abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilQpv7p8Y4R7sc867myknZhBm00002S0066-782X2011000500002S0066-782X(11)0960050210.1590/S0066-782X2011005000033Artigos OriginaisDesfechos clínicos por região geográfica em pacientes com implante de stent eluidor de ZotarolimusLotanChaimMeredithIan T.JainAjayFeresFaustoFirsztA.GarciaA. FrutosRothmanMartin T.The London Chest HospitalHadassah-Hebrew University Medical CentreHeart Institute AlicanteHospital de San Juan de AlicanteSpainJerusalemMonash UniversityMonash Heart Medical Centre IsraelLondresInstituto Dante Pazzanese de CardiologiaReino UnidoSão PauloInstituto Nacional de Cirugia CardiacaBrasil052011965353362260820100410201026082010This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
FUNDAMENTO: Diferenças entre regiões geográficas em relação à características de pacientes e desfechos, particularmente em síndromes coronarianas agudas, tem sido demonstradas em testes clínicos. Os desfechos clínicos após intervenções coronarianas percutâneas com o stent eluidor de Zotarolimus em uma população real foram analisados com o tempo. OBJETIVO: A influência da localização geográfica sobre os desfechos clínicos com o stent eluidor de Zotarolimus foi avaliada em três regiões: Pacífico Asiático, Europa e América Latina. MÉTODOS: Um total de 8.314 pacientes (6.572 da Europa, 1.522 do Pacífico Asiático e 220 da América Latina) foram acompanhados por 1 ano; 2.116 desses (1.613, 316, e 187, respectivamente) foram acompanhados por 2 anos. Características dos pacientes e lesões, terapia antiplaquetária dupla e desfechos clínicos foram comparados entre a América Latina e as outras duas regiões. RESULTADOS: Os pacientes da América Latina apresentavam a maior proporção de fatores de risco e infarto do miocárdio prévio. O uso da terapia antiplaquetária dupla declinou rapidamente na América Latina, de 44,9% em 6 meses para 22,5% em 1 ano e 7,8% em 2 anos (Europa: 87,4%, 61,5%, 19,7%; Pacífico Asiático: 82,4%, 67,0%, 45,7%, respectivamente). Não houve diferenças significantes entre a América Latina e a Europa ou Pacífico Asiático para qualquer desfecho em qualquer ponto do tempo. A incidência de trombose de stent provável e definitiva pelo Academic Research Consortium foi baixa (<1,2%) entre todos os pacientes em 1 ano e 2 anos. CONCLUSÃO: Os desfechos clínicos foram comparáveis entre os pacientes da América Latina e Europa, e América Latina e Pacífico Asiático, a despeito dos subgrupos clínicos menos favoráveis na América Latina, perfil de risco mais elevado e menor uso acentuado de terapia antiplaquetária dupla com o tempo.
Stents farmacológicosestudos multicêntricosoclusão de enxerto vascularreestenose coronarianaangioplastia transluminal percutânea coronariana01042011
ARTIGO ORIGINAL
Desfechos clínicos por região geográfica em pacientes com implante de stent eluidor de Zotarolimus
Chaim LotanI; Ian T. MeredithII; Ajay JainIII; Fausto FeresIV; A. FirsztV; A. Frutos GarciaVI; Martin T. RothmanIII
IHeart Institute, Hadassah-Hebrew University Medical Centre
IIJerusalem, Israel, Monash Heart Medical Centre, Monash University
IIIMelbourne, Australia, The London Chest Hospital, Barts, and The London NHS Trust
IVLondres, Reino Unido, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
VSão Paulo, Brasil, Instituto Nacional de Cirugia Cardiaca
VIMontevideo, Uruguai, Hospital de San Juan de Alicante, Alicante, Espanha
Correspondência
RESUMO
FUNDAMENTO: Diferenças entre regiões geográficas em relação à características de pacientes e desfechos, particularmente em síndromes coronarianas agudas, tem sido demonstradas em testes clínicos. Os desfechos clínicos após intervenções coronarianas percutâneas com o stent eluidor de Zotarolimus em uma população real foram analisados com o tempo.
OBJETIVO: A influência da localização geográfica sobre os desfechos clínicos com o stent eluidor de Zotarolimus foi avaliada em três regiões: Pacífico Asiático, Europa e América Latina.
MÉTODOS: Um total de 8.314 pacientes (6.572 da Europa, 1.522 do Pacífico Asiático e 220 da América Latina) foram acompanhados por 1 ano; 2.116 desses (1.613, 316, e 187, respectivamente) foram acompanhados por 2 anos. Características dos pacientes e lesões, terapia antiplaquetária dupla e desfechos clínicos foram comparados entre a América Latina e as outras duas regiões.
RESULTADOS: Os pacientes da América Latina apresentavam a maior proporção de fatores de risco e infarto do miocárdio prévio. O uso da terapia antiplaquetária dupla declinou rapidamente na América Latina, de 44,9% em 6 meses para 22,5% em 1 ano e 7,8% em 2 anos (Europa: 87,4%, 61,5%, 19,7%; Pacífico Asiático: 82,4%, 67,0%, 45,7%, respectivamente). Não houve diferenças significantes entre a América Latina e a Europa ou Pacífico Asiático para qualquer desfecho em qualquer ponto do tempo. A incidência de trombose de stent provável e definitiva pelo Academic Research Consortium foi baixa (<1,2%) entre todos os pacientes em 1 ano e 2 anos.
CONCLUSÃO: Os desfechos clínicos foram comparáveis entre os pacientes da América Latina e Europa, e América Latina e Pacífico Asiático, a despeito dos subgrupos clínicos menos favoráveis na América Latina, perfil de risco mais elevado e menor uso acentuado de terapia antiplaquetária dupla com o tempo.
Resultados do Registro E-Five indicam que a localização geográfica não afeta os desfechos clínicos em pacientes tratados com o stent eluidor de Zotarolimus. Pacientes na América Latina apresentaram a maior proporção de fatores de risco e infarto do miocárdio prévio. O uso da terapia antiplaquetária dupla declinou rapidamente na América Latina, quando comparado à Europa e Pacífico Asiático para qualquer desfecho em qualquer ponto do tempo. A incidência de trombose de stent provável e definitiva pelo Academic Research Consortium foi baixa (<1,2%) entre todos os pacientes em 1 ano e 2 anos.
Introdução
As diferenças internacionais em relação à características de pacientes e desfecho clínico tem sido demonstradas em testes clínicos cardiovasculares, especificamente na população com síndrome coronariana aguda (SCA)1,2. Em estudos trombolíticos, pacientes nos Estados Unidos (EUA) apresentaram tendência à menor tempo de tratamento, classe de Killip mais baixa e maior proporção de infarto miocárdico (IM) inferior do que pacientes não-originários dos EUA. Em estudos comparando pacientes da América do Norte e Europa Oriental, os pacientes norte-americanos apresentavam maior tendência a ser do sexo masculino e apresentar menos comorbidades, incluindo hipertensão, angina, insuficiência cardíaca e achados eletrocardiográficos anormais, quando comparados àqueles originários da Europa Oriental. Vários estudos sobre o IM com elevação do segmento ST demonstraram maiores taxas de mortalidade em outros países que não os EUA, quando comparados a estes, particularmente na América Latina (AL)1.
Poucos dados estão disponíveis sobre as diferenças internacionais no uso de stents farmacológicos. Austin e cols.3 demonstraram uma ampla variação na aplicação de stents farmacológicos em quatro países diferentes (EUA, Canadá, Reino Unido e Bélgica), mas não relataram diferenças em relação à características dos pacientes ou desfechos clínicos.
O Registro E-Five, um grande registro prospectivo, não-randomizado, multicêntrico e internacional, avaliou a segurança e a eficácia do stent eluidor de Zotarolimus Endeavor (ZES; Medtronic CardioVascular, Santa Rosa, Califórnia, EUA) em pacientes reais com doença arterial coronariana sintomática submetidos a intervenção coronariana percutânea (ICP)4. O tamanho dessa coorte global fornece uma oportunidade única de explorar a existência de diferenças geográficas e se tais diferenças podem influenciar os desfechos clínicos em pacientes submetidos à ICP e implante de stent fora dos limites de um estudo clínico. Além disso, essa coorte permite a análise de diferentes práticas, geograficamente falando, em relação ao uso da terapia antiplaquetária dupla (DAPT) e se há qualquer impacto clínico.
Métodos
Desenho e objetivo do estudo
O Registro E-Five é um registro prospectivo, não-randomizado, multicêntrico, conduzido em 37 países ao redor do mundo. Para esse estudo, selecionamos três regiões - Pacífico Asiático (PA), União Européia (EU) e América Latina (AL) - com base na localização física. Nenhuma tentativa foi feita para assegurar a igualdade entre o número de pacientes incluídos em cada região ou entre países-membros. Um total de 8.314 pacientes adultos incluídos no estudo, que contou com a participação de 118 centros, foi acompanhado por um ano. Adicionalmente, um subgrupo de 2.116 pacientes de 26 centros foi acompanhado por dois anos. Esses centros foram selecionados com base na inclusão e disposição em continuar o seguimento. Os desfechos foram avaliados após 1 ano e 2 anos após para as respectivas coortes.
As análises foram realizadas para determinar as diferenças nas características demográficas e basais entre pacientes de cada região e a potencial influência dessas diferenças sobre os desfechos clínicos, incluindo eventos cardíacos adversos maiores (MACE), morte cardíaca, IM, revascularização da lesão-alvo (RLA), revascularização do vaso-alvo (RVA) e a incidência de trombose de stent provável e definitiva, de acordo com a definição do Academic Research Consortium (ARC)5.
População do estudo e protocolo
O Registro E-Five contém dados de pacientes adultos submetidos à ICP de um único vaso ou multivaso. Pacientes elegíveis apresentavam lesões-alvo apropriadas para intervenção com stent. Detalhes do protocolo do estudo foram relatados anteriormente4.
Todos os pacientes completaram as visitas de acompanhamento na alta hospitalar, em 30 dias, 6 meses e 1 ano e os centros selecionados acompanharam pacientes por até 2 anos (Figura 1). Visitas ambulatoriais foram o meio preferido de acompanhamento, embora contatos telefônicos fossem permitidos.
Os países incluídos na região AL foram Brasil, Chile, México, e Uruguai. A região PA incluiu Austrália, China, Hong Kong, Índia, Coréia, Malásia, Nova Zelândia, Singapura e Tailândia. A região EU incluiu Áustria, Bélgica, Bulgária, Republica Tcheca, Egito, Estônia, Finlândia, Alemanha, Grécia, Hungria, Israel, Itália, Letônia, Países Baixos, Noruega, Polônia, Portugal, Romênia, Sérvia, Eslováquia, Espanha, Suíça, Turquia e o Reino Unido. Esse estudo foi conduzido sob as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki. Antes do início da pesquisa em qualquer dos locais de estudo, o mesmo foi aprovado por um comitê de ética médica para proteger seres humanos, dependendo das exigências regionais. Consentimento livre e informado foi obtido de todos os pacientes.
Descrição do dispositivo
O Endeavor ZES (Medtronic) consiste em stent de liga de cobalto com exterior recoberto por polímero, eluidor do medicamento antiproliferativo Zotarolimus (10 μg/mm de comprimento de stent). A eluição de Zotarolimus é projetada para inibir a proliferação de células de músculo liso; o revestimento de polímero de fosforilcolina é projetado para simular hemácias, dessa forma mimetizando a membrana celular natural6. Essas características foram projetadas para reduzir a resposta biológica típica ao implante de um dispositivo e aumentar a segurança a longo prazo. O ZES está disponível em diâmetros de 2,25 mm a 4,0 mm e em comprimentos de 8 mm a 30 mm.
Coleta e gerenciamento de dados
A captura de dados eletrônicos através de formulários baseados na web foi completada em todos os locais do estudo. Para assegurar o controle de qualidade, a monitorização aleatória dos locais do estudo foi conduzida a intervalos pré-especificados. Aproximadamente 10% dos dados do estudo foram revisados para monitorar aderência e para assegurar relatos precisos de eventos, bem como a acurácia dos dados.
Os dados designados para coleta basal incluíram critérios de elegibilidade, características demográficas, fatores de risco cardíaco, estado cardíaco atual, características da lesão e resultados da angiografia pré-procedimento. Os investigadores conduziram um exame visual da lesão para estimar suas características.
Desfechos clínicos documentados comparados entre as regiões incluíram MACE, morte, morte cardíaca, IM, RLA, RVA, RVA (lesão não-alvo) e falha do vaso alvo (FVA). O uso da medicação antiplaquetária foi documentado após 30 dias, 6 meses e 1 ano para todos os pacientes e após 2 anos para aqueles incluídos na coorte de 2 anos.
Eventos como MACE e trombose de stent foram revisados por um comitê central de eventos clínicos (Cardialysis, Roterdã, Países Baixos). Eventos de trombose de stent foram avaliados usando as definições do Academic Research Consortium (ARC). O gerenciamento de dados para esse estudo e a monitorização do estudo foram completados pela equipe do Medtronic CardioVascular ou organização de pesquisa contratada, designada pela Medtronic.
Desfecho do estudo
O desfecho primário para o Registro E-Five geral foi a taxa de MACE, definida como morte, IM (Onda Q e sem onda Q), cirurgia de revascularização emergente ou RLA (repetição da ICP ou cirurgia de revascularização do miocárdio [CRM]) em um ano.
Reportamos aqui os desfechos clínicos de MACE, morte por todas as causas, morte cardíaca, IM, RLA, RVA e FVA após 1 ano e 2 anos de acompanhamento para cada uma das três regiões. As taxas de trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC foram analisadas para eventos precoces (0 a 30 dias), tardios (31 a 365 dias) e muito tardios (366 a 730 dias).
Análises estatísticas
As características dos pacientes, lesões e procedimentos foram registradas em cada local do estudo e resumidas por região para a população geral em 1 ano e para a coorte de acompanhamento de longo prazo em 2 anos. Porcentagens são relatadas para variáveis categóricas e médias e desvios-padrão para variáveis contínuas. A terapia antiplaquetária foi detalhada em 30 dias, 6 meses e 1 ano para todos os pacientes e 2 anos para a coorte menor. Todos os desfechos clínicos (incluindo MACE, morte por todas as causas, morte por complicações cardíacas, IM, RLA, RVA, FVA e trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC) foram compilados por região para todos os pacientes disponíveis nos momentos 1 ano e 2 anos. Embora a região AL tivesse o menor número de pacientes, ela representou uma população especial de pacientes com maior número de fatores de risco cardíaco e maior taxa de MI prévios, mas a menor duração de uso da DAPT; assim, utilizamos essa região como o comparador de referência para as outras duas regiões.
As variáveis basais foram comparadas como se segue: um teste t bilateral foi utilizado para calcular valores de p para variáveis contínuas e o teste Exato de Fisher foi usado para determinar os valores de p para variáveis categóricas. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.
A fim de fazer o ajuste para diferenças nas características basais nas coortes de 1 ano e 2 anos, os desfechos clínicos em 1 ano e 2 anos foram comparados da seguinte forma: valores de p foram baseados em regressão logística ajustada para escores de propensão, que foram calculados usando as seguintes variáveis basais: idade, sexo, MI prévio, angioplastia coronariana transluminal percutânea prévia, CRM prévia, diabete, infarto agudo do miocárdio (< 72 horas), hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, artéria descendente anterior esquerda (vs artéria descendente anterior não-esquerda), classe B2/C (vs classe A/B1), comprimento de lesão > 27 mm (se qualquer lesão for > 27 mm, vs < 27 mm) e diâmetro do vaso de referência > 3,5 mm (se qualquer lesão for > 3,5 mm, vs< 3,5 mm).
O Registro E-Five é financiado pelo Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht, Países Baixos.
Resultados
Dados demográficos dos pacientes e características das lesões
População geral - a média da idade de todos os pacientes incluídos no Registro E-Five era 63,3 anos. Pacientes na região EU eram mais velhos do que os pacientes na região AL (64,2 vs 61,3 anos, p < 0,001) e pacientes na região AL eram mais velhos do que não região PA, embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significante (61,3 vs 59,9 anos) (Tabela 1). A maioria dos pacientes em todas as regiões era do sexo masculino: EU, 76,8%; PA, 77,1%; e AL, 70,0%. As comorbidades mais comuns eram hipercolesterolemia e hipertensão. A prevalência de hipercolesterolemia era significantemente mais alta na região AL do que na EU (75,0% vs 66.3%, p = 0.007) e PA (75,0% vs 47,6%, p < 0,001). A prevalência de hipertensão era significantemente maior na região AL do que na PA (76,4% vs 63,0%, p < 0,001) ou EU (76,4% vs 69,6%, p = 0,036). A taxa de IM prévio também era mais alta na região AL do que na EU (47,3% vs 31,8%, p < 0,001) e PA (47,3% vs 31,5%, p < 0,001), bem como a taxa de CRM prévia (AL vs EU: 10,0% vs 8,3%, p = 0,384; AL vs PA, 10,0% vs 4,0%, p < 0,001). A prevalência de diabete melito era more consistente entre as regiões, com aproximadamente um terço dos pacientes afetados: AL, 34,5%; PA, 37,4%; e EU, 31,6% (p = NS para AL vs EU e AL vs PA).
A localização dos vasos-alvo apresentou variação entre as regiões e está detalhada na Tabela 1. O diâmetro do vaso de referência era similar para pacientes nas regiões AL e PA, mas menor para os pacientes da região EU. Havia uma taxa significantemente menor de lesões classe C (sistema American College of Cardiology/American Heart Association) na região AL, quando comparada com as regiões EU (10,7% vs 24,5%, p < 0,001) e PA (10,7% vs 30,2%, p < 0,001).
Coorte de 2 anos - os dados demográficos basais para esse subgrupo de pacientes acompanhados por 2 anos era similar aos dados para a população geral (Tabela 2). Pacientes da região AL eram significantemente mais jovens do os pacientes da região EU (61,3 vs 63,2 anos, p = 0,02), mas significantemente mais velhos do que os pacientes da região PA (61,3 vs 56,7 anos, p < 0,001). Na coorte de 2 anos, havia um número significantemente menor de indivíduos do sexo masculino na região AL do que na PA (69,0% vs 83,5%, p < 0,001) e EU (69,0% vs 77,1%, p = 0,018). A região AL também apresentava as maiores taxas de fatores de risco cardíaco comuns, incluindo hipertensão, hipercolesterolemia, IM prévio, CRM prévia, angina instável e diabete, quando comparada com as outras duas regiões.
As características da lesão-alvo na coorte de 2 anos foram similares àquelas observadas nos pacientes da população geral de 1 ano. A localização do vaso, comprimento da lesão e a proporção de lesões classe B2 e C eram todas significantemente diferentes entre as regiões AL e EU e entre AL e PA (Tabela 2). Os pacientes da região AL tinham maior probabilidade de apresentar lesões classe B2 do que os pacientes da PA (54,5% vs 27,6%, p < 0,001) e EU (54,5% vs 36,7%, p < 0,001) e significantemente menor probabilidade de apresentar lesões classe C do que os pacientes da região PA (10,3% vs 37,2%, p < 0,001) e EU (10,3% vs 25,9%, p < 0,001). O diâmetro do vaso de referencia era similar entre as regiões AL, EU e PA, enquanto o comprimento da lesão era novamente mais curto na região AL (16,94 ± 8,46 mm), quando comparado com as regiões EU (18,85 ± 10,72 mm, p = 0,001) e PA (21,75 ± 11,01 mm, p < 0,001).
Terapia antiplaquetária
A terapia antiplaquetária pós-procedimento, que foi baseada na prática clínica padrão, era comum em todas as regiões. Embora a maioria dos pacientes continuasse a receber aspirina durante o período de acompanhamento de 2 anos, as taxas de uso de terapia antiplaquetária dupla (DAPT) diminuíram consideravelmente com o tempo (Tabela 3). Particularmente, o maior e mais rápido declínio no uso da DAPT foi visto nos pacientes da região da AL aos 6 meses, 44,9% dos pacientes da região AL estavam recebendo DAPT, enquanto 87,4% dos pacientes na região EU e 82,4% dos pacientes na região PA continuavam a receber DAPT. Após 1 ano, apenas 22,5% de todos os pacientes da AL ainda estavam usando DAPT, comparados com 61,5% dos pacientes da região EU e 67,0% dos pacientes da região PA. Entre os pacientes acompanhados por 2 anos, o uso da DAPT diminuiu para 7,8% na região AL, 19,7% na EU e 45,7% na PA após 2 anos (Figura 2).
Desfechos clínicos
Desfechos gerais após 1 ano - não houve diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos clínicos após 1 ano entre as regiões AL, EU ou PA (Tabela 3). A taxa de 1 ano de MACE foi 4,3% para a região AL, 6,2% para PA e 7,9% para EU (p = NS para ambos AL vs EU e AL vs PA). Não houve eventos de IM na região AL e taxas de apenas 1,6% na região EU e 1,9% na região PA (p = NS para AL vs EU e AL vs PA). Morte cardíaca e IM foram estatisticamente diferentes para AL, quando comparados com PA (0,5% vs 3,5%, p = 0,039), mas não para AL comparada com EU. As taxas de trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC precoce (0 a 30 dias) e tardia (31 a 365 dias) foram baixas em todas as regiões e, mais uma vez, não houve diferença significante entre a regiões AL, EU e PA. Não houve trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC tardia na região AL, comparada à uma taxa de 0,5% na região EU (p = 0,977) e 0,2% na PA no mesmo momento (p = 0,968).
Desfechos na coorte de 2 anos - similar aos resultados da coorte geral do Registro E-Five, acompanhada por 1 ano, não houve diferenças estatisticamente significantes nos desfechos clínicos na região AL comparada à EU ou PA após 2 anos de acompanhamento (Tabela 4). As taxas de MACE após 2 anos foram 6,3% na região AL, 4,5% na PA e 9,5% na EU. Em todos os grandes endpoints cardíacos, os desfechos e as taxas de prevalência aos 2 anos foram similares às taxas observadas em 1 ano. As taxas de RVA foram similares nas regiões AL e EU (6,8% vs 6,6%, p = 0,795); entretanto, a taxa de RVA foram mais baixas na região PA do que na AL, embora a diferença não tivesse alcançado significância estatística (6,8% vs 1,9%, p = 0,052). Não houve trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC muito tardia (366 a 730 dias) na região AL ou PA na coorte de 2 anos e somente 2 casos (0,1%) na região EU.
Discussão
O desfecho primário de MACE aos 12 meses e o desfecho secundário de MACE na coorte de 2 anos, além de morte cardíaca, IM, RLA, RVA e trombose de stent provável e definitiva nos mesmos momentos, foram similares entre as regiões AL e EU e entre as regiões AL e PA, a despeito de considerável variação nos fatores de risco cardíaco, características de lesão e uso de DAPT. Após 1 ano, a taxa mais baixa de MACE foi observada na região AL, muito embora essa região tivesse a menor taxa de uso de DAPT naquele momento. Na coorte menor de 2 anos, a menor taxa de MACE foi observada na região PA. Pacientes na região AL apresentavam maior incidência de IM prévio, angina instável e revascularização prévia (ICP e CRM) e maiores taxas de hipertensão, hipercolesterolemia e diabete. É possível que pacientes com maior incidência de fatores de risco cardíaco tenham recebido tratamentos secundários preventivos mais rigorosos, embora esses dados não estejam disponíveis para análise.
Dentro do Registro E-Five, os eventos de trombose de stent foram adjudicados para confirmar desfechos por-protocolo e definidos pelo ARC. Como relatado anteriormente4, a ocorrência de trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC foram mais comuns precocemente (0 a 30 dias) do que tardiamente (31 a 365 dias). O mesmo foi observado em relação ao subgrupo de pacientes acompanhado por 2 anos para todas as regiões, com taxas extremamente baixas de trombose de stent provável e definitiva definidas pelo ARC sendo relatadas. A interrupção precoce da DAPT pode estar relacionada ao aumento do risco de trombose de stent7 e a duração ideal da DAPT que é segura e efetiva na redução de trombose tardia de stent permanece uma questão importante a ser respondida8,9. A despeito das baixas taxas de uso prolongado de DAPT na região AL, as taxas de trombose de stent não foram significantemente diferentes daquelas relatadas nas outras duas regiões. Os pacientes da região AL apresentavam lesões mais curtas e menos complexas, o que pode diminuir o risco de trombose de stent7. Ainda não está claro como esses múltiplos fatores (interrupção precoce da DAPT, lesões menos complexas e maior número de comorbidades) podem ter interagido e influenciado o risco de trombose de stent. Esse achado precisa ser investigado em estudos futuros.
É interessante notar que estudos clínicos prospectivos em andamento estão avaliando a duração ideal da DAPT. Um desses estudos é o estudo OPTIMIZE para ZES, que randomizou 3.120 pacientes para 3 meses versus 12 meses de DAPT e relatará seus desfechos de 1 ano em relação à morte, IM, derrame, sangramento maior e trombose de stent definida pelo ARC9.
Em contraste com esses achados, outras análises de variação internacional tem mostrado diferenças nos desfechos clínicos por região geográfica. No estudo Platelet IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT), a inclusão na AL era um preditor independente de mortalidade em 30 dias (odds ratio (OR): 2,42, IC95%: 1,60-3,67) e 6 meses (OR: 2,5, IC95%: 1,8-3,4)10. Esse achado foi observado mesmo após o ajuste para diferenças no risco basal, sugerindo que as diferenças em desfecho podem ter sido causadas por padrões mais conservadores de prática clínica (por ex., menor uso de terapias baseadas em evidência para infarto agudo do miocárdio, menor e mais tardio uso de procedimentos de revascularização e menor uso de manejo invasivo, tal como angiografia).
Outros estudos de SCA também relataram uma mortalidade significantemente mais alta entre pacientes incluídos em centros da região AL. Nesses estudos, a mortalidade variou de 10,4% a 12,4% na região AL, comparada com 5,7% a 7,8% nos EUA e Europa1. Uma das hipóteses consideradas é que as baixas taxas de angiografia coronariana e revascularização possam explicar essas diferenças observadas no desfecho clínico1.
É digno de nota, entretanto, que Cardoso e cols.11 avaliaram o uso de stents farmacológicos no Brasil de 2000 a 2005 e observaram um aumento progressivo no uso (de 0,14% para 14%) e, após 2001, um aumento nas taxas de sucesso (de 96,58% para 99,56%) e uma diminuição nas taxas de mortalidade hospitalar (1,59% para 0,21%).
Nossos achados do Registro E-Five de que o uso de DAPT foi mais baixo na região AL são consistentes com outros relatos. No estudo PURSUIT, pacientes na região AL apresentavam uma probabilidade significantemente menor de receber ticlopidina, heparina, inibidores de enzima conversora de angiotensina, beta-bloqueadores orais, agentes hipolipemiantes, e nitratos orais durante a estadia hospitalar. Eles também recebiam menos prescrições de medicamentos após alta hospitalar baseados em evidência, incluindo agentes antiplaquetários, beta-bloqueadores, agentes hipolipemiantes e nitratos orais10.
Não está claro porque nenhuma diferença em desfechos clínicos foi observada no grupo AL no Registro E-Five. É possível que haja menos oportunidade para variação na prática em ICP e implantação de stent, quando comparada com o manejo da SCA, onde diferenças foram observadas. É também admissível que os centros da região AL que participaram do E-Five tivessem mais experiência clínica do que os locais participantes dos estudos de SCA, de forma que as variações na prática que pudessem ter influenciado o desfecho foram mínimas. Finalmente, os pacientes incluídos no E-Five podem ter apresentado menor risco de eventos do que pacientes nos estudos de SCA, diminuindo a probabilidade que uma diferença em eventos clínicos possa ter sido observada.
Limitações
Deve ser observado que o desenho ou poder originais desse estudo não são adequados para a avaliação de subgrupos regionais. As regiões AL e PA juntas tem menos pacientes do que a região EU e podem não ser representativas de todos os pacientes que se apresentaram para implantação de stent eluidor de fármaco nessas regiões. Em nossa análise, embora tenhamos ajustado para diferenças basais nos testes de comparação de desfecho entre regiões, outros fatores relativos a pacientes que não foram considerados podem ter afetado os desfechos, independentemente da região geográfica. A coorte de pacientes de 2 anos é um subgrupo da população geral do E-Five; assim, comparações formais de características basais de pacientes e lesões para os dois grupos não são apropriadas, embora seja importante, de qualquer forma, mostrar as similaridades gerais dos grupos de pacientes em 1 e 2 anos. Finalmente, considerando que o seguimento pode ser feito através de contato telefônico, informações extensas sobre terapias médicas e intervenções específicas para cada região não estavam disponíveis.
Conclusão
Resultados regionais do Registro E-Five sugerem que, a despeito da diferenças em características de pacientes e lesões e uso de DAPT entre regiões geográficas distintas, os desfechos, incluindo taxas de MACE, morte cardíaca, IM e trombose de stent provável e definitiva definida pelo ARC, são similares. Embora o uso de DAPT em regiões AL tenha sido menor do que 50% do uso nas outras regiões, isso não resultou em aumento das taxas de MACE ou trombose tardia de stent. Os outros desfechos cardíacos e de lesões em 1 ano e 2 anos foram comparáveis entre as regiões da AL e regiões da EU e PA.
Esses dados sugerem que diferenças consideráveis na complexidade da lesão e condições de comorbidade em regiões demográficas diversas não são traduzidas em diferenças nos desfechos após a ICP. Pode ser que os riscos de interrupção prematura da DAPT sejam parcialmente mitigados através da anatomia de lesões mais simples. Esses resultados fornecem evidências da segurança e efetividade do Endeavor ZES em pacientes reais, a despeito de diferenças potenciais em termos de pacientes, lesões e práticas entre as grandes regiões demográficas.
Fontes de Financiamento
O presente estudo foi financiado pela Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht e The Netherlands.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência:
Chaim Lotan
Kiryat Hadassah - P.O.B. 12000
91120 - Jerusalem - Israel
E-mail:
jane.moore@medtronic.com
Artigo recebido em 26/08/10; revisado recebido em 26/08/10; aceito em 04/10/10.
Apêndice
Investigadores e instituições do Registro E-Five
Australia: S. Worthley, Royal Adelaide, Adelaide / D. Muller, St. Vincent's Sydney, Sydney/ D. Walters, The Prince Charles Hospital, Brisbane; Áustria: O. Luha, Universitätsklinik Graz, Graz / D. Glogar, AKH Wien, Vienna / M. Pichler, Salzburger Landeskliniken, Salzburg / O. Pachinger, Landeskrankenhaus Innsbruck- Universitätskliniken, Innsbruck / G. Zenker, Allg. öffentl. Landeskrankenhaus Bruck a.d. Mur, Bruck an der Mur / G. Gaul, Hanusch-Krankenhaus, Vienna / F. Leisch, AKH Linz, Linz; Bélgica: P. Decroly, RHMS Baudour, Baudour / N. Debbas, UCL Saint-Luc, Bruxelles / M. Vrolix, Ziekenhuis Oost-Limburg (St. Jan), Genk;
Brasil: F. Feres, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo / P.S. Oliveira, Instituto Nacional de Cardiologia de Laranjeiras, Rio de Janeiro / C.R. Costantini, Hospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR; Chile: A. Martínez, Pontificada Universidad Católica de Chile, Santaigo; China: R. Gao, Beijing Fuwai Hospital, Beijing / S. Lu, Beijing Anzhen Hospital, Beijing / Y. Han, The General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang / J. Ge, Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai / L. Wang, Beijing Chaoyang Hospital, Beijing / T. Jiang, Affiliated Hospital of Armed Police Forces Medical University, Tianjin / Y. Sun, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang; República Tcheca: J. Kovac, Regional Hospital Karlovy Vary, Karlovy Vary / P. Kala, University Hospital Brno, Brno / Z. Coufal, Bata District Hospital Zlin, Zlin / L. Groch, St. Anna University Hospital, Brno; Egito: H. Ragy, Hayat Hospital, Cairo; Estônia: T. Hermlin, Tartu University Hospital, Tartu / S. Margus, East Tallinn Central Hospital, Tallinn; Finlândia: A. Ylitalo, Satakunnan keskussairaala, Pori; Alemanha: J. Brachmann, Klinikum Coburg, Coburg / R. Zahn, Klinikum Nuernberg, Nürnberg / C. Hehrlein, Universitätsklinik Freiburg, Freiburg / C. Tiefenbacher, Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg / J. Haase, Rotes Kreuz, Frankfurt / C. Butter, Evangelisch-Freikirchliches Herzzentrum Bernau, Bernau / R. Birkemeyer, Medizinische Klinik Villingen Schweningen, Villingen Schweningen / A. Elsässer, Kerckhoff-Klinik GmbH, Bad Nauheim / C. Nienaber, University of Rostock, Rostock / H. Heuer, Johanneshospital Dortmund, Dortmund / P. Schuster, St. Marienhospital, Siegen / B. Hennen, Stadtkrankenhaus Pirmasens, Pirmasens / K.F. Appel, Ambulantes Herzzentrum Kassel, Kassel / J. Kreuzer, St. Vincenz Krankenhaus, Limburg / P. Schwimmbeck, Klinikum Leverkusen, Leverkusen / T. Münzel, Johannes Gutenberg Universität Mainz, Mainz / W. Motz, Klinikgruppe Dr. Guth - Klinikum Karlsburg, Karlsburg / T. Heitzer, Universitätskrankenhaus Eppendorf, Hamburg / F. Hartmann, Universitätsklinikum Lübeck, Lübeck / M. Wiemer, Herz- und Diabeteszentrum Bad Oeynhausen, Bad Oeynhausen / P. Sick, Krankenhaus der barmherzigen Brueder Regensburg, Regensburg / E. Freiherr von Hodenberg, Herzzentrum Lahr/Baden, Lahr / B. Strauer, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf / H. Sievert, St. Katharinen-Krankenhaus, Frankfurt;
Grécia: D. Sionis, 1st IKA, Athens / C. Stefanadis, Hippokratio, Athens / D. Alexopoulos, University Hospital of Patra, Patra / S. Hatzimiltiades, Ahepa University Hospital, Thessaloniki / D. Cokkinos, Onassis Cardiac Surgery Center, Athens / L. Karagounis, Interbalcan Medical Center, Thessaloniki / D. Katritsis, Euroclinic, Athens; Hong Kong: Kam-Tim Chan, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong / Shu-Kin Li, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong / Wai-Luen, Stephen Lee, Queen Mary Hospital, Hong Kong / Chee Wo Wu, Princess Margaret Hospital, Hong Kong / Sum-Kin Leung, Kwong Wah Hospital, Hong Kong;
Hungria: G. Fontos, Gottsegen National Hearth Institute, Budapest / D. Apró, Balatonfüredi Állami Szivkorhaz, Balatonfüred; Índia: P. Chandra / Max Devika Devi Heart & Vascular Institute, New Delhi / N. Sinha, SGPGI Lucknow, Lucknow / P. Rath, Apollo Hospital Jubilee Hills Hyderabad, Hyderabad / B. Goyal, Bombay Hospital & Medical Research Center, Bombay / K. Parikh, The Heart Clinic, Ahmedabad / S. Hiremath, Ruby Hall Clinic, Pune / T. Patel, Sterling Hospital, Ahmedabad; Irlanda: G. Manoharan, Royal Victoria Hospital, Belfast;
Israel: C. Lotan, Hadassah Medical Center, Jerusalem / Y. Rozenman, Wolfson Medical Center, Holon / V. Guetta, Sheba Medical Center, Tel Hashomer / R. Krakover, Asaf Harofe M.C., Zorifin / B. Lewis, Carmel M.C., Haifa / R. Kornowski, Rabin Medical Center, Belinson Campus, Petach Tikva / Y. Almagor, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem / S. Banai, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv / E. Nikolsky, Rambam Medical Center, Haifa / Y. Turgeman, Emek Medical Center, Afula; Itália: L. Palscia, Civile Dello Spirito Santo Hospital, Pescara / R. Violini, S. Camillo - Forlanini Hospital, Roma / L. Bolognese, New S. Donato Hospital, Arezzo / A. Manari, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia / P. Presbitero, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano / A. Colombo, San Raffaele Hospital, Milano / G. Bernardi, S. Maria Della Misericordia Hospital, Udine / C. Tamburino, A.O. Vittorio Emanuele Ferrarotto S. Bambino, Catania / C. Indolfi, Azienda Ospedaliera Mater Domini, Catanzaro / S. De Servi, Ospedale Civile, Legnano / F. Piscione, Università Degli Studi Federico II, Napoli / B. Tuccillo, Ospedale S. Maria di Loreto Mare, Napoli / R. Piva, A.O. Ospedali Riuniti Umberti I - Lancisi - Salesi, Torrette di Ancona / P. Rubino, Casa Di Cura Montevergine, Mercogliano / A. Bartorelli, Centro Cardiologico Monzino, Milano / R. Mongiardo, A.O. Policlinico Gemelli, Roma / C. Briguori, Casa di Cura Mediterranea, Napoli; Coréia: Seung-Jung Park, Asan Medical Center, Seoul; Letônia: A. Erglis, P.Stradins University Hospital, Riga / A. Kalnins, Clinical Hospital Gailezers, Riga; Malásia: R. Zambahari, National Heart Institute (IJN), Kuala Lumpur / Kui Hian Sim, Sarawak General Hospital, Kuching, Sarawak / O. Maskon, Hospital Universiti Kebangsaan Malaysia, Kuala Lumpur / O. Ismail, Penang General Hospital, Pulau Pinang / Wan Azman Wan Ahmad, University Malaya Medical Centre, Kuala Lumpur / Mohd Aminuddin Mohd Sani, Kedah Medical Center, Alor Setar; México: E. Ban Hayashi, Instituto Nacional de Cardiologia, Mexico, DF; Países Baixos: P. Den Heijer, Amphia Hospital, Breda / R.W.M. Hautvast, MCAlkmaar, Alkmaar / C. Schotborgh, Hagaziekenhuis - Leyenburg, Den Haag / R. de Winter, AMC, Amsterdam / J. Louwerenburg, Medisch Spectrum Twente, Enschede / J. Bronzwaer, VUMC, Amsterdam; Nova Zelândia: G. Devlin, Waikato Hospital, Hamilton / M. Simmonds, Wellington Hospital, Wellington / W. Jaffe, Ascot Hospital, Auckland / M. Abernethy, Wakefield Hospital, Wellington / G. Wilkins, Mercy Heart Centre Dunedin, Dunedin: Noruega: S. Rotevatn, Haukeland Universitetssykehus, Bergen / D. Nilsen, Stavanger Universitetssjukehus, Stavanger / J. Mannsverk, Universitetssykehuset i Nord Norge, Tromsø;
Polônia: M. Lesiak, University Hospital No 1, Poznan / J. Rzezniczak, Szpital Miejski i. Strusia, Poznan / J. Hiczkiewicz, Wielospecjalistyczny Szpital SPZOZ w Nowej Soli, Nowa Sol; Portugal: M.S. Almeida, Hospital Santa Cruz, Carnaxide / J.L. Palos, Unidade de Intervenção Cardiovascular, Alvor / H. Carvalho, SMIC - Serviço Medico de Imagem Computorizada, SA, Porto / R. Ferreira, Hospital de Santa Marta, Lisboa / M. Adão, Hospital Pulido Valente, Lisbon; Romênia: R. Capalneanu, Institutul Inimii Cluj, Cluj Napoca; Sérvia: M. Ostojic, Clinical Center of Serbia, Belgrade; Singapura: S. T. Lim, National Heart Center, Singapore; Eslováquia: M. Studencan, VUSCH a.s., Košice;
Espanha: A. Merchán Herrera, Hospital Infanta Cristina, Badajoz / F. Goicolea, Hospital Puerta de Hierro, Madrid / M. Sabate Tenas, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona / E. García Fernández, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid / J. Moreu Burgos, Hospital Virgen de la Salud, Toledo / A. Bethencourt Gonzalez, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca / F. Fernández - Vázquez, Hospital de León, León / J. Diaz Fernández, Hosp. Juan Ramón Jímenez, Huelva / A. Sanchez Gonzalez, Hosp. Virgen del Rocio, Sevilla / M. Valdés Chávarri, Hosp. Virgen de la Arrixaca, Murcia / J.M. Ruiz Nodar, Hosp. General de Alicante, Alicante / A.R. Cequier Fillat, Hospital Bellvitge, Barcelona / L. Martínez Elbal, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid / J.M. Hernández García, Hosp. Universitario Virgen de la Victoria Málaga, Málaga / I. Santos Rodríguez, Hosp. Universitario Salamanca, Salamanca / J.M. Duran Hernández, Hospital General Yagüe, Burgos / A. Frutos García, Hospital de San Juan de Alicante, Alicante / A. Rincón de Arellano Castellví, Universitario Dr. Peset, Valencia / J. Fernández Portales, Fernández Portales, Cáceres / F. Picó Aracil, Hospital Sta. María de Rosell, Cartagena / F. Jímenez Cabrera, Hospital Universitario Insular Gran Canario, Las Palmas / H. Pérez Hernández, Hosp. Univ. Ntra. Sra. de la Candelaria, Santa Cruz de Tenerife / F. Bosa Ojeda, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife / L.M. Teruel Gila, Hospital General de Cataluña, Barcelona / J. Balaguer Recena, Hospital General Universitario de Guadalajara, Guadalajara / J.A. Ferrer, Ccv. Sant Jordi, Barcelona / A. Serra Peñaranda, Hospital del Mar, Barcelona / V. Fernández Vallejo, Hosp. General Ciudad Real, Ciudad Real / R. Ruiz Salmeron, Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla / J.R. Rumoroso Cuevas, Galdacano, Bilbao / A. Iñiguez Romo, Hosp. Mexoeiro, Vigo Pontevedra; Suíça: F.R. Eberli, University Hospital Zürich, Zürich; Tailandia: W. Buddhari, King Chualongkorn Memorial Hospital, Bangkok / D. Tresukosol, Siriraj Hospital, Bangkok; Turquia: O. Sancaktar, Medical Park Hospital, Istanbul / M. Akin, Ege Saglik Hastanesi, Izmir; Reino Unido: N. West, Cheltenham General Hospital, Cheltenham / P. Ludman, Queen Elizabeth Hospital, Birmingham / M. Rothman, London Chest Hospital, London / M. de Belder, James Cook University Hospital, Middlesbrough / R.A. Henderson, Nottingham City Hospital, Nottingham / J.P. Greenwood, Leeds General Infirmary, Leeds / G. Haywood, Derriford Hospital, Plymouth / S. Brecker, St. Georges Hospital, London / D. Dymond, St. Bartholomew's, London / P. Glennon, Walsgrave Hospital, Coventry, West Midlands; Uruguai: A. Firszt, Instituto Nacional de Cirugia Cardiaca, Montevideo.
1. O'Shea JC, Califf RM. International differences in cardiovascular clinical trials. Am Heart J. 2001;141(5):866-74.International differences in cardiovascular clinical trialsAm Heart J2001866745141O'SheaJCCaliffRM2. Chang WC, Midodzi WK, Westerhout CM, Boersma E, Cooper J, Barnathan ES, et al. Are international differences in the outcomes of acute coronary syndromes apparent or real? A multilevel analysis. J Epidemiol Community Health. 2005;59(5):427-33.Are international differences in the outcomes of acute coronary syndromes apparent or real?: A multilevel analysisJ Epidemiol Community Health200542733559ChangWCMidodziWKWesterhoutCMBoersmaECooperJBarnathanES3. Austin D, Oldroyd KG, Holmes DR Jr, Rihal CS, Galbraith PD, Ghali WA, et al. Drug-eluting stents: a study of international practice. Am Heart J. 2009;158(4):576-84.Drug-eluting stents: a study of international practiceAm Heart J2009576844158AustinDOldroydKGHolmesDR JrRihalCSGalbraithPDGhaliWA4. Lotan C, Meredith IT, Mauri L, Liu M, Rothman MT, for the E-Five Investigators. Safety and effectiveness of the Endeavor zotarolimus-eluting stent in real-world clinical practice: 12-month data from the E-Five registry. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(12):1227-35.for the E-Five Investigators: Safety and effectiveness of the Endeavor zotarolimus-eluting stent in real-world clinical practice: 12-month data from the E-Five registryJACC Cardiovasc Interv2009122735122LotanCMeredithITMauriLLiuMRothmanMT5. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, Boam A, Cohen DJ, van Es GA, et al. for the Academic Research Consortium. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007;115(17):2344-51.for the Academic Research Consortium: Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitionsCirculation200723445117115CutlipDEWindeckerSMehranRBoamACohenDJvan EsGA6. Burke SE, Kuntz RE, Schwartz LB. Zotarolimus (ABT-578) eluting stents. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58(3):437-46.Zotarolimus (ABT-578) eluting stentsAdv Drug Deliv Rev200643746358BurkeSEKuntzRESchwartzLB7. Iakavou I, Schimdt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005;293(17):2126-30.Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stentsJAMA200521263017293IakavouISchimdtTBonizzoniEGeLSangiorgiGMStankovicG8. Waksman R, Buch AN, Torguson R, Xue Z, Smith K, Javaid A, et al; for the REWARDS Registry. Long-term clinical outcomes and thrombosis rates of sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in an unselected population with coronary artery disease (REWARDS registry). Am J Cardiol. 2007;100(1):45-51.Long-term clinical outcomes and thrombosis rates of sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in an unselected population with coronary artery disease (REWARDS registry)Am J Cardiol200745511100WaksmanRBuchANTorgusonRXueZSmithKJavaidA9. Kandzari DE, Angiolillo DJ, Price MJ, Teirstein PS. Identifying the "optimal" duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent revascularization. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(12):1279-85.Identifying the "optimal" duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent revascularizationJACC Cardiovasc Interv2009127985122KandzariDEAngiolilloDJPriceMJTeirsteinPS10. Cohen MG, Pacchiana CM, Corbalán R, Perez JE, Ponte CI, Oropeza ES, et al. Variation in patient management and outcomes for acute coronary syndromes in Latin America and North America: results from the Platelet IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) trial. Am Heart J. 2001;141(3):391-401.Variation in patient management and outcomes for acute coronary syndromes in Latin America and North America: results from the Platelet IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) trialAm Heart J20013914013141CohenMGPacchianaCMCorbalánRPerezJEPonteCIOropezaES11. Cardoso CO, Quadros AS, Mattos LA, Gottschall CA, Sarmento-Leite RE, Marin-Neto JA. Use of drug-eluting stents in Brazil: the CENIC (National Registry of Cardiovascular Interventions) Registry. Arq Bras Cardiol. 2007;89(6):323-7.Use of drug-eluting stents in Brazil: the CENIC (National Registry of Cardiovascular Interventions) RegistryArq Bras Cardiol20073237689CardosoCOQuadrosASMattosLAGottschallCASarmento-LeiteREMarin-NetoJADesenlaces clínicos por región geográfica en pacientes con implante de Stent liberador de Zotarolimus
FUNDAMENTO: Las diferencias entre las regiones geográficas en relación con las características de pacientes y desenlaces, sobre todo en los síndromes coronarios agudos se ha demostrado en ensayos clínicos. Los desenlaces clínicos después de las intervenciones coronarias percutáneas con stent liberador de zotarolimus en una población real se analizaron a través del tiempo. Objetivos: La influencia de la ubicación geográfica sobre los desenlaces clínicos con el stent liberador de zotarolimus se evaluó en tres regiones: Pacífico Asiático, Europa y América Latina. MÉTODOS: A total of 8,314 patients (6.572 Europe, 1.522 Asia Pacific, and 220 Latin America) were followed for 1 year; 2.116 of these (1.613, 316, and 187, respectively) were followed for 2 years. Patient and lesion characteristics, dual antiplatelet therapy, and clinical outcomes were compared between Latin America and the other regions. RESULTADOS: Los pacientes en América Latina tuvieron la mayor proporción de factores de riesgo e infarto de miocardio previo. Hubo un rápido descenso en el uso de la terapia antiplaquetaria en América Latina, el 44,9% en 6 meses para 22,5% en 1 año y 7,8% en 2 años (Europa: un 87,4%, un 61,5%, un 19,7%; Pacífico Asiático: un 82,4%, un 67,0%, un 45,7%, respectivamente). No hubo diferencias significativas entre América Latina y Europa o Pacífico Asiático para cualquier desenlace en cualquier momento. La incidencia de trombosis de stent probable y definitiva por el Academic Research Consortium fue baja (< 1,2%) entre todos los pacientes en 1 año y 2 años. CONCLUSIONES: Los desenlaces clínicos fueron comparables entre los pacientes de América Latina y Europa, y América Latina y Pacífico Asiático, pese a los subgrupos clínicos menos favorables en América Latina, perfil de riesgo más elevado y menor uso acentuado de terapia antiplaquetaria doble con el tiempo. (Arq Bras Cardiol 2011;96(5):353-362)
Stents farmacológicosestudios multicéntricosoclusión de injerto vascularreestenosis coronariaangioplastia transluminal percutánea coronaria
ARTÍCULO ORIGINAL
Desenlaces clínicos por región geográfica en pacientes con implante de Stent liberador de Zotarolimus
Chaim LotanI; Ian T. MeredithII; Ajay JainIII; Fausto FeresIV; A. FirsztV; A. Frutos GarcíaVI; Martin T. RothmanIII
IHeart Institute, Hadassah-Hebrew University Medical Centre, Jerusalem - Israel
IIMonashHeart Medical Centre, Monash University, Melbourne - Australia
IIIThe London Chest Hospital, Barts, and The London NHS Trust, Londres - Reino Unido
IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo - Brasil
VInstituto Nacional de Cirugia Cardiaca, Montevideo - Uruguai
VIHospital de San Juan de Alicante, Alicante - Espanha
Correspondencia
RESUMEN
FUNDAMENTO: Las diferencias entre las regiones geográficas en relación con las características de pacientes y desenlaces, sobre todo en los síndromes coronarios agudos se ha demostrado en ensayos clínicos. Los desenlaces clínicos después de las intervenciones coronarias percutáneas con stent liberador de zotarolimus en una población real se analizaron a través del tiempo.
Objetivos: La influencia de la ubicación geográfica sobre los desenlaces clínicos con el stent liberador de zotarolimus se evaluó en tres regiones: Pacífico Asiático, Europa y América Latina.
MÉTODOS: A total of 8,314 patients (6.572 Europe, 1.522 Asia Pacific, and 220 Latin America) were followed for 1 year; 2.116 of these (1.613, 316, and 187, respectively) were followed for 2 years. Patient and lesion characteristics, dual antiplatelet therapy, and clinical outcomes were compared between Latin America and the other regions.
RESULTADOS: Los pacientes en América Latina tuvieron la mayor proporción de factores de riesgo e infarto de miocardio previo. Hubo un rápido descenso en el uso de la terapia antiplaquetaria en América Latina, el 44,9% en 6 meses para 22,5% en 1 año y 7,8% en 2 años (Europa: un 87,4%, un 61,5%, un 19,7%; Pacífico Asiático: un 82,4%, un 67,0%, un 45,7%, respectivamente). No hubo diferencias significativas entre América Latina y Europa o Pacífico Asiático para cualquier desenlace en cualquier momento. La incidencia de trombosis de stent probable y definitiva por el Academic Research Consortium fue baja (< 1,2%) entre todos los pacientes en 1 año y 2 años.
CONCLUSIONES: Los desenlaces clínicos fueron comparables entre los pacientes de América Latina y Europa, y América Latina y Pacífico Asiático, pese a los subgrupos clínicos menos favorables en América Latina, perfil de riesgo más elevado y menor uso acentuado de terapia antiplaquetaria doble con el tiempo. (Arq Bras Cardiol 2011;96(5):353-362)
Palabras clave:Stents farmacológicos, estudios multicéntricos, oclusión de injerto vascular, reestenosis coronaria, angioplastia transluminal percutánea coronaria.
Sumario
Resultados del Registro E-Five indican que la ubicación geográfica no afecta los desenlaces clínicos en pacientes tratados con stent liberador de zotarolimus. Los pacientes en América Latina tuvieron la mayor proporción de factores de riesgo e infarto de miocardio previo. La utilización de la terapia antiplaquetaria doble ha sufrido un rápido descenso en la América Latina, cuando comparado a Europa y el Pacífico Asiático para cualquier desenlace en cualquier punto del tiempo. La incidencia de trombosis de stent probable y definitiva por el Academic Research Consortium fue baja (< 1,2%) entre todos los pacientes en 1 año y 2 años.
Introducción
Las diferencias internacionales con relación a características de pacientes y desenlace clínico se viene demostrando en pruebas clínicas cardiovasculares, específicamente en la población con síndrome coronario agudo (SCA)1,2. En estudios trombolíticos, pacientes en los Estados Unidos (EE.UU.) presentaron tendencia a menor tiempo de tratamiento, clase de Killip más baja y mayor proporción de infarto miocárdico (IM) inferior que pacientes no originarios de los EE.UU. En estudios que comparan a pacientes de América del Norte y Europa Oriental, los pacientes norteamericanos presentaban mayor tendencia a ser del sexo masculino y presentar menos comorbilidades, incluido hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca y hallazgos electrocardiográficos anormales, cuando comparados a aquellos originarios de Europa Oriental. Diversos estudios sobre el IM con elevación del segmento ST demostraron mayores tasas de mortalidad en otros países que no los EE.UU., cuando comparados a estos, particularmente en América Latina (AL)1.
Pocos datos están disponibles sobre las diferencias internacionales en el uso de stents farmacológicos. Austin et al3 demostraron una amplia variación en la aplicación de stents farmacológicos en cuatro países diferentes (EE.UU., Canadá, Reino Unido y Bélgica), pero no reportaron diferencias en relación con las características de los pacientes o desenlaces clínicos.
El Registro E-Five, un gran registro prospectivo, no randomizado, multicéntrico e internacional, evaluó la seguridad y la eficacia del stent liberador de Zotarolimus Endeavor (ZES; Medtronic CardioVascular, Santa Rosa, Califórnia, EE.UU.) en pacientes reales con enfermedad arterial coronaria sintomática sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)4. El tamaño de esta cohorte global suministra una oportunidad única de explorar la existencia de diferencias geográficas y si dichas diferencias pueden influenciar los desenlaces clínicos en pacientes sometidos a ICP e implantación de stent fuera de los límites de un estudio clínico. Además de esto, esta cohorte permite el análisis de diferentes prácticas, bajo una perspectiva geográfica, con relación al uso de terapia antiplaquetaria doble (DAPT) y si hay cualquier impacto clínico.
Métodos
Diseño y objetivo del estudio
El Registro E-Five es un registro prospectivo, no randomizado, multicéntrico, conducido en 37 países alrededor del mundo. Para este estudio, hemos elegido a tres regiones - Pacífico Asiático (PA), Unión Europea (EU) y América Latina (AL) - con base en la ubicación física. Ningún intento se llevó a cabo para asegurar la igualdad entre el número de pacientes incluidos en cada región o entre países-miembros. Un total de 8.314 pacientes adultos incluidos en el estudio, que contó con la participación de 118 centros, fue seguido por un año. Adicionalmente, un subgrupo de 2.116 pacientes de 26 centros fue seguido por dos años. Estos centros se seleccionaron con base en la inclusión y disposición en continuar el seguimiento. Los desenlaces se evaluaron tras 1 año y otros dos después de años para las respectivas cohortes.
Los análisis se llevaron a cabo para determinar las diferencias en las características demográficas y basales entre pacientes de cada región y la potencial influencia de estas diferencias sobre los desenlaces clínicos, incluidos eventos cardíacos adversos mayores (MACE), muerte cardíaca, IM, revascularización de la lesión tratada (RLT), revascularización del vaso tratado (RVT) y la incidencia de trombosis de probable y definitiva, de acuerdo con la definición del (ARC)5.
Población del estudio y protocolo
El Registro E-Five contiene datos de los pacientes adultos sometidos a ICP de un solo vaso o multivaso. Los pacientes elegibles tenían lesiones tratadas apropiadas para la intervención con stent. Los detalles del protocolo de estudio se registraron anteriormente4.
Todos los pacientes completaron las visitas de seguimiento al alta hospitalaria, 30 días, 6 meses y 1 año y los centros seleccionados con seguimiento de pacientes por hasta 2 años (Figura 1). Visitas clínicas fueron el modo preferido de seguimiento, aunque se permitieran llamadas telefónicas.
Los países de la región de América Latina son Brasil, Chile, México y Uruguay. La región PA incluyó Australia, China, Hong Kong, India, Corea, Malasia, Nueva Zelanda, Singapur y Tailandia. La región de la UE incluyó a Austria, Bélgica, Bulgaria, República Checa, Egipto, Estonia, Finlandia, Alemania, Grecia, Hungría, Israel, Italia, Letonia, Países Bajos, Noruega, Polonia, Portugal, Rumania, Serbia, Eslovaquia, España, Suiza, Turquía y el Reino Unido.
Este estudio se realizó bajo las normas éticas de la Declaración de Helsinki. Antes de comenzar la investigación en cualquiera de los sitios de estudio, el mismo aprobado por un comité de ética médica para proteger a los seres humanos, según las necesidades regionales. El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes.
Descripción del dispositivo
El Endeavor ZES (Medtronic) se compone de un stent recubierto de aleación de cobalto con el exterior del polímero, el liberador del medicamento antiproliferativo zotarolimus (10 μg/mm de longitud del stent). La elución de zotarolimus está diseñada para inhibir la proliferación de células musculares lisas; el recubrimiento de polímero fosforilcolina está diseñado para simular los hematíes, de tal modo que imitan la membrana celular natural6. Estas características se proyectaron para reducir la respuesta biológica típica al implante de un dispositivo y aumentar la seguridad a largo plazo. El ZES está disponible en diámetros de 2,25 mm a 4,0 mm y longitudes de 8 mm a 30 mm.
Recopilación y gestión de datos
La captura de datos electrónicos a través de formularios basados en la web se completó en todos los sitios de estudio. Para garantizar el control de calidad, el control aleatorio de los sitios de estudio se llevó a cabo en rangos pre-especificados. Aproximadamente el 10% de los datos del estudio fueron revisados para monitorear su cumplimiento y para asegurar informes precisos de los hechos, así como la exactitud de los datos.
Los datos designados para la recogida basal incluyeron criterios de elegibilidad, las características demográficas, los factores de riesgo cardiaco, el estado cardiaca actual, las características de la lesión y los resultados de la angiografía del pre procedimiento. Los investigadores realizaron un examen visual de la lesión para estimar sus características.
Desenlaces clínicos documentados comparados entre las regiones incluyeron MACE, muerte, muerte cardíaca, IM, RLT, RVT, RVT (lesión no tratadas) y falla del vaso tratado (FVT). El uso de la medicación antiplaquetaria se documentó después de 30 días, 6 meses y 1 año para todos los pacientes y después de 2 años para los incluidos en la cohorte de 2 años.
Eventos como MACE y la trombosis del stent fueron revisados por un comité central de eventos clínicos (Cardialysis, Rotterdam, Países Bajos). Eventos de trombosis del stent se evaluaron utilizando las definiciones del Academic Research Consortium. La gestión de datos para este estudio y el monitoreo del estudio realizado por el equipo de Medtronic CardioVascular o la organización de investigación contratada, designada por la Medtronic.
Desenlaces del estudio
El desenlace primario para el Registro E-Five general fue la tasa de MACE, definida como muerte, IM (Onda Q y sin onda Q), cirugía de revascularización de emergencia o RLT (repetición de ICP o cirugía de revascularización de miocardio [CRM]) en un año.
Presentamos los desenlaces clínicos de MACE aquí, muerte por todas las causas, muerte cardíaca, IM, RLT, RVT y FVT después de 1 año y 2 años de seguimiento para cada una de las tres regiones. Las tasas de trombosis del stent probable y definitiva por parte del ARC fueron analizadas para eventos precoces (0 a 30 días), tardíos (31 a 365 días) y muy tardíos (366 a 730 días).
Análisis estadísticos
Las características de los pacientes, las lesiones y los procedimientos se registraron en cada sitio de estudio y se resumen por región para la población general en un año y para la cohorte de seguimiento a largo plazo en dos años. Los porcentajes se describen para las variables categóricas y medias y desviaciones estándar para variables continuas. El tratamiento antiplaquetario se detalló en 30 días, 6 meses y 1 año para todos los pacientes y 2 años para la cohorte menor. Todos los desenlaces clínicos (incluidos MACE, muerte por todas las causas, muerte por complicaciones cardiacas, IM, RLT, RVT, FVT y trombosis de stent probable y definitiva definidas por el ARC) se han compilado por región para todos los pacientes disponibles en los momentos 1 año y 2 años. Aunque la región de América Latina tuvo el menor número de pacientes, que representó una población especial de pacientes con mayor factor de riesgo cardíaco y mayor tasa de IM previos, pero la menor duración de la utilización de uso de DAPT; así que utilizamos esta región como el comparador de referencia para las otras dos regiones.
Las variables basales se compararon como se sigue: una prueba t bilateral se utilizó para calcular los valores de p para las variables continuas y la prueba Exacta de Fisher se utilizó para determinar los valores de p para las variables categóricas. Un valor de p < 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo.
Para hacer el ajuste por diferencias en las características basales en las cohortes de 1 año y 2 años, los desenlaces clínicos en 1 año y 2 años se compararon de la siguiente manera: los valores de p estaban basados en la regresión logística ajustada por las puntuaciones de propensión, que se calcularon utilizando las variables basales a continuación: edad, sexo, MI previo, angioplastia coronaria transluminal percutánea previa, CRM previa, diabetes, infarto agudo de miocardio (< 72 horas), hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, arteria descendente anterior izquierda (vs arteria descendente anterior no izquierda), clase B2/C (vs clase A/B1), longitud de lesión > 27 mm (si cualquier lesión sea > 27 mm, vs < 27 mm) y diámetro del vaso de referencia > 3.5 mm (si cualquier lesión sea > 3,5 mm, vs< 3,5 mm).
El Registro E-Five es financiado por Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht, Países Bajos.
Resultados
Datos demográficos de los pacientes y características de las lesiones
Población general - El promedio de edad de todos los pacientes incluidos en el Registro E-Five era de 63,3 años. Pacientes de la EU en la región eran mayores que los pacientes en el área de AL (64,2 vs 61,3 años, p < 0,001) y los pacientes en la región AL eran mayores que los de la no región PA, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (61,3 vs 59,9 años) (Tabla 1). La mayoría de los pacientes en todas las regiones era del sexo masculino: EU, el 76,8%; PA el 77,1%; y AL, el 70,0%. Las comorbilidades más frecuentes eran hipercolesterolemia e hipertensión. La prevalencia de hipercolesterolemia era significantemente más alta en la región AL que en la EU (75,0% vs 66.3%, p = 0.007) y PA (75,0% vs 47,6%, p < 0,001). La prevalencia de hipertensión era significantemente mayor en la región AL que en la PA (76,4% vs 63,0%, p < 0,001) o EU (76,4% vs 69,6%, p = 0,036). La tasa de IM previo también era más alta en la región AL que en la EU (47,3% vs 31,8%, p < 0,001) y PA (47,3% vs 31,5%, p < 0,001), así como la tasa de CRM previa (AL vs EU: 10,0% vs 8,3%, p = 0,384; AL vs PA, 10,0% vs 4,0%, p < 0,001). La prevalencia de diabetes mellitus era más consistente entre las regiones, con aproximadamente un tercio de los pacientes afectados: AL, PA 34,5%, 37,4% y los EU, el 31,6% (p = NS para AL vs EU y AL vs PA).
La localización de los vasos tratados presentó variación entre las regiones y está detallada en la Tabla 1. El diámetro del vaso de referencia era similar para pacientes en las regiones AL y PA, pero menor para los pacientes de la región EU. Hubo una tasa significativamente menor de lesiones de clase C (sistema American College of Cardiology/American Heart Association) en la región AL, en comparación con las regiones EU (10,7% vs 24,5%, p <0,001) y PA (10,7% vs 30,2%, p < 0,001).
Cohorte de 2 años - Los datos de base demográfica para este subgrupo de pacientes seguidos durante 2 años era similar a los datos para la población general (Tabla 2). Pacientes de la región AL eran significantemente más jóvenes que los pacientes de la región EU (61,3 vs 63,2 años, p = 0,02), pero significantemente más viejos que los pacientes de la región PA (61,3 vs 56,7 años, p < 0,001). En la cohorte de 2 años, había un número significantemente menor de individuos del sexo masculino en la región AL que en la PA (69,0% vs 83,5%, p < 0,001) y EU (69,0% vs 77,1%, p = 0,018). La región AL también presentaba las mayores tasas de factores de riesgo cardíaco comunes, incluidos hipertensión, hipercolesterolemia, IM previo, CRM previa, angina inestable y diabetes, cuando comparada con las otras dos regiones.
Las características de la lesión en la cohorte de 2 años fueron similares a las observadas en las pacientes de la población general de 1 año. La ubicación del vaso, la longitud de la lesión y la proporción de lesiones B2 y C eran todas significativamente diferentes entre las regiones AL y EU y entre AL y PA (Tabla 2). Los pacientes de la región AL tenían la mayor probabilidad de presentar lesiones clase B2 que pacientes de PA (54,5% vs 27,6%, p < 0,001) y EU (54,5% vs 36,7%, p < 0,001) y significantemente menor probabilidad de presentar lesiones clase C que los pacientes de la región PA (10,3% vs 37,2%, p < 0,001) y EU (10,3% vs 25,9%, p < 0,001). El diámetro del vaso de referencia era similar entre las regiones AL, EU y PA, mientras que la longitud de la lesión era nuevamente más corta en la región AL (16,94 ± 8,46 mm), cuando comparada con las regiones EU (18,85 ± 10,72 mm, p = 0,001) y PA (21,75 ± 11,01 mm, p < 0,001).
Terapia antiplaquetaria
La terapia antiplaquetario posprocedimiento, que se basaba en la práctica clínica estándar, era común en todas las regiones. Aunque la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo aspirina durante el período de seguimiento de dos años, las tasas de uso de la terapia antiplaquetaria doble (DAPT) disminuyó significativamente con el tiempo (Tabla 3). En particular, la disminución más grande y más rápido en el uso de DAPT observó en los pacientes de la región de AL a los 6 meses, el 44,9% de los pacientes de la región AL estaban recibiendo DAPT, mientras que el 87,4% de los pacientes en la región EU y el 82,4% dos pacientes en la región PA continuaban a recibir DAPT. Después de un año, sólo el 22,5% de todos los pacientes de AL estaban aún en uso de DAPT, en comparación con el 61,5% de los pacientes en la región de EU y un 67,0% de los pacientes en la región de PA. Entre los pacientes seguidos durante dos años, el uso de DAPT disminuyó para un 7,8% en la región AL, un 19,7% en la EU y un y 45,7% en la PA tras 2 años (Figura 2).
Desenlaces clínicos
Desenlaces generales tras 1 año – No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mayoría de los desenlaces clínicos después de un año entre las regiones de AL, EU o PA (Tabla 3). La tasa de 1 año de MACE fue del 4,3% para la región de AL, el 6,2% para PA y 7,9% para EU (p = NS para ambos AL vs EU y AL vs, PA). No hubo eventos de IM en la región AL y tasas de sólo el 1,6% en la región EU y el un 1,9% en la PA (p = NS para AL vs EU y AL vs PA). La muerte cardiaca e IM fueron estadísticamente diferentes para AL, en comparación con PA (0,5% vs 3,5%, p = 0,039), pero no para AL en comparación con EU. Las tasas de trombosis del stent, probable y definitiva, definidas por el ARC precoz (0 a 30 días) y tardía (31 a 365 días) fueron bajas en todas las regiones y, de nuevo, no hubo diferencias significativas entre las regiones de AL, EU y PA. No hubo trombosis del stent probable y definitiva por el ARC tardía en la región AL, en comparación con una tasa de 0,5% en la región EU (p = 0,977) y el 0,2% en la PA en el mismo momento (p = 0,968).
Desenlaces en la cohorte de 2 años – Similar a los resultados de la cohorte general del Registro E-Five, seguida por un año, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los desenlaces clínicos en la región en comparación con AL y a la EU o PA tras 2 años de seguimiento (Tabla 4). Las tasas de MACE, después de 2 años fueron del 6,3% en la región AL, el 4,5% y el 9,5% en la presión arterial en los EU. En todos los importantes endpoints cardíacos, los desenlaces y las tasas de prevalencia a los 2 años fueron similares a las observadas en un año. Las tasas de RVT fueron similares en las regiones AL y EU (6,8% vs 6,6%, p = 0,795); sin embargo, la tasa de RVT fueron más bajas en la región PA en la AL, aunque la diferencia no ha alcanzado la significancia estadística (6,8% vs 1,9%, p = 0,052). No hubo trombosis de stent probable y definitiva definidas por el ARC muy tardía (366 a 730 días) en la región AL o PA en la cohorte de 2 años y solamente 2 casos (0,1%) en la región EU.
Discusión
El desenlace primario de MACE a los 12 meses y el desenlace secundario de MACE en la cohorte de 2 años, además de muerte cardiaca, IM, RLT, RVT y trombosis de stent, probable y definitiva en los mismos momentos, fueron similares entre las regiones AL y EU y entre las regiones AL y PA, pese a la considerable variación en los factores de riesgo cardiaco, características de lesión y uso de DAPT. Después de un año, la tasa más baja de MACE se observó en la AL, a pesar de que esta región tuvo la tasa más baja de uso de DAPT en ese momento. En la cohorte de 2 años, la menor tasa de MACE fue observada en la región PA. Los pacientes en la región AL presentaban una mayor incidencia de IM previo, angina inestable y revascularización previa (ICP y CRM) y mayores tasas de hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes. Es posible que pacientes con una mayor incidencia de factores de riesgo cardíaco hayan recibido tratamientos secundarios preventivos más rigurosos, aunque estos datos no están disponibles para su análisis.
Dentro del Registro E-Five, los eventos de trombosis de stent fueron otorgados para confirmar los desenlaces por protocolo y establecidos por ARC. Como descrito anteriormente4, la ocurrencia de trombosis del stent probable y definitiva establecida por el ARC fueron más comunes precozmente (0 a 30 días) que tardíamente (31 a 365 días). Lo mismo se observó con relación al subgrupo de pacientes seguido durante 2 años para todas las regiones, con muy bajas tasas de trombosis de stent probable y definitiva establecidas por el ARC que se informa. La interrupción temprana de la DAPT puede estar relacionada con un mayor riesgo de trombosis de stent7 y la duración ideal de DAPT que es segura y efectiva en la reducción de trombosis tardía del stent sigue siendo una cuestión importante que debe ser respondida8,9. Pese a las bajas tasas de uso prolongado de aquellas descritas en las otras dos regiones. Los pacientes de la región AL presentaban lesiones más cortas y menos complejas, lo que puede disminuir el riesgo de trombosis de stent7. Todavía no está claro como estos múltiples factores (interrupción precoz de la DAPT, lesiones menos complejas y un número más grande de comorbilidades) pueden haber interaccionado e influido el riesgo de trombosis de stent. Este hallazgo necesita ser investigado en futuros estudios.
Curiosamente, en los ensayos clínicos prospectivos en curso se están evaluando la duración ideal de DAPT. Uno de estos estudios es el estudio OPTIMIZE para ZES, que randomizó a 3.120 pacientes para 3 meses versus 12 meses de DAPT y relatará sus desenlaces de 1 año con relación a la muerte, IM, derrame, sangrado mayor y trombosis del stent establecida por ARC9.
En contraste con estos hallazgos, otros análisis de la variación internacional han mostrado diferencias en los desenlaces clínicos por regiones geográficas. En el estudio Platelet IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT), la inclusión en AL era un predictor independiente de mortalidad en 30 días (odds ratio (OR): 2,42 IC95%; 1,60 a 3,67) y 6 meses (OR:. 2,5 IC95%; 1,8-3,4)10. Este hallazgo se observó aun tras el ajuste para las diferencias en el riesgo basal, sugiriendo que las diferencias en desenlace pueden haber sido causadas por estándares más conservadores de práctica clínica (por ej., menor uso de terapias basadas en evidencia para infarto agudo de miocardio, menor y más tardío uso de procedimientos de revascularización y menor uso de manejo invasivo, tal como angiografía).
Otros estudios de SCA también reportaron una mortalidad significativamente más alta entre pacientes inscritos en los centros de la región AL. En estos estudios, la mortalidad varió de un 10,4% a un 12,4% en la región AL, en comparación con el 5,7% al 7,8% en los EE.UU. y Europa1. Una de las hipótesis que se tuvo en cuenta es que las bajas tasas de angiografía coronaria y revascularización puedan explicar estas diferencias observadas en el desenlace clínico1.
Cabe señalar, sin embargo, que Cardoso et al11 evaluaron el uso de stents farmacológicos en Brasil de 2000 a 2005 y observaron un aumento progresivo en el uso (de un 0,14% a un 14%) y, a partir de 2001, un aumento en las tasas de éxito (de un 96,58% a un 99,56%) y una disminución en las tasas de mortalidad hospitalaria (un 1,59% a un 0,21%).
Nuestros hallazgos del Registro E-Five de que la utilización de DAPT fue la más baja en la región AL son consistentes con otros reportes. En el estudio PURSUIT, los pacientes en la región AL presentaban una probabilidad significativamente menor de recibir ticlopidina, heparina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, betabloqueantes, agentes orales hipolipemiantes y nitratos orales durante su estancia en el hospital. También recibieron menos prescripciones de medicamentos después del alta hospitalaria basada en la evidencia, incluyendo agentes antiplaquetarios, betabloqueantes, agentes hipolipemiantes y nitratos orales10.
No está claro por qué alguna diferencia en los resultados clínicos se observó en el grupo AL en el Registro E-Five. Es posible que haya menos oportunidades para la variación en la práctica de la ICP e implantación de un stent en comparación con el manejo de SCA, donde se observaron diferencias. Es también admisible que los centros de la región AL en E-Five tuvieran más experiencia clínica que los participantes locales de los estudios de SCA, de forma que las variaciones en la práctica que podrían haber influido en el desenlace fueron mínimas. Por último, los pacientes incluidos en el E-Five pueden haber mostrado un menor riesgo de eventos que los pacientes en los estudios de SCA, lo que reduce la probabilidad de que una diferencia de eventos clínicos puede haber sido observada.
Limitaciones
Cabe señalar que el diseño original o el poder de este estudio no son adecuados para la evaluación de los subgrupos regionales. Las regiones de AL y PA juntas tienen menos pacientes que la región EU y pueden no ser representativas de todos los pacientes que se presentan para la implantación del stent liberador de fármaco en estas regiones. En nuestro análisis, aunque se hicieron ajustes para las diferencias basales en las pruebas de comparación de desenlaces entre las regiones, otros factores relacionados con los pacientes que no fueron considerados pueden haber afectado a los resultados, independientemente de la región geográfica. La cohorte de pacientes de 2 años es un subgrupo de la población general del E-Five; así, comparaciones formales de características basales de los pacientes y las lesiones para los dos grupos no son apropiados, aunque de todos modos importante, para mostrar las similitudes generales de los grupos de pacientes en 1 y 2 años. Por último, teniendo en cuenta que el seguimiento se puede hacer a través de contacto telefónico, una amplia gama de informaciones sobre las terapias médicas e intervenciones específicas para cada región no estaban disponibles.
Conclusión
Resultados regionales del Registro E-Five sugieren que, a pesar de las diferencias en las características de los pacientes y las lesiones y el uso de DAPT entre diferentes zonas geográficas, los desenlaces, incluidas las tasas de MACE, muerte cardiaca, IM y trombosis de stent probable y definitiva establecida por el ARC, son similares. Aunque el uso de DAPT en regiones AL haya sido inferior al 50% de uso en otras áreas, esto no se ha traducido en un incremento de las tasas de MACE o trombosis tardía de stent. Otros desenlaces cardiacos y de las lesiones en 1 año y 2 años fueron comparables entre las regiones de AL y de la EU y PA.
Estos datos sugieren que las diferencias considerables en la complejidad de la lesión y las condiciones comorbilidad en diversas regiones demográficas no se traducen en diferencias en los desenlaces tras la ICP. Puede ser que los riesgos de la interrupción prematura de la DAPT se mitiguen parcialmente a través de la anatomía de las lesiones más sencillas. Estos resultados brindan evidencia de la seguridad y la eficacia del Endeavor ZES en pacientes reales, a pesar de las diferencias potenciales en cuanto a los pacientes, las lesiones y prácticas entre las grandes regiones demográficas.
Potencial Conflicto de Intereses
Chaim Lotam contribuyó como consultor para Angio Score Ltd. e Medtronic CardioVascular. Ian T. Meredith contribuyó como consejero para Boston Scientific y Medtronic CardioVascular. Fausto Feres cobró por las ponencias de la Medtronic CardioVascular, Terumo y Sanofi-Aventis. A. Frutos García recibió una ayuda financiera de Abbott Vascular, Medtronic CardioVascular y Boston Scientific. Martin T. Rothman contribuyó como consultor de la Abbott Vascular, Cordis Corporation, JenaValve Technology GmbH, Lombard Medical Technologies PLC, Medtronic CardioVascular y Volcano Corporation. Recibió una beca para investigación de la Abbott Vascular, Boston Scientific, CardioBridge GmbH, Cordis Corporation y Medtronic CardioVascular y desde que ese artículo se escribió, se convirtió en el Vicepresidente del Medical Affairs, Coronary and Peripheral Division, Medtronic CardioVascular.
Fuentes de Financiación
Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht y The Netherlands financiaron el presente estudio.
Vinculación Académica
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Referencias
Original ArticlesClinical outcomes by geographic region for patients implanted with the zotarolimus-eluting stent
BACKGROUND: Differences between geographic regions in patient characteristics and outcomes, particularly for acute coronary syndromes, have been demonstrated in clinical trials. Clinical outcomes after percutaneous coronary interventions with the Zotarolimus-eluting stent in a real-world population were assessed over time. OBJECTIVE: The influence of geographic location on clinical outcomes with the Zotarolimus-eluting stent was assessed in 3 regions: Asia Pacific, Europe, and Latin America. METHODS: A total of 8,314 patients (6,572 Europe, 1,522 Asia Pacific, and 220 Latin America) were followed for 1 year; 2,116 of these (1,613, 316, and 187, respectively) were followed for 2 years. Patient and lesion characteristics, dual antiplatelet therapy, and clinical outcomes were compared between Latin America and the other regions. RESULTS: Patients in Latin America had the highest proportions of risk factors and prior myocardial infarction. Dual antiplatelet therapy usage rapidly declined in Latin America, from 44.9% at 6 months to 22.5% at 1 year and 7.8% at 2 years (Europe: 87.4%, 61.5%, 19.7%; Asia Pacific: 82.4%, 67.0%, 45.7%). There were no significant differences between Latin America and Europe or Asia Pacific for any outcome at either time point. The incidence of Academic Research Consortium definite and probable stent thrombosis was low (<1.2%) among all patients at 1 year and 2 years. CONCLUSION: Clinical outcomes were comparable between patients in Latin America and Europe, and Latin America and Asia Pacific, despite less favorable clinical subsets in Latin America, a higher risk profile, and markedly lower use of dual antiplatelet therapy over time.
Chaim LotanI; Ian T. MeredithII; Ajay JainIII; Fausto FeresIV; A. FirsztV; A. Frutos GarciaVI; Martin T. RothmanIII
IHeart Institute, Hadassah-Hebrew University Medical Centre, Jerusalem, Israel
IIMonash Heart Medical Centre, Monash University, Melbourne, Australia
IIIThe London Chest Hospital, Barts, and The London NHS Trust, Londres, Reino Unido
IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, Brasil
VInstituto Nacional de Cirugia Cardiaca, Montevideo, Uruguai
VIHospital de San Juan de Alicante, Alicante, Espanha
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ABSTRACT
BACKGROUND: Differences between geographic regions in patient characteristics and outcomes, particularly for acute coronary syndromes, have been demonstrated in clinical trials. Clinical outcomes after percutaneous coronary interventions with the zotarolimus-eluting stent in a real-world population were assessed over time.
OBJECTIVES: The influence of geographic location on clinical outcomes with the zotarolimus-eluting stent was assessed in 3 regions: Asia Pacific, Europe, and Latin America.
METHODS: A total of 8,314 patients (6,572 Europe, 1,522 Asia Pacific, and 220 Latin America) were followed for 1 year; 2,116 of these (1,613, 316, and 187, respectively) were followed for 2 years. Patient and lesion characteristics, dual antiplatelet therapy, and clinical outcomes were compared between Latin America and the other regions.
RESULTS: Patients in Latin America had the highest proportions of risk factors and prior myocardial infarction. Dual antiplatelet therapy usage rapidly declined in Latin America, from 44.9% at 6 months to 22.5% at 1 year and 7.8% at 2 years (Europe: 87.4%, 61.5%, 19.7%; Asia Pacific: 82.4%, 67.0%, 45.7%). There were no significant differences between Latin America and Europe or Asia Pacific for any outcome at either time point. The incidence of Academic Research Consortium definite and probable stent thrombosis was low (< 1.2%) among all patients at 1 year and 2 years.
CONCLUSIONS: Clinical outcomes were comparable between patients in Latin America and Europe, and Latin America and Asia Pacific, despite less favorable clinical subsets in Latin America, a higher risk profile, and markedly lower use of dual antiplatelet therapy over time.
Results from the E-Five Registry indicate that geographic location does not affect clinical outcomes in patients treated with the zotarolimus-eluting stent. Patients in Latin America had the highest proportions of risk factors and prior myocardial infarction. Use of dual antiplatelet therapy declined rapidly in Latin America as compared with Europe and Asia Pacific. However, there were no significant differences between Latin America and Europe or Asia Pacific for any outcome at either time point. The incidence of Academic Research Consortium definite and probable stent thrombosis was low (<1.2%) among all patients at 1 year and 2 years
Introduction
International differences in patient characteristics and clinical outcomes have been demonstrated in cardiovascular clinical trials, specifically in the acute coronary syndrome (ACS) population1,2. In thrombolytic studies, patients in the United States (US) tended to have shorter time to treatment, lower Killip class and a higher proportion of inferior myocardial infarctions (MIs) than non-US patients. In studies comparing North American and Eastern European patients, North American patients were more likely to be male and to have fewer comorbidities, including hypertension, angina, heart failure and abnormal electrocardiogram findings, than patients enrolled in Eastern Europe. Several trials in the setting of ST-elevation MI have demonstrated higher mortality rates in non-US than in US sites, particularly in Latin America1.
Few data are available concerning international differences in the use of drug-eluting stents. Austin et al3 demonstrated a wide variation in the application of drug-eluting stents across 4 countries (US, Canada, United Kingdom, and Belgium), but they did not report on differences in patient characteristics or clinical outcomes. The E-Five Registry, a large prospective, nonrandomized, multicenter, international registry, assessed the safety and effectiveness of the Endeavor zotarolimus-eluting stent (ZES; Medtronic CardioVascular, Santa Rosa, California, US) in "real-world" patients with symptomatic coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI)4. The size of this global cohort provides a unique opportunity to explore the existence of geographic differences and whether such differences may influence clinical outcomes in patients undergoing PCI and stent implantation outside the confines of a clinical trial. Furthermore, this cohort allows a view of the different practices, geographically speaking, of dual antiplatelet therapy (DAPT) use and whether there is any clinical impact.
Methods
Study design and objectives
The E-Five Registry is a prospective, nonrandomized, multicenter registry conducted in 37 countries around the world. For this study, we selected 3 regions, Asia Pacific (AP), the European Union (EU), and Latin America (LA), based on physical location. No attempt was made to ensure equality between the numbers of patients enrolled in each region or between member countries.
A total of 8,314 adult patients enrolled at 188 centers were followed for 1 year. In addition, a subset of 2,116 patients from 26 centers was followed for 2 years. These centers were selected on the basis of enrollment and willingness to continue follow-up. Outcomes were evaluated at 1 year and 2 years for the respective cohorts.
Analyses were performed to determine differences in demographic and baseline characteristics among patients from each region and the potential influence of these differences on clinical outcomes, including major adverse cardiac events (MACE), cardiac death, MI, target lesion revascularization (TLR), target vessel revascularization (TVR), and definite and probable stent thrombosis as defined by the Academic Research Consortium (ARC)5.
Study population and protocol
The E-Five Registry contains data on adult patients who underwent single-vessel or multivessel PCI. Eligible patients had target lesions appropriate for stent intervention. Details of the study protocol were previously reported4.
All patients completed follow-up visits at discharge, 30 days, 6 months, and 1 year, and selected centers followed patients for up to 2 years (Figure 1). Outpatient clinic visits were the preferred means of follow-up, although phone calls were allowed.
Countries included in the LA region were Brazil, Chile, Mexico, and Uruguay. The AP region included Australia, China, Hong Kong, India, Korea, Malaysia, New Zealand, Singapore, and Thailand. The EU region included Austria, Belgium, Bulgaria, Czech Republic, Egypt, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Israel, Italy, Latvia, Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Romania, Serbia, Slovakia, Spain, Switzerland, Turkey, and the United Kingdom. This study was conducted under the ethics guidelines of the Declaration of Helsinki. Before study initiation at any clinical site, the study was approved by a medical ethics committee to protect human subjects, depending on regional requirements. Written informed consent was obtained from all patients.
Device description
The Endeavor ZES (Medtronic) consists of a cobalt-alloy stent with an elution polymer-coated exterior that releases the antiproliferative drug zotarolimus (10 μg/mm stent length). The zotarolimus elution is designed to inhibit proliferation of smooth muscle cells; the phosphorylcholine-based polymer coating is designed to simulate red blood cells, thus mimicking the natural cell membrane6. These features are designed to reduce the typical biological response to an implanted device and enhance long-term safety. The ZES is available in diameters of 2.25 mm to 4.0 mm and in lengths of 8 mm to 30 mm.
Data collection and management
Electronic data capture by web-based case report forms was completed for all sites. To ensure quality control, random monitoring of clinical sites was conducted at prespecified intervals. Approximately 10% of the study data was reviewed to monitor compliance and to ensure accurate reporting of events, as well as accuracy of data.
The data designated for baseline collection included eligibility criteria, demographic characteristics, cardiac risk factors, current cardiac status, lesion characteristics and results from pre-procedure angiography. Investigators were required to conduct a visual examination of the lesion to estimate lesion characteristics.
Documented clinical outcomes compared between regions included MACE, death, cardiac death, MI, TLR, TVR, TVR (nontarget lesion) and target vessel failure (TVF). Antiplatelet medication use was documented at 30 days, 6 months, and 1 year for all patients and at 2 years for those in the 2-year cohort.
MACE and stent thrombosis events were reviewed by a central clinical events committee (Cardialysis, Rotterdam, The Netherlands). Stent thrombosis events were evaluated using ARC definitions. Data management for this study and study monitoring were completed by Medtronic CardioVascular staff or a contract research organization designated by Medtronic.
Study endpoints
The primary endpoint for the overall E-Five Registry was the rate of MACE, defined as death, MI (Q-wave and non-Q-wave), emergent cardiac bypass surgery, or TLR (repeat PCI or coronary artery bypass graft [CABG] surgery), at 1 year.
We report here clinical outcomes of MACE, all-cause death, cardiac death, MI, TLR, TVR, and TVF at 1 and 2 years of follow-up for each of the 3 regions. The rates of ARC-defined definite and probable stent thrombosis were analyzed for early (0 to 30 days), late (31 to 365 days), and very late events (366 to 730 days).
Statistical analyses
Patient, lesion, and procedural characteristics were recorded at each site and summarized by region for the overall population at 1 year and for the long-term follow-up cohort at 2 years. Percentages are reported for categorical variables, and means ± standard deviations are reported for continuous variables. Antiplatelet therapy was detailed at 30 days, 6 months, and 1 year for all patients and at 2 years for the smaller cohort. All clinical outcomes (including MACE, all-cause death, death due to cardiac complications, MI, TLR, TVR, TVF, and ARC definite and probable stent thrombosis) were compiled by region for all available patients at the 1- and 2-year time points. Although the LA region had the smallest number of patients, it represented a unique population of patients with higher rates of cardiac risk factors and prior MIs, but the shortest duration of DAPT use; therefore, we used this region as the reference comparator for the other 2 regions.
Baseline variables were compared as follows: A 2-sided t test was used to calculate p values for continuous variables, and Fisher's exact test was used to determine p values for categorical variables. A p value of < 0.05 was considered statistically significant.
To adjust for differences in baseline characteristics in the 1-year and 2-year cohorts, the clinical outcomes at 1 year and 2 years were compared as follows: p values were based on logistic regression adjusted for propensity scores, which were calculated using the following baseline variables: age, sex, prior MI, prior percutaneous transluminal coronary angioplasty, prior CABG surgery, diabetes, acute MI (< 72 hours), hypertension, hypercholesterolemia, smoking, left anterior descending artery (vs non-left anterior descending artery), class B2/C (vs class A/B1), lesion length > 27 mm (if any lesion > 27 mm, vs < 27 mm), and reference vessel diameter > 3.5 mm (if any lesion is > 3.5 mm, vs< 3.5 mm).
The E-Five Registry is funded by the Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht, The Netherlands.
Results
Patient demographics and lesion characteristics
Overall population - the mean age of all patients enrolled in the E-Five Registry was 63.3 years. Patients in the EU region were older than patients in LA (64.2 vs 61.3 years, p < 0.001), and patients in LA were older than in AP, although this difference was not statistically significant (61.3 vs 59.9 years) (Table 1). The majority of patients in all regions were male: EU, 76.8%; AP, 77.1%; and LA, 70.0%. The most common comorbidities were hypercholesterolemia and hypertension. The prevalence of hypercholesterolemia was significantly higher in LA than in EU (75.0% vs 66.3%, p = 0.007) and AP (75.0% vs 47.6%, p < 0.001). The prevalence of hypertension was significantly greater in LA than in AP (76.4% vs 63.0%, p < 0.001) or EU (76.4% vs 69.6%, p = 0.036). The rate of prior MI also was higher in LA than in EU (47.3% vs 31.8%, p < 0.001) and AP (47.3% vs 31.5%, p < 0.001), as well as the rate of prior CABG (LA vs EU: 10.0% vs 8.3%, p = 0.384; LA vs AP, 10.0% vs 4.0%, p < 0.001). The prevalence of diabetes mellitus was more consistent between regions with approximately one third of patients being affected: LA, 34.5%; AP, 37.4%; and EU, 31.6% (p = NS for LA vs EU and LA vs AP).
Target vessel location varied among the regions and is detailed in Table 1. Reference vessel diameter was similar for patients in LA and AP but smaller for patients in EU. There was a significantly lower rate of class C lesions (American College of Cardiology/American Heart Association system) in LA as compared with both EU (10.7% vs 24.5%, p < 0.001) and AP (10.7% vs 30.2%, p < 0.001).
2-Year cohort - the baseline demographic data of the subset of patients followed for 2 years was similar to data of the overall population (Table 2). Patients in LA were significantly younger than EU patients (61.3 vs 63.2 years, p = 0.02), but significantly older than AP patients (61.3 vs 56.7 years, p < 0.001). In the 2-year cohort, there were significantly fewer males in LA than in AP (69.0% vs 83.5%, p < 0.001) and EU (69.0% vs 77.1%, p = 0.018). The LA region also had the highest rates of common cardiac risk factors, including hypertension, hypercholesterolemia, previous MI, previous CABG, unstable angina, and diabetes, as compared with the other 2 regions.
Target lesion characteristics of the 2-year cohort were similar to those of the overall 1-year patient population. Vessel location, lesion length, and the proportion of class B2 and C lesions were all significantly different between the LA and EU regions and between the LA and AP regions (Table 2). LA patients were significantly more likely to have class B2 lesions than AP patients (54.5% vs 27.6%, p < 0.001) and EU patients (54.5% vs 36.7%, p < 0.001) and significantly less likely to have class C lesions than AP patients (10.3% vs 37.2%, p < 0.001) and EU patients (10.3% vs 25.9%, p < 0.001). Reference vessel diameter was similar between the LA region and the EU and AP regions, whereas lesion length was again shorter in LA (16.94 ± 8.46 mm) as compared with both EU (18.85 ± 10.72 mm, p = 0.001) and AP (21.75 ± 11.01 mm, p < 0.001).
Antiplatelet therapy
Postprocedure antiplatelet therapy, which was based on clinical standard practice, was common in all regions. Although most patients continued to take aspirin throughout the 2-year follow-up period, DAPT usage rates decreased considerably over time (Table 3). In particular, the most rapid and steep decline in DAPT usage was seen among LA patients: at 6 months, 44.9% of LA patients were receiving DAPT, whereas 87.4% of patients in EU and 82.4% of patients in AP continued DAPT. By the 1-year time point, only 22.5% of LA patients were still using DAPT, compared with 61.5% of EU patients and 67.0% of AP patients. Among patients followed up through 2 years, DAPT usage dropped to 7.8% in LA, 19.7% in EU, and 45.7% in AP by 2 years (Figure 2).
Clinical outcomes
Overall outcomes at 1 year - there were no statistically significant differences in most of the clinical outcomes at 1 year between the LA region and the EU or AP region (Table 3). The 1-year rate of MACE was 4.3% for LA, 6.2% for AP, and 7.9% for EU patients (p = NS for both LA vs. EU and LA vs AP). There were no MI events in the LA region and rates of only 1.6% in EU and 1.9% in AP (p = NS for LA vs EU and LA vs AP). Cardiac death and MI was statistically different for LA compared with AP (0.5% vs 3.5%, p = 0.039), but not for LA compared with EU. Rates of early (0 to 30 days) and late (31 to 365 days) ARC probable and definite stent thrombosis were low across all regions, and again, there were no significant differences between the LA region and the EU or AP region. There were no late ARC definite and probable stent thrombosis events in LA, compared with a rate of 0.5% in EU (p = 0.977) and 0.2% in AP at the same time point (p = 0.968).
2-year cohort outcomes - similar to the results of the entire E-Five cohort followed at 1 year, there were no statistically significant differences in clinical outcomes between the LA region compared with the EU or AP region throughout 2 years of follow-up (Table 4). Rates of MACE at 2 years were 6.3% in LA, 4.5% in AP, and 9.5% in EU patients. In all major cardiac endpoints, the outcomes and prevalence rates at 2 years were similar to the rates observed at 1 year. The rates of TVR were similar in the LA and EU regions (6.8% vs 6.6%, p = 0.795); however, the rate of TVR was lower in the AP region than in the LA region, although the difference did not reach statistical significance (6.8% vs 1.9%, p = 0.052). There were no very late (366 to 730 days) ARC definite and probable stent thrombosis events in the LA or AP regions among the 2-year cohort and only 2 (0.1%) in the EU region.
Discussion
The primary endpoint of MACE at 12 months and the secondary endpoint of MACE in the 2-year cohort, in addition to cardiac death, MI, TLR, TVF, and ARC definite and probable stent thrombosis at the same time points, were similar between the LA and EU regions and the LA and AP regions, despite considerable variations in cardiac risk factors, lesion characteristics, and DAPT use. At 1 year, the lowest rate of MACE was observed in the LA region, even though this region had the lowest DAPT use at that time point. In the smaller 2-year cohort of patients, the lowest MACE rate was found in the AP region. Patients in the LA region had a greater incidence of prior MI, unstable angina, and previous revascularization (PCI and CABG) and higher rates of hypertension, hypercholesterolemia and diabetes. It is possible that patients with a higher incidence of cardiac risk factors received more rigorous secondary preventive treatments, although these data are not available for analysis.
Within the E-Five Registry, stent thrombosis events were adjudicated to confirm per-protocol and ARC-defined outcomes. As previously reported4, ARC definite and probable stent thrombosis events occurred more commonly early (0 to 30 days) than late (31 to 365 days). This held true for the subset of patients followed for 2 years in all regions, with extremely low rates of ARC probable and definite stent thrombosis reported. Premature cessation of DAPT may be related to increased risk of stent thrombosis7 and the optimal duration of DAPT that is both safe and effective in reducing late stent thrombosis events remains an important unanswered question8,9. Despite the low rates of prolonged DAPT use in the LA region, stent thrombosis rates were not significantly different from those reported in the other 2 regions. LA patients generally had shorter and less complex lesions, which may have decreased the risk of stent thrombosis7. It is unclear how these multiple factors (early cessation of DAPT, less complex lesions and more comorbidity) may have interacted and influenced the risk of stent thrombosis. This finding warrants further investigation.
Of note, ongoing prospective clinical trials are evaluating optimal DAPT duration. One such trial is the OPTIMIZE study for ZES, which randomized 3,120 patients to 3 months versus 12 months of DAPT and will report 1-year outcomes for death, MI, stroke, major bleeding, and ARC-defined stent thrombosis events9.
In contrast to these findings, other analyses of international variations have shown differences in clinical outcomes by geographic region. In the Platelet IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) trial, enrollment in LA was an independent predictor of mortality at 30 days (odds ratio 2.42, 95%; 95% confidence interval 1.60-3.67) and 6 months (odds ratio 2.5; 95% confidence interval 1.8-3.4)10. This finding was observed even after adjustment for differences in baseline risk, suggesting that the outcome difference may have been due to more conservative practice patterns (i.e., lower use of evidence-based therapies for acute MI, lower and later use of revascularization procedures and less use of invasive management such as angiography). Other ACS studies have also reported significantly higher mortality rates among patients enrolled in LA centers. In these studies, mortality ranged from 10.4% to 12.4% in LA, compared with 5.7% to 7.8% in the US and Europe, respectively1. It has been hypothesized that low rates of coronary angiography and revascularization may explain these observed differences in clinical outcome1.
Of note, however, Cardoso et al11 evaluated the use of drug-eluting stents in Brazil from 2000 to 2005 and observed a progressive increase in use (from 0.14% to 14%) and after 2001, an increase in success rates (from 96.58% to 99.56%) and a decrease in hospital mortality rates (1.59% to 0.21%).
Our findings from E-Five, showing that DAPT use was lowest in the LA region, are consistent with other reports. In PURSUIT, patients in LA were significantly less likely to receive in-hospital ticlopidine, heparin, angiotensin-converting enzyme inhibitors, oral beta-blockers, lipid-lowering agents and oral nitrates. They were also prescribed fewer evidence-based discharge medicines, including antiplatelet agents, beta-blockers, lipid-lowering agents, and oral nitrates10.
It is unclear why no differences in clinical outcomes were observed in the LA group in E-Five. It is possible that there is less opportunity for practice variation in PCI and stent implantation, as compared with ACS management, where differences have been observed. It is also plausible that the LA centers participating in the E-Five Registry may have been more clinically experienced than sites participating in ACS trials, so that practice variations that may have influenced outcome were minimal. Finally, patients enrolled in E-Five may have been at lower risk of events than patients enrolled in ACS trials, decreasing the likelihood that a difference in clinical events would have been observed.
Limitations
It should be noted that this study was not originally designed or powered to evaluate regional subgroups. The LA and AP regions together include fewer patients than the EU region and may not be representative of all patients presenting for implantation of a drug-eluting stent in those regions. In our analysis, even though we adjusted for baseline differences in the comparison tests of outcomes between regions, other patient-level factors that were unaccounted for could have affected outcomes independently of geographic region. The 2-year patient cohort is a subset of the overall E-Five population; thus, formal comparisons of baseline patient and lesion characteristics for the two groups are inappropriate, although it is nonetheless important to show the overall similarity of the patient groups at 1 and 2 years. Finally, because follow-up could be conducted by phone, extensive information on medical therapies and interventions specific to each region was not available.
Conclusion
Regional results from the E-Five Registry suggest that despite differences in patient and lesion characteristics and DAPT use between different geographic regions, outcomes, including rates of MACE, cardiac death, MI, and ARC-defined probable and definite stent thrombosis, are similar. Although DAPT use in LA was less than half that in the other regions, this did not result in increased rates of MACE or late stent thrombosis. The other cardiac and lesion outcomes at 1 year and 2 years were comparable between the LA and both the EU and AP regions.
These data suggest that considerable differences in lesion complexity and comorbidities across geographic regions do not translate into differences in outcomes after PCI. It may be that the risks of premature cessation of DAPT are partially mitigated by simpler lesion anatomy. These results provide evidence of the safety and effectiveness of the Endeavor ZES in real-world patients despite potential patient, lesion, and practice differences between the major geographic regions.
Sources of Funding
This study was funded by Medtronic Bakken Research Center, Medtronic CardioVascular, Maastricht and The Netherlands.
Study Association
This study is not associated with any post-graduation program.