Escola Paulista de Medicina - Unifesp
A insuficiência cardíaca congestiva (ICC), desencadeada no rato como consequência de Infarto do Miocárdio, é o modelo mais comumente utilizado em pesquisa experimental para desenvolver a síndrome congestiva. Seguindo-se à necrose miocárdica, as manifestações que ocorrem no roedor reproduzem muito satisfatoriamente os achados encontrados em humanos com descompensação cardíaca, e fundamentam análises da patogenia, da fisiopatologia e do tratamento da ICC com reconhecido proveito clínico. Duas características são inadequadas no modelo: a mortalidade elevada nas primeiras 24 h que se seguem à oclusão coronária e a expressiva diversidade dos tamanhos dos infartos obtidos. Neste texto são descritas particularidades metodológicas e fisiopatológicas do modelo, terminando por fazer referência a uma técnica alternativa de produção de necrose miocárdica por corrente elétrica com radiofrequência, que evolui com baixa mortalidade e tamanho homogêneo dos infartos.
Há anos a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) situa-se entre os temas mais investigados em Cardiologia. Ao lado das informações colhidas em humanos, é destacada a contribuição de investigações conduzidas em animais de laboratório. Entre vários modelos experimentais disponíveis, aquele que promove a síndrome congestiva a partir da indução de necrose miocárdica no rato é o mais utilizado. A popularidade do modelo nos dias atuais e a previsão possível de ampliação do interesse por este modelo tornam importante a descrição de características fisiopatológicas que se seguem ao infarto do miocárdio (IM) no rato. Recentemente, uma valiosa revisão da literatura sobre o modelo de infarto do miocárdio no rato foi publicado nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia1.
É necessário antecipar que embora o processo fisiopatológico que se estabelece nos roedores após ligadura da coronária seja útil para analisar o remodelamento miocárdico que ocorre no músculo cardíaco remanescente e a síndrome congestiva ele não guarda analogia com as síndromes coronárias humanas. Faltam ao modelo as lesões arteriais que conferem perfil próprio à coronariopatia de humanos: arritmias, isquemias transitórias e reincidências de oclusão coronária, inexistentes no animal de experimentação.
A oclusão da artéria coronária interventricular anterior é a estratégia mais frequentemente aplicada para a produção de IM.
O eletrocardiograma2 e o ecocardiograma3-15 são métodos não invasivos capazes de identificar a área de necrose ou cicatriz. Embora identifique a presença da zona inativa dependente do IM, o eletrocardiograma não é um método apto a quantificá-la2. O ecocardiograma possibilita caracterizar a presença e o tamanho do IM com muito boa sensibilidade3-15, mesmo em períodos precoces como dois dias após promover a necrose, além de informar sobre os desvios das funções atrial e ventricular. O melhor método para diagnóstico post-mortem do IM depende da fase em que ocorre a necropsia. Nos primeiros dias de necrose miocárdica o exame histopatológico pode suscitar dúvidas quanto aos limites do território necrosado. Para esta fase, o uso de trifenil-tetrazólio (TTZ) é mais preciso. Em contacto com células vivas, este corante é reduzido por desidrogenases e assume a cor vermelha escura. Células mortas, que não mais dispõem das formas reduzidas de desidrogenases, não são coradas. A colocação do miocárdio em água oxigenada, posteriormente, elimina a cor vermelha da hemoglobina presente no hematoma da região necrosada, clareando-a (
Duas particularidades chamam a atenção no modelo: grande variabilidade no que se refere tanto à mortalidade nas primeiras 24 horas após a oclusão da coronária, quanto ao tamanho do infarto resultante. Os limites de mortalidade descritos na literatura na fase imediata à oclusão coronária variam do valor mais baixo de 13%16 até o máximo de 65%17. Em nosso laboratório, considerando várias séries que foram acompanhadas, a mortalidade imediata situou-se em torno de 44% para os ratos machos e de 17% para as ratas. A razão desta discrepância entre as mortalidades dos dois gêneros não é original, mas sua causa não está definida. Há documentação convincente para afirmar que as arritmias constituem a causa de morte durante as 48 h que se seguem à oclusão coronária17. Uma particularidade marcante do modelo é a grande dispersão do tamanho do IM, após ligadura padronizada da artéria coronária interventricular anterior. Em nossa última série, conduzida para determinar os tamanhos dos infartos resultantes das oclusões coronárias, verificamos tamanho médio de 40 ± 19% (x ± SD). A grande variabilidade fica patente pelo valor elevado do desvio padrão: 48% do valor da média. Os grandes infartos (
Tal como descrito para humanos, o tamanho do IM é determinante crítico da repercussão funcional no coração. A
Uma questão crucial no acompanhamento de ratos infartados é determinar a presença de ICC porque, nos roedores, os sintomas e sinais clínicos do estado congestivo são sutis e pouco frequentes18. Em séries acompanhadas no laboratório, todos os animais infartados, que faleceram durante acompanhamento mais prolongado do que uma semana, sofriam de ICC, com congestão pulmonar e hepática; as manifestações clínicas próprias da ICC passaram despercebidas18. A falência ventricular esquerda dos ratos infartados pode ser caracterizada indiretamente por método não invasivo (Doppler ecocardiograma; DE), invasivo (pressão diastólica ventricular esquerda - Pd2VE) ou post-mortem (teor de água do pulmão ou razão peso do pulmão/peso corpóreo). A análise pelo DE oferece informação valiosa para o acompanhamento seriado dos animais, por indicar a dificuldade de esvaziamento atrial consequente à Pd2VE elevada. Tanto a razão E/A quanto a análise pelo Doppler tecidual (razão E/Em) podem denunciar a Pd2VE elevada15. Curiosamente, nos ratos, o padrão inicial de dificuldade de esvaziamento atrial analisado a partir do fluxo pela valva mitral (redução da razão E/A) não se manifesta, ao passo que se identifica o padrão restritivo de DE (aumento da razão E/A). Em várias séries por nós acompanhadas, em ratos normais, os valores médios ± SD da razão E/A oscilam pouco acima de 2,0. Em um conjunto de ratos infartados analisados, valores da razão E/A superiores a 2,7 identificaram Pd2VE superior a 12 mmHg com 90% de sensibilidade e 80% de especificidade15. Em uma série mais recente, ainda em análise, o estudo indicou valores de razão E/A de 2,15 ± 0,44 em 44 ratos normais. Em animais portadores de IM
Na fase aguda do IM, o fator determinante da disfunção ventricular é a perda de cardiomiócitos. O prejuízo inevitável para a função ejetante acarreta aumento do volume residual do VE e, portanto, dilatação ventricular. Evidenciamos que dois dias após indução de oclusão coronária as dimensões ventriculares estão ampliadas22. O aumento do volume da cavidade ventricular é o promotor do remodelamento miocárdico da fase crônica. Recorrendo à lei de Laplace
Nas últimas décadas o modelo experimental de ICC secundária ao IM, nos ratos, vem contribuindo marcadamente para se analisar a fisiopatologia e a terapêutica da síndrome congestiva, não obstante seus dois grandes impasses: mortalidade imediata elevada e heterogeneidade do tamanho do IM. Visando superar estes inconvenientes, há alguns anos foi descrito um modelo de IM promovido por crioinjúria25. Nossa experiência com esta técnica não foi satisfatória (dados não publicados). É grande o número de congelamentos do miocárdio necessários para se conseguir necrose, nem sempre a lesão é transmural e, não raro, as manobras para obter a hipotermia miocárdica acarretam assistolia definitiva. Mais recentemente, descrevemos20 modelo original de promoção de necrose miocárdica no VE de ratos em consequência da ablação por corrente elétrica com rádio-frequência (CRF), tal como rotineiramente é aplicada na clínica para correção de arritmias. O propósito foi buscar uma técnica que possibilitasse a obtenção de IM com menor variabilidade de tamanho, e menor ocorrência de mortalidade imediata. Verificamos infartos com tamanho de 45 ± 8% da circunferência ventricular. A menor dispersão do tamanho do IM obtido por CRF está caracteriza por desvio padrão expressivamente menor do que aquele verificado para o tamanho do IM obtido por oclusão da descendente anterior. A mortalidade imediata constatada para a técnica de CRF foi de 7%. Paralelamente, documentamos que, quando infartos de tamanhos semelhantes são comparados, a evolução das disfunções miocárdica e ventricular, assim como a de congestão pulmonar, encontradas no IM obtido por CRF foram equivalentes àquelas despertadas pela oclusão coronária. Acresça-se a isso a possibilidade de se controlar o tamanho do infarto variando-se o tamanho do eletrodo positivo utilizado ou as características de energia e de duração da CRF liberada no miocárdio. Mais recentemente, testamos, com igual sucesso, esta nova técnica em camundongos. O interesse pela utilização deste modelo deve se ampliar já em curto prazo, dada a expansão contemporânea dos estudos de tratamento pós-infarto do miocárdio com células tronco.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP, CNPq e UNIFESP.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Paulo José Ferreira Tucci Rua Estado de Israel, 181/94 - Vila Clementino 04022-000 São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 29/10/09; revisado recebido em 05/01/10; aceito em 23/02/10.
Não nos valemos mais dos volumes ventriculares para analisar função ventricular de ratos por considerar que: a incidência do ecocardiograma, as implicações da geometria e o tamanho reduzido da câmara - especialmente o volume sistólico final - comprometem a fidelidade dos Teor de água (%) = (peso úmido - peso seco / peso úmido) x 100. A força (F) desenvolvida pelo miocárdio para gerar determinada pressão (P) no interior da cavidade é diretamente proporcional ao raio da cavidade (R) e inversamente proporcional à espessura da parede (h): F = P × R/2h.
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Correspondencia
La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), desencadenada en el ratón como consecuencia de Infarto de Miocardio, es el modelo más comúnmente utilizado en investigación experimental para desarrollar síndrome congestivo. Siguiendo a la necrosis miocárdica, las manifestaciones que ocurren en el roedor reproducen muy satisfactoriamente los hallazgos encontrados en humanos con descompensación cardíaca, y fundamentan análisis de la patogenia, de la fisiopatología y del tratamiento de la ICC con reconocido provecho clínico. Dos características son inadecuadas en el modelo: la mortalidad elevada en las primeras 24 h que siguen a la oclusión coronaria y la significativa diversidad de tamaños de los infartos obtenidos. En este texto son descriptas particularidades metodológicas y fisiopatológicas del modelo, terminando por hacer referencia a una técnica alternativa de producción de necrosis miocárdica por corriente eléctrica con radiofrecuencia, que evoluciona con baja mortalidad y tamaño homogéneo de los infartos.
Hace años la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se sitúa entre los temas más investigados en Cardiología. Al lado de las informaciones recogidas en humanos, es destacada la contribución de investigaciones conducidas en animales de laboratorio. Entre varios modelos experimentales disponibles, aquel que promueve el síndrome congestivo a partir de la inducción de necrosis miocárdica en el ratón es el más utilizado. La popularidad del modelo en los días actuales y la previsión posible de ampliación del interés por este modelo vuelven importante la descripción de características fisiopatológicas que siguen al infarto de miocardio (IM) en el ratón. Recientemente, una valiosa revisión de la literatura sobre el modelo de infarto de miocardio en el ratón fue publicado en los
Es necesario anticipar que aunque el proceso fisiopatológico que se establece en los roedores después de ligadura de la coronaria sea útil para analizar el remodelado miocárdico que ocurre en el músculo cardíaco remanente y el síndrome congestivo, éste no guarda analogía con los síndromes coronarios humanos. Le faltan al modelo las lesiones arteriales que le confieren perfil propio a la coronariopatía de humanos: arritmias, isquemias transitorias y reincidencias de oclusión coronaria, inexistentes en el animal de experimentación.
La oclusión de la arteria coronaria interventricular anterior es la estrategia más frecuentemente aplicada para la producción de IM.
El electrocardiograma2 y el ecocardiograma3-15 son métodos no invasivos capaces de identificar el área de necrosis o cicatriz. Aunque identifique la presencia de la zona inactiva dependiente del IM, el electrocardiograma no es un método apto para cuantificarla2. El ecocardiograma posibilita caracterizar la presencia y el tamaño del IM con muy buena sensibilidad3-15, aun en períodos precoces como dos días después de promover la necrosis, además de informar sobre los desvíos de las funciones atrial y ventricular. El mejor método para diagnóstico post mortem del IM depende de la fase en que ocurre la necropsia. En los primeros días de necrosis miocárdica el examen histopatológico puede suscitar dudas en cuanto a los límites del territorio necrosado. Para esta fase, el uso de trifeniltetrazolio (TTZ) es más preciso. En contacto con células vivas, este colorante es reducido por deshidrogenasas y asume un color rojo oscuro. Células muertas, que ya no disponen de las formas reducidas de deshidrogenasas, no son coloreadas. La colocación del miocardio en agua oxigenada, posteriormente, elimina el color rojo de la hemoglobina presente en el hematoma de la región necrosada, aclarándola (
Dos particularidades llaman la atención en el modelo: gran variabilidad en lo que se refiere tanto a la mortalidad en las primeras 24 horas después de la oclusión de la coronaria, como al tamaño del infarto resultante. Los límites de mortalidad descritos en la literatura en la fase inmediata a la oclusión coronaria varían del valor más bajo de 13%16 hasta el máximo de 65%17. En nuestro laboratorio, considerando varias series que fueron controladas, la mortalidad inmediata se situó en alrededor de 44% para los ratones machos y de 17% para las ratas. La razón de esta discrepancia entre las mortalidades de los dos géneros no es original, pero su causa no está definida. Hay documentación convincente para afirmar que las arritmias constituyen la causa de muerte durante las 48 h que siguen a la oclusión coronaria17. Una particularidad importante del modelo es la gran dispersión del tamaño del IM, después de ligadura estandarizada de la arteria coronaria interventricular anterior. En nuestra última serie, conducida para determinar los tamaños de los infartos resultantes de las oclusiones coronarias, verificamos tamaño medio de 40 ± 19% (x ± DE). La gran variabilidad se hace evidente por el valor elevado del desvío estándar: 48% del valor de la media. Los grandes infartos (> 40% del VI) - que más interesan para el control de la fisiopatología de la ICC - ocurrieron en 60% de los casos.
Tal como es descripto para humanos, el tamaño del IM es determinante crítico de la repercusión funcional en el corazón. La
Una cuestión crucial en el control de ratones infartados es determinar la presencia de ICC porque, en los roedores, los síntomas y señales clínicos del estado congestivo son sutiles y poco frecuentes18. En series controladas en el laboratorio, todos los animales infartados, que fallecieron durante control más prolongado que una semana, sufrían de ICC, con congestión pulmonar y hepática; las manifestaciones clínicas propias de la ICC pasaron inadvertidas18. La insuficiencia ventricular izquierda de los ratones infartados puede ser caracterizada indirectamente por método no invasivo (Doppler ecocardiograma; DE), invasivo (presión diastólica ventricular izquierda - Pd2VI) o post mortem (tenor de agua del pulmón o razón peso del pulmón/peso corporal). El análisis por el DE ofrece información valiosa para el control seriado de los animales, por indicar la dificultad de vaciamiento atrial consecuente a la Pd2VI elevada. Tanto la razón E/A como el análisis por el Doppler tisular (razón E/En) pueden denunciar la Pd2VI elevada15. Curiosamente, en los ratones, el estándar inicial de dificultad de vaciamiento atrial analizado a partir del flujo por la válvula mitral (reducción de la razón E/A) no se manifiesta, al tiempo que se identifica el estándar restrictivo de DE (aumento de la razón E/A). En varias series controladas por nosotros, en ratones normales, los valores medios ± DE de la razón E/A oscilan poco encima de 2,0. En un conjunto de ratones infartados analizados, valores de la razón E/A superiores a 2,7 identificaron Pd2VI superior a 12 mmHg con 90% de sensibilidad y 80% de especificidad15. En una serie más reciente, aun en análisis, el estudio indicó valores de razón E/A de 2,15 ± 0,44 en 44 ratones normales. En animales portadores de IM
No raramente, la curva de la presión diastólica asume morfología muy sugestiva de la restricción al llenado ventricular (
En la fase aguda del IM, el factor determinante de la disfunción ventricular es la pérdida de cardiomiocitos. El daño inevitable para la función eyectora acarrea aumento del volumen residual del VI y, por lo tanto, dilatación ventricular. Evidenciamos que dos días después de inducción de oclusión coronaria las dimensiones ventriculares están ampliadas22. El aumento del volumen de la cavidad ventricular es el promotor del remodelado miocárdico de la fase crónica. Recurriendo a la ley de Laplace* es posible comprender que una cavidad dotada de gran radio aumenta la fuerza exigida para generar determinada presión, esto es, aumenta la post carga. La dilatación de la cavidad ventricular es reconocida, hace años, como factor crítico en la determinación del remodelado y de la disfunción ventricular23. Trabajos de nuestro laboratorio documentaron la importancia del volumen ventricular expandido en la capacidad de generar presión8 y de eyectar7. La reducción de la eyección se manifiesta inmediatamente después de la promoción de la necrosis miocárdica. Ratones estudiados inmediatamente después de oclusión de las coronarias tienen reducción de la fracción de acortamiento del área transversal (FEAT) del VI (datos no publicados). Dos días después, la FEAT asume valores que permanecerán estables hasta las fases más avanzadas del remodelado y ICC20,22. En las fases iniciales, el compromiso de la contractilidad del miocardio remanente no contribuye a la disfunción ventricular. Ratones analizados tres semanas después de oclusión arterial denotaron señales claras de disfunción ventricular, aunque no haya sido identificado afectación del inotropismo del miocardio no envuelto en la necrosis11,24.
En las últimas décadas el modelo experimental de ICC secundaria al IM, en los ratones, vienen contribuyendo notoriamente para analizar la fisiopatología y la terapéutica del síndrome congestivo, no obstante sus dos grandes problemas: mortalidad inmediata elevada y heterogeneidad del tamaño del IM. Buscando superar estos inconvenientes, hace algunos años fue descripto un modelo de IM promovido por crioinjuria25. Nuestra experiencia con esta técnica no fue satisfactoria (datos no publicados). Es grande el número de congelamientos del miocardio necesarios para conseguir necrosis, no siempre la lesión es transmural y, no raramente, las maniobras para obtener la hipotermia miocárdica acarrean asistolia definitiva. Más recientemente, describimos20 modelo original de promoción de necrosis miocárdica en el VI de ratones a consecuencia de ablación por corriente eléctrica con radiofrecuencia (CRF), tal como habitualmente es aplicada en la clínica para corrección de arritmias. El propósito fue buscar una técnica que posibilitase la obtención de IM con menor variabilidad de tamaño, y menor ocurrencia de mortalidad inmediata. Verificamos infartos con tamaño de 45 ± 8% de la circunferencia ventricular. La menor dispersión del tamaño del IM obtenido por CRF está caracteriza por desvío estándar significativamente menor que aquel verificado para el tamaño del IM obtenido por oclusión de la descendente anterior. La mortalidad inmediata constatada para la técnica de CRF fue de 7%. Paralelamente, documentamos que, cuando infartos de tamaños semejantes son comparados, la evolución de las disfunciones miocárdica y ventricular, así como la de congestión pulmonar, encontradas en el IM obtenido por CRF fueron equivalentes a aquellas despertadas por la oclusión coronaria. Añádase a eso la posibilidad de controlar el tamaño del infarto variando el tamaño del electrodo positivo utilizado o las características de energía y de duración de la CRF liberada en el miocardio. Más recientemente, testeamos, con igual éxito, esta nueva técnica en ratones domésticos. El interés en la utilización de este modelo debe ampliarse ya a corto plazo, dada la expansión contemporánea de los estudios de tratamiento post infarto de miocardio con células tronco.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado pela FAPESP, CNPq y UNIFESP.
No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.
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Congestive heart failure (CHF) caused by myocardial infarction in rats is the most commonly used experimental model to study the congestive heart failure syndrome. Following myocardial necrosis, the manifestations observed in rats very satisfactorily reproduce the findings in humans with cardiac decompensation and substantiate the study of CHF pathogenesis, pathophysiology, and treatment. Two features are inadequate in the model: the high mortality rate in the first 24 hours after coronary occlusion, and the considerable diversity of myocardial infarct sizes. In this review we described methodological and pathophysiological aspects of the model, concluding with a reference to an alternative technique, which uses radio frequency electric current to produce myocardial necrosis, and evolves with low mortality rates and homogeneous infarct sizes.
For years, congestive heart failure (CHF) has been among the most investigated topics in cardiology. Besides the information obtained in humans, contribution made by the research conducted in laboratory animals is also noteworthy. Among the several experimental models available, the most used is that which promotes a congestive heart syndrome by the induction of myocardial necrosis in rats. Its current popularity and the foreseen increased interest in this model stress the importance of describing the pathophysiological characteristics after myocardial infarction (MI) in rats. Recently, a valuable literature review on the rat myocardial infarction model was published in the
Although useful for the assessment of the congestive syndrome and the myocardial remodeling that occurs in the remaining cardiac muscle, the pathophysiological process established in rats after coronary artery ligation is not analogous to what happens in human coronary syndromes. The model lacks the arterial lesions that determine the distinctive clinical profile of human coronary artery disease: arrhythmias, transient ischemia, and recurrence of coronary occlusion, which are absent in laboratory animals.
Occlusion of the anterior interventricular coronary artery is the strategy most frequently used for the induction of MI.
The electrocardiogram2 and the echocardiogram3-15 are noninvasive methods capable of identifying the area of necrosis or scarring. Although it identifies the presence of an MI-dependent electrically inactive area, the ECG is not a method that can quantify the infarction area2. The echocardiogram can determine the presence and the size of the MI with very good sensitivity3-15, even in periods as early as two days after necrosis, and it also provides information about deviant atrial and ventricular function. The best method for post-mortem diagnosis of MI depends on the stage in which the autopsy occurs. In the first days after myocardial necrosis, the histopathologic exam may be inconclusive as to the limits of the necrotic area. For this phase, the triphenyl-tetrazolium (TTZ) method is more accurate. In contact with living cells, this dye is reduced by dehydrogenases and takes on a dark red color. Dead cells, which no longer have the reduced forms of dehydrogenases, are not stained. The immersion of the myocardium in hydrogen peroxide then removes the red color of the hemoglobin present in the necrotic region hematoma, clearing it (
Two peculiarities are noteworthy in this model: the great variability in the size of the infarction and high mortality in the first 24 hours after coronary occlusion. Immediately after coronary occlusion the mortality rates described in literature range from a minimum of 13%16 to a maximum of 65%17. In our laboratory, the immediate mortality was about 44% for male rats, and 17% for female rats. The reason for this discrepancy between genders is not original, but its cause is unknown. There is compelling evidence that arrhythmias are the main cause of death in the 48-hour period after coronary occlusion17. A noticeable peculiarity of the model is the large range of variation in the size of the infarction after a standardized anterior interventricular coronary artery occlusion. In our last series, conducted to determine the size of the infarctions resulting from coronary occlusion, we observed a mean size of 40 ± 19% (x ± SD). This great variability is confirmed by the elevated value of the standard deviation: 48% of the mean value. Large infarcts (
As similarly described for human beings, the size of the infarction is a critical determinant of the functional impact of MI on the heart. analyzed six weeks after the induction of MI, presented an inverse correlation with the size of the scar (
Determining the presence of CHF is a crucial issue in the follow-up of HF rats because, in rodents, the symptoms and clinical signs of the congestive state are subtle and infrequent18. In laboratory series, all HF animals that died in a follow-up of more than one week had CHF, with lung and liver congestion; the clinical manifestations of CHF remained unnoticed18. Left ventricular failure in HF rats may be determined by non-invasive methods (Doppler echocardiogram - DE), invasive methods (left ventricle diastolic pressure - LVDP), or post-mortem (lung water content or lung weight/body weight ratio). The DE assessment offers valuable information for the serial follow-up of the animals, because it shows a reduction in atrial emptying due to an increased LVDP. Both AE ratio and tissue Doppler analysis (E/Em ratio) can identify an increased LVDP15. Curiously, in rats, the initial pattern of impaired atrial emptying analyzed by mitral valve flow (AE ratio reduction) is not observed, whereas the restrictive pattern of DE is identified (AE ratio increase). In many rats of our series, AE ratio mean values ± SD oscillated around 2.0. In the group of HF rats analyzed, AE ratio values higher than 2.7 identified an LVDP higher than 12 mmHg, with 90% of sensibility, and 80% of specificity15. In more recent series, the study showed AE ratio values of 2.15 ± 0.44, in 44 normal rats. In animals with MI
In the acute phase of MI, the major determinant of ventricular dysfunction is the loss of cardiomyocites. The inevitable impairment of the ejection function leads to increased left ventricular residual volume and, consequently, to ventricular dilation. We demonstrated that two days after the induction of coronary occlusion the ventricular dimensions were increased22. The increased volume of the ventricular cavity promotes myocardial remodeling in the chronic phase. According to Laplace's Law [The force (F) developed by the myocardium to generate a certain pressure (P) inside the cavity is directly proportional to the cavity radius (R) and inversely proportional to the wall thickness (h): F = P × R/2h], a cavity with a large radius increases the force required to generate a certain pressure, ie, increases the afterload. Ventricular cavity dilation is well recognized as a critical determinant of ventricular dysfunction and remodeling23. In our laboratory we documented the influence of the increased ventricular volume on pressure-generating8 and pumping7 capacities. An impaired ejection is observed immediately after the induction of myocardial necrosis. Rats studied immediately after coronary occlusion had decreased left ventricular (LV) fractional shortening (FS) of the cross-sectional area (unpublished data). Two days later, the SF presented values that remained stable until the later stages of remodeling and CHF20,22. In the early stages, the impaired contractility of the remaining myocardium does not contribute to ventricular dysfunction. Rats examined three weeks after arterial occlusion presented clear signs of ventricular dysfunction, although no impairment of inotropism was identified in the non-necrotic myocardium11,24.
In recent decades the experimental model of CHF secondary to MI in rats has contributed markedly to the assessment of the pathophysiology and the treatment of congestive syndrome, despite its two major drawbacks: immediate mortality and high heterogeneity of MI size. Some years ago, aiming at solving these drawbacks, a novel model of cryoinjury-induced myocardial infarction was described25. Our experience with this technique was unsatisfactory (unpublished data). The myocardium must be frozen several times to achieve necrosis, and the lesion is not always transmural, and often the maneuvers to induce myocardial hypothermia cause permanent asystole. More recently, we described20 an original model for the induction of myocardial necrosis in the LV of rats, with radiofrequency ablation (RFA), using electrical current as the technique routinely used in clinical practice to correct arrhythmias. The purpose was to find a technique that produced MI with less variability in size, and lower incidence of mortality. We observed infarcts measuring 45 ± 8% of the ventricular circumference. The lower variability of MI size obtained by RFA is associated with a significantly lower standard deviation than that observed for MI size obtained by occlusion of the anterior descending artery. The early mortality observed for the RFA technique was 7%. Concurrently, we documented that when infarcts of similar sizes were compared, the evolution of the myocardial and ventricular dysfunction and the pulmonary congestion found in the MI obtained by RFA were equivalent to those evoked by coronary occlusion. Furthermore, it is possible to control the infarct size by varying the size of the positive electrode used or the characteristics of RFA duration and RF energy released in the myocardium. More recently, we tested this new technique in mice, with equal success. The interest in using this model should now expand in the short term, given the current upsurge in studies evaluating post-myocardial infarction treatment with stem cells.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP, CNPq and UNIFESP.
This study is not associated with any post-graduation program.