FUNDAMENTO: O índice tornozelo-braço (ITB) reduzido, inflamação e distúrbio mineral ósseo (DMO) estão associados com aumento no risco de morte e complicações cardiovasculares em pacientes em hemodiálise (HD), mas a relação entre esses fatores necessita ser elucidada. OBJETIVO: Avaliar a associação entre ITB anormal e DMO com inflamação em pacientes em HD. MÉTODOS: Esta análise transversal avaliou 478 pacientes em HD por pelo menos 1 ano. O ITB foi avaliado através de um Doppler portátil e manômetro de coluna de mercúrio. Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com o ITB (baixo: <0,9, normal: 0,9 a 1,3, e alto: >1,3). As medidas de proteína C-reativa foram utilizadas como marcador inflamatório, enquanto a DMO foi avaliada através dos níveis de cálcio, fósforo e hormônio paratireoidiano intacto (iPTH). RESULTADOS: Os participantes tinham 54 (18 a 75) anos, 56% eram do sexo masculino, 17% eram diabéticos e estavam em HM por 5 (1 a 35) anos. A prevalência de ITB baixo, normal e alto AAI foi 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. Usando um modelo de regressão logística condicional com procedimento backward, idade (p<0,001), diabetes (p= 0,001), e níveis de proteína C-reativa >6 mg/L (p= 0,006) estavam associados com a presença de ITB baixo, enquanto o sexo masculino (p<0,001), diabetes (p= 0,001) e produto cálcio x fósforo elevado (p= 0,026) estavam associados com ITB alto. CONCLUSÃO: Em pacientes em HD, a presença de diabetes estava associada com ITB alto e baixo. O risco de ter ITB baixo parece aumentar com a idade e inflamação, enquanto a DMO estava associada com ITB alto.
Associação do índice tornozelo-braço com inflamação e alterações minerais ósseas em pacientes em hemodiálise
IDivisão de Nefrologia, Departmento de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niteroi, RJ - Brasil
IIClinefron, Clínica de Doenças Renais, Santo Antônio de Pádua, RJ - Brasil
IIICDR, Clínica de Doenças Renais, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
A taxa de mortalidade em pacientes com Doença Renal Crônica (DRC) terminal é muito alta e a maior causa de morte é doença cardiovascular (DCV)1. Esse impacto da DCV tem sido atribuído à fatores de risco tradicionais e não-tradicionais, que estão relacionados à doença renal crônica e/ou procedimento de diálise. Idade, diabetes mellitus e tabagismo são fatores tradicionais também aplicáveis à pacientes em diálise2. Entre os fatores de risco não-tradicionais, distúrbio mineral ósseo (DMO), incluindo altos níveis de fósforo, produto cálcio x fósforo alto e níveis séricos extremos de hormônio paratireoidiano intacto (iPTH) tem sido associados com aumento do risco de mortalidade cardiovascular3-5. Outro fator de risco não-tradicional para morte cardiovascular é a microinflamação, geralmente avaliada através dos níveis séricos de proteína C-reativa (PCR)6.
Além de doença arterial coronariana e doença vascular cerebral, doença arterial periférica (DAP) também é altamente prevalente em pacientes em diálise e sua presença tem sido associada com alta mortalidade7-10. O índice tornozelo-braço (ITB) tem sido utilizado como uma ferramenta diagnóstica para DAP11. O índice é baseado no fato de que a pressão arterial sistólica nas pernas é geralmente igual ou levemente mais alta do que nos membros superiores de indivíduos saudáveis. Na presença de uma estenose arterial, uma redução na pressão ocorre em posição distal à lesão12. Quando a angiografia era utilizada como o padrão-ouro, uma razão ITB < 0.9 era considerada de alta sensibilidade e especificidade no diagnóstico de DAP11. Além disso, um ITB baixo apresenta uma forte correlação com doença arterial em outros sítios e tem se mostrado um bom preditor de mortalidade na população em geral7-10,13,14.
Tanto o ITB baixo quanto o alto tem se mostrado fortes preditores de morte em pacientes em hemodiálise (HD)7-10,13,14. É presumível considerar que um ITB alto em pacientes com DRC terminal pode ser devido à calcificação vascular e rigidez da parede arterial associada com DMO.
O objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre valores de ITB altos e baixos em pacientes em HD, com vários fatores de risco cardiovasculares não-tradicionais, a saber, inflamação e DMO.
Esse é um estudo transversal e multicêntrico, realizado em seis clínicas de diálise no estado do Rio de Janeiro, Brasil. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado. Os estudos de imagens e medidas do ITB foram realizados entre março de 2006 e setembro de 2007. Todos os pacientes com idade de 18 a 75 anos, que estavam em HD por pelo menos 12 meses foram convidados a participar do estudo. Os critérios de exclusão foram: diagnóstico de neoplasia, presença de teste anti-HIV positivo, fibrilação atrial, amputação bilateral de membros inferiores e demência.
Os pacientes foram avaliados uma vez para obtenção do índice tornozelo-braço (ITB). As medidas foram realizadas antes da sessão de HD, após 5 minutos na posição supina. O ITB, definido como a razão entre a pressão arterial sistólica do tornozelo e a do braço, foi medido por três observadores treinados (um médico e dois estudantes de Medicina), com base na informação de que a variabilidade inter-observador e intra-observador para medida de pressão arterial por Doppler é insignificante7,15. Nos membros inferiores, as artérias posteriores tibiais foram utilizadas, considerando que a artéria
Para avaliar a relação entre o ITB e os dados demográficos, clínicos e laboratoriais, a população foi dividida em três grupos, de acordo com os valores do ITB: grupo com ITB baixo (<0,9), grupo com ITB normal (0,9 a 1,3) e grupo com ITB alto (>1,3).
Dados clínicos e demográficos foram obtidos através de uma entrevista clínica estruturada e o banco de dados utilizado em todas as seis clínicas de diálise. Esses dados incluem sexo, idade, etnia, tempo de diálise, doença renal primária, acesso vascular, tabagismo atual (sim/não) e uso de medicamentos (acetato de cálcio, carbonato de cálcio, calcitriol, sevelamer e eritropoetina). Comorbidades foram definidas como: hipertensão (PAS pré-diálise
Valores de hemoglobina, creatinina e Kt/V equilibrado (eKt/V) foram definidos através da média das três ultimas medidas mais próximas à medida do ITB. A fim de melhor analisar o impacto da DMO nos achados, exposição cumulativa foi avaliada através do cálculo da média de todas as medidas dos valores séricos para cálcio, fósforo e hormônio paratireoidiano intacto (iPTH) durante um período de 36 meses exatamente anterior à avaliação do ITB ou desde o início da HD em pacientes submetidos a terapia de substituição renal por menos de 3 anos. Os níveis séricos de cálcio e fósforo foram medidos mensalmente, os níveis de iPTH, a cada seis meses. As análises de sangue de rotina foram realizadas no mesmo laboratório. Um ensaio imunoturbidimétrico de alta sensibilidade para proteína C-reativa (PCR) foi especificamente utilizado para o estudo e os valores mostrados foram determinados na mesma época que o ITB foi medido.
As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± DP, se os dados seguissem uma distribuição normal e como mediana e variação se a distribuição dos dados fosse não-Gaussiana. As variáveis categóricas foram mostradas como freqüências. As diferenças entre os grupos ITB foram avaliadas através do teste ANOVA one-way, complementado pelo teste de Bonferroni ou Kruskal-Wallis ANOVA complementado pelo teste de Dunn, quando apropriado. A análise das freqüências foi realizada através do teste exato de Fisher. A associação entre as variáveis e o risco de apresentar ITB baixo foi estudada através de regressão logística condicional com técnica
De um total de 1.170 pacientes com DRC terminal em HD de manutenção nas seis clínicas, 478 pacientes foram incluídos no estudo. As características gerais dos pacientes são mostradas na
As prevalências de ITB baixo, normal e alto foram 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. A
Pacientes no grupo ITB baixo eram significantemente mais velhos do que aqueles nos grupos ITB normal e ITB alto. O sexo masculino prevaleceu no grupo com ITB alto, quando comparado aos grupos ITB normal e baixo. As prevalências de diabetes, DAP e amputação não-traumática foram significantemente mais baixas no grupo ITB normal do que no grupo ITB baixo e ITB alto. Doença arterial coronariana (DAC) e sequela de derrame foram mais frequentes no grupo com ITB baixo do que no grupo com ITB normal. Nenhuma diferença foi observada em relação às medidas de pressão arterial ou pressão de pulso entre os grupos de ITB (dados não mostrados).
Os achados laboratoriais por grupo de ITB são mostrados na
Na análise de regressão, apenas idade, diabetes e níveis elevados de PCR estavam significantemente associados com o risco de apresentar ITB baixo (
No presente estudo, a alta prevalência de ITB anormal, na maioria ITB baixo, foi observada em pacientes em HD de manutenção.
A mensuração do ITB é um teste fácil, confiável e não-invasivo, o qual é um marcador de doença vascular aterosclerótica, bem como um preditor de mortalidade na população em geral e em pacientes em HD9,10,13,14.
As doenças cardiovasculares tem sido apontadas como a principal causa de morte em pacientes em diálise1. Ambos os fatores de risco tradicionais e não-tradicionais relacionados à doença renal crônica e/ou procedimento de diálise estão envolvidos nesse processo. Entre os fatores de risco de DCV não-tradicionais, a DMO, inflamação e tempo de diálise tem sido amplamente explorados3-6. Entretanto, uma ligação entre ITB anormal e tais fatores de risco não-tradicionais está faltando.
Enfatizando o papel do ITB como marcador substituto de aterosclerose generalizada, observamos que o grupo com ITB baixo apresentava uma prevalência mais alta de DCV.
Como esperado, observou-se que diabetes estava associada com aumento no risco de baixo ITB. No presente estudo, a diabetes também estava associada com aumento no risco de ITB alto. Isso pode ser atribuído à maior prevalência de calcificação vascular em tais pacientes, o que promove rigidez arterial e pressão arterial mais elevada nos membros inferiores10. A predominância de pacientes mais velhos no grupo com ITB baixo em nosso estudo está de acordo com estudos anteriores que avaliaram populações em geral e aquelas em HD9,10,13,14. Observamos que o risco de apresentar ITB baixo quase dobra para cada década adicional. Esse achado reforça idade como um fator de risco tradicional para DAP em pacientes em HD.
Os pacientes com ITB baixo apresentaram níveis de PCR mais altos e níveis séricos mais baixos de albumina e creatinina. Esses achados não são inesperados, considerando que a associação de desnutrição e inflamação com doença aterosclerótica e DAP, em populações em geral e em HD, é bem conhecida17-19. Na análise de regressão, o nível da PCR
O nível de fosfato sérico foi mais alto em pacientes com ITB alto, provavelmente refletindo seu papel na calcificação vascular, já que artérias calcificadas são mais rígidas e apresentam pressão arterial mais elevada10. Nenhuma diferença foi observada nos níveis séricos de cálcio de acordo com a classificação do ITB. Na análise de regressão, a única variável laboratorial associada com o risco de apresentar ITB alto foi o produto cálcio x fósforo. Nenhum marcador de DMO foi associado com o risco de ter ITB baixo. Deve ser enfatizado que, no presente estudo, utilizamos as médias das medidas de cálcio, fosfato e iPTH realizadas ao longo de um período de 36 meses anterior à avaliação do ITB ou desde o início da terapia de substituição renal para aqueles indivíduos em HD há menos de 3 anos. Deficiência de vitamina D tem sido reconhecida como um fator de risco não-tradicional para aterosclerose e desfechos cardiovasculares adversos20. A deficiência de 25-hidroxivitamina D e sua forma ativa 1,25-dihidroxivitamina D é altamente prevalente em pacientes em HD21,22. Acreditamos que algumas anormalidades vasculares observadas em nosso estudo poderiam ser pelo menos parcialmente atribuídas à deficiência de vitamina D. Como não foi possível medir os níveis séricos de vitamina D, essa questão não foi analisada em nosso estudo.
Nenhuma associação foi detectada entre o tempo de diálise e o risco de apresentar ITB alto ou baixo. Por conseguinte, a DAP não parece ser uma complicação da insuficiência renal e/ou terapia de apoio, mas uma consequência de outras condições, principalmente envelhecimento e diabetes. Achado similar foi demonstrado por Cheung e cols.10, mas não por Rajagopalan e cols.8, que observaram uma correlação positiva entre tempo de diálise e DAP.
Em nossa análise, a hipertensão não estava associada com ITB alto ou baixo, uma observação também relatada por Cheung e cols.2 e Jaar e cols.23. A hipertensão está amplamente presente em pacientes em HD, com uma prevalência que pode chegar a 80% em algumas populações, tornando a identificação de seu efeito sobre um subgrupo específico difícil de demonstrar24.
Deve ser enfatizado que Rajagopalan e cols.8 observaram uma associação positiva entre hipertensão e DAP, demonstrando que os dados, em relação a essa questão, não são consensuais.
Surpreendentemente, não observamos uma associação entre tabagismo e risco de ITB anormal. Talvez a baixa prevalência de tabagismo em nossa população possa ter abrandado esse efeito. A relação entre tabagismo e DAP em pacientes em HD foi demonstrada por Cheung e cols.2 e Rajagopalan e cols.8, mas não por Ono e cols.10.
Observamos uma predominância de indivíduos do sexo masculino entre os pacientes com ITB alto. Achados similares foram também descritos por Ono e cols.10 e O'Hare e cols.17. Em nosso estudo, o risco ajustado de apresentar ITB alto >1,3 foi 4,4 vezes mais alto no sexo masculino, quando comparado ao feminino. As razões para tal diferença não são claras e merecem investigação futura.
Nosso estudo apresenta limitações. Como é um estudo observacional, uma relação causal entre inflamação e ITB reduzido não pode ser estabelecida. Outra limitação foi o fato de termos realizado apenas uma única medida da PCR, apesar de informações anteriores de que esse parâmetro pode apresentar instabilidade ao longo do tempo, refletindo mudanças transitórias no estado inflamatório25.
Em conclusão, o presente estudo avaliou um grande número de pacientes em HD de manutenção a fim de analisar a associação entre os fatores de risco tradicionais e não-tradicionais para doença cardiovascular e índice tornozelo-braço. Diabetes estava associada com índice tornozelo-braço alto e baixo. Idade mais avançada e inflamação estavam associadas com o risco de apresentar índice tornozelo-braço baixo, enquanto o distúrbio mineral ósseo estava associado com índice tornozelo-braço alto.
Correspondência: Jocemir Ronaldo Lugon Rua Haddock Lobo 369/309 – Tijuca 20260-131 - Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/08/10; revisado recebido em 20/10/10; aceito em 27/10/10.
BACKGROUND: Reduced ankle-arm index (AAI), inflammation and mineral bone disorder (MBD) are all associated with increased risk of death and cardiovascular complications in patients on hemodialysis (HD), but the association between them deserves clarification. OBJECTIVE: To evaluate the association between abnormal AAI with MBD and inflammation in patients on HD. METHODS: This was a cross-sectional analysis of 478 patients on hemodialysis for at least one year. The AAI was evaluated using a portable Doppler and mercury column manometer. Patients were divided into 3 groups, according to AAI (low: <0.9, normal: 0.9 to 1.3, and high: >1.3). C-reactive protein measurement was used as an inflammatory marker, whereas MBD was evaluated by calcium, phosphorus and intact parathyroid hormone levels. RESULTS: Participants were 54 (18 to 75) years old, 56% males, 17% diabetics, and had been on hemodialysis for a mean of 5 (1 to 35) years. The prevalence of low, normal and high AAI was 26.8%, 64.6% and 8.6%, respectively. Using a backward conditional logistic regression model, age (p<0.001), diabetes (p= 0.001), and C-reactive protein levels >6 mg/L (p= 0.006) were associated with the presence of low AAI, whereas male gender (p<0.001), diabetes (p= 0.001) and elevated calcium x phosphorus product (p= 0.026) were associated with high AAI. CONCLUSION: In patients on hemodialysis, the presence of diabetes was associated with both low and high AAI. The risk of having low AAI seems to be increased by aging and inflammation, whereas BMD was associated with high AAI.
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The mortality rate among end-stage renal disease (ESRD) patients is excessively high and the main cause of death is cardiovascular disease (CVD)1. This burden of CVD has been attributed to both traditional and nontraditional risk factors, which are related to chronic kidney disease and/or dialysis procedure. Age, diabetes mellitus and smoking are traditional factors also applicable to dialysis patients2. Among nontraditional risk factors, mineral bone disorder (MBD), including high serum phosphorus, high calcium x phosphorus product and extreme intact parathyroid hormone (i-PTH) serum levels have all been associated with increased cardiovascular mortality risk3-5. Another nontraditional risk factor for cardiovascular death is microinflammation, usually assessed by C-reactive protein (CRP) serum levels.6
In addition to coronary artery disease and cerebrovascular disease, peripheral arterial disease (PAD) is also highly prevalent among dialysis patients and its presence has been associated with high mortality7-10. The ankle-arm index (AAI) has been used as a diagnostic tool for PAD11. This index is based on the fact that systolic blood pressure in the legs is usually equal to or slightly higher than in the upper limbs in healthy individuals. In the presence of an arterial stenosis, a reduction in pressure occurs distal to the lesion12. When angiography was used as a gold standard, AAI ratio <0.9 was found to have high sensitivity and specificity when diagnosing PAD11. In addition, low AAI has a strong correlation with arterial disease in other sites and has been found to be a good predictor of mortality in the general population7-10,13,14.
Both low and high AAI have been found to be strong predictors of death among hemodialysis patients7-10,13,14 and it is plausible to think that high AAI in ESRD patients could be due to vascular calcification and arterial wall stiffness associated with MBD.
The aim of this study was to evaluate the association of low and high AAI values in patients on hemodialysis with several nontraditional cardiovascular risk factors, namely, inflammation and MBD.
This is a cross-sectional multicenter study, performed at six dialysis facilities in Rio de Janeiro state, Brazil. The study was approved by the local Ethics Committee and all the patients signed the informed consent. The imaging studies and AAI measurements were taken between March 2006 and September 2007. All patients aged 18 to 75 years, who had been on hemodialysis for at least 12 months, were approached for enrollment. Exclusion criteria were: neoplasia diagnosis, presence of a positive anti-HIV test, atrial fibrillation, bilateral lower-limb amputation and dementia.
Patients were evaluated once to obtain the AAI. Measurement was accomplished before hemodialysis session, after 5 minutes in supine position. The AAI, defined as the ratio of ankle-to-arm systolic blood pressure, was measured by 3 trained observers (one physician and two medical students) based on the information that interobserver and intraobserver variability for Doppler blood pressure measurement is negligible7,15. In lower limbs, tibial posterior arteries were used, since the
To evaluate the relationship between AAI and demographics, clinical and laboratory data, the population was divided into three groups according to AAI values: low AAI group (<0.9), normal AAI group (0.9 to 1.3) and high AAI group (>1.3).
Demographics and clinical data were derived from both a structured clinical interview and a database used in all six dialysis units. These data included gender, age, ethnicity, time on dialysis, primary renal disease, vascular access, current smoking (yes/no), and use of medications (calcium acetate, calcium carbonate, calcitriol, sevelamer and erythropoietin). Comorbidities were defined as follows: Hypertension (pre-dialysis systolic BP
Hemoglobin, creatinine, and equilibrated Kt/V (eKt/V) values were defined by calculating the mean of the last three determinations nearest to the AAI measurement. To better estimate the impact of MBD on findings, cumulative exposure was assessed through calculation of the mean of all values for serum calcium, phosphorus and intact parathyroid hormone (i-PTH) measurements along a 36-month period, just before AAI evaluation or since hemodialysis initiation for patients on renal replacement therapy for less than 3 years. Calcium and phosphorus serum levels were measured on a monthly basis and i-PTH every six months. Routine blood analyses were performed in the same laboratory. An ultra-sensitive immunoturbidimetric assay for C-reactive protein (CRP) was specifically employed for the study and the values shown were determined by the time AAI was measured.
Continuous variables were presented as mean ± SD if data followed a normal distribution and as median and range if data distribution was non-Gaussian. Categorical variables were shown as frequencies. Differences among AAI groups were assessed by one-way ANOVA complemented by Bonferroni test or by Kruskal-Wallis ANOVA complemented by Dunn test as appropriate. Analysis of the frequencies was performed by Fisher's exact test. The association between variables and the risk of presenting low AAI was studied by backward conditional logistic regression. Age, gender, diabetes, smoking, time on dialysis, serum albumin, CRP, calcium, phosphorus, calcium ' phosphorus product and i-PTH were included in the initial step. The same analysis was performed to assess the variables associated with the risk of having high AAI. P<0.05 were considered significant. The software SPSS, version 17.0 was used for the statistical analysis.
Of a total of 1170 ESRD patients on maintenance hemodialysis in the six facilities, 478 patients were enrolled in the study. General characteristics of patients are listed in
The prevalence of low, normal and high AAI was 26.8%, 64.6% and 8.6%, respectively.
Patients in the low AAI group were significantly older than those in the normal and high AAI groups. Male gender prevailed in the high AAI group, when compared to the low and normal ones. The prevalence of diabetes, PAD and nontraumatic amputation was significantly lower in the normal AAI group, when compared to both the low and high AAI groups. Coronary artery disease and stroke sequelae were more frequent in the low AAI group than in the normal AAI group. No difference was observed regarding blood pressure or pulse pressure measurements among AAI groups (data not shown).
The laboratory findings by AAI group are shown in
In the regression analysis, only age, diabetes and elevated CRP were significantly associated with the risk of presenting low AAI (
In the present study, a high prevalence of abnormal AAI, mostly low AAI, was seen in patients on maintenance hemodialysis. AAI measurement is an easy, reliable and non-invasive test, which is a marker of atherosclerotic vascular disease as well as a predictor of mortality in the general population and patients on hemodialysis9,10,13,14.
CVD has been identified as the main cause of death in dialysis patients1. Both, traditional and nontraditional risk factors related to chronic kidney disease and/or dialysis procedure are involved in this process. Among nontraditional CVD risk factors, BMD, inflammation and time on dialysis have been widely explored3-6. However, a link between abnormal AAI and such nontraditional risk factors is lacking.
Underscoring the role of AAI as a surrogate marker of generalized atherosclerosis, we found that the low AAI group had higher prevalence of CVD.
As expected, diabetes was found to be associated with increased risk of low AAI. In the present study, diabetes was also associated with increased risk of high AAI. This could be accounted for by the greater prevalence of vascular calcification in such patients, which promotes arterial stiffness and higher blood pressure in lower limbs10.
The predominance of older patients in the low AAI group in our study is in agreement with previous studies evaluating general and hemodialysis populations9,10,13,14. We found that the risk of having low AAI almost doubles for each additional decade. This finding reinforces age as a traditional risk factor for PAD in hemodialysis patients.
The patients with low AAI presented higher CRP levels and lower serum albumin and creatinine levels. These are not unexpected findings, as the association of malnutrition and inflammation with atherosclerotic disease and PAD, in general and hemodialysis populations, is well-known17-19. In the regression analysis, a CRP value
Serum phosphate levels were higher in patients with high AAI, probably reflecting its role in vascular calcification, as calcified arteries are stiffer and present a higher blood pressure10. No difference in serum calcium levels, according to AAI classification, was found. In the regression analysis, the only laboratory variable associated with the risk of presenting high AAI was the calcium ' phosphorus product. No BMD marker was found to be associated with the risk of having low AAI. It should be stressed that in the current study, we used the means of calcium, phosphate and i-PTH measurements obtained throughout a 36-month period preceding AAI evaluation or since initiation of renal replacement therapy for those less than 3 years on hemodialysis. Vitamin D deficiency has been recognized as a nontraditional risk factor for atherosclerosis and adverse cardiovascular outcomes20. The deficiency of both 25-hydroxyvitamin D and its active form, 1,25-dihydroxyvitamin D, is highly prevalent in patients on hemodialysis21,22. We believe that some vascular abnormalities seen in our study could be at least partially attributed to vitamin D deficiency. As we could not measure serum vitamin D, this issue was not addressed in our study.
No association was detected between time on dialysis and the risk of presenting low or high AAI. Accordingly, PAD does not seem to be a complication of renal failure and/or the supportive therapy, but a consequence of other conditions, mainly aging and diabetes. Similar finding was demonstrated by Cheung
In our analysis, hypertension was not associated with low or high AAI, an observation also reported by Cheung
Surprisingly, we found no association between smoking and the risk of abnormal AAI. Perhaps, the low prevalence of smoking in our population could have mitigated such effect. The association between smoking and PAD in hemodialysis patients was demonstrated by Cheung
We found a predominance of males among patients with high AAI. Similar finding was also described by Ono
Our study carries limitations. As it is an observational study, a causal relationship between inflammation and reduced AAI cannot be established. Another limitation is that we resorted to a single measurement of CRP despite previous information that this parameter may exhibit some instability along time, reflecting transient changes in inflammatory state26.
In conclusion, the current study assessed a large number of patients on maintenance hemodialysis in order to evaluate the association between traditional and nontraditional risk factors for cardiovascular disease and ankle-arm index. Diabetes was associated with both low and high ankle-arm index. Aging and inflammation were associated with the risk of presenting low ankle-arm index, whereas bone metabolism disorder was associated with high ankle-arm index.
FUNDAMENTO: El índice tobillo-brazo (ITB) reducido, la inflamación y el trastorno mineral óseo (TMO) se asocian con mayor riesgo de muerte y complicaciones cardiovasculares en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD), pero la relación entre estos factores debe ser aclarada. Objetivos: Evaluar la asociación entre el ITB anormal la TMO con inflamación en paciente en HD. MÉTODOS: Este análisis transversal evaluó a 478 pacientes en HD durante al menos 1 año. El ITB se midió con un Doppler portátil y manómetro de columna de mercurio. Los pacientes fueron divididos en tres grupos, de acuerdo al ITB (bajo: < 0,9, normal: 0,9 a 1,3, y alto: > 1,3). Las mediciones de proteína C-reactiva se utilizaron como marcador inflamatorio, mientras que la TMO se evaluó a través de los niveles de calcio, fósforo y hormona paratiroidea intacta (iPTH). RESULTADOS: Los participantes tenían 54 (18-75) años, el 56% eran del sexo masculino, el 17% eran diabéticos y estaban se encontraban en HD por 5 (1 a 35) años. La prevalencia de ITB bajo, normal y alto ITB fue de un 26,8%, un 64,6% y un 8,6% respectivamente. Al utilizar un modelo de regresión logística condicional con el procedimiento backward (hacia atrás), diabetes (p < 0,001), y niveles de proteína C-reactiva > 6 mg/l (p = 0,006) estaban asociados con la presencia de ITB bajo, mientras que el sexo masculino (p < 0,001), diabetes (p = 0,001) y producto calcio x fósforo elevado (p = 0,026) estaban asociados con ITB alto. CONCLUSIÓN: En los pacientes en HD, la presencia de la diabetes estaba asociada con ITB alto y bajo. El riesgo de tener ITB bajo parece aumentar con la edad y la inflamación, mientras que la TMO estaba asociada con ITB alta. (Arq Bras Cardiol 2011;96(5):405-410)
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Correspondencia
La tasa de mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) terminal es muy alta y la causa principal de muerte es la enfermedad cardiovascular (ECV)1. Este impacto de la ECV ha sido atribuido a factores de riesgo tradicionales y no-tradicionales, que están relacionados a enfermedad renal crónica y/o procedimiento de diálisis. Edad, diabetes mellitus y tabaquismo son factores tradicionales también aplicables a pacientes en diálisis2. Entre los factores de riesgo no-tradicionales, el trastorno mineral óseo (TMO), incluidos altos niveles de fósforo, producto calcio x fósforo alto y niveles séricos extremos de hormona paratiroidea intacta (iPTH) se vienen asociando al aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular3-5. Otro factor de riesgo no-tradicional para muerte cardiovascular es la microinflamación, generalmente evaluada a través de los niveles séricos de proteína C-reactiva (PCR)6.
Además de la enfermedad arterial coronaria y la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica (EAP) es también muy frecuente en pacientes en diálisis y su presencia se ha asociado con alta mortalidad 7-10. El índice tobillo-brazo (ITB) se viene utilizando como una herramienta diagnóstica para la EAP11. El índice está basado en el hecho de que la presión arterial sistólica en las piernas es generalmente igual o levemente más alta que en los miembros superiores de individuos sanos. En presencia de una estenosis arterial, una reducción en la presión se produce en la posición distal lesión12. Cuando la angiografía se utilizaba como el patrón-oro, una razón ITB < 0.9 se considerada como de alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de EAP11. Además de esto, un ITB bajo presenta una fuerte correlación con la enfermedad arterial en otros sitios y se viene mostrando un buen predictor de mortalidad en la población en general7-10,13,14.
Tanto el ITB bajo como el alto han estado mostrando fuertes predictores de muerte en pacientes en hemodiálisis (HD)7- 10,13,14. Es presumible considerar que un ITB alto en pacientes con DRC terminal puede ser debido a la calcificación vascular y rigidez de la pared arterial asociada con TMO.
El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre los valores de ITB de altas y bajas en los pacientes en HD con múltiples factores de riesgo cardiovascular, no tradicionales, es decir, la inflamación y el TMO.
Este es un corte transversal, multicéntrico realizado en seis clínicas de diálisis en Río de Janeiro, Brasil. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. Los estudios de imágenes y mediciones de ITB se realizaron entre marzo de 2006 y septiembre de 2007. Todos los pacientes con edad de 18 a 75 años, que estaban en HD durante 12 meses como mínimo, han sido invitados a participar del estudio. Los criterios de exclusión fueron: diagnóstico de neoplasia, presencia de positivo en la prueba del VIH, fibrilación auricular, amputación bilateral de miembros inferiores y la demencia.
Los pacientes fueron evaluados una vez para obtener el índice tobillo-brazo (ITB). Las mediciones se realizaron antes de la sesión de HD, después de 5 minutos en la posición supina. El ITB, que se define como la relación entre la presión arterial sistólica del tobillo y del brazo, se midió por tres observadores entrenados (un médico y dos estudiantes de Medicina), con base en la información que la variabilidad interobservador y la intraobservador para la medición de presión arterial por Doppler es insignificante7,15. En los miembros inferiores, las arterias tibiales posteriores se utilizaron, considerando que la arteria
Para evaluar la relación entre el ITB y los datos demográficos, clínicos y de laboratorio, la población se dividió en tres grupos de acuerdo a los valores del ITB: el grupo con ITB bajo (< 0,9), el grupo con ITB normal (0,9 a 1,3) y grupo con ITB alto (> 1.3).
Los datos clínicos y demográficos fueron obtenidos a través de una entrevista clínica estructurada y el banco de datos utilizado en las seis clínicas de diálisis. Estos datos incluyen el sexo, la edad, el origen étnico, la duración de la diálisis, la enfermedad renal primaria, el acceso vascular, el tabaquismo actual (sí/no) y el uso de medicamentos (acetato de calcio, carbonato de calcio, calcitriol, sevelamer y eritropoyetina). Comorbilidades se definieron como: hipertensión (PAS predialisis
Valores de la hemoglobina, creatinina y Kt/V equilibrado (eKT/V) se definieron por el promedio de las tres últimas mediciones más cercanas de la medición del ITB. Con el fin de analizar mejor el impacto de los resultados de la TMO en los hallazgos, la exposición acumulativa se evaluó mediante el cálculo de la media de todas las mediciones de los valores séricos de calcio, fósforo y la hormona paratiroidea intacta (iPTH) en un período de 36 meses inmediatamente anterior a la evaluación del ITB o desde el inicio de la HD en pacientes sometidos a la terapia de sustitución renal por menos de 3 años. Los niveles séricos de calcio y fósforo fueron medidos mensualmente, los niveles de iPTH, cada seis meses. Los análisis de sangre de rutina se realizaron en el mismo laboratorio. Un ensayo inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad para proteína C-reactiva (PCR) se utiliza específicamente para el estudio y los valores indicados han sido determinados en el momento mismo que se midió el ITB.
Las variables continuas se presentaron como media ± desviación estándar (DE), si los datos siguieran una distribución normal y como mediana y variación si la distribución de los datos fuese no-Gaussiana. Las variables categóricas se muestran como frecuencias. Las diferencias entre los grupos ITB se evaluaron a través de la prueba ANOVA one-way, complementado con el test de Bonferroni o Kruskal-Wallis ANOVA complementando con la prueba de Dunn, en su caso. El análisis de frecuencias se realizó mediante la prueba exacta de Fisher. La asociación entre las variables y el riesgo de tener ITB bajo se estudió mediante regresión logística condicional con técnica
De un total de 1.170 pacientes con ERC terminal en HD de mantenimiento en las seis clínicas, 478 pacientes fueron incluidos en el estudio. Las características generales de los pacientes se muestran en la
Las prevalencias de ITB bajo, normal y alto fueron un 26,8%, un 64,6% y un 8,6% respectivamente. La
Los pacientes en el grupo ITB bajo eran significativamente mayores que los ITB normal y ITB alto. El sexo masculino prevaleció en el grupo con ITB alto, cuando comparado a los grupos ITB normal y bajo. La prevalencia de la diabetes, EAP y la amputación no traumática fueron significativamente más bajas en el grupo ITB normal que en el grupo ITB alto. La enfermedad arterial coronaria (EAC) y la secuela de derrame fueron más frecuentes en el grupo ITB que en el grupo con ITB normal. Ninguna diferencia se observó con relación a las mediciones de la presión arterial o la presión del pulso entre los grupos del ITB (datos no presentados).
Los hallazgos de laboratorio por el grupo ITB se muestran en la
En el análisis de regresión, sólo la edad, la diabetes y niveles altos de PCR se asociaron significativamente con el riesgo de presentar ITB bajo (
En este estudio, la alta prevalencia de ITB anormal, en la mayoría ITB bajo, se observó en pacientes en HD de mantenimiento.
La medición del ITB es una prueba fácil, método confiable y no invasivo, que es un marcador de enfermedad vascular aterosclerótica, así como un predictor de mortalidad en la población en general y en pacientes HD9,10,13,14.
Las enfermedades cardiovasculares han estado siendo señaladas como la causa principal de muerte en pacientes en diálisis1. Ambos factores de riesgo tradicionales y no tradicionales relacionados a la enfermedad renal crónica y/0 procedimiento de diálisis están implicados en este proceso. Entre los factores de riesgo de ECV no tradicionales, la EMO, inflamación y la duración de la diálisis vienen siendo ampliamente explorados3-6. Sin embargo, hace falta una relación entre el ITB anormal y dichos factores de riesgo no tradicionales.
Haciendo hincapié en el papel del ITB como un marcador sustituto de la aterosclerosis generalizada, se observó que el grupo con ITB bajo tenía mayor prevalencia de ECV.
Como era de esperar, se encontró que la diabetes se asoció con un mayor riesgo de bajo ITB. En este estudio, la diabetes también se asoció con un incremento en el riesgo de ITB alto. Esto puede atribuirse a la mayor prevalencia de calcificación vascular en estos pacientes, que promueve la rigidez arterial y la presión arterial más alta en los miembros inferiores10. La predominancia de pacientes más viejos en el grupo con ITB bajo en nuestro estudio está de acuerdo con los estudios anteriores que evaluaron las poblaciones en general y aquellas en HD9,10,13,14. Observamos que el riesgo de presentar ITB bajo es casi el doble para cada década adicional. Este hallazgo refuerza la edad como un factor de riesgo tradicional para la EAP en los pacientes en HD.
Los pacientes con ITB bajo tenían niveles de PCR más altos y más bajos niveles séricos más bajos de albúmina y creatinina. Estos resultados no son inesperados, teniendo en cuenta que la asociación de la desnutrición y la inflamación con la enfermedad aterosclerosis y la eAP, en las poblaciones en general y en HD, es bien conocida17-19. En el análisis de regresión, el nivel de PCR
El nivel de fosfato sérico fue mayor en los pacientes con ITB alto, probablemente como reflejo de su papel en la calcificación vascular, como las arterias calcificadas son más rígidas y tienen más presión de la sangre elevada10. Ninguna diferencia se observó en los niveles séricos de calcio de acuerdo con la clasificación del ITB. En el análisis de regresión, la única variable de laboratorio asociada con el riesgo de tener ITB alto era el producto calcio-fósforo. Ningún marcador de TMO se asoció al riesgo con de tener ITB bajo. Cabe destacar que en el presente estudio, se utilizó el promedio de las mediciones de calcio, fosfato e iPTH llevadas a cabo durante un período de 36 meses antes de la evaluación del ITB o desde el comienzo de la terapia de reemplazo renal para los individuos en HD desde hace 3 años. La deficiencia de vitamina D se la viene reconociendo como un factor de riesgo no tradicional para la aterosclerosis y desenlaces cardiovasculares adversos20. La deficiencia de 25-hidroxivitamina D y su forma activa 1,25-dihidroxivitamina D es altamente prevalente en pacientes y HD21,22. Nos parece que algunas anormalidades vasculares observadas en nuestro estudio podrían ser al menos parcialmente atribuidas a la deficiencia de vitamina D. Como no fue posible medir los niveles séricos de vitamina D, esta cuestión no se analizó en nuestro estudio.
No se encontró asociación alguna entre la duración de la diálisis y el riesgo de tener alto o bajo ITB. Por lo tanto, la EAP no parece ser una complicación de la insuficiencia renal y/o terapia de apoyo, sino una consecuencia de otras condiciones, especialmente el envejecimiento de la diabetes. El hallazgo similar fue demostrado por Cheung et al10, pero no por Rajagopalan et al8, que observó una correlación positiva entre la duración de la diálisis y EAP.
En nuestro análisis, la hipertensión no se asoció con ITB alto o bajo, una observación también referida por Cheung et al2 y Jaar et al23. La hipertensión está ampliamente presente en pacientes en HD, con una prevalencia que puede llegar a un 80% en algunas poblaciones, lo que hace la identificación de su efecto sobre un subgrupo específico difícil de demostrar24.
Cabe destacar que Rajagopalan et al8 encontraron una asociación positiva entre la hipertensión y la EAP, lo que demuestra que los datos en relación con esta cuestión no son acordes.
Sorprendentemente, no se observó una asociación entre el tabaquismo y el riesgo de ITB anormal. Tal vez la baja prevalencia del tabaquismo en nuestra población pueda haber frenado este efecto. La relación entre el tabaquismo y EAP en los pacientes en HD fue demostrada por Cheung et al2 y Rajagopalan et al8, pero no por Ono et al10.
Se observó un predominio de sujetos del sexo masculino entre los pacientes con ITB alto. Hallazgos similares fueron descritos también por Ono et al10 y O`Hare et al17. En nuestro estudio, el riesgo ajustado de presentar ITB alto > 1,3 fue 4,4 veces más alto en el sexo masculino, cuando comparado al femenino. Las razones de esta diferencia no son claras y merecen una mayor investigación.
Nuestro estudio presenta limitaciones. Como es un estudio observacional, una relación causal entre inflamación e ITB reducido no puede establecerse. Otra limitación fue el hecho de haber llevado a cabo solamente una única medición de PCR, a pesar de informaciones anteriores de que este parámetro puede presentar inestabilidad con el paso del tiempo, reflejando cambios transitorias en el estado inflamatorio25.
En conclusión, el presente estudio ha evaluado un gran número de pacientes en HD de mantenimiento a fin de analizar la asociación entre los factores de riesgo tradicionales y no tradicionales para la enfermedad cardiovascular e índice tobillo brazo. La diabetes estaba asociada con índice tobillo-brazo alto y bajo. La edad más avanzada y la inflamación estaban asociadas al riesgo de presentar el índice tobillo-brazo bajo, mientras que el trastorno mineral óseo estaba asociado con índice tobillo-brazo alto.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Jair Baptista Miguel, por la