FUNDAMENTO: Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) é um fator de risco para várias condições cardiovasculares incluindo aumento na mortalidade cardiovascular. Sendo assim, é essencial o conhecimento das principais repercussões cardiovasculares dos distúrbios respiratórios do sono durante uma avaliação clínica. OBJETIVO: Analisar as características cardiovasculares de pacientes com AOS. MÉTODOS: Pacientes submetidos a polissonografia basal foram consecutivamente selecionados do banco de dados do Instituto do Sono entre março de 2007 e março de 2009. Todos os pacientes foram orientados a comparecer ao ambulatório para coleta de sangue, exame físico, eletrocardiograma de 12 derivações, espirometria, teste cardiopulmonar em esteira ergométrica e ecocardiograma transtorácico. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa e registrado no site http://clinicaltrials.gov/ sob o número: NCT00768625. RESULTADOS: Foram analisados 261 pacientes e 108 controles. As principais características dos pacientes com AOS foram: obesidade, hipertensão, baixos níveis plasmáticos de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e aumento no diâmetro do átrio esquerdo quando comparados com controles (3,75 ± 0,42; 3,61 ± 0,41, p = 0,001), respectivamente. Essas características associadas correspondem a um acréscimo de 16,6 vezes na probabilidade de ocorrência de AOS independentemente do relato de algum sintoma dessa desordem, como sonolência ou ronco. CONCLUSÃO: Na amostra avaliada, o perfil cardiovascular dos pacientes com AOS mais encontrado foi: obesidade, hipertensão arterial, baixos níveis plasmáticos de HDL e átrio esquerdo com diâmetro aumentado.
Perfil cardiovascular em pacientes com apneia obstrutiva do sono
IDepartamento de Psicobiologia da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP - Brasil
A Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) é uma condição comum causada por colapso intermitente da via aérea durante o sono que resulta em hipóxia repetitiva, despertar, piora na qualidade de sono e sonolência excessiva diurna. AOS é um fator de risco para várias condições cardiovasculares como hipertensão arterial1,2, insuficiência cardíaca congestiva3, acidente vascular cerebral4, doença arterial coronariana5, síndrome metabólica6 e arritmias cardíacas7. Recentemente, a AOS foi associada ao aumento na mortalidade cardiovascular8-10 em pacientes com a forma grave da doença sem tratamento. Além disso, tratamento adequado com CPAP (
Além disso, é relatada baixa taxa de diagnóstico realizada por cardiologistas11. Isso pode ser parcialmente explicado pelo fato de inventários de investigação de distúrbios do sono não serem incluídos nas avaliações cardiológicas e as características cardiovasculares desses pacientes ainda estarem em investigação. Sendo assim, o objetivo deste estudo é analisar o perfil cardiovascular de pacientes com AOS.
Pacientes submetidos a polissonografia basal foram consecutivamente selecionados do banco de dados do Instituto do Sono, São Paulo, Brasil, entre março de 2007 e março de 2009. Os critérios de inclusão foram: idade superior a 30 anos, sedentários, ausência de hospitalizações recentes ou troca de medicações. Foram considerados critérios de exclusão: IMC>40, doença pulmonar crônica definida como FEV1/FVC abaixo de 0,712 durante a espirometria, tabagismo, doenças sistêmicas graves e gravidez. Um índice de apneia/hipopneia (IAH) >5 foi considerado diagnóstico para AOS. O grupo controle foi formado por pacientes com IAH <5. Pacientes foram divididos de acordo com o IAH em: leve (5 a 15 eventos/h); moderado (15 a 30 eventos/h) e grave (>30 eventos/h).
Todos os participantes foram orientados a evitar cafeína e fumo e a comparecerem ao serviço com 8 horas de jejum para a coleta de sangue, exame físico, preenchimento da escala de sonolência de Epworth (ESE), eletrocardiograma de 12 derivações, espirometria, teste cardiopulmonar em esteira ergométrica, e ecocardiograma transtorácico. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade Federal de São Paulo e registrado no site
A polissonografia foi realizada utilizando o sistema digital EMBLA® (17 canais, Medicare Medical Devices). As seguintes variáveis foram monitoradas: eletroencefalograma (4 canais: C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1), eletro-oculograma, (2 canais: LOC-A2, ROC-A1), eletromiograma (2 canais: submentoniano e músculo tibial anterior), eletrocardiograma (1 canal), ronco e sensor de posição corporal.
O fluxo aéreo foi monitorado utilizando um termistor e cânula e o esforço respiratório, através de cintas torácicas e abdominais. A saturação de oxigênio e o pulso foram registrados por oxímetro de pulso (Nonin®, model 9500, Plymouth, USA). Todas as polissonografias foram executadas e analisadas por técnicos segundo as diretrizes para estudos do sono13, e foram revisados por um médico especialista em fisiologia do sono. Os despertares foram definidos de acordo com diretrizes da Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Disorders Association14, e os eventos respiratórios classificados usando critérios da American Academy of Sleep Medicine15.
Foram coletados 30 ml de sangue venoso para determinação dos seguintes parâmetros:
Pacientes e controles foram submetidos a avaliação cardiológica, em até três meses após a realização da polissonografia, incluindo: exame físico, pressão arterial, eletrocardiograma (ECG) com 12 derivações e índice tornozelo-braço (ITB). O ECG de 12 derivações foi realizado com avaliações de frequência cardíaca basal e intervalo de QT corrigida pela frequência cardíaca (QTc) usando a "fórmula de
Parâmetros antropométricos como peso, altura, circunferência abdominal e Índice de Massa Corpórea (IMC) foram também obtidos.
Uma subgrupo de 70 homens não obesos, definidos com um Índice de Massa Corporal (IMC) <28, foi selecionado e submetido ao teste cardiopulmonar (ErgoPC13, Micromed ®, Brasília, Brasil), sob monitorização eletrocardiográfica, pressórica e com oxímetro de pulso (Nonin ®, modelo 9500, Plymouth, EUA), sendo analisadas as seguintes variáveis: consumo de oxigênio (VO2), produção de dióxido de carbono (VCO2), ventilação/ minuto (VE), frequência respiratória (RR), e o volume corrente (VC) através de uma máscara (Vista CPX ®, Vacumed, Ventura, CA, EUA).
Todos os pacientes foram submetidos a ecocardiografia transtorácica bidimensional (iE33 -Philips Electronics,Ò Holanda), de acordo com as diretrizes da American Society of Echocardiography16. Medidas lineares dos diâmetros sistólicos e diastólicos finais do ventrículo esquerdo foram obtidas, assim como a sua fração de ejeção, utilizando-se o método de Teichholz. O diâmetro ântero-posterior do átrio esquerdo foi medido da borda posterior da parede da raiz aórtica até a borda posterior do átrio esquerdo no final da sístole ventricular, num corte paraesternal longitudinal.
Foram realizados testes de função pulmonar com espirômetro computadorizado (Koko, Pulmonary Data Service Instrumentation, Inc., Louisville, KY, EUA), seguindo as recomendações vigentes12 para excluir a doença pulmonar. O volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), a capacidade vital forçada (CVF) e a relação VEF1/CVF foram avaliados para cada individuo e registrados em valores absolutos e percentual do predito.
Os resultados foram apresentados com média e desvio-padrão. Os grupos foram comparados usando testes de ANOVA e Chi quadrado. Teste Post hoc de Bonferroni foram aplicados quando necessários. Valor de p < ou = 0,05 foi considerado significante.
Foi usada regressão logística para estimar a razão de chance (
Foram selecionados 380 indivíduos. Onze foram excluídos; 2, em razão de história de asma brônquica; 8, por tabagismo; e 1, por suspeita clínica de angina instável. Um total de 261 pacientes (IAH >5) e 108 controles foi analisado.
As características basais da população são apresentadas na
Os parâmetros polissonográficos são apresentados na
A saturação mínima foi menor nos pacientes do que controles (82,9 ± 1,4, 89,4 ± 3,8, respectivamente, p < 0,001). A latência do sono REM foi maior em pacientes com AOS do que os controles (121,1 ± 73,3, 104,8 ± 57,8, p = 0,04). Pacientes com AOS foram caracterizados por níveis elevados de pressão arterial sistólica e diastólica, quando comparados ao grupo controle. A frequência cardíaca basal, o intervalo QT corrigido e o ITB não apresentaram diferenças (
O diâmetro do átrio esquerdo foi maior em pacientes com AOS quando comparados com os controles (3,75 ± 0,42 e 3,61 ± 0,41, respectivamente, p = 0,001). Outros parâmetros ecocardiográficos não apresentaram diferenças significativas.
As análises sanguíneas entre os grupos estão apresentadas na
A
O teste ergoespirométrico foi realizado em 44 pacientes não obesos, com AOS, e 26 controles. Não foram encontradas diferenças quanto a idade (51,13 ± 8,59, 48,16 ± 9,16, p = 0,18), IMC (25,49 ± 2,35, 25,27 ± 1,85, p = 0,69), pressão arterial sistólica (123,48 ± 14,74, 120,60 ± 11,30, p = 0,40), pressão arterial diastólica (81,27 ± 8,93, 82,00 ± 8,29, respectivamente, p = 0,74), ou frequência cardíaca (78,41 ± 14,42, 79,64 ± 10,39, p = 0,71) entre os grupos. Os dados relacionados ao pico de esforço são apresentados na
A AOS está relacionada a vários mecanismos fisiopatológicos deflagrados pela hipóxia17-19 e fragmentação do sono9,20,21; incluindo ativação simpática17,22, inflamação23,24, disfunção endotelial25-27, alteração na coagulabilidade28, dentre outros. Esses mecanismos podem levar a consequências cardiovasculares, como hipertensão arterial29, arritmias cardíacas30, síndrome metabólica31 e insuficiência cardíaca32. Portanto, é difícil determinar uma característica cardiovascular única nos pacientes com AOS.
Este é o primeiro estudo que avaliou simultaneamente as características cardiovasculares em pacientes com AOS, incluindo a contribuição individual de cada parâmetro analisado, tais como: dados clínicos, antropométricos, ecocardiográficos e cardiopulmonares. Como resultado, o perfil cardiovascular dos pacientes com AOS inclui: obesidade, hipertensão, baixos níveis plasmáticos de HDL e aumento do diâmetro do átrio esquerdo. Juntas, essas características correspondem a 16,6 vezes mais chance para ocorrência de OSA, independentemente de investigação de qualquer sintoma dessa desordem (por exemplo, sonolência ou ronco).
Como esperado, as variáveis de polissonografias diferiram entre indivíduos AOS e não AOS. Indivíduos AOS apresentaram menor saturação de oxigênio e maiores IAH, estágio 1 do sono não REM e latência do sono REM. O último achado é provavelmente associado com a diminuição do sono REM nesse grupo. Interessantemente, o grupo AOS não foi significativamente mais sonolento do que indivíduos não AOS. Acreditamos que uma possível explicação para esse achado é que a escala de sonolência de Epworth não está adequadamente adaptada à nossa população. No entanto, a pontuação média do grupo AOS foi ligeiramente superior ao dos não AOS e ficou acima do valor limite para a sonolência.
A hipertensão arterial é a mais comum consequência de AOS na prática clínica. Peppard e cols.29 encontraram uma relação entre distúrbios respiratórios do sono e hipertensão, após ajuste para hábitos, idade, sexo, tabagismo e uso de álcool. Pacientes com sono leve e com grave transtorno respiratório tiveram cerca de duas a três vezes maior chance de apresentar hipertensão arterial quando comparados com indivíduos sem apneia ou hipopneia. Em um estudo caso-controle33, os investigadores estudaram a associação entre hipertensão resistente e distúrbios do sono avaliado pelo Questionário de Berlim e pela ESE, e demonstraram que alto risco para o diagnóstico de AOS foi altamente associado a hipertensão resistente.
Quando, porém, a hipertensão arterial foi considerada isoladamente, nossos resultados mostraram que o risco de um diagnóstico de AOS aumentou apenas 1,8 vez. Embora a hipertensão arterial seja a consequência mais comum da AOS, a obesidade é um achado muito frequente nesses pacientes; assim, a possibilidade de ocorrência de AOS é reduzida quando a amostra é ajustada. Baixos níveis de HDL isoladamente correspondem a 2,7 vezes mais chances para o diagnóstico de AOS. Quando o cálculo leva em consideração a hipertensão e os níveis mais baixos de HDL em conjunto, no entanto, ocorre um aumento na probabilidade de AOS em 4,8 vezes em nosso estudo, para ambos os sexos.
A relação entre o HDL-colesterol e AOS tem sido estudada. Tan e cols.34 mostraram alteração no HDL em pacientes com AOS, sendo o IAH o principal determinante dessa alteração. Em protocolos experimentais, Savransky e cols.35 investigaram se a hipóxia intermitente crônica poderia induzir a aterosclerose em camundongos. Nove em cada dez ratos expostos a hipóxia intermitente e uma dieta rica em colesterol desenvolveram lesões ateroscleróticas, juntamente com aumentos significativos nos níveis de colesterol total e LDL-colesterol e uma diminuição nos níveis de HDL-colesterol. Por sua vez, nossos achados não foram reproduzidos por outros autores. Kono e cols.36 não encontraram diferenças nos níveis de HDL-colesterol em pacientes com AOS comparados aos controles.
Outro achado interessante é o aumento significativo do diâmetro do átrio esquerdo nos indivíduos AOS, em comparação com os não AOS. Os mecanismos envolvidos na ampliação do átrio esquerdo permanecem sob investigação. Oliveira e cols.37 relataram um prejuízo na função ventricular esquerda diastólica em indivíduos com AOS não hipertensos. O aumento na pressão de enchimento ventricular esquerdo poderia dificultar o esvaziamento atrial esquerdo, o que acabaria por iniciar um processo de remodelação estrutural e funcional no átrio esquerdo. Orban e cols.38 estudaram as alterações agudas nos diâmetros cardíacos esquerdos durante uma simulação de AOS utilizando a manobra de Mueller. Imposição repentina da pressão negativa intratorácica grave levou a uma queda abrupta do volume atrial esquerdo e uma redução no desempenho sistólico do ventrículo esquerdo. As mudanças repetidas da pós-carga e volumes de câmara podem ter aumentado o diâmetro do átrio esquerdo em nosso grupo de pacientes, uma vez que a dimensão do átrio esquerdo pode ser contemplada como uma expressão morfológica do aumento das pressões de enchimento ventricular, que por sua vez está diretamente relacionado ao aumento da pós-carga39. Além disso, Khan e cols.40 identificaram retrospectivamente 47 pacientes com AOS recebendo CPAP que tinham ecocardiograma realizado antes e depois da polissonografia. O volume do átrio esquerdo não diminuiu significativamente (p = 0,65) com uso de CPAP, ao passo que houve aumento dessa cavidade (p < 0,006) nos pacientes que abandonaram o tratamento. Além disso, no grupo não tratado, o aumento do volume do átrio esquerdo não foi associado a alterações significativas na pressão arterial.
As medidas antropométricas mostraram uma diferença significativa no IMC, bem como a circunferência abdominal entre os grupos. Há um crescente debate sobre o papel da obesidade na OSA, com foco específico sobre se a obesidade é parte da síndrome OSA. A razão de chance da obesidade para a AOS foi de 1,9, semelhante à da hipertensão. Dessa forma, se a equipe médica cardiológica analisar o IMC por si só, pode estar subestimando a suspeita de AOS. É importante salientar que o grupo controle foi formado por indivíduos sem AOS (AIH < 5), o que é considerado uma limitação do estudo, uma vez que poderia incluir algumas formas leves de distúrbios respiratórios durante o sono.
Como conclusão, um marcador único e poderoso é improvável que seja encontrado em uma doença multifatorial como a AOS. Assim, as associações de características como obesidade, hipertensão arterial, baixos níveis plasmáticos de HDL e aumento do diâmetro do AE representam o perfil cardiovascular dos pacientes com AOS.
Este estudo foi realizado com suporte da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), e da Associação Fundo de Incentivo a Psicofarmacologia (AFIP), São Paulo, Brasil
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP / AFIP.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Fátima Cintra pela Universidade Federal de São Paulo.
Correspondência: Fatima Dumas Cintra Av. Marcos Penteado de Ulhoa Rodrigues, 1001 - 91B – Tamboré 06543-001 - Santana de Parnaíba, SP – Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/04/10; revisado recebido em 07/12/10; aceito em 13/12/10.
FUNDAMENTO: Apnea obstructiva del sueño (AOS) es un factor de riesgo para diversas condiciones cardiovasculares, incluido el aumento en la mortalidad cardiovascular. Por tanto, es imprescindible conocer las principales repercusiones cardiovasculares de los trastornos respiratorios del sueño durante una evaluación clínica. OBJETIVO:Analizar las características cardiovasculares de pacientes con AOS. MÉTODOS:Los pacientes sometidos a la polisomnografía basal fueron seleccionados de forma consecutiva a partir del banco de datos del Instituto del Sueño entre marzo de 2007 y marzo de 2009. Todos los pacientes fueron orientados a comparecer al ambulatorio para la recolección de sangre, examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones espirometria, prueba cardiopulmonar en cinta ergométrica y ecocardiograma transtorácico. El estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación y registrado en la página web http://clinicaltrials.gov/ con el número: NCT00768625. RESULTADOS:Se analizaron a 261 pacientes y 108 controles. Las principales características de los pacientes con AOS fueron: la obesidad, la hipertensión, los bajos niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el aumento de diámetro de la aurícula izquierda en comparación con los controles (3,75 1 0,42, 3,61 1 0,41, p = 0,001), respectivamente. Estas características asociadas corresponden a un aumento de 16,6 veces en la probabilidad de ocurrencia de AOS, independientemente de reportar cualquier síntoma de este trastorno, como la somnolencia o el ronquido. CONCLUSIÓN:En la muestra estudiada, el perfil cardiovascular de los pacientes con AOS más encontrado ha sido: obesidad, hipertensión arterial, bajos niveles plasmáticos de HDL y el diámetro de la aurícula izquierda mayor.
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Correspondencia
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una condición común ocasionada por colapso intermitente de la vía aérea durante el sueño que produce hipoxia repetitiva, despertar, empeoramiento en la calidad del sueño y somnolencia excesiva diurna. AOS es un factor de riesgo para varias condiciones cardiovasculares como la hipertensión arterial1,2, insuficiencia cardiaca congestiva3, accidente cerebrovascular cerebral4, enfermedad arterial coronaria5, síndrome metabólico6 y arritmias cardiacas7. Recientemente, la AOS se asoció al aumento en la mortalidad cardiovascular8-10 en pacientes con la forma severa de la enfermedad sin tratamiento. Además, un tratamiento adecuado con CPAP (
Por otra parte, se describe la baja tasa de diagnóstico realizada por cardiólogos11. Esto puede parcialmente explicarse debido al hecho de inventarios de investigación de trastornos del sueño no incluirse en las evaluaciones cardiológicas y las características cardiovasculares de estos pacientes estar todavía en investigación. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es analizar el perfil cardiovascular de los pacientes con AOS.
Los pacientes sometidos a polisomnografía basal fueron seleccionados de forma consecutiva a partir del banco de datos del Sueño, São Paulo, Brasil, entre marzo de 2007 y marzo de 2009. Los criterios de inclusión fueron: edad superior a 30 años, sedentarios, sin hospitalización reciente o cambio de los medicamentos. Los criterios de exclusión fueron: IMC > 40, la enfermedad pulmonar crónica se define como FAV1/FVC por debajo de 0,712 durante la espirometría, tabaquismo, enfermedades sistémicas severas y el embarazo. Un índice de apnea/hipopnea (IAH) > 5 fue considerado diagnóstico para AOS. El grupo control estaba conformado por pacientes con IAH < 5. Pacientes se dividieron de acuerdo con el IAH en: leve (5 a 15 eventos/h), moderado (15 a 30 eventos/h) y severa (> 30 eventos/h).
Todos los participantes fueron instruidos para evitar la cafeína y el cigarrillo y a asistir a la consulta con ocho horas de ayuno para la extracción de sangre, exploración física, el relleno de la escala de somnolencia de Epworth (ESE), el electrocardiograma de 12 derivaciones, la espirometría, una prueba cardiopulmonar en cinta ergométrica, y ecocardiograma transtorácico. El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad Federal de São Paulo e registrado en la página web
La polisomnografía se realizó mediante el sistema digital EMBALA® (17 canales, Medicare Medical Devices). Las siguientes variables fueron monitoreadas: electroencefalograma (4 canales: C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1), electro-oculograma, (2 canales: LOC-A2, ROC-A1), electromiograma (2 canales: submentoniano y músculo tibial anterior), electrocardiograma (1 canal), los ronquidos y el sensor de posición del cuerpo.
El flujo aéreo se controlará mediante un termistor y la cánula y el esfuerzo respiratorio, mediante cintas torácica y abdominales. La saturación de oxígeno y el pulso se registraron por oximetría de pulso (Nonin®, modelo 9500, Plymouth, EE.UU.). Todas las polisomnografía fueron realizadas y analizadas por técnicos de acuerdo con las directrices para los estudios de sueño13, y fueron revisadas por un médico especializado en fisiología del sueño. Los despertares se definieron de acuerdo a las directrices de
Se extrajeron 30 ml de sangre venosa para determinar los siguientes parámetros:
A los pacientes y los controles se les realizó una evaluación cardiológica, en el plazo de tres meses después llevarse a cabo la polisomnografía, que incluye: examen físico, la presión arterial, electrocardiograma (ECG) con 12 derivaciones e el índice tobillo-brazo (ITB). El ECG de 12 derivaciones se llevó a cabo con evaluaciones de la frecuencia cardíaca basal y el intervalo de QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) con la "fórmula de
Parámetros antropométricos como el peso, talla, circunferencia de abdominal e Índice de Masa Corporal (IMC) también se obtuvieron.
Un subgrupo de 70 hombres no obesos, definidos con un Índice de Masa Corporal (IMC) < 28, fue seleccionado y sometido a la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (ErgoPC13, Micromed®, Brasilia, Brasil), con monitorización electrocardiográfica, de presión arterial y con oxímetro de pulso (Nonin®, modelo 9500, Plymouth, EE.UU.), con análisis de las siguientes variables: consumo de oxígeno (VO2), producción de dióxido de carbono (VCO2), ventilación/minuto (VI), frecuencia respiratoria (FR) y volumen corriente (VC) a través de una máscara (Vista CPX ®, Vacumed, Ventura, CA, EE.UU).
Todos los pacientes fueron sometidos a ecocardiografía transtorácica bidimensional (iE33-Philips Electronics®, Holanda), de acuerdo con las directrices de la
Se llevaron a cabo pruebas de función pulmonar mediante un espirómetro computarizado (Koko, Pulmonary Data Service Instrumentation, Inc., Louisville, KY, EE.UU.), siguiendo las recomendaciones vigentes12 para excluir la enfermedad pulmonar. El volumen espiratorio forzado en un primer momento (VEF1), la capacidad vital forzada (CVF) y la relación VEF1/CVF se evaluaron para cada individuo y se registraron en valores absolutos y porcentaje del predicho.
Los resultados se presentaron como media y desviación estándar. Los grupos fueron comparados usando ANOVA y Chi cuadrado. La prueba Post hoc de Bonferroni se aplicó cuando se hizo necesario. Un valor de p
Se utilizó la regresión logística para estimar las razones de posibilidades (
Se seleccionaron a los 380 individuos. Once fueron excluidos; 2 debido a antecedentes de asma bronquial; 8 por tabaquismo; y 1 por sospecha clínica de angina inestable. Un total de 261 pacientes (IAH > 5) y 108 controles fueron analizados.
Las características basales de la población están detalladas en la
Los parámetros polisomnográficos se presentan en la
La saturación mínima fue menor en los pacientes que en controles (82,9 ± 1,4, 89,4 ± 3,8, respectivamente, p < 0,001). La latencia del sueño REM fue mayor en pacientes con AOS que los controles (121,1 ± 73,3, 104,8 ± 57,8, p = 0,04). Pacientes con AOS fueron caracterizados por niveles elevados de presión arterial sistólica y diastólica, cuando comparados al grupo control. La frecuencia cardíaca basal, el intervalo QT corregido y la ITB no presentaron diferencias (
El diámetro de la aurícula izquierda fue mayor en pacientes con AOS en comparación con los controles (3,75 ± 0,42 y 3,61 ± 0,41, respectivamente, p = 0,001). Otros parámetros ecocardiográficos no presentaron diferencias significativas.
Los análisis de sangre entre los grupos se muestran en la
La
La AOS está relacionada con varios mecanismos fisiopatológicos desencadenados por hypoxia17-19 y la fragmentación del sueño9,20,21, incluyendo la activación simpática17,22, inflamación23,24, la alteración en la coagulabilidad28, entre otros. Estos mecanismos pueden conducir a consecuencias cardiovasculares, como la hipertensión arterial29, las arritmias cardíacas30, y el síndrome metabólico31 y la insuficiencia cardíaca32. Por tanto, es difícil determinar una característica cardiovascular única en los pacientes con AOS.
Este es el primer estudio que evaluó simultáneamente las características de los eventos cardiovasculares en pacientes con AOS, incluida la contribución individual de cada parámetro analizado, tales como: datos clínicos, antropométricos, ecocardiográficos y cardiopulmonares. Como resultado, el perfil cardiovascular de los pacientes con AOS incluye: obesidad, hipertensión arterial, bajos niveles plasmáticos de HDL y aumento del diámetro de la aurícula izquierda. En conjunto, estas características corresponden a 16,6 veces de más probabilidad para la ocurrencia de OSA, independientemente de la investigación de cualquier síntoma de este desorden (por ejemplo, la somnolencia o el ronquido).
Como era de esperar, las variables polisomnografía difirieron entre los pacientes con AOS y no AOS. Individuos AOS presentan una menor saturación de oxígeno y mayores IAH, el estadio 1 del sueño no-REM y la latencia REM. Este último hallazgo está probablemente asociado con una disminución del sueño REM en este grupo. Curiosamente, el grupo AOS no fue significativamente más somnoliento que los sujetos no-AOS. Nos parece que una posible explicación para este hallazgo es que la escala de somnolencia Epworth (ESE) no está adecuadamente adaptada a nuestra población. Sin embargo, la puntuación media del grupo fue ligeramente superior a los no AOS y estaba por encima del valor límite de somnolencia.
La hipertensión arterial es la consecuencia más común de la AOS en la práctica clínica. Peppard et al29 encontraron una relación entre los trastornos respiratorios del sueño y la hipertensión, después del ajuste de los hábitos, la edad, el sexo, el tabaquismo y el consumo de alcohol. Los pacientes con sueño leve y con trastorno respiratorio severo tuvieron alrededor de dos a tres veces más posibilidades de tener hipertensión arterial en comparación con los sujetos sin apnea o hipopnea. En un estudio caso-control33, los investigadores estudiaron la asociación entre hipertensión resistente y trastornos del sueño evaluado por el Cuestionario de Berlín y por la ESE, y demostraron que un alto riesgo para el diagnóstico de AOS fue altamente asociados con hipertensión resistente.
Sin embargo, cuando la hipertensión se considera de forma aislada, los resultados mostraron que el riesgo de un diagnóstico de AOS aumentó sólo 1,8 veces. Aunque la hipertensión arterial es la consecuencia más común de la AOS, la obesidad es un hallazgo muy frecuente en estos pacientes, por lo que la posibilidad de ocurrencia de AOS se reduce cuando la muestra se ajusta. Niveles bajos de HDL representan aisladamente a 2,7 veces más probabilidades de diagnosticar la AOS. Cuando el cálculo tiene en cuenta la presión arterial alta y los niveles más bajos de HDL en conjunto, sin embargo, hay una mayor probabilidad de AOS en 4,8 veces en nuestro estudio, para ambos sexos.
La relación entre el HDL-colesterol y la AOS se viene estudiando. Tan et al34 mostraron cambios en el HDL en pacientes con AOS, y el IAH fue el principal determinante de este cambio. En los protocolos experimentales, Savransky et al35 investigaron si la hipoxia intermitente crónica podría inducir a la aterosclerosis en ratones. Nueve de cada diez ratas expuestas a la hipoxia intermitente y una dieta rica en colesterol desarrollaron lesiones ateroscleróticas, junto con aumentos significativos en los niveles de colesterol total y colesterol LDL y una disminución en los niveles de HDL-colesterol. A su vez, nuestros hallazgos no fueron reproducidos por otros autores. Kono et al36 no encontraron diferencias en los niveles de HDL-colesterol en pacientes con AOS en comparación con los controles.
Otro hallazgo interesante es el aumento significativo del diámetro de la aurícula izquierda en individuos AOS, en comparación con los no AOS. Los mecanismos implicados en la ampliación de la aurícula izquierda siguen bajo investigación. Oliveira et al37 reportaron un deterioro en la función diastólica ventricular izquierda en pacientes con AOS no hipertensión. El aumento en la presión de llenado ventricular izquierdo podría dificultar el vaciamiento atrial de la aurícula izquierda, lo que acabaría por iniciar un proceso de remodelación estructural y funcional en la aurícula izquierda. Orban et al38 estudiaron los cambios agudos en diámetros cardíacos izquierdos durante una simulación de AOS con la maniobra de Mueller. Súbita imposición de una fuerte presión negativa intratorácica llevó a una drástica disminución en el volumen de la aurícula izquierda y la reducción en el desempeño sistólica ventricular izquierdo. Los cambios repetidos de la post carga y volúmenes de la cámara pueden haber aumentado el diámetro de la aurícula izquierda en nuestro grupo de pacientes, ya que el tamaño de la aurícula izquierda puede considerarse como una expresión morfológica de un aumento de las presiones de llenado ventricular, que a su vez está directamente relacionado al aumento de la postcarga39. Además de esto, Khan et al40 identificaron retrospectivamente a 47 pacientes con AOS que recibían CPAP que tenían ecocardiograma realizado antes y después de la polisonografía. El volumen de la aurícula izquierda no disminuyó significativamente (p = 0,65) con CPAP, mientras que hubo un aumento de la cavidad (p < 0,006) en los pacientes que abandonaron el tratamiento. Además del volumen, en el grupo sin tratamiento, el aumento del volumen de la aurícula izquierda no se asoció con cambios significativos en la presión arterial.
Las mediciones antropométricas mostraron una diferencia significativa en el IMC y la circunferencia abdominal entre los grupos. Hay un creciente debate sobre el papel de la obesidad en la AOS con un enfoque específico sobre si la obesidad es parte del síndrome AOS. La razón de probabilidad de la obesidad para la AOS fue de 1,9, similar a la hipertensión. Así, si el equipo médico cardiológico analizar el IMC por sí mismo, se puede subestimar la sospecha de SAHS. Es importante destacar que el grupo control estuvo formado por personas sin AOS (IAH < 5), que se considera una limitación del estudio, ya que podría incluir algunas formas leves de trastornos respiratorios durante el sueño.
En conclusión, un solo marcador y poderoso es poco probable que sea encontrado en una enfermedad multifactorial como la AOS. Por lo tanto, las asociaciones de características tales como la obesidad, la hipertensión arterial, los bajos niveles plasmáticos de HDL y aumento del diámetro del AE representan el perfil cardiovascular de los pacientes con AOS.
Este estudio fue apoyado por la Fundación de Apoyo a la Investigación de São Paulo (FAPESP) y la Asociación de Fondo de Incentivo a la Psicofarmacología (AFIP), São Paulo, Brasil
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
FAPESP/AFIP financió el presente estudio
Este artículo forma parte de tesis de post doctorado de Fátima Cintra, por la
BACKGROUND: Obstructive Sleep Apnea (OSA) is a risk factor for several cardiovascular conditions including increased cardiovascular mortality. It is therefore essential to know the major cardiovascular effects of sleep-disordered breathing during a clinical evaluation. OBJECTIVE: To analyze the cardiovascular characteristics of patients with OSA. METHODS: Patients underwent baseline polysomnography and were consecutively selected from the database of the Sleep Institute between March 2007 and March 2009. All patients were instructed to attend the clinic for blood collection, physical examination, 12-lead electrocardiogram, spirometry, cardiopulmonary exercise testing on a treadmill and transthoracic echocardiography. The study was approved by the Research Ethics Committee and recorded at http://clinicaltrials.gov/ under number: NCT00768625. RESULTS: We analyzed 261 patients and 108 controls. The main characteristics of patients with OSA were: obesity, hypertension, low plasma levels of high density lipoprotein (HDL) and increased left atrial diameter compared with controls (3.75 ± 0.42; 3.61 ± 0.41, p = 0.001), respectively. These associated characteristics correspond to a 16.6 increase in the likelihood of OSA regardless of reporting any symptoms of this disorder, such as sleepiness or snoring. CONCLUSION: In the sample studied, the mostly found cardiovascular profile of patients with OSA was: obesity, hypertension, low plasma levels of HDL and left atrial diameter increased.
IDepartamento de Psicobiologia da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP - Brasil
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The Obstructive Sleep Apnea (OSA) is a common condition caused by intermittent airway collapse during sleep resulting in repetitive hypoxia, awakening, poor sleep quality and excessive daytime sleepiness. OSA is a risk factor for several cardiovascular conditions including arterial hypertension1,2, congestive heart failure3, cerebral vascular accident4, coronary arterial disease5, metabolic syndrome6 and cardiac arrhythmias7. OSA has been recently associated with increased cardiovascular mortality8-10 in patients with severe disease without treatment. In addition, adequate treatment with CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) may improve survival8. It is therefore essential to know the major cardiovascular effects of sleep-disordered breathing during a clinical evaluation.
Furthermore, a low rate of diagnosis performed by cardiologists is reported11. This can be partly explained by the fact that inventories of research on sleep disorders were not included in the cardiac evaluations and cardiovascular characteristics of these patients are still under investigation. Therefore, the purpose of this study is to analyze the cardiovascular profile of patients with OSA.
Patients underwent baseline polysomnography and were consecutively selected from the database of the Sleep Institute between March 2007 and March 2009. Inclusion criteria were: aged over 30 years, sedentary, no recent hospitalization or changing medications. Exclusion criteria were: BMI>40, chronic lung disease defined as FEV1/FVC below 0.712 during spirometry, smoking, serious systemic diseases and pregnancy. An apnea/hypopnea index (AHI)>5 was considered diagnostic for OSA. The control group consisted of patients with AHI <5. Patients were divided according to the AHI in: mild (5-15 events/h); moderate (15 to 30 events/h) and severe (>30 events/h).
All participants were instructed to avoid caffeine and smoking and attend the service with eight hours of fasting for blood collection, physical examination, filling the Epworth Sleepiness Scale (ESS), 12-lead electrocardiogram, spirometry, cardiopulmonary exercise testing on treadmill and transthoracic echocardiography. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Universidade Federal de São Paulo and recorded at
Polysomnography was performed using the EMBLAÒ digital system 17 channels, Medicare Medical Devices). The following variables were monitored: electroencephalogram (4 channels: C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1), electro-oculogram (2 channels: LOC-A2, ROC-A1), electromyogram (2 channels: chin and anterior tibial muscle), electrocardiogram (1 channel), snoring and body position sensor.
Airflow was monitored using a thermistor and cannula and the respiratory effort was monitored by thoracic and abdominal strapping. Oxygen saturation and pulse were recorded by pulse oximetry (Nonin®, model 9500, Plymouth, USA). All polysomnography tests were performed and analyzed by technicians according to the guidelines for sleep studies13 and were reviewed by a doctor specializing in sleep physiology. Awakenings were defined according to the guidelines of the Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Disorders Association14 and respiratory events were classified using criteria from the American Academy of Sleep Medicine15.
We collected 30 ml of venous blood to determine the following parameters: Brain Natriuretic Peptide (BNP), blood count, erythrocyte sedimentation rate (ESR), fasting glucose, cholesterol fractions, triglycerides, urea, creatinine, sodium and potassium.
Patients and controls underwent cardiac evaluation, within three months after completion of polysomnography, including: physical examination, blood pressure, 12-lead electrocardiogram (ECG) and ankle-brachial index (ABI). The 12-lead ECG was carried out with baseline heart rate assessments and QT interval corrected for heart rate (QTc) using Bazett's formula. The ABI was obtained after 10 min rest in the supine position and systolic blood pressure was performed by Doppler in the ankle, tibial artery and brachial artery. The highest systolic blood pressure in each leg was then divided by the average systolic pressure in both arms. In case of a difference
Anthropometric parameters such as weight, height, waist circumference and Body Mass Index (BMI) were also obtained.
A subgroup of 70 non-obese men defined with a Body Mass Index (BMI) < 28 was selected and subjected to the cardiopulmonary exercise testing (ErgoPC13, Micromed®, Brasília, Brazil) with electrocardiographic monitoring, blood pressure and pulse oximetry (Nonin® model 9500, Plymouth, USA) and the following variables were analyzed: oxygen consumption (VO2), carbon dioxide production (VCO2), ventilation per minute (VE), respiratory rate (RR) and tidal volume (TV) through a mask (Vista CPX ®, Vacumed, Ventura, CA, USA).
All patients underwent two-dimensional transthoracic echocardiography (iE33-Philips Electronics® Netherlands), according to the guidelines of the American Society of Echocardiography16. Linear measurements of the end systolic and diastolic diameters of the left ventricle were obtained, as well as their ejection fraction, using the Teichholz method. Left atrial anteroposterior diameter was measured from the posterior edge of the aortic root wall to the posterior edge of the left atrium at the end of the ventricular systole in a parasternal longitudinal section.
Lung function tests were performed using a computerized spirometer (Koko, Pulmonary Data Service Instrumentation, Inc., Louisville, KY, USA), following the recommendations in force12 to exclude pulmonary disease. Forced expiratory volume in one second (FEV1), forced vital capacity (FVC) and FEV1/FVC ratio were evaluated for each individual and recorded as absolute values and predicted percentage.
The results were presented as mean and standard deviation. The groups were compared using ANOVA and Chi square tests. Bonferroni post hoc test was applied when necessary. P value < or = 0.05 was considered significant.
We used logistic regression to estimate odds ratios. The final model was applied to patients with moderate and severe OSA (AHI>15), including the variables that remained significant after adjustment for confounding factors, such as: BMI, gender and age.
The study enrolled 380 individuals. Eleven were excluded; two of them because of history of asthma; eight because of smoking; and one because of clinical suspicion of unstable angina. A total of 261 patients (AHI>5) and 108 controls were analyzed.
The baseline characteristics of the population are presented in
The polysomnographic parameters are presented in
Minimum saturation was lower in patients than controls (82.9 ± 1.4, 89.4 ± 3.8, respectively, p <0.001). The REM latency was longer in patients with OSA than controls (121.1 ± 73.3, 104.8 ± 57.8, p = 0.04). OSA patients were characterized by high levels of systolic and diastolic blood pressure compared with the control group. The baseline heart rate, corrected QT interval and ABI did not differ (
Left atrial diameter was higher in OSA patients compared with controls (3.75 ± 0.42 and 3.61 ± 0.41, respectively, p = 0.001). Other echocardiographic parameters showed no significant differences.
Blood tests among groups are shown in
OSA is related to several pathophysiological mechanisms triggered by hypoxia17-19 and sleep fragmentation9,20,21; including sympathetic activation17,22, inflammation23,24, endothelial dysfunction25-27, change in coagulability28, among others. These mechanisms may lead to cardiovascular outcome, such as hypertension29, cardiac arrhythmias30, metabolic syndrome31 and heart failure32. Therefore, it is difficult to determine a single cardiovascular characteristic in patients with OSA.
This is the first study to assess both the cardiovascular characteristics in patients with OSA, including the individual contribution of each parameter analyzed, such as: clinical, anthropometric, echocardiographic and cardiopulmonary data. As a result, the cardiovascular profile of patients with OSA includes: obesity, hypertension, low plasma levels of HDL and increased left atrial diameter. Together, these characteristics correspond to 16.6 times more chances of OSA events, regardless of the investigation of any symptoms of this disorder (e.g., sleepiness or snoring).
As expected, the polysomnography variables differed between OSA and non-OSA individuals. OSA individuals had lower oxygen saturation and higher AHI, stage 1 of non-REM sleep and REM sleep latency. The latter is probably associated with decreased REM sleep in this group. Interestingly, the OSA group was not significantly sleepier than non-OSA individuals. We believe that a possible explanation for this finding is that the Epworth Sleepiness Scale is not properly adapted to our population. However, the OSA group's average score was slightly above that of the non-OSA and was above the threshold value for sleepiness.
Hypertension is the most common consequence of OSA in clinical practice. Peppard et al29 found a relationship between sleep-disordered breathing and hypertension, after adjustment for habits, age, sex, smoking and alcohol use. Patients with light sleep and severe sleep-disordered breathing had about two to three times greater chances of having hypertension compared with individuals without apnea or hypopnea. In a case-control study33, researchers studied the association between resistant hypertension and sleep disorders assessed by the Berlin Questionnaire and ESS, and showed that high risk for the diagnosis of OSA was highly associated with resistant hypertension.
However, when hypertension was considered in isolation, our results showed that the risk of a diagnosis of OSA increased only 1.8 times. Although hypertension is the most common consequence of OSA, obesity is a very common finding in these patients. Therefore, the possibility of OSA is reduced when the sample is adjusted. Low HDL cholesterol levels alone represent 2.7 times more chances for the OSA diagnosis. When the calculation takes into account high blood pressure and lower levels of HDL together, however, there is an increased likelihood of OSA by 4.8 times in our study, for both sexes.
The relationship between HDL-cholesterol and OSA has been studied. Tan et al34 showed changes in HDL in patients with OSA, and AHI was the main determinant of this change. In experimental protocols, Savransky et al35 investigated whether chronic intermittent hypoxia could induce atherosclerosis in mice. Nine out of ten rats exposed to intermittent hypoxia and a diet rich in cholesterol developed atherosclerotic lesions with significant increases in total cholesterol and LDL-cholesterol levels and a decrease in HDL-cholesterol levels. In turn, our findings were not replicated by other authors. Kono et al36 found no differences in HDL-cholesterol levels in patients with OSA compared with controls.
Another interesting finding is the significant increase in left atrial diameter in individuals with OSA, compared with non-OSA individuals. The mechanisms involved in left atrial enlargement remain under investigation. Oliveira et al37 reported an impairment in diastolic left ventricular function in patients with OSA who did not have hypertension. The increase in left ventricular filling pressure could hinder the left atrial emptying, which would eventually trigger a process of structural and functional remodeling in the left atrium. Orban et al38 studied the acute changes in left cardiac diameters during a simulation of OSA using the Mueller maneuver. Sudden imposition of severe negative pressure led to a sharp decrease in left atrial volume and a reduction in left ventricular systolic performance. Repeated changes in chamber afterload and volumes may have increased the left atrial diameter in our group of patients, since the left atrial size can be regarded as a morphological expression of increased ventricular filling pressures, ventricle, which in turn is directly related to increased afterload39. Moreover, Khan et al.40 retrospectively identified 47 OSA patients receiving CPAP who had echocardiogram performed before and after polysomnography. The left atrial volume did not decrease significantly (p = 0.65) with CPAP, whereas there was an increased cavity (p <0.006) in patients who abandoned the treatment. Moreover, in the untreated group, increased left atrial volume was not associated with significant changes in blood pressure.
Anthropometric measurements showed a significant difference in BMI and waist circumference between groups. There is a growing debate about the role of obesity in OSA, with specific focus on whether obesity is part of the OSA syndrome. The odds ratio of obesity for OSA was 1.9, similar to hypertension. Thus, if the team of cardiologists examine the BMI alone, they could underestimate the suspicion of OSA. Importantly, the control group included individuals without OSA (AIH <5), which is considered a limitation of this study, once it could include some mild forms of sleep-disordered breathing.
In conclusion, a powerful single marker is unlikely to be found in a multifactorial disease like OSA. Thus, associations of characteristics such as obesity, hypertension, low plasma levels of HDL and increased LA diameter represent the cardiovascular profile of patients with OSA.
This study was supported by the
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of master submitted by Fátima Cintra, from Universidade Federal de São Paulo.