A contracepção hormonal é o método mais utilizado para prevenção de gestações não planejadas. A literatura tem demonstrado associação entre risco cardiovascular e uso de hormonioterapia. A fim de melhorar a orientação contraceptiva para mulheres com fatores de risco para doença cardiovascular, realizamos uma revisão da literatura em relação ao assunto. Esta revisão descreve os dados mais recentes da literatura científica acerca da influência dos contraceptivos hormonais em relação a trombose venosa, arterial e hipertensão arterial sistêmica, doenças cada dia mais prevalentes na população feminina jovem.
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A contracepção hormonal é o método mais utilizado para prevenção de gestações não planejadas. A literatura tem demonstrado associação entre risco cardiovascular e uso de hormonioterapia. A fim de melhorar a orientação contraceptiva para mulheres com fatores de risco para doença cardiovascular, realizamos uma revisão da literatura em relação ao assunto. Esta revisão descreve os dados mais recentes da literatura científica acerca da influência dos contraceptivos hormonais em relação a trombose venosa, arterial e hipertensão arterial sistêmica, doenças cada dia mais prevalentes na população feminina jovem.
Os contraceptivos hormonais são o método reversível mais utilizado pela população feminina brasileira (± 25%) para planejamento familiar1 e consiste da associação entre um estrogênio (em geral, etinilestradiol) e um progestagênio; ou em apresentações de progestagênio isolado sem o componente estrogênico. Estão disponíveis em diversas formulações e vias de administração (oral, intramuscular, implantes subdérmicos, transdérmica, vaginal e associado a sistema intrauterino). Agem com a finalidade de bloquear a ovulação, ao inibir a secreção dos hormônios folículo-estimulante e luteinizante; espessam o muco cervical dificultando a passagem dos espermatozóides; tornam o endométrio não receptivo à implantação e; alteram a secreção e peristalse das trompas de falópio2.
Os efeitos dos hormônios sexuais femininos sobre o sistema cardiovascular têm sido tema de bastante interesse científico, porque os vasos sanguíneos são alvo dos efeitos desses hormônios, uma vez que existem receptores de estrogênio e progesterona em todas as camadas constituintes dos vasos sanguíneos.
Vários estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação clara entre o uso de contraceptivos orais combinados (COC) e o aumento de risco para trombose venosa e arterial3-5. Apesar de as tromboses venosas e arteriais possuírem alguns fatores de riscos em comum para sua ocorrência, sabe-se que a estase sanguínea e a hipercoagulabilidade representam os principais fatores etiopatogênicos para o desencadeamento do tromboembolismo venoso (TEV), enquanto a lesão do endotélio representa a principal determinante da trombose arterial (TA). Vale ressaltar que a TA é menos frequente na idade reprodutiva que o TEV (1 caso de TA para cada 5-10 casos de TEV)6.
O objetivo desta revisão é a discussão dos principais efeitos dos esteroides sexuais sobre os fatores de risco para doença cardiovascular e expor as evidências científicas disponíveis para prescrição dos métodos contraceptivos hormonais em portadoras de trombose venosa e arterial e hipertensão arterial sistêmica. A maioria dos artigos publicados sobre contracepção e doenças cardiovasculares é de estudos observacionais ou ensaios clínicos de desfechos intermediários, o que diminui a força de evidência das recomendações; porém, atualmente, são as melhores evidências disponíveis para guiar a prática clínica. O conhecimento dessas informações pelos cardiologistas é imperativo, já que muitas vezes são eles que indicam ou contraindicam os métodos hormonais para pacientes com risco cardiovascular a pedido dos ginecologistas. A abordagem será feita de acordo com os critérios de elegibilidade da Organização Mundial de Saúde (OMS)7 (
O etinilestradiol (EE) induz alterações significativas no sistema de coagulação, culminando com aumento da geração de trombina. Ocorre também aumento dos fatores de coagulação (fibrinogênio, VII, VIII, IX, X, XII e XIII) e redução dos inibidores naturais da coagulação (proteína S e antitrombina), produzindo um efeito pró-coagulante leve8,9. Esses efeitos são mais claramente observados em testes que avaliam globalmente a hemostasia, que mostram resistência adquirida à proteína C e aumento de geração de trombina10.
O risco de TEV é dependente da dosagem de EE. A alta dosagem de EE (
Inicialmente, achava-se que a trombose era resultado apenas da dose de estrogênio utilizado, o que culminou na redução da dose de EE dos contraceptivos (de 150 mcg para 15-20 mcg). Porém, em 1995, demonstrou-se que COC contendo progestagênios de terceira geração (gestodeno, desogestrel) associavam-se a um risco duas vezes maior de trombose do que os que continham progestagênios de segunda geração (levonorgestrel)4,13. Dessa forma, o tipo de progestagênio associado ao estrogênio, e não só a dose deste último, tornou-se motivo de estudos sobre o papel dos progestagênios na hemostasia e na determinação da trombose.
Os progestagênios formam um grupo de esteroides que, apesar de possuírem a característica comum de se ligarem aos receptores de progesterona, têm efeitos sistêmicos diferentes e que são mediados não só pela afinidade aos próprios receptores de progesterona, mas principalmente pela capacidade de ligação com os receptores de outros esteroides, como os estrogênios, androgênios, glicocorticoides e mineralocorticoides14. Essa capacidade de ligar-se a outros receptores de esteroides, bem como o perfil de afinidade por cada um desses receptores podem resultar em riscos diferentes para a trombose, a depender do progestagênio associado ao estrogênio.
Contraceptivos orais combinados com progestagênios de terceira geração estão associados ao desenvolvimento de resistência adquirida à proteína C ativada mais pronunciada15 e a uma tendência de produzir níveis mais altos de fatores de coagulação e níveis mais baixos de anticoagulantes naturais, quando comparados a COC contendo progestagênio de segunda geração10,16,17. Esses achados poderiam explicar as observações epidemiológicas de risco aumentado para TEV em usuárias de COC que contêm progestagênios de terceira geração, já que a resistência à ação da proteína C (adquirida ou herdada) é um marcador importante para risco aumentado de TEV18. Outro achado é que a hiperfibrinólise é menos acentuada em usuárias de COC com progestagênios de terceira geração do que aqueles com os de segunda geração16. Outros progestagênios também foram estudados em relação ao risco de trombose quando associados ao EE. O estudo mais recente, coordenado pela Universidade de Leiden, Holanda, conduzido para avaliar os diferentes progestagênios e risco para trombose venosa [
Apesar dos dados apresentados, isso não quer dizer que se deva sempre orientar o uso de COC contendo levonorgestrel, mas que se conheçam os riscos de TEV, bem como os benefícios adicionais de cada progestagênio, para uma prescrição adequada aos anseios e características clínicas da paciente20. Além disso, o ciclo gravídico-puerperal apresenta maior risco de TEV do que qualquer formulação contraceptiva apresentada21. Entretanto, quando se estima que há no mundo cerca de 100 milhões de mulheres em uso de contracepção hormonal22, o conhecimento de opções menos trombogênicas torna-se de grande importância, especialmente em mulheres com outros fatores de risco associados para desenvolvimento de TEV.
Quando administrados isoladamente, os progestagênios afetam de forma mínima o sistema de coagulação. Um aumento modesto e não significativo no risco para TEV tem sido relatado em usuárias de pílulas contraceptivas somente de progestagênio (PP)23,24. Os progestagênios isolados não são associados a alterações marcantes nos parâmetros de coagulação ou fibrinólise, podendo, por isso, ser indicados para pacientes com risco para TEV7.
Um estudo randomizado, duplo-cego, comparou os efeitos no sistema hemostático de duas PP (desogestrel
Nos últimos 20 anos, têm sido desenvolvidos implantes subdérmicos que mantêm liberação de baixas doses de progestagênios. No Brasil, dispomos do implante liberador de etonogestrel (Implanon®, NV Organon, Oss,
com relação à via de administração, apesar da via transdérmica em usuárias de terapia de reposição hormonal (TH), durante a menopausa, parecer não aumentar o risco de TEV30, esses dados não podem ser extrapolados para contracepção, especialmente porque em contracepção é utilizado o EE, que tem uma potência superior aos estrogênios utilizados em TH. Em novembro de 2005, o
Normalmente, os eventos tromboembólicos ocorrem dentro do primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal, especialmente após o quarto mês do início do uso3,9,11. Porém, após um ano, o tempo de uso de COC não altera o risco para TEV3,9.
Em resumo, para paciente com trombose prévia ou trombofilia (herdada ou adquirida) é proscrito o uso de contracepção hormonal combinada, independente da via administrada. Por outro lado, os progestagênios isolados (em qualquer via de administração) e os métodos não hormonais (condom e dispositivo intrauterino com cobre) são permitidos segundos critérios da OMS (
Apesar de a ocorrência de TA ser infrequente em mulheres jovens, as mudanças comportamentais - baixa frequência de alimentos ricos em fibras, aumento da proporção de gorduras saturadas e açúcares da dieta, associadas a um estilo de vida sedentário - têm aumentado os riscos para o seu aparecimento durante a vida reprodutiva37. Dessa forma, em mulheres com fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) (como fumantes, hipertensas, obesas, portadoras de hipercolesterolemia ou diabete melito) os contraceptivos hormonais devem ser prescritos com cautela.
Assim como para TEV, o uso de COC também está associado à elevação do risco para TA38-40. Esse risco está diretamente relacionado à dose do componente estrogênico, porém mesmo em usuárias das pílulas de baixa dosagem (EE<50 mcg) observou-se aumento desse risco41.
O uso de COC de baixa dosagem (EE<50 mcg) aumenta o risco de trombose arterial em aproximadamente duas vezes entre usuárias do método, mesmo após a correção das variáveis confundidoras para fatores de risco de doença cardiovascular42. Ao contrário da TEV, o tipo de progestagênio associado ao EE não modifica de forma significativa o risco de TA38,40,41.
O risco de IAM entre usuárias de COC aumenta com a coexistência de fatores de risco para DCV, como tabagismo, e esse efeito é mais pronunciado em mulheres acima dos 35 anos de idade. Em mulheres abaixo dos 35 anos e usuárias de COC, a incidência de IAM em tabagistas (
Dessa forma, pensando em não aumentar de forma significativa o risco para IAM, até o presente momento, o que importa é a dosagem do EE ser menor que 50 mcg e identificar fatores de risco para DCV previamente à prescrição do método contraceptivo7,38-41.
Acidente vascular encefálico (AVE) é outra doença arterial bastante rara em mulheres na idade reprodutiva43; entretanto, observa-se maior incidência de casos entre usuárias de COC comparadas a não usuárias44,45. Ao analisar os artigos epidemiológicos publicados, Heinemann46 concluiu que altas doses de EE (
Mais recentemente, foi publicado um estudo multicêntrico, caso-controle envolvendo 1.182 mulheres saudáveis entre 18 e 49 anos de idade, que estimou o risco para AVE 2,3 vezes maior entre usuárias de COC contendo < 50 mcg de EE (OR: 2,3; IC95%: 1,6-3,3) comparadas a usuárias de métodos não hormonais40. O risco para AVE, assim como nos estudos anteriores, não foi relacionado ao progestagênio associado40,45.
Estudos revelam que a migrânea com aura duplica o risco para AVE comparada à sem aura49. Por ser comum em mulheres no período reprodutivo50, deve-se estar atento à presença dessa doença (
Apesar da baixa incidência de TA durante a vida reprodutiva, o que dificulta conclusões fidedignas acerca dos estudos disponíveis, não há dados que indiquem a via mais segura52.
Já no caso dos progestagênios isolados, a OMS é cautelosa na prescrição desses na via injetável para mulheres com TA prévia (
Outra complicação vascular arterial rara durante a vida reprodutiva, porém com prognóstico ruim, é a doença periférica arterial (DPA), com elevada incidência de oclusão vascular, amputação e morte. Observou-se um risco três vezes maior para DPA entre usuárias de COC comparadas a não usuárias (OR:3,8; IC95%: 2,4-5,8)60; e esse risco foi maior, assim como nas demais doenças arteriais, na presença de outros fatores de risco para DCV. Quando comparadas as três gerações das pílulas contraceptivas separadamente
As PP parecem não aumentar o risco para DCV61,62. Uma meta-análise publicada recentemente não encontrou associação significativa entre contraceptivos contendo apenas progestagênios e AVE (OR: 0,96; IC95%: 0,70-1,31), apesar da baixa qualidade dos artigos selecionados62.
Dessa forma, em mulheres portadoras de cardiopatia isquêmica, AVE, migrânea com áurea ou com múltiplos fatores de risco para DCV (> 35 anos de idade, diabéticas, tabagistas e hipertensas), deve-se optar por métodos contraceptivos não hormonais ou contraceptivos apenas de progestagênio (
As substâncias presentes nos COC tentam reproduzir as propriedades dos esteroides endógenos. Entretanto, o EE, pela sua elevada potência biológica comparado ao estradiol (mil vezes mais potente), exacerba a produção de angiotensinogênio hepático, que, por sua vez, causa elevação da pressão arterial pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona63. Além disso, o progestagênio associado ao EE presente nos COC é similar, porém não reproduz todas as características da progesterona natural64.
Apesar do desenvolvimento de novos progestagênios somente a drospirenona mantém o efeito antimineralocorticoide65 da progesterona natural; mesmo assim, ainda não é possível determinar efeitos benéficos na PA em usuárias hipertensas dessa formulação anticonceptiva66. Essa conclusão difere da observada para TH na pós-menopausa, em que o composto (drospirenona e estradiol) foi associado à redução nos níveis pressóricos em hipertensas67, o que não se aplica para associação da drospirenona com EE na anticoncepção. Em contracepção, um artigo em normotensas mostrou que a PA reduziu 4 mmHg nas usuárias de EE+drospirenona em avaliação pontual após seis meses de uso da medicação68. Outro artigo também em avaliação pontual de 160 mulheres normotensas comparou os COC contendo drospirenona
Lubianca e cols70. avaliaram, em estudo transversal, 171 mulheres com diagnóstico de HAS e observaram elevação de na pressão arterial diastólica (PAD), mesmo após correções das variáveis confundidoras70. Os mesmos autores supracitados conduziram uma coorte com o objetivo de avaliar se a interrupção dos COC interferia nos níveis de PA. Encontraram um declínio na PAS (- 15,1 ± 2,6 mmHg) e na PAD (- 10,4 ± 1,8 mmHg) após seis meses de suspensão do COC significativamente maior quando comparado a mulheres que continuaram em uso do contraceptivo combinado71.
A via de administração na contracepção hormonal não interfere na pressão arterial7. Ao contrário do observado para TH na pós-menopausa, em que não há alteração negativa dos níveis pressóricos em mulheres climatéricas hipertensas usuárias de TH transdérmica comparadas ao placebo72.
Apesar de os COC induzirem uma elevação média nos níveis da PA entre 2 a 3 mmHg em mulheres saudáveis, na maioria dos casos não se faz necessária terapia anti-hipertensiva73. Entretanto, em mulheres com diagnóstico prévio de HAS, deve-se evitar a prescrição de contraceptivo contendo EE, pelo risco de piora de prognóstico dessa doença e aumento de risco de TA.
Os estudos desenhados para avaliar alterações na PA e progestagênios isolados são poucos, porém consistentes de que não há associação entre seu uso e hipertensão em mulheres saudáveis durante seguimento por dois anos7,74.
Em resumo, em mulheres hipertensas devemos orientar o uso de métodos contraceptivos não hormonais, ou hormonais que contenham somente progestagênio (
Os benefícios do uso dos contraceptivos hormonais ultrapassam os riscos associados a esses medicamentos. Um bom aconselhamento contraceptivo às mulheres deve incluir todos os aspectos benéficos e possíveis eventos adversos para, nesse contexto, proporcionar uma escolha informada mais apropriada para cada caso. A seguir, o resumo de algumas recomendações que devemos sempre levar em consideração na escolha contraceptiva de mulheres com fatores de risco para DCV:
Os COC aumentam risco de trombose venosa e arterial mesmo em mulheres sadias, porém esse risco é baixo;
As preparações disponíveis atualmente (EE<50 mg) são consideradas de baixo risco para trombose venosa e arterial em pacientes sem risco;
O componente progestagênico associado altera o risco de TEV de um COC, as evidências atuais sugerem que aqueles que contêm o levonorgestrel possuem o menor risco de TEV. Para trombose arterial, o tipo de progestagênio não altera o risco de trombose; assim, em mulheres saudáveis não há uma opção que produza menores riscos;
Os contraceptivos somente de progestagênio e os não hormonais não estão associados a aumento de risco para TEV, sendo dessa forma indicados para pacientes de risco para TEV ou história pessoal prévia de TEV;
Em pacientes com história prévia ou múltiplos fatores de risco para TA opta-se pelos contraceptivos não hormonais ou somente com progestagênio (excetuando-se o injetável trimestral);
O risco para TEV ou TA independe da via de administração do contraceptivo hormonal combinado;
Os contraceptivos hormonais combinados, por conterem o etinilestradiol, sempre alteram a PA, mesmo em baixas doses. Em mulheres saudáveis, essa alteração não traz repercussões clínicas, porém deve-se evitar o seu uso em hipertensas. Assim, em mulheres com HAS, preferir os não hormonais ou somente com progestagênio, pois o EE potencializa o risco para trombose arterial e altera o controle da PA nessas pacientes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Milena Bastos Brito Av. dos Bandeirantes, 3900 - Campus Universitário - Monte Alegre 14049-900 - Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 30/10/09; revisado recebido em 27/01/10; aceito em 23/03/10.
La contracepción hormonal es el método más utilizado para la prevención de los embarazos no planificados. La literatura ha venido demostrando la asociación que existe entre el riesgo cardiovascular y el uso de la hormonoterapia. Con el objetivo de mejorar la orientación en la contracepción en mujeres con factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, realizamos una revisión de la literatura con relación a ese asunto. Esa revisión describe los datos más recientes de la literatura científica acerca de la influencia de los anticonceptivos hormonales con relación a la trombosis venosa, arterial e hipertensión arterial sistémica, enfermedades cada día más prevalentes en la población femenina joven.
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La contracepción hormonal es el método más utilizado para la prevención de los embarazos no planificados. La literatura ha venido demostrando la asociación que existe entre el riesgo cardiovascular y el uso de la hormonoterapia. Con el objetivo de mejorar la orientación en la contracepción en mujeres con factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, realizamos una revisión de la literatura con relación a ese asunto. Esa revisión describe los datos más recientes de la literatura científica acerca de la influencia de los anticonceptivos hormonales con relación a la trombosis venosa, arterial e hipertensión arterial sistémica, enfermedades cada día más prevalentes en la población femenina joven.
Los anticonceptivos hormonales son el método reversible más utilizado en la población femenina brasileña (± 25%), para la planificación familiar1, y consiste en la asociación entre un estrógeno (en general, etinilestradiol), y un progestágeno; o en presentaciones de progesterona aislada sin el componente estrogénico. Están disponibles en diversas presentaciones y vías de administración (oral, intramuscular, implantes subdérmicos, transdérmicos, vaginal y asociado al sistema intrauterino). Actúan con la finalidad de bloquear la ovulación al inhibir la secreción de las hormonas folículo-estimulante y luteinizante; espesan el moco cervical dificultando el paso de los espermatozoides, haciendo con que el endometrio no quede receptivo a la implantación, y alteran la secreción y la peristalsis de las trompas de Falopio2.
Los efectos de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema cardiovascular ya han sido tema de bastante interés científico, porque los vasos sanguíneos son un blanco de los efectos de esas hormonas, al existir receptores de estrógeno y progesterona en todas las capas que los recubren.
Varios estudios epidemiológicos han demostrado una asociación clara entre el uso de los anticonceptivos orales combinados (AOCs), y el aumento de un riesgo para la Trombosis venosa y arterial3-5. Pese a que las trombosis venosas y arteriales poseen algunos factores de riesgos en común para que coexistan, se conoce que la estasis sanguínea y la hipercoagulabilidad representan los principales factores etiopatogénicos para el desencadenamiento del tromboembolismo venoso (TEV), mientras que la lesión del endotelio representa el principal determinante de la trombosis arterial (TA). Vale destacar que la TA es menos común en la edad de reproducción que el TEV (1 caso de TA para cada 5-10 casos de TEV)6.
El objetivo de esta revisión es discutir los principales efectos de los esteroides sexuales sobre los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular y exponer las evidencias científicas disponibles para la prescripción de los métodos anticonceptivos hormonales en portadoras de trombosis venosa y arterial, e hipertensión arterial sistémica. La mayoría de los artículos publicados sobre contracepción y enfermedades cardiovasculares, toman como base estudios observacionales o ensayos clínicos con desenlaces intermediarios, lo que reduce la fuerza de la evidencia en las recomendaciones. Sin embargo, hoy por hoy, son las mejores evidencias de que disponemos para conducir la práctica clínica. Es un imperativo el conocimiento de esas informaciones por parte de los cardiólogos, pues muchas veces son ellos mismos los que indican o contraindican los métodos hormonales para pacientes con riesgo cardiovascular, secundando la solicitud de los ginecólogos. El abordaje se hará a tono con los criterios de elección de la Organización Mundial de la Salud (OMS)7 (
El etinilestradiol (EE), induce a significativas alteraciones en el sistema de coagulación, culminando con el aumento de la generación de la trombina. Sobreviene también un aumento en los factores de coagulación (fibrinógeno, VII, VIII, IX, X, XII y XIII), y una reducción de los inhibidores naturales de la coagulación (proteína S y antitrombina), produciendo un ligero efecto procoagulante8,9. Esos efectos se observan con más claridad en los tests que evalúan globalmente la hemostasis, revelando una resistencia adquirida a la proteína C y un aumento en la generación de trombina10.
El riesgo de TEV depende de la dosificación de EE. La alta dosificación de EE (
Inicialmente se creía que la trombosis era el resultado sólo de la dosis de estrógeno utilizado, lo que culminó en la reducción de la dosis de EE de los anticonceptivos (de 150 mcg para 15-20 mcg). Sin embargo, en 1995, quedó demostrado que AOCs conteniendo progestágenos de tercera generación (gestodeno, desogestrel), se asociaban a un riesgo dos veces mayor de trombosis que los que contenían progestágenos de segunda generación (levonorgestrel)4,13. Así, el tipo de progestágeno asociado al estrógeno, y no solo la dosis de ese último, fue lo que generó los estudios sobre el rol de los progestágenos en la hemostasia y en la determinación de la trombosis.
Los progestágenos forman un grupo de esteroides que, a pesar de poseer la característica común de conectarse a los receptores de la progesterona, también poseen efectos sistémicos diferentes y están mediados, no solamente por la afinidad a los propios receptores de progesterona, sino principalmente por poseer la capacidad de conexión con los receptores de otros esteroides, como los estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides14. Esa capacidad de conectarse a otros receptores de esteroides, como también el perfil de afinidad que poseen en cada uno de esos receptores, pueden resultar en algunos riesgos diferentes para la trombosis, dependiendo del progestágeno asociado al estrógeno.
Los anticonceptivos orales combinados con los progestágenos de tercera generación, están asociados al desarrollo de la resistencia adquirida a la proteína C activada y más elevada15, y a una tendencia de producir niveles más altos de factores de coagulación y de niveles más bajos de anticoagulantes naturales, cuando se les compara con la AOCs que contiene progestágeno de segunda generación10,16,17. Esos hallazgos podrían explicar las observaciones epidemiológicas de riesgo aumentado para TEV en usuarias de AOCs que contienen progestágenos de tercera generación, porque la resistencia a la acción de la proteína C (adquirida o heredada), es un determinante importante para el riesgo aumentado de TEV18. Otro hallazgo es que la hiperfibrinólisis queda menos acentuada en las usuarias de AOCs con progestágenos de tercera generación que en las de segunda generación16. Otros progestágenos también se estudiaron con relación al riesgo de trombosis cuando están asociados al EE. El estudio más reciente, que contó con el apoyo de la Universidad de Leiden, Holanda, y que fue hecho para evaluar los diferentes progestágenos y el riesgo para la trombosis venosa [
Pese a los datos presentados, eso no significa que debamos siempre aconsejar el uso de AOCs conteniendo el levonorgestrel, sino que se conozcan los riesgos de TEV, como también los beneficios adicionales de cada progestágeno, para una prescripción adecuada a tono con los deseos y las características clínicas de la paciente20. Además, el ciclo gravídico-puerperal presenta un mayor riesgo de TEV que cualquier formulación contraceptiva ya presentada21. Sin embargo, si estimamos que en el mundo existen cerca de 100 millones de mujeres que usan la contracepción hormonal22, el conocer opciones menos trombogénicas adquiere una gran importancia, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de TEV.
Cuando se administran aisladamente, los progestágenos afectan mínimamente el sistema de coagulación. Ya ha sido relatado un aumento modesto y no significativo en el riesgo para TEV en usuarias de píldoras anticonceptivas solamente de progestágeno (PP)23,24. Los progestágenos aislados no se asocian a las alteraciones relevantes en los parámetros de coagulación o fibrinólisis, y por ese motivo pueden ser indicados para pacientes con riesgo para TEV7.
Un estudio randomizado y doble ciego, comparó los efectos en el sistema hemostático de dos PP (desogestrel
En los últimos 20 años, se han venido desarrollando implantes subdérmicos que mantienen una liberación de bajas dosis de progestágenos. En Brasil disponemos del implante liberador de etonogestrel (Implanon®, NV Organon, Oss, The Netherlands). Las variables hemostáticas analizadas o no se modificaron, o tuvieron alteraciones discretas, siempre dentro de los valores de la normalidad para los ensayos realizados26-29.
Con relación a la vía de administración, y a pesar de que la vía transdérmica en usuarias de terapia hormonal sustitutiva (THS) durante la menopausia, parezca no aumentar el riesgo de TEV30, esos datos no pueden ser extrapolados para la contracepción, especialmente porque en la contracepción se usa el EE, que posee una potencia superior a los estrógenos utilizados en THS. En noviembre de 2005, el US
Normalmente, los eventos tromboembólicos se dan dentro del primer año de uso del anticonceptivo hormonal, especialmente después del cuarto mes de iniciado su uso3,9,11. Sin embargo, después de un año, el tiempo de uso de AOCs no altera el riesgo para TEV3,9.
Como colofón, podemos decir que al paciente con trombosis previa o trombofilia (heredada o adquirida), se le prohíbe el uso de la contracepción hormonal combinada, independientemente de la vía administrada. Por otra parte, los progestágenos aislados (en cualquier vía de administración), y los métodos no hormonales (preservativos y dispositivo intrauterino con cobre), sí que se permiten secundando los criterios de la OMS (
A pesar de que la existencia de TA sea algo poco frecuente en las mujeres jóvenes, los cambios comportamentales como la baja frecuencia de alimentos ricos en fibras, aumento de la proporción de grasas saturadas y azúcares de la dieta, asociadas a un estilo de vida sedentario, han aumentado los riesgos para la aparición durante la vida reproductiva37. Por eso, en las mujeres con factores de riesgo para desarrollar la enfermedad cardiovascular (ECV), (como fumadoras, hipertensas, obesas, portadoras de hipercolesterolemia o diabetes mellitus), los anticonceptivos hormonales deben ser prescritos con cautela.
Igual que para la TEV, el uso del AOCs también está asociado a la elevación del riesgo para la TA38-40. Ese riesgo está directamente relacionado con la dosis del componente estrogénico, sin embargo, incluso en las usuarias de las píldoras de baja dosificación (EE < 50 mcg), se observó un aumento de ese riesgo41.
El uso de AOCs de baja dosificación (EE < 50 mcg), aumenta el riesgo de una trombosis arterial en aproximadamente dos veces entre las usuarias del método, incluso después de la corrección de las variables de confusión para factores de riesgo de enfermedad cardiovascular42. Al contrario de la TEV, el tipo de progestágeno asociado al EE no modifica de forma significativa el riesgo de TA38,40,41.
El riesgo de IAM entre usuarias de AOCs aumenta con la coexistencia de los factores de riesgo para ECV, como el tabaquismo, y ese efecto es más fuerte en las mujeres que superan los 35 años de edad. En las mujeres que están por debajo de los 35 años y usuarias de AOCs, la incidencia de IAM en fumadoras (
Pensando pues en no aumentar de forma significativa el riesgo para IAM, hasta ahora lo que nos importa es que la dosificación del EE sea menor que 50 mcg e identificar los factores de riesgo para ECV antes de la prescripción del método anticonceptivo7,38-41.
El accidente cerebrovascular (ACV), es otra enfermedad arterial bastante rara en mujeres con edad reproductiva43; pero se observa una mayor incidencia de casos entre las usuarias de AOCs comparadas con las no usuarias44,45. Al analizar los artículos epidemiológicos publicados, Heinemann46 llegó a la conclusión de que altas dosis de EE (
Recientemente se publicó un estudio multicéntrico, de caso control, que involucraba a 1.182 mujeres sanas entre los 18 y los 49 años de edad, y que estimó el riesgo para ACV 2,3 veces mayor entre las usuarias de AOCs conteniendo < 50 mcg de EE (OR: 2,3; IC95%: 1,6-3,3), comparadas con las usuarias de métodos no hormonales40. El riesgo para AVE, como también en estudios anteriores, no fue relacionado al progestágeno asociado40,45.
Hay estudios que demuestran que la migraña con aura duplica el riesgo para ACV comparada con la que no tiene aura49. Por ser común en mujeres durante el período reproductivo50, debemos estar atentos a la presencia de esa enfermedad (
A pesar de la baja incidencia de TA durante la vida reproductiva, y que dificultan conclusiones fidedignas acerca de los estudios de que disponemos, no existen datos que indiquen una vía más segura52.
Pero en el caso de los progestágenos aislados, la OMS es cautelosa en su prescripción por vía inyectable para mujeres con TA previa (
Otra complicación vascular arterial rara durante la vida reproductiva, pero que tiene un mal pronóstico, es la enfermedad periférica arterial (EPA), con una elevada incidencia de oclusión vascular, amputación y muerte. Se observó un riesgo tres veces mayor para EPA entre las usuarias de AOCs comparadas con las no usuarias (OR:3,8; IC95%: 2,4-5,8)60; y ese riesgo fue más elevado también en las demás enfermedades arteriales, frente a otros factores de riesgo para ECV. Cuando se les comparó con las tres generaciones de las píldoras anticonceptivas por separado
Los PP parecen no aumentar el riesgo para ECV61,62. Un meta-análisis publicado recientemente no encontró una asociación significativa entre los anticonceptivos que contienen apenas progestágenos y ACV (OR: 0,96; IC95%: 0,70-1,31), a pesar de la baja calidad de los artículos seleccionados62.
Por lo tanto, en las mujeres portadoras de cardiopatía isquémica, ACV, migraña con aura o con múltiples factores de riesgo para ECV (> 35 años de edad, diabéticas, fumadoras e hipertensas), debemos optar por métodos anticonceptivos no hormonales o anticonceptivos apenas de progestágeno (
Las sustancias presentes en el AOCs tratan de reproducir las propiedades de los esteroides endógenos. Sin embargo, el EE por su elevada potencia biológica comparado con el estradiol (mil veces más potente), exacerba la producción de angiotensinógeno hepático que, a su vez, causa la elevación de la presión arterial por el sistema renina angiotensina aldosterona63. Además, el progestágeno asociado al EE presente en los AOCs es similar, pero no reproduce todas las características de la progesterona natural64.
A pesar del desarrollo de nuevos progestágenos, solamente la drospirenona mantiene el efecto antimineralocorticoide65 de la progesterona natural. Incluso así, todavía no se pueden determinar los efectos benéficos en la PA en usuarias hipertensas de esa formulación anticonceptiva66. Esa conclusión es diferente de la observada para THS en la posmenopausia, en que el compuesto (drospirenona y estradiol), estuvo asociado a la reducción de los niveles de presión en hipertensas67, lo que no es aplicable a la asociación de la drospirenona con EE en la anticoncepción. En la contracepción, un artículo en normotensas mostró que la PA se redujo 4 mmHg en las usuarias de EE+drospirenona en una evaluación puntual después de seis meses de estar usando la medicación68. Otro artículo también sobre evaluación puntual de 160 mujeres normotensas, comparó los AOCs que contenían drospirenona
Lubianca et al70, evaluaron un estudio transversal en 171 mujeres con diagnóstico de HAS, y observaron una elevación de la presión arterial diastólica (PAD), incluso después de las correcciones de las variables de confusión70. Los mismos autores antes mencionados, realizaron una cohorte para evaluar si la interrupción de los AOCs interfería en los niveles de PA. Encontraron un descenso en la PAS (-15,1 ± 2,6 mmHg) y en la PAD (-10,4 ± 1,8 mmHg), después de seis meses de suspensión del AOCs significativamente mayor cuando se comparó con las mujeres que continuaron usando el anticonceptivo combinado71.
La vía de administración en la contracepción hormonal no interfiere en la presión arterial7, al contrario de lo que observamos en la TH en la posmenopausia, donde no ocurre ninguna alteración negativa de los niveles presóricos en mujeres climatéricas hipertensas, usuarias de THS transdérmica comparadas con el placebo72.
Pese a que los AOCs indiquen una elevación promedio de los niveles de la PA entre 2 a 3 mmHg en mujeres sanas, en la mayoría de los casos no es necesaria la terapia antihipertensiva73. Pero en las mujeres con un diagnóstico previo de HAS, se debe evitar la prescripción del anticonceptivo conteniendo EE, en razón del riesgo del empeoramiento del pronóstico de esa enfermedad y del aumento del riesgo de TA.
De hecho son pocos los estudios proyectados con el fin de evaluar las alteraciones en la PA y progestágenos aislados, sin embargo, son consistentes en el sentido de que demuestran no existir una asociación entre su uso y la hipertensión en mujeres sanas que han tenido seguimiento durante dos años7,74.
Resumiendo, en las mujeres hipertensas, debemos orientar el uso de los métodos anticonceptivos no hormonales u hormonales, que contengan solamente el progestágeno (
Los beneficios que redundan del uso de los anticonceptivos hormonales son más que los riesgos que están asociados a esos medicamentos. Un buen consejo anticonceptivo para las mujeres debe incluir todos los aspectos benéficos y los posibles eventos adversos para, dentro de ese contexto, proporcionarles una elección de peso más acorde a cada caso. A continuación, exponemos el resumen de algunas recomendaciones que debemos tener siempre en cuenta a la hora de escoger el anticonceptivo de mujeres con factores de riesgo para ECV:
Los AOCs aumentan el riesgo de Trombosis venosa y arterial incluso en mujeres sanas, aunque ese riesgo sea bajo;
Las preparaciones disponibles en la actualidad (EE < 50 mg), se consideran de bajo riesgo para la trombosis venosa y arterial en pacientes sin riesgo;
El componente progestágeno asociado altera el riesgo de TEV de un AOCs, y las evidencias actuales nos sugieren que aquellos que contengan el levonorgestrel poseen un menor riesgo de TEV. Para la trombosis arterial, el tipo de progestágeno no altera el riesgo de trombosis, por lo tanto, para las mujeres sanas, no hay una opción que disminuya los riesgos;
Los anticonceptivos solamente de progestágeno y los no hormonales, no están asociados al aumento del riesgo para la TEV, siendo, por lo tanto, indicados en pacientes de riesgo para TEV o con historial personal previo de TEV;
En los pacientes con historial previo o con múltiples factores de riesgo para TA optamos por los anticonceptivos no hormonales, o solamente con el progestágeno (con excepción del que se inyecta trimestralmente);
El riesgo para TEV o TA no depende de la vía de administración del anticonceptivo hormonal combinado;
Los anticonceptivos hormonales combinados, al contener el etinilestradiol, siempre alteran la PA, incluso en dosis bajas. En mujeres sanas, esa alteración no trae repercusiones clínicas, pero debemos evitar su uso en hipertensas. Por lo tanto, en mujeres con HAS, se prefieren los anticonceptivos no hormonales o solamente los de progestágeno, porque el EE potencia el riesgo de la trombosis arterial y altera el control de la PA en esas pacientes.
Declaro que no existen conflictos de intereses pertinentes.
El presente estudio no contó con fuentes de financiación externas.
No existe ninguna vinculación de este estudio con programas de postgrado.
Hormonal contraception is the most widely used method to prevent unplanned pregnancies. The literature has shown an association between cardiovascular risk and use of hormone therapy. With the purpose of providing better guidelines on contraception methods for women with risk factors for cardiovascular disease, we have reviewed the literature on the subject. This review describes the latest data from the scientific literature concerning the influence of hormonal contraceptives on arterial thrombosis, venous thrombosis and systemic high blood pressure, which are diseases that have become increasingly prevalent among young females.
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Hormonal contraception is the most widely used method to prevent unplanned pregnancies. The literature has shown an association between cardiovascular risk and use of hormone therapy. With the purpose of providing better guidelines on contraception methods for women with risk factors for cardiovascular disease, we have reviewed the literature on the subject. This review describes the latest data from the scientific literature concerning the influence of hormonal contraceptives on arterial thrombosis, venous thrombosis and systemic high blood pressure, which are diseases that have become increasingly prevalent among young females.
Hormonal contraception is the reversible method most widely used by the Brazilian female population (± 25%) for family planning1. The method comprises a combination of estrogen (usually ethinylestradiol) and progestogen; or the progestogen-only contraceptive, without the estrogen component. Hormonal contraceptives are available in various dosage forms and for different routes of administration (oral, intramuscular, vaginal, transdermal, subdermal implants and associated with the intrauterine system). Their purpose is to block ovulation by inhibiting the secretion of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone; they thicken the cervical mucus, which makes it difficult for the sperm to pass; they cause the endometrium to be unreceptive to implantation; they alter the secretion and peristalsis of the fallopian tubes2.
Scientists have been very interested in the effects of female sex hormones on the cardiovascular system, because such effects target blood vessels, since there are estrogen receptors and progesterone receptors in all layers that make up blood vessels.
Several epidemiological studies have shown a clear association between the use of combined oral contraceptives (COC) and an increased risk of venous and arterial thrombosis3-5. Even though there are some common risk factors for arterial thrombosis and venous thrombosis, blood stasis and hypercoagulability are known to be the main etiopathogenic factors for the onset of venous thromboembolism (VTE), while endothelial injury is the main determinant of arterial thrombosis (AT). It is worth highlighting that, during the reproductive life span, AT is less common than VTE (one case of AT for each 5-10 cases of VTE)6.
The purpose of this review is to discuss the main effects of sex steroids on risk factors for cardiovascular disease and expose available scientific evidence for prescribing hormonal contraceptives to women with arterial and venous thrombosis and systemic high blood pressure. Most of the published articles on contraception and cardiovascular diseases refer to observational studies or clinical trials on intermediate outcomes. This makes the evidence of recommendations less strong, but, currently, this is the best evidence available to guide the clinical practice. It is imperative that cardiologists be aware of such information, because they are often the ones who say, at the request of gynecologists, whether or not patients that are likely to develop cardiovascular diseases should use hormonal methods. This matter will be addressed according to the eligibility criteria established by the World Health Organization (WHO)7 in July (
Ethinylestradiol (EE) induces significant changes in the coagulation system, leading to increased generation of thrombin. There is also an increase in coagulation factors (fibrinogen, VII, VIII, IX, X, XII and XIII) and a reduction in natural coagulation inhibitors (protein S and antithrombin), which produces a mild procoagulant effect8,9. These effects can be seen more clearly in tests that assess the overall hemostasis. In addition, the effects show the acquired resistance to protein C and increased generation of thrombin10.
The risk of VTE is dependent on the EE dosage. The high dose of EE (
Initially, it was thought that thrombosis was the result only of the estrogen dose used, which led to the reduction in the EE dose of contraceptives (150 mcg for 15-20 mcg). However, in 1995, it was demonstrated that COCs containing third generation progestogens (gestodene, desogestrel) were associated with risk of thrombosis two times higher than those containing second generation progestogens (levonorgestrel)4,13. Thus, the type of progestagen associated with estrogen, and not just the dose of the latter, became the subject of studies on the role of progesterone in hemostasis and in the determination of thrombosis.
Despite having the common characteristic of binding with progesterone receptors, progestogens are a group of steroids that have different systemic effects and which are mediated not only by the affinity with progesterone receptors, but mainly by the ability to bond with receptors of other steroids such as estrogens, androgens, glucocorticoids and mineralocorticoids14. This ability to bond with other steroid receptors and the affinity for each one of these receptors can result in different risks levels for thrombosis, depending on the progestogen associated with estrogen.
Oral contraceptives combined with third-generation progestogens are associated with the development of more accentuated "acquired activated-protein-C resistance"15, as well as with a tendency to produce higher levels of coagulation factors and lower levels of natural anticoagulants, when compared to COC containing second generation progestogen10,16,17. These findings could explain the epidemiological observations of increased VTE risk in users of COCs containing third generation progestogens, because (acquired or hereditary) resistance to the action of protein C is an important marker for increased risk of VTE18. Another finding is that hyperfibrinolysis is less marked in users of COCs with third generation progestogens than in users of COCs with second generation progestogens16. Other progestogens have also been studied in relation to the risk of thrombosis when combined with EE. The most recent study, coordinated by the University of Leiden, in the Netherlands, conducted to evaluate the different progestogens and risk factors for venous thrombosis (Multiple Environmental and Genetics Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis [MEGA])11, confirmed the association between the type of progestagen and the risk factor for thrombosis, but it showed a difference less marked than previously described between different progestogens. However, some formulations included a small sample for a definitive conclusion. compared to non-users of hormonal contraceptives, COC containing levonorgestrel was associated with four-times higher risk factor for venous thrombosis (OR: 3.6; 95% CI: 2.9-4.6). Levonorgestrel was the progestogen associated with the lowest risk factor for thrombosis, followed by gestodene (OR: 5.6; 95% CI:3.7-8.4), drospirenone (OR: 6.3; 95% CI: 2.9-13.7); cyproterone acetate (OR: 6.8; 95% CI: 4.7-10); desogestrel (OR: 7.3; 95% CI: 5.3-10). Thus, considering the VTE risk, levonorgestrel offers the lowest risk, while the other progestogens seem to show similar risk levels, higher than the association with levonorgestrel. This happens probably because the latter is more androgenic than the others, as androgenic progestogens (levonorgestrel) are associated with lower protein C resistance than those with less androgenic potency (gestodene and desogestrel) and antiandrogens (cyproterone acetate and drospirenone)19.
The data presented do not mean that you should not always recommend the use of COC containing levonorgestrel. It is important to know the VTE risks, as well as the added benefits of each progestogen, for a proper prescription, according to the expectations and clinical characteristics of patients20. Moreover, there is a higher risk of VTE in pregnancy-childbirth cycle than in any contraceptive formulation presented21. However, when it is estimated that approximately 100 million women worldwide use hormonal contraception22, the awareness of less thrombogenic options becomes very important, especially among women with other associated risk factors for the development of VTE.
When administered separately (progestogen-only contraceptives), progestogens have a very little impact on the coagulation system. A small and insignificant increase in the risk of VTE has been reported in users of contraceptive pills containing only progestogen (PP)23,24. Progestogen-only contraceptives are not associated with marked changes in parameters of coagulation or fibrinolysis. Therefore, progestogens may be prescribed for patients at risk of VTE7.
A randomized, double-blind study compared the effects on the hemostasis of two PP (desogestrel versus levonorgestrel) and showed that both had a favorable effect on it25. Another recent study also showed favorable results in the hemostasis in users of PPs (desogestrel versus levonorgestrel), with reduction in activated protein C resistance and increase in protein S15. Thus, the negative effects dependent on the type of progestogen, caused by the COCs on coagulation and anticoagulation parameters, were not evident with the use of PPs (levonorgestrel or desogestrel).
Over the past 20 years, subdermal implants that keep releasing low doses of progestogens have been developed. In Brazil, there is the etonogestrel-releasing implant (Implanon®, NV Organon, Oss, The Netherlands). In the haemostatic variables examined, there was either no change or very small changes, always within normal values for the tests done26-29.
With respect to the route of administration, even though the transdermal route in users of hormone replacement therapy (HT) during menopause does not seem to increase the risk of VTE30, these data cannot be extrapolated to contraception, especially because EE is used in contraception, and the potency of EE is greater than the potency of estrogens used in HT. In November 2005, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) issued a statement that the patch containing 0.75 mg + 6 mg norelgestromin (Ortho-Evra®, 20 mcg of EE + 150 mg norelgestrolmin/day) released 60% more than the total amount of EE available in a "35 mcg EE" COC31, which could change the frequency of serious adverse events such as VTE. Subsequently, a study showed that the patch that released 20 mcg of EE on a daily basis has incidence of VTE that is similar to that of a COC with 35 mcg of EE. This means that we should not use this method for patients at high risk of VTE, unlike the transdermal HT32. Other combined non-oral hormonal contraception methods, such as the vaginal ring and monthly injectable contraceptives, were tested for their effects on hemostasis. The ring (15 mcg of EE + 120 mcg of etonogestrel/day) was compared to COC containing 30 mcg EE + 150 mcg levonorgestrel. The result showed similar changes in hemostasis33. A recent study compared the effect of combined oral and vaginal contraception on hemostatic variables, and it showed a procoagulant effect due to EE, regardless of the route of administration34. However, further studies are needed to assess the risk of VTE with this vaginal contraceptive. combined injectables had a smaller impact on hemostasis than oral preparations35, unlike other non-oral formulations (patch and ring), probably because they contain natural estrogens (estradiol valerate or estradiol cypionate) in their composition, instead of EE. In terms of risk of thrombosis, a study with a small sample for this outcome showed little or no risk of VTE, AMI (acute myocardial infarction) and CVA (cerebral vascular accident)36, but there is no definite answer to whether or not combined injectables do not pose any risk of VTE.
Typically, thromboembolic events occur within the first year of use of hormonal contraceptives, especially four months after the beginning of use3,9,11. But after a year, the time of COC use does not alter the risk of VTE3,9.
In short, for patients with prior thrombosis or thrombophilia (inherited or acquired) the use of combined hormonal contraception is proscribed, regardless of the route of administration. On the other hand, progestogen-only contraceptives (in any route of administration) and non-hormonal methods (condoms and intrauterine device with copper) are allowed, according to the WHO's criteria (
Even though the occurrence of AT is infrequent among young women, the behavioral changes - low frequency of high-fiber foods, increase in the proportion of saturated fat and sugar in the diet - together with a sedentary lifestyle, have increased the risks of AT during the reproductive life span37. Thus, in women with risk factors for cardiovascular disease (CVD) (such as smokers, obese women, women suffering from high blood pressure, hypercholesterolemia or diabetes mellitus), hormonal contraceptives should be prescribed with caution.
Just like for VTE, the use of COC is also associated with increased risk of AT38-40. This risk is directly related to the dose of the estrogen component, but even in users of low-dose pills (EE<50 mcg), there was an increase in this risk41.
With the use of low-dose COC (EE <50 mcg), the risk of arterial thrombosis is approximately two times higher among users of the method, even after the correction of confounding variables for risk factors for cardiovascular disease42. Unlike VTE, the type of progestagen associated with EE does not significantly change the risk of AT38,40,41.
The risk of AMI among users of COC increases with the coexistence of risk factors for CVD such as smoking, and this effect is more evident among women that are more than 35 years-old. For women under 35 and users of COC, the incidence of AMI among smokers (
Thus, at the moment, when one thinks about not causing any significant increase in the risk of AMI, the dose of EE has to be smaller than 50 mcg and it is important to identify risk factors for CVD, before prescribing the contraception method7,38-41.
Cerebrovascular accident (CVA) is another very rare blood disease among women at the reproductive age43. However, there is a higher incidence of cases among users of COC compared to non-users44,45. When Heinemann46 examined epidemiological articles published, it was possible to conclude that high doses of EE (
More recently, a multicenter, case-control study was published. It involved 1,182 healthy women aged 18 to 49 years old. The study estimated that the risk of stroke was 2.3 times higher among users of COCs containing <50 mcg of EE (OR: 2.3; CI 95%: 1.6-3.3) compared to users of non-hormonal methods40. The risk of stroke, as in previous studies, was not related to the associated progestagen40,45.
Studies show that migraine with aura doubles the risk of stroke compared to migraine without aura49. As it is common among women during the reproductive period50, it is important to be alert to the presence of this disease (
Despite the low incidence of AT during the reproductive life, which makes it difficult to reach reliable conclusions on the studies available, there are no data that indicate the safest route52.
In the case of progestogen-only contraceptives, WHO is cautious in prescribing their injectable version to women with previous AT (
Another rare vascular/arterial complication during the reproductive life span, but with a bad prognosis, is the peripheral arterial disease (PAD), with high incidence of vascular occlusion, amputation and death. There was a risk three times higher of DPA among COC users compared to non-users (OR:3.8; CI 95%: 2.4-5.8)60; and this risk was greater, as in other arterial diseases, in the presence of other risk factors for CVD. When each one of the three generations of contraceptive pills was compared to non-users of hormonal contraceptives, we found a very high risk in formulations with first-generation progestogens (norethisterone and lynestrenol) (OR:8.7, CI 95%:3.6-21.3) and three times more risk for second-generation progestogens (OR: 2.6; CI 95%: 1.4-4.9) and third-generation progestogens (OR:3.0, CI 95%: 1,4-6,6)60.
It seems that the PP does not increase the risk of CVD61,62. A recently published meta-analysis found no significant association between contraceptives containing only progestogens and EVA (Encephalic Vascular Accident) (OR: 0.96; CI 95%: 0.70-1.31), despite the low quality of the articles selected62.
Thus, for women with ischemic heart disease, EVA, migraine with aura or with multiple risk factors for CVD (>35 years of age, suffering from diabetes, high blood pressure and smokers), one should opt for non-hormonal contraceptive methods or progestogen-only contraceptives (
The substances contained the COCs try to reproduce the properties of endogenous steroids. However, the EE, due to its high biological potency, compared to estradiol (a thousand times more potent), exacerbates the production of hepatic angiotensinogen, which in turn causes the renin-angiotensin-aldosterone system to increase blood pressure63. Moreover, the progestagen associated with the EE contained in the COC is similar, but it does not reproduce all the characteristics of the natural progesterone64.
Despite the development of new progestogens, only drospirenone keeps the antimineralocorticoid effect65 of the natural progesterone. Even so, it is still not possible to determine the beneficial effects of this contraceptive formulation on the blood pressure of users with high blood pressure66. This conclusion differs from that reached for HT in postmenopausal women, in which the compound (drospirenone and estradiol) was associated with decreased blood pressure in women that suffer from high blood pressure67. This does not apply to the association of drospirenone with EE in contraception. In contraception, an article on people with normal blood pressure showed that the blood pressure decreased 4 mm Hg, in users of EE+drospirenone in a specific evaluation after six months of medication use68. Another article also on a specific evaluation of 160 women with normal blood pressure compared COCs containing drospirenone to COCs containing gestodene. It showed a drop in blood pressure in the drospirenone group throughout the study, but without any difference between the groups in the final evaluation, after 12 months69. However, there are no safety data on the use of this contraceptive by women with high blood pressure. Thus, drospirenone is best for PA, but its use with EE lacks safety data for women suffering from high blood pressure. We can conclude that, to date, there is no difference in terms of safety between the progestogens with respect to blood pressure in contraception.
In a cross-sectional study, Lubianca et al70 evaluated 171 women diagnosed as having high blood pressure and noted an increase in diastolic blood pressure (DBP), even after correction of confounding variables70. The same authors mentioned above conducted a study in which they followed up a cohort, so as to evaluate whether discontinuation of COC use interfered in blood pressure levels. They found a decline in SBP (- 15.1 ± 2.6 mmHg) and DBP (- 10.4 ± 1.8 mmHg), after six months of suspension of COC, that was significantly higher when compared to women who continued to use the combined contraceptive71.
The route of administration in hormonal contraception does not interfere with blood pressure7. Unlike what was noted for hormone therapy in postmenopausal women, where there is no negative change in blood pressure levels of hypertensive menopausal women that use transdermal HT, compared to placebo72.
Even though COCs cause an increase in BP levels that ranges from 2 to 3 mmHg, on average, in healthy women, the antihypertensive therapy is unnecessary in most cases73. However, in women previously diagnosed with high blood pressure, the prescription of contraceptive containing EE must be avoided, since the prognosis of the disease may worsen and there may be an increase in the risk of AT.
There are few studies designed to evaluate changes in blood pressure and progestogen-only contraceptives, but there is consistent evidence that there is no association between their use and high blood pressure in healthy women during a two-year follow-up7,74.
In short, for women suffering from high blood pressure, we should recommend the use of non-hormonal contraceptive methods, or hormonal contraceptives containing only progestogen (
The benefits of using hormonal contraceptives outweigh the risks associated with these drugs. Good guidance on what contraceptive women should use must include all the beneficial aspects and possible adverse events, so as to allow, in this context, an informed choice that is more appropriate for each case. The following is the summary of recommendations that we should always take into consideration when we choose the contraception method for women with risk factors for CVD:
COCs increase the risk of venous and arterial thrombosis, even in healthy women, but this risk is low;
The preparations currently available (EE<50 mg) are considered to pose a low risk of venous and arterial thrombosis to patients that are not at risk;
The combined progestin component changes the risk of VTE for a COC. Current evidence suggests that those containing levonorgestrel pose the lowest risk of VTE. For arterial thrombosis, the type of progestogen does not alter the risk of thrombosis, so in healthy women, there is not an option that poses less risk;
Progestogen-only and non-hormonal contraceptives are not associated with increased risk of VTE. Therefore, they are suitable for patients at risk of VTE or with previous history of VTE;
In patients with previous history of AT or multiple risk factors for AT, one should opt for non-hormonal contraceptives or progestogen-only contraceptives (except for quarterly injections);
The AT or VTE risk does not depend on the route of administration of the combined hormonal contraceptive;
Since combined hormonal contraceptives contain ethinyl estradiol, they always change the blood pressure, even at low doses. This change has no clinical repercussions for healthy women, but its use in women with high blood pressure shall be avoided. Thus, in women with high blood pressure, it is better to use non-hormonal contraceptives or progestogen-only contraceptives, because EE enhances the risk of arterial thrombosis and changes the control of blood pressure in these patients.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.