2.084 batimentos). Todas as variáveis nos diferentes domínios, bem como seus respectivos valores, encontram-se na
Na análise no domínio do tempo foram utilizados os parâmetros RR médio e seu desvio-padrão (conhecido com SDNN), variável essa presente na maioria dos trabalhos publicados sobre o assunto. O parâmetro raiz quadrada da média do quadrado dos intervalos RR (RMSSD) também foi utilizado, para estimar a variabilidade dos intervalos RR em período curto de tempo.
O índice SDNN representa as atividades simpática e parassimpática. Já o índice RMSSD representa somente a atividade parassimpática. Por último, os intervalos foram analisados com auxilio do Gráfico de Poincaré, no qual dois batimentos subsequentes são correlacionados obtendo-se, dessa forma, os desvios-padrão das variabilidades de curto prazo, SD1 (refletindo o sistema nervoso parassimpático) e de longo prazo, SD2 (relacionado ao sistema nervoso simpático). Ao se dividir SD1 por SD2, obtém-se a relação do balanço entre os dois sistemas (parassimpático/simpático).
As variáveis RR médio, SDNN e RMSSD apresentaram pelo Teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com comparações múltiplas diferença estatisticamente significante entre os grupos NT contra NPT (p < 0,0001), o mesmo ocorrendo com a variável SD1/SD2 (p = 0,04).
Foi utilizado o algoritmo transformador de Fourier para decompor séries sequenciais de intervalos RR em diferentes amplitudes e frequências, obtendo-se, dessa forma, os dados de VLF, LF (relacionado especialmente ao comportamento do sistema simpático) e HF (relacionado basicamente ao sistema parassimpático).
O cálculo da relação LF/HF é outra forma de se estabelecer a relação entre os dois componentes do sistema nervoso autônomo, dessa vez indicando o balanço simpático/parassimpático.
As variáveis VLF, LF e HF apresentaram, pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com comparações múltiplas, diferença estatisticamente significante entre os grupos NT contra NPT (p < 0,0001), bem como a variável LF/HF (p = 0,0149).
As variáveis estudadas no domínio do caos foram o Coeficiente de Autocorrelação (TAU) e sua Normalização (TAU(n)), o expoente de Lyapunov (LE) e a Entropia.
As variáveis Coeficiente de TAU, TAU(n), Expoente de Lyapunov e Entropia apresentaram pelo teste não paramétrico de Kruskal-Wallis com comparações múltiplas diferença estatisticamente significante entre os grupos NT contra NPT, respectivamente p = 0,0008, p = 0,0008, p < 0,0001 e p = 0,0079.
Desde que se cogitou sua aplicabilidade para o organismo humano, a avaliação da dinâmica não linear da variabilidade cardíaca tem sido utilizada para avaliação de saúde em uma série de situações, como estratificação de risco em pacientes cardiológicos, por exemplo14. À medida que esses ensaios foram se concretizando, cada vez mais tem sido caracterizada a relação direta entre a maior capacidade de adaptação do organismo a diferentes situações (grande variabilidade) com o binômio saúde-doença. A variabilidade cardíaca seria, portanto, apenas um dos reflexos resultantes das diversas e complexas reações orgânicas simultâneas que ocorrem no todo, e qualquer situação que modifique o estado natural do organismo poderia também alterar esse reflexo15.
Certamente, a idade tem grande influência sobre esse balanço dos sistemas simpático e parassimpático, sabendo-se que quanto maior a idade, menor a variabilidade da frequência cardíaca; ou seja, as pessoas idosas apresentam variabilidade bem menor que os adultos jovens. Essa relação, porém, se inverte quando se vai dos adultos jovens em direção aos recém-natos, tendo esses variabilidade menor que os adultos jovens provavelmente em decorrência de um sistema nervoso autônomo ainda não completamente desenvolvido. Isso tem sido bem demonstrado na literatura, mas os dados relatando avaliações comparativas entre neonatos a termo e prematuros são escassos, mormente acrescentando avaliação no domínio do caos (não linear).
Considerando-se o exposto, seria correto supor que neonatos de termo tenham padrão de comportamento mais caótico (ou menos linear) que os prematuros, já que estes últimos, além de ainda não terem seu balanço dos sistemas simpático-parassimpático bem estabelecido, também podem ser considerados "menos saudáveis" dentro do conceito de binômio saúde-doença. Essa lógica explica-se de maneira fácil, pois algum fator intrínseco ou extrínseco obrigatoriamente ocorreu para que se justifique o parto antes do considerado termo, 37 semanas. Espera-se também que diferentes faixas etárias e a existência ou não de comorbidades alterem os resultados das variáveis usadas na avaliação do padrão de comportamento não linear.
Objetivou-se então com este estudo esclarecer se, pela imaturidade do sistema nervoso decorrente da prematuridade, haveria diferença significativa entre o comportamento caótico daqueles dois grupos: neonatos de termo e prematuros.
Como o grupo NT era formado por pacientes com idade de 1 até 3 dias de vida e em razão das limitações do método de Parkin (dado em semanas), o grupo NPT foi formado apenas pelos casos com idade gestacional corrigida menor que o termo menos 7 dias.
A variável de essencial importância no domínio do tempo é a média dos intervalos RR, pois é a partir da sua comparação com as flutuações nos batimentos cardíacos que os demais cálculos estatísticos são realizados. As quatro variáveis estudadas nesse domínio - RR médio, SDNN, RMSSD e SD1/SD2 - demonstraram diferença estatisticamente significantes entre os grupos NPT e NT. O RR médio foi significativamente superior nos NT, comparados com os NPT, assim como o SDNN, que compara aquela média com suas flutuações. O SDNN tem maior expressividade quando a coleta de dados é realizada em um período longo de tempo, geralmente em 24 horas, mas, mesmo assim, neste estudo, a VFC dos neonatos de termo mostrou-se significantemente superior à dos prematuros. Já a raiz quadrada da média do quadrado dos intervalos RR (RMSSD) expressa melhor essas flutuações em período curto de tempo. Nessa variável, o resultado das média e mediana foram também significativamente superiores nos NT. Isso significa dizer que os neonatos de termo tiveram maiores flutuações dos batimentos cardíacos em relação à sua média em todas as variáveis no domínio do tempo e, portanto, tiveram maior variabilidade.
Uma das maneiras de se comparar as variabilidades de curto e longo prazos é expressar essas duas manifestações graficamente em um histograma composto por um determinado batimento cardíaco na ordenada e seu antecessor na abscissa, o chamado Gráfico de Poincaré. Quando os pontos desse gráfico encontram-se dispersos, significa que essa amostra é aleatória (um batimento tem pouca relação com outro). Nas amostras que obedecem a um padrão caótico, o gráfico apresenta-se no formato de uma elipse ou ramalhete. Dessa amostra gráfica adquirem-se os valores dos desvios-padrão 1 e 2 (SD1 e SD2), que correspondem, respectivamente, a variabilidade cardíaca em curto prazo, reflexo do sistema nervoso parassimpático, e em longo prazo, reflexo do sistema nervoso simpático. Então, ao se dividir SD1 por SD2, obtém-se a relação entre esses dois sistemas. Em números absolutos, os valores de SD1/SD2 foram menores para os prematuros, se comparados com os neonatos de termo, significando maior influência do sistema nervoso simpático naquele grupo.
A principal vantagem em se avaliar amostras no domínio da frequência é que na estratificação da análise espectral dos intervalos RR é possível caracterizar oscilações específicas, depurando-se a influência de fatores como a pressão arterial e a ventilação, por exemplo, que podem influenciar a variabilidade cardíaca. O valor final em hertz é obtido pela aplicação do algoritmo transformador de Fourier, que decompõe séries sequenciais de intervalos RR em diferentes amplitudes e frequências, sendo esse resultado dividido pela média do intervalo RR.
Dentro da banda da alta frequência, acima de 0,15 Hz, encontramos picos de onda que correspondem à arritmia sinusal respiratória. Os valores superiores de potência HF dos NT (média de 33 ms2) se comparados com NPT (11,4 ms2) poderiam ser então explicados pelo tipo de ventilação dos pacientes, já que no caso do grupo de termo todos estavam em ventilação espontânea, contra 87,5% a 89% nos prematuros. A mesma diferença significativa ocorreu quando se compararam NT e NPT nas bandas de baixa e muito baixa frequência, demonstrando que a diferença entre esses grupos é maior que a causada apenas por "ruídos" intrínsecos (barorreceptores, termorreceptores etc).
No domínio do caos, o coeficiente TAU autocorrelaciona batimento com batimento, analisando o número de batimentos necessários para que a autocorrelação caia abaixo do limite de 36%; ou seja, quantifica a regularidade dos batimentos. Se essa queda é muito rápida, o indivíduo tem comportamento mais aleatório, ao passo que, se for muito lenta, é mais linear. Por isso, além do TAU obtido pelos programas estatísticos, procedeu-se a uma correção desse valor pela frequência cardíaca, partindo-se do princípio de que quanto maior esse valor, mais rápido ocorrerá a queda do expoente.
Os valores de TAU corrigidos pela frequência foram designados de TAU Normalizado (TAU(n)), e na comparação entre os pacientes estudados demonstrou diferença estatisticamente significativa entre os neonatos de termo e os prematuros. Demonstrou-se maior lentidão na queda da curva e menor diferença na comparação batimento a batimento do grupo de prematuros em relação aos pacientes nascidos a termo, ou seja, maior padrão linear no primeiro comparado ao segundo.
O expoente de Lyapunov mede o "Efeito Borboleta", ou as mudanças dos resultados finais em relação às alterações dos dados iniciais, mesmo que essas sejam muito pequenas. Matematicamente, quanto mais seu resultado se aproxima de 1, maior é o padrão caótico, e quanto mais próximo de zero, maior o padrão linear. Usamos o menor valor de entrada no programa CDA_PRO que é D3/N1 (dimensão 3 e
Entropia é a energia gasta para produzir trabalho. Quanto mais linear o comportamento do indivíduo, maior sua entropia positiva, pois maior é a perda irrecuperável de energia para o universo. Considerando-se, porém, a entropia não como entropia-estado, mas como entropia-conceito, e com base na Teoria da Informação (Entropia de Shannon), extrapola-se que em séries temporais essa perda de energia equivaleria à perda progressiva da capacidade de adaptação; ou seja, a perda de informação até atingir-se o padrão mais linear possível - a morte -, momento de Entropia positiva máxima. Matematicamente, no cálculo da entropia de Shannon o sinal é negativo; ou seja, quanto maior o valor da entropia, mais informação e consequentemente maior adaptabilidade ao meio ambiente.
Na análise estatística foram utilizados os parâmetros D10N1, que significam comparação sequencial de grupos de 10 RR consecutivos com intervalo de um batimento entre cada grupo. A Entropia dos pacientes prematuros foi discreta mas estatisticamente menor que daqueles a termo, demonstrando que o primeiro grupo, por ter menor idade relativa, possui menor potencial biótico.
Em relação à comparação de dados epidemiológicos, parece óbvio afirmar que, para o parto prematuro ter ocorrido, a gestação teve algum tipo de intercorrência, em contraste com o grupo controle formado exclusivamente por neonatos nascidos de termo e saudáveis. Os motivos para a prematuridade do parto podem ser vários como processos infecciosos maternos, oligo-hidrâmnio ou incontinência de colo uterino, por exemplo. Procurou-se, portanto, com a obtenção dos dados epidemiológicos, caracterizar-se o motivo da prematuridade, bem como possíveis fatores pós-natais que atuassem como comorbidades. São essas diferentes causas de prematuridade que explicam pesos de nascimento tão diferentes para neonatos com a mesma idade gestacional, mas essa variável não se mostrou estatisticamente significativa na comparação entre os prematuros. Os demais dados epidemiológicos, em especial o tipo de ventilação e a presença de escore hematológico de infecção, não puderam ser mais bem avaliados porque não são dados evolutivos como a idade.
Por fim, a coleta de dados revelou dois pacientes que foram a óbito. As circunstâncias que envolveram esses êxitos letais foram bastante diferentes. Um dos pacientes foi submetido à sua segunda avaliação no quinto dia de vida, fora da incubadora aquecida, sem infecção e com alimentação plena por via oral. Algumas horas depois dessa avaliação, apresentou parada cardiorrespiratória súbita após mamada, sendo encontrado leite na via aérea durante procedimento de intubação orotraqueal. Para esse caso, o valor de SDNN foi de 25, muito mais próximo da média dos NT (22,6) do que de NPT (13,8). O mesmo padrão ocorreu para TAU(n), com valor de 9,4, que é relativamente baixo e mais compatível com o grupo NT que teve média de 19,3 do que com o grupo NPT com média de 30,3. Esses dados podem significar que o evento que implicou no óbito desse paciente foi acidental, pois sua VFC e seu padrão caótico se aproximavam dos neonatos de termo16.
O segundo óbito ocorreu no paciente mais prematuro e de menor peso da amostra. A única avaliação foi realizada no primeiro dia de vida, e demonstrou SDNN de 15 e TAU(n) de 31,6. Ao contrário do exposto antes, a comparação desses valores com os obtidos nas médias dos grupos NT e NPT aproxima esse caso muito mais dos prematuros e da linearidade, do que do padrão caótico. Esse paciente teve evolução insatisfatória, com a própria prematuridade aliada à septicemia, levando ao êxito letal, sugerindo o potencial clínico-diagnóstico da avaliação da variabilidade da frequência cardíaca.
Neonatos prematuros exibem comportamento menos complexo da variabilidade da frequência cardíaca que neonatos de termo, fato comprovado nos domínios do tempo, da frequência e do caos. Isso deve ser interpretado como indicativo de menor desenvolvimento neurológico, fato esse que foi independente da idade gestacional corrigida, pois os prematuros apresentaram variabilidade significantemente menor que os recém-nascidos normais. O estudo da variabilidade cardíaca nesse grupo pode ser considerado como uma ferramenta a mais na avaliação da maturação autonômica e consequentemente da progressão para eutrofia. Estudos posteriores poderão detectar a partir de que idade os prematuros atingem o desenvolvimento encontrado em um recém-nascido a termo.
Correspondência: Moacir Fernandes de Godoy Rua Garabed Karabashian, 570 - Mansur Daud 15070-600 - São José do Rio Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 13/04/10; revisado recebido em 14/03/11; aceiro em 14/03/11.
FUNDAMENTO: Varias publicaciones han demostrado la importancia del sistema nervioso autónomo por medio de los componentes simpático y parasimpático en el manejo de la interacción entre las diferentes partes del organismo humano. Esos estudios aplicaron técnicas lineales y no lineales (Teoría del Caos) de evaluación en diferentes situaciones, enfermedades y franjas etáreas, teniendo como herramienta la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). OBJETIVO: Aplicar los conocimientos de las dinámicas lineal y no lineal en la evaluación de neonatos prematuros (NPT), analizando su VFC y comparándola con neonatos de término (NT) sanos. MÉTODOS: Cuarenta y ocho neonatos prematuros con diferentes edades gestacionales tuvieron captados sus latidos cardíacos con auxilio del equipamiento Polar Advanced S810i y su VFC obtenida por el registro de los intervalos RR. La VFC fue analizada en los dominios del tiempo (SDNN, RMSSD, SD1/SD2), de la frecuencia (VLF, LF, HF y la relación LF/HF) y del caos (TAU y su normalización [TAU(n)], Exponente de Lyapunov y Entropía). Los NPT fueron comparados con un grupo de 78 NT sanos y sin intercurrencias perinatales con auxilio del test no paramétrico de Kruskal-Wallis. RESULTADOS: Se detectó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos para todas las variables estudiadas, tanto en el dominio del tiempo como en los de la frecuencia y del caos. CONCLUSIÓN: Neonatos prematuros exhiben comportamiento menos complejo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca que neonatos de término, hecho comprobado en los dominios del tiempo, de la frecuencia y del caos. El estudio de la variabilidad cardíaca en ese grupo puede ser considerado una herramienta más en la evaluación de la maduración autonómica y, consecuentemente, de la progresión a eutrofia.
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil
Correspondencia
A comienzos del siglo XX, el fisiólogo norteamericano Walter Bradford Cannon estableció el concepto de homeostasia cuyo significado consistía en la propiedad autorreguladora de un sistema u organismo de mantener su medio interno en estado estable a pesar de una compleja dinamicidad, en que la interacción de diversos componentes y su constante renovación mantienen el adecuado funcionamiento del organismo. Se sabe que los organismos biológicos son sistemas complejos y que, en regla general, tienen un comportamiento no lineal. Los sistemas complejos no lineales son encuadrados en una línea de pensamiento a la cual se convino en llamar Teoría del Caos.
El comportamiento caótico es característico de sistemas en los cuales, a pesar de la aparente aleatoriedad, existe un orden oculto, siendo dinámicos, deterministas, regidos por ecuaciones no lineales y altamente sensibles a las condiciones iniciales. Esa no linealidad es esencial para la vida, pues es ella la que mantiene la homeostasia del organismo. Se puede, entonces, inferir que el comportamiento caótico, cuando está relacionado a los sistemas biológicos, indica funcionamiento adecuado, siendo, por lo tanto, relacionado a la salud, y no al contrario, como el concepto vernáculo del término caos podría sugerir.
Diferentemente del concepto de equilibrio, en el cual no ocurren interacciones, mantener la homeostasia significa mantener la estabilidad del organismo a lo largo del tiempo, siendo necesario para eso que haya pequeños cambios y adaptaciones a cada momento, aun tan sutiles que pasen inadvertidas. Cuanto más joven y sano es el individuo adulto, mayor es su capacidad de mantener la estabilidad. Uno de los elementos fundamentales para que ocurra esa estabilidad es el adecuado balance simpático-parasimpático. Diversos estudios en la literatura1,2 demostraron que, cuanto más inadecuado es el funcionamiento del sistema nervioso autónomo, más el organismo humano tiende a perder el comportamiento caótico tendiendo a la linealidad. Eso también parece ser válido para recién nacidos, especialmente en los prematuros, una vez que el sistema nervioso aun no está completamente maduro en ese grupo de individuos3.
El concepto actual de homeostasia, por lo tanto, se refiere a una tendencia del organismo a mantener una relativa regularidad en las funciones orgánicas, regulada por el sistema nervioso autónomo vía componentes simpático y parasimpático y bajo influencia de los diferentes sistemas (endócrino, cardiovascular etc) y del medio externo. Partiendo de esa premisa, cualquier parámetro fisiológico que pueda ser mapeado o registrado, como temperatura, presión arterial, estándar respiratorio o marcha, podría reflejar el mayor o menor grado de comportamiento caótico del organismo4. Uno de los parámetros más utilizados en la literatura para análisis del estándar caótico son las fluctuaciones espontáneas que pueden ser observadas en la frecuencia cardíaca, denominadas en conjunto de Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC). Desde que la magnitud de esa fluctuación pudo ser medida, la VFC pudo, paralelamente, ser ampliamente estudiada y comparada por diferentes abordajes. Ella puede ser analizada bajo tres focos específicos, llamados dominios - del tiempo, de la frecuencia y del caos5,6.
Fueron por lo tanto objetivos de este estudio:
1. Caracterizar el estándar de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en los dominios del tiempo, de la frecuencia y del caos en neonatos prematuros, y acompañar la evolución de ese estándar con la maduración del sistema nervioso autónomo;
2. Caracterizar las diferencias de comportamiento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca de neonatos prematuros de acuerdo con la edad gestacional y comparativamente a un grupo de neonatos de término.
El estudio fue iniciado en el año 2005, después de su aprobación por el Comité de Ética en Investigación con Seres Humanos, de la Institución. Después de explicación del estudio a los padres y/o responsables y firma del término de consentimiento aclarado, así como autorización de las jefaturas responsables por las unidades de terapia intensiva neonatal donde se realizaron las colectas de datos, fueron aplicados cuestionarios, obtenidos datos relevantes de la historia clínica y realizadas evaluaciones físicas para caracterización de los siguientes aspectos: identificación, sexo, tipo de parto (vaginal o cesárea), número de gestaciones maternas (individualizándose número de partos vaginales, cesáreas y abortos), edad gestacional al nacimiento por el método de Parkin7, peso de nacimiento y su caracterización en percentil del valor normal de acuerdo con la edad gestacional, peso en el momento de la evaluación, índice de APGAR8 en el primer y quinto minutos, edad en días de vida en el momento de la evaluación, tipo de ventilación (espontánea, asistida con dispositivos de presión positiva o mecánica), fracción de oxígeno ofrecida y existencia y caracterización de comorbilidades.
Por los protocolos de diagnóstico de posibles causas para prematuridad en los servicios en donde la colecta de datos fue realizada, todos los neonatos prematuros fueron sometidos a exámenes de laboratorio de hemograma completo, proteína C reactiva y gasometría arterial en el momento de la primera evaluación de la variabilidad cardíaca. En las evaluaciones subsecuentes, los exámenes solamente fueron realizados en la existencia de criterio clínico justificable. Esos datos fueron comparados a las comorbilidades, para obtención de parámetros numéricos de caracterización de procesos infecciosos y oxigenación/ventilación. El peso de nacimiento fue caracterizado de acuerdo con el sexo y la curva de crecimiento intrauterina9, siendo clasificado según ese percentil.
Para evaluación de la vigencia o no de proceso infeccioso activo, fueron utilizados el hemograma completo y la proteína C reactiva dentro del escore hematológico de Rodwell10. El grado de compromiso pulmonar fue evaluado y comparado entre pacientes del mismo nivel, utilizando los parámetros de modo ventilatorio - espontáneo, oxígeno inhalatorio, ventilación no invasiva con presión positiva [CPAP] o ventilación mecánica - y gasometría arterial - pH, pCO2, pO2 y saturación de O2.
La variabilidad cardíaca puede ser definida como la cantidad de fluctuaciones en el ritmo o frecuencia cardíaca en comparación al ritmo cardíaco medio, y puede ser una herramienta útil en la evaluación del sistema nervioso autónomo por sus componentes simpático y parasimpático y su balance, y de su reflejo en el sistema de control cardiorrespiratorio. La colecta de datos y el análisis de la variabilidad son de fácil realización, son no invasivas, y tienen buena reproductibilidad bajo circunstancias adecuadas.
Los datos electrocardiográficos (1.000 intervalos RR consecutivos) fueron captados digitalmente en un aparato POLAR ADVANCED S810i, ya validado para esa finalidad11,12 y transferidos a una computadora para su análisis. La técnica de captación de los intervalos RR en neonatos prematuros puede ser facilitada adaptando el captador a electrodos comunes utilizados en monitoreo cardíaco según muestra la
Las variables analizadas en el dominio del tiempo fueron el intervalo RR medio, la desviación-estándar entre latidos normales (SDNN), la raíz cuadrada de la media del cuadrado de las diferencias entre intervalos RR adyacentes (RMSDD) y la relación entre las desviaciones-estándar 1 y 2 obtenidos por el gráfico de Poincaré-Bendixson (SD1/SD2).
Para el dominio de la frecuencia, fueron utilizadas las variables muy baja frecuencia (VLF), baja frecuencia (LF) y alta frecuencia (HF), así como la relación entre LF y HF.
La evaluación en el dominio del Caos utilizó las variables coeficiente de autocorrelación (TAU), exponente de Lyapunov (LE) y Entropía, ampliamente utilizados en la literatura para caracterización de comportamiento caótico en una gran variedad de situaciones clínicas. Como el coeficiente de autocorrelación depende directamente de la frecuencia cardíaca, se procedió a una corrección del TAU de acuerdo con esta, denominado coeficiente de TAU normalizado (TAU(n)).
Evaluaciones secuenciales en el mismo paciente fueron consideradas, para efectos estadísticos, como casos nuevos, no siendo realizada comparación evolutiva de cada individuo o intragrupo, pero sí entre las medianas del grupo como un todo con las medianas de un grupo de neonatos de término (GRUPO NT) utilizado como control. Para cálculo de las variables LE y Entropía se utilizaron, respectivamente, las dimensiones 3 y 10 con
Buscando mantener diferenciación entre los dos grandes grupos sometidos a comparación estadística, fueron excluidas del grupo prematuro las evaluaciones cuya edad corregida fuese igual o mayor a la edad de término (37 semanas, limite entre pre-término y término) menos 7 días (grupo prematuros - NPT).
Los datos del grupo de neonatos de término (NT) fueron obtenidos de un banco de datos específico perteneciente a un Grupo de Investigación sobre comportamiento complejo y no lineal en seres humanos. Los individuos de ese grupo nacieron todos después de la 37ª semana de gestación y fueron evaluados como máximo hasta el tercer día de vida, antes del alta hospitalaria, y ninguno de ellos presentaba comorbilidad.
Los cálculos estadísticos relacionados a las variables fueron realizados con auxilio de los programas CDA_Pro, GraphPad InStat v. 3.06 y HRV analysis Software v. 1.113. El test estadístico utilizado para comparación entre los grupos fue el test no paramétrico de Kruskal-Wallis con comparaciones múltiples. Se admitió error alfa de 5%, siendo considerados significativos valores de P menores o iguales a 0,05.
La comparación entre los grupos NPT y NT fue realizada en los dominios del tiempo, frecuencia y caos, buscando analizar si el nacimiento prematuro y, consecuentemente, la inmadurez de los sistemas simpático y parasimpático podrían influenciar directamente en el grado y en el tipo de comportamiento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca de esos individuos.
El grupo NPT fue compuesto por 48 evaluaciones en 27 pacientes prematuros, 16 del sexo masculino y 11, del femenino. El neonato sometido a la obtención más precoz de datos tenía -69 (menos 69) días de vida, mientras que el más próximo al término tenía -9 (menos 9) días, media de -27,4 días de edad corregida. El peso medio de nacimiento fue de 1.476 g (770 g a 2.380 g), y en las evaluaciones subsecuentes fue de 1.463 g (765 g a 2.380 g). Esa diferencia se debe al hecho de que la mayoría de las evaluaciones fueron realizadas con pocos días de vida, período en el cual los NPT tienden a la pérdida de peso.
En relación a la obtención de datos por el equipamiento Polar, fueron despreciadas las muestras cuyo error (cantidad de artefactos) era mayor de 10%, siendo la media final igual a 3,53% (0,1% a 9,3%). Los intervalos RR fueron obtenidos en período entre 11,5 y 46,5 minutos (media de 26,0 min.), con una cantidad media total de 3.642 latidos (1.641 a 6.380 latidos). Para uniformidad comparativa siempre fueron analizadas series temporales con 1.000 intervalos RR.
Durante el tiempo de internación y, por lo tanto, durante el tiempo de captación de las muestras, dos neonatos prematuros evolucionaron para desenlace letal: el primero de ellos estaba en ventilación espontánea, con ictericia leve, falleciendo el quinto día de vida, horas después de colecta de datos de la segunda muestra, por broncoaspiración de leche seguida por parada cardiorrespiratoria; el segundo óbito ocurrió en un recién nacido de muy bajo peso (al nacimiento 770 g) y evaluado ya en el primer día de vida, falleciendo en la segunda semana de vida por sepsis asociada a la propia prematuridad.
Fueron incluidas 78 evaluaciones de neonatos de término (NT) con edad gestacional mayor que 37 semanas, estando entre cero y tres días de vida (mediana de un día). Esas edades estimularon el establecimiento del ya mencionado grupo NPT, en la tentativa de mayor diferenciación de este con el grupo NT. El peso medio de ese grupo al nacimiento fue de 3.085 g (1.940 la 3.985 g).
De la misma forma que en la evaluación de los prematuros, la obtención de datos por el Polar despreció muestras cuyo error (cantidad de artefactos) era mayor que 10%, siendo la media final igual a 4,1% (0,6% la 9,1%).
Los intervalos RR fueron obtenidos en período entre 9,0 y 14,0 minutos (media de 11,0 min.), con una cantidad media total de 1.499 latidos (1.038 a 2.084 latidos). Todas las variables en los diferentes dominios, así como sus respectivos valores, se encuentran en la
En el análisis en el dominio del tiempo fueron utilizados los parámetros RR medio y su desviación-estándar (conocido con SDNN), variable esa presente en la mayoría de los trabajos publicados sobre el asunto. El parámetro raíz cuadrada de la media del cuadrado de los intervalos RR (RMSSD) también fue utilizado, para estimar la variabilidad de los intervalos RR en período corto de tiempo.
EL índice SDNN representa las actividades simpática y parasimpática. Ya el índice RMSSD representa solamente la actividad parasimpática. Por último, los intervalos fueron analizados con auxilio del Gráfico de Poincaré, en el cual dos latidos subsecuentes son correlacionados obteniéndose, de esa forma, los desviaciones-estándar de las variabilidades de corto plazo, SD1 (reflejando el sistema nervioso parasimpático) y de largo plazo, SD2 (relacionado al sistema nervioso simpático). Al dividir SD1 por SD2, se obtiene la relación del balance entre los dos sistemas (parasimpático/simpático).
Las variables RR medio, SDNN y RMSSD presentaron por el Test no paramétrico de Kruskal-Wallis con comparaciones múltiples diferencia estadísticamente significativa entre los grupos NT contra NPT (p < 0,0001), ocurriendo lo mismo con la variable SD1/SD2 (p = 0,04).
Fue utilizado el algoritmo transformador de Fourier para descomponer series secuenciales de intervalos RR en diferentes amplitudes y frecuencias, obteniéndose, de esa forma, los datos de VLF, LF (relacionado especialmente al comportamiento del sistema simpático) y HF (relacionado básicamente al sistema parasimpático).
El cálculo de la relación LF/HF es otra forma de establecer la relación entre los dos componentes del sistema nervioso autónomo, de esa vez indicando el balance simpático/parasimpático.
Las variables VLF, LF y HF presentaron, por el Test no paramétrico de Kruskal-Wallis con comparaciones múltiples, diferencia estadísticamente significativa entre los grupos NT contra NPT (p < 0,0001), así como la variable LF/HF (p = 0,0149).
Las variables estudiadas en el dominio del caos fueron el Coeficiente de Autocorrelación (TAU) y su Normalización (TAU(n)), el exponente de Lyapunov (LE) y la Entropía.
Las variables Coeficiente de TAU, TAU(n), Exponente de Lyapunov y Entropía presentaron por el Test no paramétrico de Kruskal-Wallis con comparaciones múltiples diferencias estadísticamente significativas entre los grupos NT contra NPT, respectivamente p = 0,0008, p = 0,0008, p < 0,0001 y p = 0,0079.
Desde que se consideró su aplicabilidad al organismo humano, la evaluación de la dinámica no lineal de la variabilidad cardíaca ha sido utilizada para evaluación de salud en una serie de situaciones, como estratificación de riesgo en pacientes cardiológicos, por ejemplo14. A medida que esos ensayos se fueron concretando, cada vez más ha sido caracterizada la relación directa entre la mayor capacidad de adaptación del organismo a diferentes situaciones (gran variabilidad) con el binomio salud-enfermedad. La variabilidad cardíaca sería, por lo tanto, apenas uno de los reflejos resultantes de las diversas y complejas reacciones orgánicas simultáneas que ocurren en el todo, y cualquier situación que modifique el estado natural del organismo podría también alterar ese reflejo15.
Ciertamente, la edad tiene gran influencia sobre ese balance de los sistemas simpático y parasimpático, sabiéndose que cuanto mayor es la edad, menor es la variabilidad de la frecuencia cardíaca; o sea, las personas añosas presentan variabilidad claramente menor que los adultos jóvenes. Esa relación, sin embargo, se invierte cuando se va de los adultos jóvenes en dirección a los recién nacidos, teniendo estos variabilidad menor que los adultos jóvenes probablemente a consecuencia de un sistema nervioso autónomo aun no completamente desarrollado. Eso ha sido bien demostrado en la literatura, pero los datos relatando evaluaciones comparativas entre neonatos a término y prematuros son escasos, mayormente agregando evaluación en el dominio del caos (no lineal).
Considerando lo expuesto, seria correcto suponer que neonatos de término tengan estándar de comportamiento más caótico (o menos lineal) que los prematuros, ya que estos últimos, además de no tener aun su balance de los sistemas simpático-parasimpático bien establecido, también pueden ser considerados "menos sanos" dentro del concepto de binomio salud-enfermedad. Esa lógica se explica de manera fácil, pues algún factor intrínseco o extrínseco obligatoriamente ocurrió para que se justifique el parto antes del considerado término, 37 semanas. Se espera también que diferentes franjas etáreas y la existencia o no de comorbilidades alteren los resultados de las variables usadas en la evaluación del estándar de comportamiento no lineal.
Se buscó entonces con este estudio aclarar si, por la inmadurez del sistema nervioso decurrente de la prematuridad, habría diferencia significativa entre el comportamiento caótico de aquellos dos grupos: neonatos de término y prematuros.
Como el grupo NT era formado por pacientes con edad de 1 hasta 3 días de vida y en razón de las limitaciones del método de Parkin (dado en semanas), el grupo NPT fue formado apenas por los casos con edad gestacional corregida menor que el término menos 7 días.
La variable de esencial importancia en el dominio del tiempo es la media de los intervalos RR, pues es a partir de su comparación con las fluctuaciones en los latidos cardíacos que los demás cálculos estadísticos son realizados. Las cuatro variables estudiadas en ese dominio - RR medio, SDNN, RMSSD y SD1/SD2 - demostraron diferencia estadísticamente significativa entre los grupos NPT y NT. El RR medio fue significativamente superior en los NT, comparados con los NPT, así como el SDNN, que compara aquella media con sus fluctuaciones. El SDNN tiene mayor expresión cuando la colecta de datos es realizada en un período largo de tiempo, generalmente en 24 horas, pero, aun así, en este estudio, la VFC de los neonatos de término se mostró significativamente superior a la de los prematuros. Ya la raíz cuadrada de la media del cuadrado de los intervalos RR (RMSSD) expresa mejor esas fluctuaciones en período corto de tiempo. En esa variable, el resultado de las media y mediana fueron también significativamente superiores en los NT. Eso significa decir que los neonatos de término tuvieron mayores fluctuaciones de los latidos cardíacos en relación a su media en todas las variables en el dominio del tiempo y, por lo tanto, tuvieron mayor variabilidad.
Una de las maneras de comparar las variabilidades de corto y largo plazo es expresar esas dos manifestaciones gráficamente en un histograma compuesto por un determinado latido cardíaco en la ordenada y su antecesor en la abscisa, el llamado Gráfico de Poincaré. Cuando los puntos de ese gráfico se encuentran dispersos, significa que esa muestra es aleatoria (un latido tiene poca relación con otro). En las muestras que obedecen a un estándar caótico, el gráfico se presenta en el formato de una elipse o ramillete. De esa muestra gráfica se adquieren los valores de las desviaciones-estándar 1 y 2 (SD1 y SD2), que corresponden, respectivamente, a variabilidad cardíaca en corto plazo, reflejo del sistema nervioso parasimpático, y a largo plazo, reflejo del sistema nervioso simpático. Entonces, al dividir SD1 por SD2, se obtiene la relación entre esos dos sistemas. En números absolutos, los valores de SD1/SD2 fueron menores para los prematuros, si son comparados con los neonatos de término, significando mayor influencia del sistema nervioso simpático en aquel grupo.
La principal ventaja de evaluar muestras en el dominio de la frecuencia es que en la estratificación del análisis espectral de los intervalos RR es posible caracterizar oscilaciones específicas, depurándose la influencia de factores como la presión arterial y la ventilación, por ejemplo, que pueden influenciar la variabilidad cardíaca. El valor final en hertz es obtenido por la aplicación del algoritmo transformador de Fourier, que decompone series secuenciales de intervalos RR en diferentes amplitudes y frecuencias, siendo ese resultado dividido por la media del intervalo RR.
Dentro de la banda de la alta frecuencia, encima de 0,15 Hz, encontramos picos de onda que corresponden a la arritmia sinusal respiratoria. Los valores superiores de potencia HF de los NT (media de 33 ms2) si son comparados con NPT (11,4 ms2) podrían ser entonces explicados por el tipo de ventilación de los pacientes, ya que en el caso del grupo de término todos estaban en ventilación espontánea, contra 87,5% a 89% en los prematuros. La misma diferencia significativa ocurrió cuando se compararon NT y NPT en las bandas de baja y muy baja frecuencia, demostrando que la diferencia entre esos grupos es mayor que la causada apenas por "ruidos" intrínsecos (barorreceptores, termorreceptores etc).
En el dominio del caos, el coeficiente TAU autocorrelaciona latido con latido, analizando el número de latidos necesarios para que la autocorrelación caiga abajo del límite de 36%; o sea, cuantifica la regularidad de los latidos. Si esa caída es muy rápida, el individuo tiene comportamiento más aleatorio, al tiempo que, si es muy lenta, es más lineal. Por eso, además del TAU obtenido por los programas estadísticos, se procedió a una corrección de ese valor por la frecuencia cardíaca, partiéndose del principio de que cuanto mayor es ese valor, más rápido ocurrirá la caída del exponente.
Los valores de TAU corregidos por la frecuencia fueron designados de TAU Normalizado (TAU(n)), y en la comparación entre los pacientes estudiados demostró diferencia estadísticamente significativa entre los neonatos de término y los prematuros. Se demostró mayor lentitud en la caída de la curva y menor diferencia en la comparación latido a latido del grupo de prematuros en relación a los pacientes nacidos a término, o sea, mayor estándar lineal en el primero comparado al segundo.
El exponente de Lyapunov mide el "Efecto Mariposa", o los cambios de los resultados finales en relación a las alteraciones de los datos iniciales, aunque esas sean muy pequeñas. Matemáticamente, cuanto más su resultado se aproxima de 1, mayor es el estándar caótico, y cuanto más próximo de cero, mayor es el estándar lineal. Usamos el menor valor de entrada en el programa CDA_PRO que es D3/N1 (dimensión 3 y
Entropía es la energía gastada para producir trabajo. Cuanto más lineal el comportamiento del individuo, mayor su entropía positiva, pues mayor es la pérdida irrecuperable de energía para el universo. Considerando, sin embargo, la entropía no como entropía-estado, sino como entropía-concepto, y con base en la Teoría de la Información (Entropía de Shannon), se extrae que en series temporales esa pérdida de energía equivaldría a la pérdida progresiva de la capacidad de adaptación; o sea, la pérdida de información hasta alcanzar el estándar más lineal posible - la muerte -, momento de Entropía positiva máxima. Matemáticamente, en el cálculo de la entropía de Shannon la señal es negativa; o sea, cuanto mayor es el valor de la entropía, más información y consecuentemente mayor adaptabilidad al medio ambiente.
En el análisis estadístico fueron utilizados los parámetros D10N1, que significan comparación secuencial de grupos de 10 RR consecutivos con intervalo de un latido entre cada grupo. La Entropía de los pacientes prematuros fue discreta pero estadísticamente menor que la de aquellos a término, demostrando que el primer grupo, por tener menor edad relativa, posee menor potencial biótico.
En relación a la comparación de datos epidemiológicos, parece obvio afirmar que, para que el parto prematuro haya ocurrido, la gestación tuvo algún tipo de intercurrencia, en contraste con el grupo control formado exclusivamente por neonatos nacidos de término y sanos. Los motivos para la prematuridad del parto pueden ser varios como procesos infecciosos maternos, oligohidramnio o incontinencia de cuello uterino, por ejemplo. Se procuró, por lo tanto, con la obtención de los datos epidemiológicos, caracterizar el motivo de la prematuridad, así como posibles factores postnatales que actuasen como comorbilidades. Son esas diferentes causas de prematuridad que explican pesos de nacimiento tan diferentes para neonatos con la misma edad gestacional, pero esa variable no se mostró estadísticamente significativa en la comparación entre los prematuros. Los demás datos epidemiológicos, en especial el tipo de ventilación y la presencia de escore hematológico de infección, no pudieron ser mejor evaluados porque no son datos evolutivos como la edad.
Por fin, la colecta de datos reveló dos pacientes que fueron a óbito. Las circunstancias que envolvieron esos desenlaces letales fueron bastante diferentes. Uno de los pacientes fue sometido a su segunda evaluación en el quinto día de vida, fuera de la incubadora con calefacción, sin infección y con alimentación plena por vía oral. Algunas horas después de esa evaluación, presentó parada cardiorrespiratoria súbita después de mamar, siendo encontrada leche en la vía aérea durante procedimiento de intubación orotraqueal. Para ese caso, el valor de SDNN fue de 25, mucho más próximo de la media de los NT (22,6) que de NPT (13,8). El mismo estándar ocurrió para TAU(n), con valor de 9,4, que es relativamente bajo y más compatible con el grupo NT que tuvo media de 19,3 que con el grupo NPT con media de 30,3. Esos datos pueden significar que el evento que implicó el óbito de ese paciente fue accidental, pues su VFC y su estándar caótico se aproximaban de los neonatos de término16.
El segundo óbito ocurrió en el paciente más prematuro y de menor peso de la muestra. La única evaluación fue realizada en el primer día de vida, y demostró SDNN de 15 y TAU(n) de 31,6. Al contrario de lo expuesto antes, la comparación de esos valores con los obtenidos en las medias de los grupos NT y NPT aproxima ese caso mucho más de los prematuros y de la linealidad, que del estándar caótico. Ese paciente tuvo evolución insatisfactoria, con la propia prematuridad aliada a la septicemia, llevando al desenlace letal, sugiriendo el potencial clínico-diagnóstico de la evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca.
Neonatos prematuros exhiben comportamiento menos complejo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca que neonatos de término, hecho comprobado en los dominios del tiempo, de la frecuencia y del caos. Eso debe ser interpretado como indicativo de menor desarrollo neurológico, hecho ese que fue independiente de la edad gestacional corregida, pues los prematuros presentaron variabilidad significativamente menor que los recién nacidos normales. El estudio de la variabilidad cardíaca en ese grupo puede ser considerado como una herramienta más en la evaluación de la maduración autonómica y consecuentemente de la progresión para eutrofia. Estudios posteriores podrán detectar a partir de que edad los prematuros alcanzan el desarrollo encontrado en un recién nacido a término.
Agradecemos a la Dra. Marciali Gonçalves Fonseca da Silva por la cesión de la foto ilustrativa de la captación de serie temporal electrocardiográfica, con adaptación del equipamiento Polar, en recién nacidos prematuros.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Fabio Augusto Selig, por la
BACKGROUND: Several studies have demonstrated the importance of the autonomic nervous system through sympathetic and parasympathetic components in the management of the interaction between different parts of the body. These studies have applied linear and nonlinear techniques (Chaos Theory) for assessment in different situations, illnesses and age groups, using the heart rate variability (HRV). OBJECTIVE: To apply knowledge of linear and nonlinear dynamics in the assessment of preterm neonates (PTN), analyzing their HRV and comparing with healthy term neonates (NT). METHODS: Forty-eight premature neonates with different gestational ages had their heart rates assessed with the aid of a Polar Advanced S810i and HRV obtained by recording RR intervals. HRV was analyzed according to time (SDNN, RMSSD, SD1/SD2), frequency (VLF, LF, HF and LF/HF) and chaos (TAU and its standardization [TAU(n)], Lyapunov Exponent and Enthropy). PTN were compared with a group of 78 healthy NT with no perinatal events using Kruskal-Wallis nonparametric test. RESULTS: We detected a statistically significant difference between groups for all variables, both in time, frequency and chaos. CONCLUSION: Preterm Neonates have a less complex heart rate variability behavior than term neonates, which was evident in time, frequency and chaos. The study of heart rate variability in this group can be considered another tool in the evaluation of autonomic maturation and hence the progression to normality.
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brazil
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In the early twentieth century, the American physiologist Walter Bradford Cannon established the concept of homeostasis whose meaning was the self-regulating property of a system or organism to maintain its internal environment in stable condition despite a complex dynamics, in which the interaction of various components and its constant renewal keeps the proper functioning of the body. It is known that biological organisms are complex systems that generally have a nonlinear behavior. Nonlinear complex systems are fitted into a line of thought which came to be called the Chaos Theory.
Chaotic behavior is characteristic of systems in which, despite the seeming randomness, there is a hidden order, being dynamic, deterministic, governed by nonlinear equations and highly sensitive to initial conditions. This nonlinearity is essential for life, because it is what keeps the homeostasis of the organism. One can then infer that the chaotic behavior, when applied to biological systems, indicates proper operation, therefore, related to health, and not vice versa, as the vernacular concept of the term chaos could suggest.
Unlike the concept of equilibrium in which no interactions occur, maintaining homeostasis means maintaining body stability over time, which requires minor changes and adjustments every time, even subtle and unnoticed ones. The younger and healthier the adult individual is, the greater their ability to maintain stability. One of the key elements for this stability to occur is the appropriate sympathetic-parasympathetic balance. Several studies in the literature1,2 showed that the more inadequate functioning of the autonomic nervous system, the more the human body tends to lose the chaotic behavior tending to linearity. This also seems true for newborns, especially premature infants, once the nervous system is not yet fully mature in this group of individuals3.
The current concept of homeostasis, therefore, refers to an organism's tendency to maintain a relative regularity in organic functions regulated by the autonomic nervous system via sympathetic and parasympathetic components and under the influence of different systems (endocrinal, cardiovascular, etc.) and the environment. Based on this assumption, any physiological parameter that can be mapped or recorded, such as temperature, blood pressure, breathing pattern or walking, could reflect the higher or lower degree of chaotic behavior of the organism4. The parameters commonly used in the literature to analyze the chaotic pattern are the spontaneous fluctuations that can be observed in heart rate, collectively called heart rate variability (HRV). Since the magnitude of such fluctuations could be measured, HRV could, in addition, be further studied and compared by different approaches. It can be analyzed under three specific foci, called domains - time, frequency and chaos5,6.
Therefore, the objective of this study was:
1. To characterize the pattern of heart rate variability in the domains of time, frequency and chaos in premature infants, and follow the evolution of this pattern with the maturation of the autonomic nervous system;
2. To characterize the differences in the behavior of heart rate variability of preterm neonates according to gestational age and compared to a group of term neonates.
The study started in 2005, after its approval by the Ethics Committee on Human Research of the Institution. After explaining the study to parents and/or guardians, who signed an informed consent, and authorization from the department heads responsible for the neonatal intensive care units where data collection was performed, questionnaires were applied, relevant data from medical records was obtained, and physical evaluations were performed to determine the following aspects: identification, gender, type of delivery (vaginal or cesarean), number of maternal pregnancies (individualizing the number of vaginal deliveries, caesarean sections and abortions), gestational age at birth by the Parkin7 method, weight birth and characterization in normal value percentile according to gestational age, weight at the time of evaluation, APGAR8 index in the first and fifth minutes, age in days at the time of evaluation, type of ventilation (spontaneous, assisted with positive pressure devices or mechanical), fraction of oxygen delivered and existence and characterization of comorbidities.
According to the diagnostic protocols of potential causes of prematurity in services where data collection was performed, all preterm neonates were subjected to laboratory tests of complete blood count, C reactive protein and arterial blood gases at the time of initial evaluation of heart rate variability. In subsequent evaluations, tests were done in the presence of justifiable clinical criteria. These data were compared to the comorbidities, to obtain numerical parameters of characterization of infectious processes and oxygenation/ventilation. Birth weight was characterized according to sex and intrauterine growth curve9, being classified according to this percentile.
To assess the presence or absence of active infectious process, we used the complete blood count and C-reactive protein in Rodwell's10 hematologic score. The degree of lung damage was assessed and compared between patients in the same stage, using the parameters of ventilation mode - spontaneous, inhaled oxygen, noninvasive ventilation with positive pressure [CPAP] or mechanical ventilation - and arterial blood gas - pH, pCO2, pO2 and O2 saturation.
The heart rate variability can be defined as the amount of fluctuations in heart rate or heart rate compared to the average cardiac rhythm, and can be a useful tool in assessing autonomic nervous system by its sympathetic and parasympathetic components and balance, and its reflection in the cardiorespiratory control system. Data collection and analysis of variability are easy to be carried out, are not invasive, and have a good reproducibility under appropriate circumstances.
Electrocardiographic data (1,000 consecutive RR intervals) were captured digitally on a POLAR ADVANCED S810i device already validated for this purpose11,12 and transferred to a computer for analysis. The technique of capturing the RR intervals in preterm neonates can be facilitated by adapting the capturer to electrodes commonly used in cardiac monitoring as shown in
The variables analyzed in the time domain were average RR interval, standard deviation of normal beats (SDNN), square root of mean squared differences between adjacent RR intervals (RMSDD) and the relation between the standard deviations 1 and 2 obtained by Poincaré-Bendixson (SD1/SD2) chart.
For the frequency domain, the variables very low frequency (VLF), low frequency (LF) and high frequency (HF) were used, and the relationship between LF and HF.
The assessment in the Chaos domain used the variables of autocorrelation coefficient (TAU), Lyapunov exponent (LE) and entropy, widely used in the literature for the characterization of chaotic behavior in a wide variety of clinical situations. As the autocorrelation coefficient depends directly on the heart rate, the TAU was corrected according to heart rate, called normalized TAU coefficient (TAU(n)).
Sequential evaluations in the same patient were considered for statistical purposes, such as new cases. Evolutionary comparison of each individual and within groups was not performed, but between the medians of the group as a whole with the medians of a group of term neonates (TN GROUP) used as control. To calculate the LE variables and Entropy the dimensions 3 and 10 with delay of 1 in both cases were used, respectively. The corrected gestational age was obtained by multiplying the result of the method of Parkin by 7 (days a week), plus the actual number of days postpartum.
Aiming to keep the differentiation between the two groups subjected to statistical comparison, those assessments whose corrected age was greater than or equal to the age of term were excluded from the preterm group (37 weeks, the boundary between preterm and term) minus 7 days (preterm group - PTN).
Data from the term neonates group (NT) were obtained from a specific database belonging to a research group on nonlinear and complex behavior in humans. Individuals in this group were all born after 37 weeks of gestation and were evaluated by their third day of life at the most, before hospital discharge, and none of them had comorbidity.
Statistical calculations were performed on the variables with the aid of the programs CDA_Pro,GraphPad InStat v. 3.06 and HRV analysis software v. 1113. The statistical test used for comparison between groups was the nonparametric Kruskal-Wallis test with multiple comparisons. An alpha error of 5% was assumed. P
Comparison between the groups PTN and TN was performed in domains of time, frequency and chaos, aiming to examine whether premature birth and hence the immaturity of the sympathetic and parasympathetic systems could directly influence the degree and type of behavior of heart rate variability of these individuals.
The TPN group was composed of 48 assessments in 27 preterm patients, 16 males and 11 females. The first neonate to undergo data collection was -69 (minus 69) days of life, while the nearest neonate of the term had -9 (minus 9) days, an average of -27.4 days of corrected age. Mean birth weight was 1,476 g (770 g to 2380 g), and in subsequent evaluations it was 1,463 g (765 g to 2,380 g). This difference is due to the fact that most assessments have been done with a few days of life, during which PTNs tend to lose weight.
Concerning the data obtained by a Polar device, samples whose error (amount of artifacts) was greater than 10% were discarded, and the final average was equal to 3.53% (0.1% to 9.3%). The RR intervals were obtained in the period between 11.5 and 46.5 minutes (average of 26.0 min.) with an average amount of 3,642 total beats (beats 1,641-6,380). For comparative uniformity, time series of 1,000 RR intervals were analyzed.
During the time of hospitalization, and therefore during the time of collection of samples, two preterm neonates progressed to lethal condition: the first was on spontaneous ventilation, with mild jaundice and died on the fifth day of life, hours after data collection of second sample by aspiration of milk followed by cardiac arrest. The second death occurred in a very low-weight neonate (770 g at birth) and evaluated on the first day of life, dying in the second week of life from sepsis associated with prematurity.
This study included 78 assessments of term neonates (NT) with gestational age greater than 37 weeks, between zero and three days of life (median of one day). These ages have stimulated the establishment of the abovementioned TPN group, in an attempt to further differentiate this with the TN group. The average weight of this group at birth was 3,085 g (1,940-3,985 g).
Just like the assessment of preterm neonates, the data obtained by a Polar device discarded samples whose error (amount of artifacts) was greater than 10%, and the final average was equal to 4.1% (0.6% to 9.1%).
The RR intervals were obtained in the period between 9.0 and 14.0 minutes (average of 11.0 min.) with an average amount of 1,499 beats (1,038-2,084 beats). All variables in different domains as well as their relevant values are shown in
In the analysis in the time domain, the parameters used were mean RR and standard deviation (known as SDNN); this is variable present in most papers on this subject. The parameter square root of the mean square of RR intervals (RMSSD) was also used to estimate the variability of RR intervals in a short period of time.
The SDNN index represents the sympathetic and parasympathetic activities. The RMSSD index represents only the parasympathetic activity. Finally, the intervals were analyzed using the Poincaré chart, in which two subsequent beats are correlated obtaining thus the standard deviations of short-term variability, SD1 (reflecting the parasympathetic nervous system) and long-term, SD2 (related to sympathetic nervous system). By dividing SD1 by SD2, we obtain the relationship of balance between the two systems (parasympathetic/sympathetic).
The variables mean RR, SDNN and RMSSD showed, through the nonparametric Kruskal-Wallis test, multiple comparisons with statistically significant difference between TN groups against PTN (p < 0.0001), the same occurring with the variable SD1/SD2 (p = 0.04).
The Fourier transformer algorithm was applied to decompose sequential series of RR intervals at different frequencies and amplitudes, obtaining thus the data of VLF, LF (especially related to the behavior of the sympathetic system) and HF (basically related to the parasympathetic system).
The calculation of the LF/HF is another way to establish the relationship between the two components of the autonomic nervous system, this time indicating the sympathetic/parasympathetic balance.
The variables VLF, LF and HF presented, through the nonparametric Kruskal-Wallis test, multiple comparisons with statistically significant difference between TN groups against PTN (p < 0.0001), as well as the variable LF/HF (p = 0.0149).
The variables studied in the field of chaos were the Autocorrelation Coefficient (TAU) and its Standardization (TAU(n)), the Lyapunov exponent (LE) and Entropy.
The variables TAU Coefficient, TAU (n), Lyapunov Exponent and Entropy, presented, through the nonparametric Kruskal-Wallis test with multiple comparisons, a statistically significant difference between groups TN against PTN, respectively, p = 0.0008, p = 0.0008, p < 0.001 and p = 0.0079.
Since applicability to the human body was considered, the evaluation of nonlinear dynamics in heart rate variability has been used to assess health in a variety of situations, such as risk stratification in cardiac patients, for example14. As these tests were being established, the direct relationship between the greater ability to adapt to different situations (variability) with health and disease has been increasingly characterized. The heart rate variability is therefore only a reflex resulting from the various and complex simultaneous organic reactions that occur as a whole, and any situation which alters the natural state of the organism could also change this reflex15.
Indeed, age has a great influence on the balance of sympathetic and parasympathetic systems, knowing that the older is the age, the lower the heart rate variability; that is, the elderly have much lower variability than young adults. This relationship, however, is inverted when going from young adults toward neonates, those with less variability than young adults probably due to an autonomic nervous system not fully developed yet. This has been demonstrated in the literature, but data reporting comparative evaluations between term neonates and preterm neonates are scarce, especially evaluations in the chaos domain (nonlinear).
Considering the above, it would be correct to assume that term neonates have a more chaotic (or less linear) pattern of behavior than premature neonates, since the latter, who have no well balanced sympathetic-parasympathetic systems, can also be considered "less healthy" within the concept of health-disease. This logic is explained easily because some intrinsic or extrinsic factors must occur to justify delivery before the term, 37 weeks. It is also expected that different age groups and the presence or absence of comorbidities change the results of the variables used in assessing the standard of nonlinear behavior.
This study was intended to clarify whether due to the immaturity of the nervous system resulting from prematurity there would be any significant difference between the chaotic behavior of those two groups: term and preterm neonates.
As the TN group consisted of patients aged 1 to 3 days and because of the limitations of the Parkin method (given in weeks), the PTN group was formed only by cases of corrected gestational age smaller than the term minus 7 days.
The variable of key importance in the time domain is the average of RR intervals, as it is from its comparison with the fluctuations in heart rate that the other statistical calculations are performed. The four variables studied in this domain - mean RR, SDNN, RMSSD and SD1/SD2 - showed statistically significant difference between the groups PTN and TN. The mean RR was significantly higher in the TN compared with the PTN, as well as the SDNN, which compares that average with its fluctuations. The SDNN is more expressive when data collection is performed over a long period of time, usually within 24 hours, but even so, in this study, HRV of term neonates was significantly higher than in preterm neonates. The square root of the mean square of RR intervals (RMSSD) better expresses these fluctuations in a short period of time. This variable, the result of mean and median were also significantly higher in TN. This means that term neonates had higher heart rate fluctuations in relation to their average in all variables in the time domain and therefore had greater variability.
One way of comparing the variability of short and long term is to express these two events graphically on a histogram made up of a heartbeat on the ordinate and its predecessor in the abscissa, called the Poincaré chart. When the points on this chart are dispersed, it means that this sample is random (one beat bears little relation to each other). In the samples that follow a chaotic pattern, the chart is presented in the form of an ellipse or bouquet. This graphic sample derives the values of standard deviations 1 and 2 (SD1 and SD2), which correspond, respectively, to heart rate variability in the short term, reflex of the parasympathetic nervous system, and in the long-term, reflex of the sympathetic nervous system. Then, by dividing SD1 by SD2, we obtain the relationship between these two systems. In absolute numbers, the values of SD1/SD2 were lower for preterm neonates compared with term neonates, meaning a greater influence of the sympathetic nervous system in that group.
The main advantage of studying samples in the frequency domain is that in the stratification of the spectral analysis of RR intervals it is possible to characterize specific oscillations by determining the influence of factors such as blood pressure and ventilation, for example, which can influence heart rate variability. The final value in hertz is obtained by applying the algorithm of Fourier transformer, which decomposes sequential series of RR intervals at different frequencies and amplitudes; this result was divided by the average RR interval.
Within the high frequency band, above 0.15 Hz, we find wave peaks corresponding to respiratory sinus arrhythmia. TN higher HF power values (mean of 33 ms2) compared with PTN (11.4 ms2) could then be explained by the type of ventilation of patients, as in the case of the term group all of them were in spontaneous ventilation against 87.5% to 89% in the preterm neonates. The same significant difference occurred in the comparison between TN and PTN in the bands of low and very low frequency, showing that the difference between these groups is greater than that caused solely by intrinsic "noise" (baroreceptors, thermoreceptors etc).
In the chaos domain, the coefficient TAU autocorrelates beat with beat, analyzing the number of beats necessary for the autocorrelation to fall below the limit of 36%; i.e., it quantifies the regularity of heartbeats. If this drop is very fast, the individual has a more random behavior, while if it is too slow, it is more linear. Therefore, in addition to the TAU obtained by statistical programs, we proceeded to a correction of this value by heart rate, starting from the principle that the greater this value, the faster the drop of the exponent occurs.
The values of TAU corrected by the frequency were designated Normalized TAU (TAU(n)), and the comparison between the patients studied showed a statistically significant difference between term and preterm neonates. Slowness in the decline of the curve and a smaller difference in the beat to beat comparison of the group of premature neonates were found in relation to those born at term, i.e., more linear pattern in the first compared to the second.
The Lyapunov exponent measures the "Butterfly Effect", or the changes in the final results in relation to changes in initial data, even though these are very small. Mathematically, the more the result is close to 1, the greater the chaotic pattern, and the closer to zero, the greater is the linear pattern. We use the lowest entry value into the program CDA_PRO D3/N1 (size 3 and delay 1), which means a sequential comparison of groups of three consecutive RR with interval of one beating between each group. For the Lyapunov exponent, PTN is significantly different from TN, with p < 0.0001. Still, concerning absolute values, the TN group was closer to 1 in the LE than the PTN; this fact is explained by the probable immaturity of the autonomic nervous system of this group, which is more linear than the term in comparative terms.
Entropy is the energy expended to produce work. The more linear is the behavior of the individual, the greater is its positive entropy, because greater is the irrecoverable loss of energy to the universe. Nevertheless, considering the as a concept-entropy rather than a state-entropy, based on the Information Theory (Shannon Entropy), it is extrapolated that in time series, this loss of energy would be equivalent to the progressive loss of adaptability; i.e., the loss of information up to the most linear pattern possible - death -, a moment of maximum positive Entropy. Mathematically, in the calculation of Shannon entropy the signal is negative; that is, the higher the entropy value, the more information and consequently greater adaptability to the environment.
The statistical analysis incorporated the parameters D10N1, which means sequential comparison of groups of 10 consecutive RR with intervals of one beating between each group. Entropy of preterm neonates was small but statistically lower than those at term, showing that the first group, due to lower relative age, has a lower biotic potential.
Regarding the comparison of epidemiological data, it seems obvious to say that, as the preterm birth has occurred, the pregnancy had some type of infection, in contrast to the control group composed exclusively of neonates born at term and healthy. The reasons for preterm delivery may be several, such as maternal infection processes, oligo-hydramnios or cervical incontinence, for example. Therefore, through epidemiological data, we characterized the cause of prematurity and possible postnatal factors that acted as comorbidities. These are the different causes of preterm birth that explain so different weights birth for neonates with the same gestational age, but this variable was not statistically significant when comparing preterm neonates. Other epidemiological data, especially the type of ventilation and the presence of hematologic score of infection could not be further evaluated because they are not evolutionary data like age.
Finally, the collection of data revealed that two patients died. The circumstances surrounding these deaths were quite different. One patient underwent a second evaluation on the fifth day of life outside the incubator heated without infection and with full oral feeding. A few hours after the evaluation, the patient had sudden cardiac arrest after feeding, milk was found in the airway during endotracheal intubation procedure. For this case, the SDNN value was 25, much closer to the average of the TN (22.6) than PTN (13.8). The same pattern occurred for TAU(n), a value of 9.4, which is relatively low and compatible with the TN group that had a mean of 19.3 than with the PTN group with a mean of 30.3. These data may mean that the event that resulted in this patient's death was accidental, because his heart rate variability and chaotic pattern were close to those of term neonates16.
The second death occurred in the most premature and lightest patient in the sample. The only evaluation was performed on the first day of life, and showed SDNN of 15 and TAU(n) of 31.6. As opposed to the findings described elsewhere in this study, the comparison of these values with those obtained in the averages of the groups TN and PTN draws this case much closer to premature infants and linearity other than to the chaotic pattern. This outcome was unsatisfactory, with the very preterm combined with septicemia, leading to a lethal outcome, suggesting the clinical and diagnostic potential of the evaluation of heart rate variability.
Preterm neonates have a less complex heart rate variability behavior than term neonates, which was evident in time, frequency and chaos. This should be interpreted as indicative of minor neurological development, a fact that was independent of gestational age corrected, since preterm infants showed a significantly smaller variability than the normal neonates. The study of heart rate variability in this group can be considered another tool in the evaluation of autonomic maturation and hence the progression to normality. Further studies may detect from what age premature reach the development found in a neonate at term.