Reconhecer com precisão indivíduos com maior risco imediato de morte súbita cardíaca (MSC) ainda é uma questão em aberto. A natureza fortuita dos eventos cardiovasculares agudos não parece se adequar ao conhecido modelo de indução de taquicardia/fibrilação ventricular por um gatilho em sincronia a um substrato arritmogênico estático. Quanto ao mecanismo da MSC, uma instabilidade elétrica dinâmica explicaria melhor a raridade da associação simultânea de um gatilho certo a um substrato cardíaco apropriado. Diversos estudos tentaram medir essa instabilidade elétrica cardíaca (ou um equivalente válido) em uma sequência de batimentos cardíacos no ECG. Dentre os mecanismos possíveis podemos citar o prolongamento do QT, dispersão do QT, potenciais tardios, alternância de onda T ou T-wave alternans (TWA), e turbulência da frequência cardíaca. Este artigo se atém em particular ao papel da TWA no panorama atual da estratificação de risco cardíaco. Os achados sobre TWA ainda são heterogêneos, variando de um desempenho prognóstico muito bom até um quase nulo, dependendo da população clínica observada e protocolo clínico usado. Para preencher as atuais lacunas no conhecimento sobre TWA, profissionais médicos e pesquisadores devem explorar melhor as características técnicas das diversas tecnologias disponíveis para a avaliação de TWA e atentar ao fato de que os valores de TWA respondem a diversos outros fatores, além de medicamentos. Informações sobre mecanismos celulares e subcelulares da TWA estão fora do escopo deste artigo, mas são referenciados alguns dos principais trabalhos sobre este tópico, com o intuito de auxiliar no entendimento dos conceitos e fatos cobertos neste artigo.
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Reconhecer com precisão indivíduos com maior risco imediato de morte súbita cardíaca (MSC) ainda é uma questão em aberto. A natureza fortuita dos eventos cardiovasculares agudos não parece se adequar ao conhecido modelo de indução de taquicardia/fibrilação ventricular por um gatilho em sincronia a um substrato arritmogênico estático. Quanto ao mecanismo da MSC, uma instabilidade elétrica dinâmica explicaria melhor a raridade da associação simultânea de um gatilho certo a um substrato cardíaco apropriado. Diversos estudos tentaram medir essa instabilidade elétrica cardíaca (ou um equivalente válido) em uma sequência de batimentos cardíacos no ECG. Dentre os mecanismos possíveis podemos citar o prolongamento do QT, dispersão do QT, potenciais tardios, alternância de onda T ou T-wave alternans (TWA), e turbulência da frequência cardíaca. Este artigo se atém em particular ao papel da TWA no panorama atual da estratificação de risco cardíaco. Os achados sobre TWA ainda são heterogêneos, variando de um desempenho prognóstico muito bom até um quase nulo, dependendo da população clínica observada e protocolo clínico usado. Para preencher as atuais lacunas no conhecimento sobre TWA, profissionais médicos e pesquisadores devem explorar melhor as características técnicas das diversas tecnologias disponíveis para a avaliação de TWA e atentar ao fato de que os valores de TWA respondem a diversos outros fatores, além de medicamentos. Informações sobre mecanismos celulares e subcelulares da TWA estão fora do escopo deste artigo, mas são referenciados alguns dos principais trabalhos sobre este tópico, com o intuito de auxiliar no entendimento dos conceitos e fatos cobertos neste artigo.
Em geral, a maioria dos casos de morte súbita cardíaca (MSC) está relacionada a doença arterial coronária e cardiomiopatia não isquêmica dilatada e hipertrófica1. Igualmente importantes são os casos de MSC registrados em sujeitos aparentemente saudáveis. Entre 1994 a 2003, no Reino Unido, foram realizadas autópsias de 453 indivíduos que sofreram MSC, todos entre 15 e 81 anos de idade. Nesse conjunto, foram encontrados 269 (59,3%) corações macroscópica e microscopicamente normais2.
O reconhecimento preciso de indivíduos com maior risco imediato de MSC ainda é uma questão em aberto. Muitos fatores (adquiridos ou congênitos; estruturais, funcionais ou genéticos) estão relacionados a um aumento no risco de MSC, porém isoladamente eles não conseguem apontar quando uma pessoa estará no nível máximo desse tipo de risco. A atividade física vigorosa (6 METS ou mais) pode aumentar potencialmente o risco de eventos cardiovasculares agudos, porém a raridade dos eventos relacionados ao exercício dá uma indicação clara de que é necessário um substrato cardíaco específico adicional, segundo a declaração conjunta da
Em outras palavras, a natureza aparentemente aleatória de um evento cardiovascular agudo exemplifica bem que o mecanismo patofisiológico típico da MSC não parece ser um gatilho em sincronismo com um substrato arritmogênico estático, para que tenha início uma taquicardia ventricular (TV) ou fibrilação. Pelo contrário, a instabilidade elétrica seria dinâmica, o que explicaria a baixa probabilidade de haver um gatilho específico associado a um substrato cardíaco apropriado4.
Como medir, então, a dinâmica da instabilidade elétrica? Durante as últimas décadas, foram realizados diversos estudos em que se testaram formas distintas de medir essa instabilidade elétrica cardíaca (ou algum equivalente válido) a partir de uma sequência de batimentos de ECG. Tais estudos, de modo geral, utilizaram duas abordagens principais: 1) quantificar como a variável medida estaria relacionada à propensão a arritmias futuras, e 2) avaliar com que rapidez o miocárdio recompõe-se após uma arritmia elétrica pequena (por exemplo, extrassístole) e as consequências disso sobre o prognóstico futuro.
Essas abordagens são semelhantes à primeira vista, mas tal conclusão não é real. Com base no vocabulário usual de arritmias clínicas, no qual prevenção primária e secundária significam, respectivamente, prevenção antes e depois de um evento cardiovascular, poderíamos chamar a primeira de uma
Esta revisão irá ressaltar o papel da TWA no panorama atual da estratificação de risco cardíaco. Devido à vasta literatura sobre o tópico, esta revisão se dividirá em quatro partes. Após definir TWA e fazer um histórico resumido da mesma, será retratado na segunda parte o desempenho prognóstico dela em diferentes populações. Uma vez que a TWA é um exame que depende essencialmente de tecnologia, a terceira seção tecerá considerações sobre um aspecto crucial para o desempenho clínico da TWA: as abordagens tecnológicas disponíveis e suas consequentes opções de análise e limitações. A quarta parte explorará outros fatores que podem modular os valores e influenciar os exames de TWA.
A chamada TWA é uma oscilação de amplitude regular na porção ST-T do traçado de ECG que ocorre com metade da frequência cardíaca. Em outras palavras, as alterações de amplitude do ST-T se repetem a cada duas batidas, de forma que possa ser criado um padrão de amplitude com batimentos pares e outro com batimentos ímpares. Para fins didáticos, podemos resumir a história cronológica da pesquisa de TWA em três fases distintas: a transição do foco da pesquisa, da TWA macroscópica para a TWA microscópica; o impacto da TWA em microvolts nos protocolos de estratificação de risco e nas políticas de saúde; e o estabelecimento de uma base experimental sólida para as atuais descobertas clínicas sobre a TWA.
A TWA macroscópica (visual) vem sendo relatada desde os primórdios da eletrocardiologia5, associada sempre a um prognóstico ruim e considerada um achado raro, até a primeira publicação da descoberta da TWA invisível (microscópica) na década de 19806. Desde então, diversos grupos têm estudado a TWA, cada um à sua maneira. Uma consequência direta disso foi a revisão publicada em 2005, listando mais de 10 diferentes tecnologias para sua avaliação7, porém seus resultados ainda ficavam restritos a segmentos particulares da comunidade de pesquisa cardiológica. O passo seguinte - quando a TWA obteve a atenção dos cardiologistas clínicos, além dos pesquisadores em cardiologia - aconteceu no início do século XXI, com a publicação de evidências de que a TWA conseguiria reduzir o número médio de desfibriladores automáticos implantáveis (CDI) necessários para conseguir de fato salvar uma vida8.
Àquela altura, a alternância da duração do potencial de ação intracardíaco (APD-alternans) também vinha sendo intensamente estudada ao longo dos anos. Já em 2002, foram obtidas evidências de que a APD-alternans era o primeiro elo numa progressão ordenada de padrões de oscilação de amplitude cada vez mais complexos, até uma fibrilação ventricular (FV) durante uma isquemia9, e também de que APD-alternans atriais foram registradas, consistentemente, antes da transição de um flutter atrial para uma fibrilação atrial10. Além disso, descobriu-se que a alternância da TWA e do APD estavam associadas uma à outra em estudos experimentais11, mas até então não havia evidência de que essa relação se mantinha mesmo em contextos clínicos.
A terceira fase da pesquisa de TWA iniciou-se com a solução desse quebra-cabeças clínico. Primeiro, demonstrou-se que pacientes com cardiomiopatia e TV induzível ou teste positivo de TWA tinham repolarização mais heterogênea (tanto no epicárdio quanto no endocárdio) que aqueles sem TV induzível ou teste negativo de TWA12 . Mais tarde, a TWA foi relacionada de forma consistente à APD-alternans endocárdica e epicárdica, de forma que era sempre necessário um número mínimo de locais com APD-alternans para que a TWA fosse medida com sucesso na superfície do corpo, porém as APD-alternans sozinhas nem sempre estavam relacionadas à TWA na superfície corporal13.
Atualmente, a TWA apresenta-se como um equivalente clínico válido da
O segundo
Em 2003, os
A avaliação da TWA em 177 pacientes do tipo MADIT-2 resultou em melhor desempenho da estratificação de risco que o da duração do QRS. Pacientes com QRS estreito (QRS < 120 ms) não estavam livres do risco de arritmias ventriculares sustentadas (TVS) durante seguimento de 2 anos (taxa de mortalidade = 14%, semelhante à do MADIT-2). Por outro lado, o grupo de pacientes com TWA normal registrou apenas 2 mortes no mesmo período (taxa atuarial de mortalidade de 3,8%), enquanto o conjunto com TWA anormal teve uma HR (hazard ratio) de 4,8 (P = 0,012) para mortalidade por qualquer causa, ajustada para a duração do QRS. No MADIT-2 foram necessários 18 CDIs implantados para salvar uma vida, porém, com a estratégia de realização de exames de TWA, foram necessários apenas 7 CDIs para salvar 1 vida8.
Um estudo de coorte prospectivo englobando 768 pacientes isquêmicos com FEVE
Com relação à capacidade de prever eventos arrítmicos sérios, no contexto de uma função cardíaca preservada após infarto agudo do miocárdio (IAM), um estudo prospectivo japonês (n = 1.041; 79% homens) descobriu que a TWA mostrou um desempenho prognóstico semelhante a estudos em populações pós-IAM com FEVE deprimida. Os testes de TWA foram realizados no mínimo 14 dias pós-IAM, com 169 (17%) testes positivos, 747 (74%) negativos e 87 (9%) testes indeterminados, sensibilidade geral e valor preditivo negativo de 81% e 99,6%, respectivamente, e em análise multivariada HR = 19,7 - 95% CI = (5,5-70,4), P < 0,0001 para eventos arrítmicos22.
O estudo REFINE (
Resumindo, nenhum parâmetro isolado (TWA, turbulência da frequência cardíaca, sensibilidade barorreflexa), em avaliação realizada 2 a 4 semanas (fase aguda) após IAM, predisse resultados com sucesso. A melhor precisão diagnóstica na fase não aguda (10 a 14 semanas) após IAM foi obtida combinando TWA anormal e turbulência da FC, mais FEVE < 50%. Esse indicador composto identificou corretamente dois terços de todos os pacientes que sofreram um ataque cardíaco, com sensibilidade de 55%, especificidade de 86% e valor preditivo negativo de 96%. É importante notar que a TWA medida durante stress por exercício ou em registros de Holter apresentou desempenho semelhante, embora ela tivesse sido avaliada em cada caso com uma tecnologia diferente.
Em uma análise multivariada ajustada para idade, sexo, IAM anterior e diabete, o indicador composto por Holter e TWA resultou em HR = 6,22 - 95% CI = (2,88 - 13,47), P < 0,001, e a composição com TWA de exercício produziu HR = 5,08 - 95% CI = (2,17 - 11,89), P < 0,00123.
Diferente dos achados do REFINE, outro estudo sobre avaliação da TWA no período de 7 a 30 dias após IAM (n = 119) resultou em 17 (14%) testes indeterminados, 50 (42%) testes positivos, e 52 (44%) testes negativos. Em um período de seguimento de 3 a 23 meses, a TWA teve o melhor valor prognóstico entre os indicadores (TWA, potenciais tardios, fração de ejeção): 14 dos 15 pacientes com eventos arrítmicos tiveram TWA positiva, com a melhor sensibilidade e valor preditivo negativo entre todos os parâmetros analisados (93% e 98%, respectivamente; chance relativa (
A TWA se mostrou muito eficiente como estratificador de risco nos pacientes pós-infarto do miocárdio com FEVE
A prevalência de TWA foi avaliada em repouso e durante o exercício em sujeitos aparentemente saudáveis (nenhum com medicação permanente), em um total de 48 indivíduos (idades 21-53 anos, 29 homens). Foram excluídas doenças cardíacas funcionais e estruturais através do histórico clínico e de avaliação por ECG de repouso e exercício, e ecocardiografia Doppler. Surtos transitórios de TWA foram observados em 5 (10,4%) indivíduos. Foi registrada TWA sustentada em 2 (4,2%) sujeitos, porém apenas 1 (2,1%) se enquadrou em todos os critérios de positividade, e nenhum dos 48 indivíduos desenvolveu morbidade por arritmia durante o seguimento de 12-40 meses25. Um estudo mais amplo (110 sujeitos saudáveis, 20-75 anos, 76 homens) foi publicado no mesmo ano, com 5 (5%) sujeitos que tiveram teste positivo de TWA, 98 (89%) indivíduos com TWA negativa, e 7 (6%) com teste indeterminado de TWA. Novamente, não foi registrada nenhuma morbidade ou mortalidade por arritmia durante seguimento de 32 ± 15 meses26.
A TWA foi avaliada em 100 voluntários normais (8-17 anos, sem história de doença cardíaca, com exames clínicos e ECG de repouso normais). O ruído excessivo prejudicou o registro adequado de dados durante o exercício de 16 voluntários e o repouso de outros 24 voluntários, porém todos os outros 76 voluntários tiveram TWA negativa em repouso. Nove voluntários (11% dos testes válidos) tiveram alternância sustentada, todos com frequências cardíacas iniciais mais altas que os critérios adultos usuais: eles tiveram variação de 120 a 158 bpm, enquanto o limiar usual de frequência cardíaca inicial é menor ou igual a 110 bpm27.
Um subestudo do FINCAVAS (
Jogadores de futebol amadores com e sem prolapso de valva mitral e sujeitos sedentários, pareados por idade (três grupos de 20 indivíduos), não tiveram qualquer teste positivo de TWA em protocolos normais de stress por exercício29. TWA e EEF também foram realizados em atletas de competição profissionais, de diversos esportes, tanto saudáveis (n = 48) quanto com arritmias importantes, porém sem patologia arritmogênica (n = 52). Nenhum atleta saudável teve teste positivo ou qualquer evento durante seguimento médio de 36 meses.
Por outro lado, 7 em 52 (13,5%) atletas com arritmias tiveram teste positivo de TWA, 5 dos quais também tiveram teste positivo de EFF para TV e 1 positivo para taquicardia supraventricular grave (o outro recusou-se a fazer EEF). No grupo de atletas arrítmicos, todos os 42 testes negativos de TWA foram também acompanhados por EEF negativa, com exceção de um, especificamente em tratamento com amiodarona. Entretanto, este sujeito com TWA negativa/EEF positiva não teve nenhum evento durante seguimento de 25,3 meses30.
Estudo recente em atletas com arritmias ventriculares (n= 85, 61 homens) enfatizou a boa correlação entre resultados de TWA e EEF nessa população. Números semelhantes foram descritos para testes positivos de TWA (15 em 85, 18%), com menor frequência de testes negativos de TWA (57/85, 68%) e mais testes indeterminados (13/85, 14%). Todos os atletas com TWA positiva tiveram resultado de EEF positivo e todos os atletas com TWA negativa tiveram resultado de EEF negativo. Não se encontrou qualquer correlação entre resultados indeterminados de TWA e EEF. Com relação à ocorrência de eventos, atletas com TWA negativa não tiveram nenhum evento durante seguimento médio de 30 meses, porém 5 sujeitos com TWA positiva, bem como 2 sujeitos com TWA indeterminada, relataram eventos nesse prazo31.
A TWA poderá se tornar um bom estratificador de risco em indivíduos normais, porém ainda são necessários estudos mais aprofundados, com amostras de tamanhos adequados, para que se possa contar com dados confiáveis a respeito destas populações.
A TWA é um exame que depende essencialmente da tecnologia usada, uma vez que as oscilações típicas de sua amplitude (com magnitude da ordem de poucos 1/50 mm em ganho normal de 10 mm/mV) estão além da resolução visual do médico. Como mencionado no histórico, há diversas metodologias distintas de avaliação da TWA. Assim, a escolha da metodologia terá um impacto direto sobre os valores medidos e as limitações clínicas da TWA, mesmo que os diferentes algoritmos de TWA tenham desempenho clínico semelhante23,32. Esta seção tem a intenção de resumir os conceitos básicos, além de distinguir as características e as limitações clínicas das mais relevantes metodologias desenvolvidas para análise de TWA. Desta forma, foram considerados relevantes os dois únicos algoritmos de análise de TWA disponíveis comercialmente (método espectral e média modificada móvel) e as mais semelhantes metodologias de pesquisa (demodulação complexa e média intra-batimentos).
Relembrando a definição de TWA, o conceito básico é a frequência. Quando presente, a TWA ocorre sempre na metade da frequência cardíaca ou, em outras palavras, a uma frequência de 0,5 ciclo por batimento (cpb). Sempre que pensamos em detecção automática de TWA, esta é a única informação disponível
A partir dessa característica distintiva da TWA - frequência fixa - pareceu bastante lógico (ou natural) que as primeiras formas de análise de TWA tenham se baseado no rastreamento dessa frequência de 0,5 cpb. Essa abordagem atualmente é encontrada no método espectral (SM) e na demodulação complexa (CD).
O SM mede flutuações da onda T através da computação de diferenças ponto a ponto entre 128 locais equidistantes no ST-T numa série de 128 batimentos consecutivos alinhados (já descartados os batimentos ectópicos e com ruído)33. Em outras palavras, há 128 tacogramas semelhantes àqueles usados na análise da variabilidade da frequência cardíaca. Depois, são computados 128 espectros de frequência (daí o nome da metodologia - SM), sendo calculada a média deles. O valor da TWA é então avaliado na frequência de 0,5 cpb (
O método CD foi apresentado mais tarde que o SM36, como um algoritmo alternativo. Basicamente este método avalia somente a energia na vizinhança próxima da frequência de alternâncias de 0,5 cpb, ao invés de calcular as flutuações ao longo de uma ampla faixa de frequências, como faz o SM.
À medida que o campo de pesquisa de TWA amadureceu, uma nova família de algoritmos surgiu, todos baseados na comparação de padrões de batimentos. Essa abordagem atualmente é encontrada na média modificada móvel (MMA) e na média intra-batimentos.
A MMA cria, recursivamente, dois padrões (modelos) de batimentos, a partir de qualquer sequência de batimentos válidos (sendo um padrão associado somente aos batimentos pares, e o outro aos batimentos ímpares). Para explicitar cada um dos padrões de batimentos o algoritmo iterativo é o seguinte: as diferenças de amplitude entre o padrão atual (de batimentos pares ou ímpares) e o próximo batimento válido (par ou ímpar) são medidas ao longo de diversos locais equidistantes no ST-T. Cada uma dessas diferenças é dividida em X partes iguais (onde X pode ser 8, 16, 32 ou 64) e a contribuição do batimento atual válido na atualização do batimento-padrão é então limitada a 1/X (chamado de fator de atualização ou fração limitante) das diferenças entre modelo e batimento (
O conceito e as características da média intra-batimentos (IBA) são muito semelhantes àqueles apresentados no método MMA. Sua marca distintiva é a repartição do complexo ST-T em três intervalos de tempo (T-inicial a T-pico - que inclui o segmento ST; T-pico a T-final; T-inicial a T-final) e a computação de valores distintos da TWA para cada um deles39-41.
Achados iniciais obtidos em estudos de Holter afirmaram que a magnitude da TWA responde a flutuações circadianas e alterações fisiológicas40,42,43. Análises multivariadas de ECGs ambulatoriais de 24 horas, registrados em pacientes da base de dados do ensaio ATRAMI (
Sobre processos patológicos que afetam a magnitude de TWA, Shusterman e cols.40 demonstraram um aumento na magnitude de TWA precedendo o início espontâneo de taquiarritmias ventriculares (TAV). Registros de Holter (n=59) com TAV espontânea foram selecionados do banco de dados do ensaio clínico ESVEM (
Outros estudos investigaram os efeitos de stress mental agudo (por recapitulação de lembranças que induziram raiva ou por aritmética mental) sobre a TWA. Kop e cols.43 concluíram que isso aumenta a amplitude da TWA em pacientes com CDI, com doença arterial coronariana documentada (n = 23), em frequências cardíacas mais baixas que as dos protocolos de exercício usados atualmente na avaliação de TWA43. Lampert e cols.48 não somente registraram TWA aumentada devido a stress mental em pacientes com CDI (n = 33), mas também descobriu que as alterações da TWA se correlacionaram bem com alterações na frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e catecolaminas48, na mesma linha das evidências anteriores de que o stress mental altera tanto o comprimento de ciclo quanto a cessação de TV em pacientes com CDI sem isquemia49.
Finalmente, algumas influências externas também podem afetar a TWA. Estimulação da medula espinal (SCS) é usada atualmente em pacientes com angina não tratável e se cogita que ela tenha um efeito antiarrítmico sobre o substrato arritmogênico. O estudo dos padrões de TWA para avaliar alterações no substrato arrítmico indica que pacientes que originalmente tiveram testes positivos de TWA de alta amplitude quando o estimulador estava desligado, experimentaram um rebaixamento dos valores de TWA (porém ainda com teste positivo de TWA) após 2 horas da SCS. Após 24 horas da SCS, todos os pacientes se tornaram TWA-negativos. Nesta amostra, todos os pacientes estavam já em pleno tratamento com beta-bloqueadores e nenhuma alteração da frequência cardíaca basal ou da condução atrioventricular foi observada em testes consecutivos de TWA. Esses achados sugerem um efeito de remodelamento dependente do tempo sobre o substrato arritmogênico (avaliado por TWA) independente de remoção simpática50.
Outra influência externa - choques de CDI durante teste de desfibrilação normal (n = 65 pacientes) - aumentou agudamente a magnitude da TWA, mediada em parte por estimulação simpática43. Além disso, são necessários estudos para demonstrar se esse aumento da TWA pode ser associado ao mecanismo mais comum de morte súbita em pacientes com CDI51, i.e., a dissociação eletromecânica pós-choque que se segue a uma TV/FV tratada. Sobre este tópico, um aspecto chave a ser considerado é que problemas no ciclo celular de cálcio - já associados à disfunção ventricular mecânica - são fortemente relacionados a
O papel prognóstico da TWA na estratificação de risco clínico é cada vez mais claro, mas ainda comporta algumas controvérsias. Por um lado, a literatura atualmente disponível apresenta fortes evidências de um bom desempenho prognóstico (notavelmente, seu valor preditivo negativo) em populações clínicas específicas, tais como doença cardíaca isquêmica, após IAM, cardiomiopatia não-isquêmica. A TWA também igualaria, ou teria exatidão prognóstica superior ao EEF em outras populações (por ex., atletas com arritmias). Por outro lado, o valor clínico da avaliação de TWA ainda é assunto para investigação mais profunda em muitos dos seus aspectos, particularmente: outras populações clínicas de relevância (p. ex., Chagas) devem ser estudadas; outros protocolos de estudo (p. ex., comparações entre a TWA em Holter e a TWA induzida por esforço ou estresse farmacológico) devem ser incluídos; as tecnicalidades de cada metodologia de medição de TWA devem ser consideradas corretamente nos protocolos clínicos a serem delineados.
Os próximos passos na criação de novos protocolos e aplicações, na exploração mais profunda das possibilidades clínicas da TWA, ou no preenchimento das lacunas atuais na base de conhecimento da TWA, seguem uma direção: médicos e pesquisadores devem explorar melhor as características tecnológicas das diversas tecnologias disponíveis para avaliação da TWA disponíveis - cada uma com seus próprios pontos fortes e fraquezas - conscientes do fato de que os valores de TWA obtidos respondem a diversos outros fatores além de medicações.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Carlos Alberto Pastore Instituto do Coração (InCor) Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - AB - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 19/03/09; revisado recebido em 29/05/09; aceito em 18/03/10.
Accurate recognition of individuals at higher immediate risk of sudden cardiac death (SCD) is still an open question. The fortuitous nature of acute cardiovascular events just does not seem to fit the well-known model of ventricular tachycardia/fibrillation induction in a static arrhythmogenic substrate by a synchronous trigger. On the mechanism of SCD, a dynamical electrical instability would better explain the rarity of the simultaneous association of a correct trigger and an appropriate cardiac substrate. Several studies have been conducted trying to measure this cardiac electrical instability (or any valid surrogate) in an ECG beat stream. Among the current possible candidates we can number QT prolongation, QT dispersion, late potentials, T-wave alternans (TWA), and heart rate turbulence. This article reviews the particular role of TWA in the current cardiac risk stratification scenario. TWA findings are still heterogeneous, ranging from very good to nearly null prognostic performance depending on the clinical population observed and clinical protocol in use. To fill the current gaps in the TWA base of knowledge, practitioners, and researchers should better explore the technical features of the several technologies available for TWA evaluation and pay greater attention to the fact that TWA values are responsive to several factors other than medications. Information about the cellular and subcellular mechanisms of TWA is outside the scope of this article, but the reader is referred to some of the good papers available on this topic whenever this extra information could help the understanding of the concepts and facts covered herein.
IServiço de Eletrocardiologia - Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP
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Accurate recognition of individuals at higher immediate risk of sudden cardiac death (SCD) is still an open question. The fortuitous nature of acute cardiovascular events just does not seem to fit the well-known model of ventricular tachycardia/fibrillation induction in a static arrhythmogenic substrate by a synchronous trigger. On the mechanism of SCD, a dynamical electrical instability would better explain the rarity of the simultaneous association of a correct trigger and an appropriate cardiac substrate. Several studies have been conducted trying to measure this cardiac electrical instability (or any valid surrogate) in an ECG beat stream. Among the current possible candidates we can number QT prolongation, QT dispersion, late potentials, T-wave alternans (TWA), and heart rate turbulence. This article reviews the particular role of TWA in the current cardiac risk stratification scenario. TWA findings are still heterogeneous, ranging from very good to nearly null prognostic performance depending on the clinical population observed and clinical protocol in use. To fill the current gaps in the TWA base of knowledge, practitioners, and researchers should better explore the technical features of the several technologies available for TWA evaluation and pay greater attention to the fact that TWA values are responsive to several factors other than medications. Information about the cellular and subcellular mechanisms of TWA is outside the scope of this article, but the reader is referred to some of the good papers available on this topic whenever this extra information could help the understanding of the concepts and facts covered herein.
In general, most cases of sudden cardiac death (SCD) are related to coronary artery disease and dilated and hypertrophic non-ischemic cardiomyopathy1. Equally important are the cases of SCD reported in apparently healthy individuals. Between 1994 and 2003, in the United Kingdom, the autopsies of 453 individuals aged 15 to 81 years who died due to SDC were performed. Among this set, 269 (59.3%) of the hearts were macroscopically and microscopically normal2.
The precise identification of individuals at higher immediate risk of SCD remains an open question. Many factors (acquired or congenital; structural, functional or genetic ones) are related to an increase in the risk of SCD; however, when considered alone, they cannot identify individuals at maximum risk. Vigorous physical activity (6 METS or more) can potentially increase the risk of acute cardiovascular events; however, the rarity of exercise-related events gives a clear indication that an additional specific cardiac substrate is necessary, according to the joint statement of the American Heart Association and the American College of Sports Medicine3.
In other words, the apparently random nature of an acute cardiovascular event well exemplifies that the typical pathophysiological mechanism of the CSD does not seem to be a trigger in synchronism with a static arrhythmogenic substrate, so that a ventricular tachycardia (VT) or fibrillation can start. On the contrary, the electrical instability would be dynamic, which would explain the low probability of a specific trigger associated with an appropriate cardiac substrate4.
Hence, how can the dynamics of electrical instability be measured? During the last decades, several studies have been conducted trying to measure this cardiac electrical instability (or any valid surrogate) in an ECG beat stream. These studies, in general, used two main approaches: 1) to quantify how the measured variable would be associated to the tendency toward future arrhythmias and 2) to evaluate how fast the myocardium recovers after a small electrical arrhythmia (for instance, an extra-systole) and the consequences of this fact on a future prognosis. Such approaches are similar at first glance, but this conclusion is not real. Based on the usual vocabulary of clinical arrhythmias, in which primary and secondary prevention mean, respectively, prevention before and after a cardiovascular event, one could call the first "instability primary to arrhythmia" and the second "instability secondary to arrhythmia". Among the clinical measurements of primary instability, we can mention the QT prolongation, QT dispersion, Late Potentials and T-wave alternans (TWA). The Heart Rate Turbulence, on the other hand, would be a measurement of the secondary instability group.
This review will emphasize the role of TWA in the current scenario of cardiac risk stratification. Due to the abundant literature on the subject, this review will be divided in four sections. After defining and reporting a summarized history of TWA, the second section will report its prognostic performance in different populations. As the TWA is an examination that depends essentially on technology, the third section will make considerations on a crucial aspect for the clinical performance of TWA: the available technological approaches and its consequent options of analysis and limitations. The fourth section will explore other factors that can modulate the values and influence the TWA assessments.
The so-called TWA is an oscillation in the regular amplitude in the ST-T portion of the ECG tracing that occurs with half of the heart rate. In other words, the alterations in the ST-T amplitude repeat at every two beats, so that a pattern of amplitude with even beats and another one with odd beats can be created. For didactic purposes, we can summarize the chronological history of TWA in three distinct phases: the transition of the focus of research, from macroscopic TWA to microscopic TWA; the impact of TWA in microvolts in protocols of risk stratification and health policies; and the establishment of a solid experimental basis for the current clinical discoveries on TWA.
The macroscopic TWA (visual) has been reported since the beginning of electrocardiography5, always associated with a poor prognosis and considered a rare finding, up to the first publication on the invisible (microscopic) TWA in 19806. Since then, several groups have studied TWA and each group has done so differently. A direct consequence of this fact was the review published in 2005, listing more than 10 different technologies for its assessment7; however, its results were even more restricted to specific segments of the cardiologic research community. The next step - when the TWA captured the attention of clinical cardiologists, in addition to cardiology researchers - took place in the beginning of the XXI century, with the publication of evidence that the TWA would be able to reduce the mean number of implantable cardioverter defibrillators (ICD) necessary to, in fact, save a life8.
At that time, the alternation in the duration of the action potential duration (APD-alternans) had also been intensely studied throughout the years. In 2002, evidence was obtained that the APD-alternans was the first link in a dictated progression of oscillation patterns of amplitude that were increasingly complex, up to a ventricular fibrillation (VF) during ischemia9 and also that atrial APD-alternans had been recorded, consistently, before the transition from one atrial flutter to an atrial fibrillation10. Additionally, it was discovered that the TWA and APD-alternans were associated to each other in experimental studies11, but until then, there had been no evidence that this association persisted, even in clinical contexts.
The third phase of the TWA research started with the solution of this clinical puzzle. First, it was demonstrated that patients with cardiomyopathy and inducible VT or a positive TWA test presented a more heterogeneous repolarization (in both the epicardium and the endocardium) than in those individuals without inducible VT or with a negative TWA test12. Later, the TWA was consistently associated to the endocardial and epicardial APD-alternans, so that a minimum number of sites with APD-alternans was always necessary for the TWA to be successfully measured on the body surface; however, the isolated APD-alternans were not always associated to TWA on the body surface13.
Currently, the TWA presents as a valid clinical surrogate of the APD-alternans, the latter being an important marker of cardiac electrical instability. The interested reader can refer to several publications on the mechanisms of the genesis of APD-alternans and its association with the arrhythmogenic cardiac substrate4,14-17. These experimental fundaments aggregate value to the stratification performance through TWA in different clinical populations, which is reviewed in the following section.
The second Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial - MADIT-2 -brought convincing evidence on a decrease in mortality with the use of the ICD. Its findings showed a global decrease of 31% in the risk of mortality in post-infarction patients with left ventricular ejection fraction (LVEF)
The evaluation of the TWA in 177 patients of the MADIT-2 type resulted in a better risk stratification performance than that of the QRS duration. Patients with a narrow QRS (QRS < 120 ms) were not free from the risk of sustained ventricular arrhythmias (SVT) during a two-year follow-up (mortality rate = 14%, similar to that of MADIT-2). On the other hand, the group of patients with normal TWA recorded only 2 deaths within the same period (actuarial mortality rate of 3.8%), whereas the set with abnormal TWA presented a hazard ratio (HR) of 4.8 (P = 0,012) for mortality due to all causes, adjusted for the duration of QRS. In MADIT-2, 18 ICD were necessary to save a life; however, when using the strategy of TWA examinations, only 7 ICD were necessary to save one life8.
A prospective cohort study encompassing 768 ischemic patients with LVEF
Regarding the capacity to predict severe arrhythmic events, in the context of preserved cardiac function after acute myocardial infarction (AMI), a Japanese prospective study (n = 1,041; 79% men) observed that the TWA showed a prognostic performance that was similar to studies in populations post-AMI with decreased LVEF. The TWA tests were carried out at least 14 days post-AMI, with 169 (17%) positive, 747 (74%) negative and 87 (9%) undetermined tests, with a general sensitivity and negative predictive value of 81% and 99.6%, respectively; the multivariate analysis showed HR = 19.7 - 95% CI= (5.5-70.4), P < 0.0001 for arrhythmic events22.
The REFINE (Risk Estimation Following Infarction, Noninvasive Evaluation) study evaluated the prognostic performance of the autonomic tonus and/or cardiac electrical substrate evaluation in the identification of patients at higher cardiac risk soon after the AMI. In brief, no isolated parameter (TWA, heart rate turbulence, baroreflex sensitivity), in an assessment carried out 2 to 4 weeks (acute phase) after the AMI successfully predicted outcomes. The best diagnostic precision in the non-acute phase (10 to 14 weeks) after the AMI was obtained by combining the abnormal TWA and the HR turbulence, plus LVEF < 50%. This composite indicator correctly identified two thirds of all patients that suffered a heart attack, with a sensitivity of 55%, specificity of 86% and a negative predictive value of 90%. It is noteworthy the fact that the TWA measured during exercise-induced stress or in a Holter registry presented similar performance, although it had been assessed with a different technology in each case. In a multivariate analysis adjusted for age, sex, previous AMI and diabetes, the indicator comprising Holter assessment and TWA resulted in HR = 6.22 - 95% CI = (2.88 - 13.47), P < 0.001, and the combination with exercise TWA resulted in HR = 5.08 - 95% CI = (2.17 - 11.89), P < 0.00123.
Differently from the findings of the REFINE study, another study on the TWA assessment during the period of 7 to 30 days after the AMI (n = 119) resulted in 17 (14%) undetermined, 50 (42%) positive and 52 (44%) negative tests. During a follow-up period of 3 to 23 months, the TWA presented the best prognostic value among the indicators (TWA, late potentials, ejection fraction): 14 of the 15 patients with arrhythmic events presented positive TWA, with the best sensitivity and negative predictive value among all analyzed parameters (93% and 98%, respectively; relative hazard of 16.8, P = 0.006)24.
The TWA showed to be very efficient in risk stratification in post-AMI patients with LVEF
The prevalence of TWA was assessed at rest and during physical exertion in apparently healthy group (none received permanent medication) of 48 individuals (aged 21-53 years, 29 men). Functional and structural heart diseases were excluded through the clinical history and the ECG assessment at rest and during exertion, as well as a Doppler echocardiography. Transient TWA episodes were observed in 5 individuals (10.4%). Sustained TWA was observed in 2 individuals (4.2%); however, only one (2.1%) met all criteria for positivity and none of the 48 individuals developed morbidity due to arrhythmia during the follow-up period of 12-40-months25. A larger study (110 healthy individuals, aged 20-75 years, 76 men) was published in the same year and 5 individuals (5%) presented a positive, 98 (89%) presented a negative and 7 (6%) presented an undetermined TWA test. Once again, no morbidity or mortality due to arrhythmia was reported during the follow-up of 32 ± 15 months26.
The TWA was assessed in 100 normal volunteers (8-17 years, with no history of heart disease, normal clinical examination and resting ECG). The excess noise hampered the adequate recording of data during exercise of 16 volunteers and the data at rest of other 24 volunteers; however, all other 76 volunteers had a negative TWA at rest. Nine volunteers (11% of the valid tests) presented sustained alternans, all of whom presented higher initial heart rates than the usual adult criteria: they varied from 120 to 158 bpm, whereas the usual threshold of initial HR is
A sub-study of the FINCAVAS (Finnish Cardiovascular Study) described the TWA assessment in a cohort of 1,037 patients (61.4% men, 58 ± 13 years), extracted from a general population, all referred to exercise stress test. The clinical indications for the exercise test included the diagnosis of coronary heart disease (46%), vulnerability to exercise-induced arrhythmia (18%), assessment of cardiac performance capacity (19%), treatment adequacy for coronary heart disease (24%), patient profile assessment before invasive surgery (13%) and evaluation after acute myocardial infarction (10%). The exercise-induced TWA, with a cutoff of 47
Amateur soccer players with and without mitral valve prolapse and sedentary individuals, paired by age (three groups of 20 individuals) presented no positive TWA tests when submitted to normal protocols of exercise-induced stress29. TWA assessment and electrophysiology studies (EPS) were also carried out in professional athletes from several sports, both healthy ones (n = 48) and those presenting important arrhythmias, although without arrhythmogenic pathologies (n = 52). None of the healthy athletes presented a positive test or any event during the mean follow-up of 36 months. On the other hand, 7 of the 52 (13.5%) of the athletes with arrhythmia had a positive TWA test, 5 of whom also presented a positive EPS result for VT and one a positive result for severe supraventricular tachycardia (the other refused to undergo the EPS). In the group of arrhythmic athletes, all 42 negative TWA tests were also accompanied by negative EPS results, except for one, who was specifically being treated with amiodarone. However, this individual with negative TWA/positive EPS did not present any event during the 25.3-month follow-up30.
A recent study in athletes with ventricular arrhythmia (n = 85, 61 men) emphasized the good correlation between the TWA and the EPS results in this population. Similar numbers have been described for positive TWA tests (15 in 85, 18%) with a lower frequency of negative TWA tests (57/85, 68%) and more undetermined tests (13/85, 14%). All athletes with a positive TWA test had a positive EPS result and all athletes with a negative TWA test had a negative EPS result. No correlation was observed between the undetermined TWA and EPS results. Regarding the occurrence of events, athletes with negative TWA tests did not present any event during a mean follow-up of 30 months; however, 5 individuals with positive TWA, as well as 2 individuals with undetermined TWA tests reported events that occurred during this period31.
TWA can become a good tool for risk stratification in normal individuals, but further studies are necessary, with samples of adequate sizes, to be able to count on reliable data concerning these populations.
TWA is a type of examination that depends essentially on the used technology, as the typical oscillations of its amplitude (with a magnitude of a few 1/50 mm at a normal gain of 10 mm/mV) are beyond the physician's visual assessment. As mentioned before, there are several distinct methodologies to assess TWA. Thus, the choice of a methodology will have a direct impact on the measured values and the clinical limitations of the TWA, even if the different TWA algorithms present a similar clinical performance23,32. This section aims at summarizing the basic concepts, in addition to differentiating the characteristics and clinical limitations of the most relevant methodologies developed for the analysis of TWA. Therefore, we considered relevant only the two TWA analysis algorithms that are available commercially (spectral method and Modified Moving Average) and the most similar research methodologies (Complex Demodulation and Intrabeat average).
How is TWA measured? Recalling the definition of TWA, the basic concept is the frequency. When present, the TWA occurs always in the middle of the heart rate, or, in other words, at a frequency of 0.5 cycle per beat (cpb). Whenever we think about the automatic detection of TWA, this is the only available information, theoretically, as no one knows beforehand if it will be present or not, which part of the ST-T complex will show alternans or even what magnitude will the recorded alternans present. It is quite similar to turning on a stereo radio station in the car: we know the radio frequency that interests us, but we cannot predict whether there will be any relevant information in it, or just noise. Based on this distinctive characteristic of the TWA - fixed frequency - it seemed logical (or natural) the fact that the first forms of TWA analysis had been based on the tracking of this 0.5 cpb frequency. This approach is currently found in the spectral method (SM) and the complex demodulation (CM) method.
The SM measures T-wave fluctuations by computing differences point by point between 128 equidistant sites in the ST-T in a series of 128 consecutive aligned beats (disregarding the ectopic beats and those with noise)33. In other words, there are 128 tachograms similar to those used in the analysis of the HR variability. Subsequently, 128 frequency spectra are registered (thus the name of the method - SM) and their mean is calculated. The TWA value is then assessed at the frequency of 0.5 cpb (
The CD method was presented at a later date than the SM36, as an alternative algorithm. Basically, this method evaluates only the energy at the area close to the alternans frequency of 0.5 cpb, instead of calculating the fluctuations along a broad frequency band, as the SM does.
As the field of research of TWA matured, a new family of algorithms appeared, all based on the comparison of beat patterns. This approach is currently found in the Modified Moving Average and the Intrabeat Average methods.
The MMA creates, resourcefully, two patterns (models) of beats based on any sequence of valid beats (with one pattern being associated only to the even beats and another to the odd beats). To elucidate each of the beat patterns, the iterative algorithm is as follows: the differences in amplitude between the current pattern (of even or odd beats) and the next valid beat (even or odd) are measured along several equidistant sites in the ST-T complex. Each one of these differences is divided in X equal parts (where X can be 8, 16, 32 or 64) and the contribution of the current valid beat to the update of the pattern-beat is then limited to 1/X (called updating factor or limiting fraction) of the differences between model and beat (
The concept and the characteristics of the intrabeat average (IBA) are very similar to those presented in the MMA method. Its distinctive feature is the separation of the ST-T complex into three time intervals (T-initial to T-peak - which includes the ST segment; T-peak to T-final; T-initial to T-final) and the computation of distinct values of TWA for each one of them39-41.
Initial findings obtained in Holter studies affirmed that the magnitude of the TWA responded to circadian fluctuations and physiological alterations40,42,43. Multivariate analyses of 24-hour ambulatory ECG, recorded in patients from the database of the ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) trial, showed that the TWA levels > 75th percentile at 8 AM or at the maximum heart rate (around 47
On pathological processes that affect the magnitude of the TWA, Shusterman et al40 demonstrated an increase in the TWA magnitude preceding the spontaneous start of ventricular tachyarrhythmias (VTA). Holter records (n=59) with spontaneous VTA were selected from the database of the ESVEM (Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring) clinical trial. Its results showed that the TWA magnitude increased continuously from the baseline to a peak of 25%, 10 minutes before the event. Researchers from the TOVA (Triggers of Ventricular Arrhythmias) study also verified the existence of significant TWA magnitude before the start of the arrhythmia, using electrograms45. Post-infarction temporal alterations in TWA during the first 6 months after the event have also been recorded, probably after ventricular remodeling post-acute myocardial infarction46. Eventually, the TWA at pathological levels was associated to the cardiac sympathetic denervation and accelerated sympathetic nervous activity in patients with dilated idiopathic cardiomyopathy during Iodine 123-labeled metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) assessment and echocardiogram47.
Other studies investigated the effects of acute mental stress (by recalling memories that triggered anger or by doing mental arithmetics) on the TWA. Kop et al43 concluded that this increases the TWA amplitude in patients with ICD, with documented coronary artery disease (n = 23) at lower heart rates than those in the exercise protocols currently used in the assessment of TWA43. Lampert et al48 not only recorded an increase in TWA due to mental stress in patients with ICD (n = 33), but also discovered that the TWA alterations were well correlated with alterations in HR, systolic blood pressure and catecholamine levels48, in line with previous evidence that the mental stress alters not only the cycle length, but also the VT cessation in patients with ICD without ischemia49.
Finally, some external influences can also affect the TWA. The spinal column stimulation (SCS) is currently used in patients with untreatable angina and it is being considered that this stimulation has an anti-arrhythmic effect on the arrhythmogenic substrate. The study of the TWA patterns to assess alterations in the arrhythmic substrate indicates that patients that originally presented high-amplitude positive TWA tests when the stimulator was off, experienced a decrease in the TWA values (although still presenting a positive TWA test) 2 hours after the SCS. Twenty-four hours after the SCS, all patients became TWA-negative. In this sample, all patients were being treated with beta-blockers and no alterations in the basal HR or atrioventricular conduction were observed in consecutive TWA tests. These findings suggest an effect of time-dependent remodeling on the arrhythmogenic substrate (evaluated by TWA), independent from the sympathetic removal50.
Another external influence - ICD shocks during normal defibrillation tests (n = 65) - acutely increased the TWA magnitude, mediated in part by sympathetic stimulation43. Moreover, further studies are necessary to demonstrate whether this increase in TWA can be associated to the most common mechanism of sudden death in patients with ICD51, i.e., the post-shock electromechanical dissociation that follows a treated VT/VF. On this subject, a key aspect to be considered is that problems in the calcium cell cycle - previously associated with the mechanical ventricular dysfunction - are strongly related to APD-alternans4,14,15,17.
The prognostic role of TWA in the clinical risk stratification is becoming increasingly clearer, but still comprises a few controversies. On the one hand, the currently available literature presents strong evidence of a good prognostic performance (notably, its negative predictive value) in specific clinical populations, such as ischemic heart disease, after AMI, non-ischemic cardiomyopathy. The TWA would also be equal to, or would have a better prognostic performance than EPS in other populations (for instance, athletes with arrhythmia). On the other hand, the clinical value of the TWA assessment has yet to be further investigated regarding many of its aspects, particularly: other clinical populations of relevance (for instance, Chagas' disease) must be studied; other study protocols (for instance, comparisons between TWA in Holter and exercise- or pharmacological stress-induced TWA) must be included; the technicalities of each methodology for TWA measurement must be considered correctly in the clinical protocols to be outlined.
The next steps in the creation of new protocols and uses, in the deeper exploration of the clinical possibilities of TWA or the "filling in the current gaps" in the TWA knowledge basis follow a direction: physicians and researchers must better explore the technological characteristics of the several available technologies to assess the TWA - each one with its own strong and weak points - aware of the fact that the obtained TWA values respond to several other factors rather than medications.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
Reconocer con precisión individuos con mayor riesgo inmediato de muerte súbita cardíaca (MSC) aun es una cuestión en abierto. La naturaleza fortuita de los eventos cardiovasculares agudos no parece adecuarse al conocido modelo de inducción de taquicardia/fibrilación ventricular por un gatillo en sincronía con un substrato arritmogénico estático. En cuanto al mecanismo de la MSC, una inestabilidad eléctrica dinámica explicaría mejor la rareza de la asociación simultánea de un gatillo correcto a un substrato cardíaco apropiado. Diversos estudios trataron de medir esa inestabilidad eléctrica cardíaca (o un equivalente válido) en una secuencia de latidos cardíacos en el ECG. Entre los mecanismos posibles podemos citar la prolongación del QT, dispersión del QT, potenciales tardíos, alternancia de onda T o T-wave alternans (TWA), y turbulencia de la frecuencia cardíaca. Este artículo se atiene en particular al papel de la TWA en el panorama actual de la estratificación de riesgo cardíaco. Los hallazgos sobre TWA aun son heterogéneos, variando de un desempeño pronóstico muy bueno hasta uno casi nulo, dependiendo de la población clínica observada y protocolo clínico usado. Para llenar las actuales lagunas en el conocimiento sobre TWA, profesionales médicos e investigadores deben explotar mejor las características técnicas de las diversas tecnologías disponibles para la evaluación de TWA y estar atento al hecho de que los valores de TWA responden a otros diversos factores, además de medicamentos. Informaciones sobre mecanismos celulares y subcelulares de la TWA están fuera del objetivo de este artículo, pero son referenciados algunos de los principales trabajos sobre este tópico, con el propósito de auxiliar en la comprensión de los conceptos y hechos cubiertos en este artículo.
IServigo de Eletrocardiologia - Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP
IIUniversidade de Brasilia - Campus Gama, Brasilia, DF - Brasil
Correspondencia
Reconocer con precisión individuos con mayor riesgo inmediato de muerte súbita cardíaca (MSC) aun es una cuestión en abierto. La naturaleza fortuita de los eventos cardiovasculares agudos no parece adecuarse al conocido modelo de inducción de taquicardia/fibrilación ventricular por un gatillo en sincronía con un substrato arritmogénico estático. En cuanto al mecanismo de la MSC, una inestabilidad eléctrica dinámica explicaría mejor la rareza de la asociación simultánea de un gatillo correcto a un substrato cardíaco apropiado. Diversos estudios trataron de medir esa inestabilidad eléctrica cardíaca (o un equivalente válido) en una secuencia de latidos cardíacos en el ECG. Entre los mecanismos posibles podemos citar la prolongación del QT, dispersión del QT, potenciales tardíos, alternancia de onda T o T-wave alternans (TWA), y turbulencia de la frecuencia cardíaca. Este artículo se atiene en particular al papel de la TWA en el panorama actual de la estratificación de riesgo cardíaco. Los hallazgos sobre TWA aun son heterogéneos, variando de un desempeño pronóstico muy bueno hasta uno casi nulo, dependiendo de la población clínica observada y protocolo clínico usado. Para llenar las actuales lagunas en el conocimiento sobre TWA, profesionales médicos e investigadores deben explotar mejor las características técnicas de las diversas tecnologías disponibles para la evaluación de TWA y estar atento al hecho de que los valores de TWA responden a otros diversos factores, además de medicamentos. Informaciones sobre mecanismos celulares y subcelulares de la TWA están fuera del objetivo de este artículo, pero son referenciados algunos de los principales trabajos sobre este tópico, con el propósito de auxiliar en la comprensión de los conceptos y hechos cubiertos en este artículo.
En general, la mayoría de los casos de muerte súbita cardíaca (MSC) está relacionada a enfermedad arterial coronaria y cardiomiopatía no isquémica dilatada e hipertrófica1. Igualmente importantes son los casos de MSC registrados en sujetos aparentemente sanos. Entre 1994 a 2003, en el Reino Unido, fueron realizadas autopsias de 453 individuos que sufrieron MSC, todos entre 15 y 81 años de edad. En ese conjunto, fueron encontrados 269 (59,3%) corazones macroscópica y microscópicamente normales2.
El reconocimiento preciso de individuos con mayor riesgo inmediato de MSC aun es una cuestión en abierto. Muchos factores (adquiridos o congénitos; estructurales, funcionales o genéticos) están relacionados a un aumento en el riesgo de MSC, sin embargo aisladamente no consiguen indicar cuando una persona estará en el nivel máximo de ese tipo de riesgo. La actividad física vigorosa (6 METS o más) puede aumentar potencialmente el riesgo de eventos cardiovasculares agudos, sin embargo la rareza de los eventos relacionados al ejercicio da una indicación clara de que es necesario un substrato cardíaco específico adicional, según la declaración conjunta de la
En otras palabras, la n aturaleza aparen tem en te aleatoria de un evento cardiovascular agudo ejemplifica bien que el mecanismo patofisiológico típico de la MSC no parece ser un gatillo en sincronismo con un substrato arritmogénico estático, para que tenga comienzo una taquicardia ventricular (TV) o fibrilación. Por el contrario, la inestabilidad eléctrica sería dinámica, lo que explicaría la baja probabilidad de que haya un gatillo específico asociado a un substrato cardíaco apropiado4.
¿Como medir, entonces, la dinámica de la inestabilidad eléctrica? Durante las últimas décadas, fueron realizados diversos estudios en que se probaron formas distintas de medir esa inestabilidad eléctrica cardíaca (o algún equivalente válido) a partir de una secuencia de latidos de ECG. Tales estudios, de modo general, utilizaron dos abordajes principales: (1) cuantificar como la variable medida estaría relacionada a la propensión a arritmias futuras, y (2) evaluar con que rapidez el miocardio se recompone después de una arritmia eléctrica pequeña (por ejemplo, extrasístole) y las consecuencias de eso sobre el pronóstico futuro.
Esos abordajes son semejantes a primera vista, pero tal conclusión no es real. Con base en el vocabulario usual de arritmias clínicas, en el cual prevención primaria y secundaria significan, respectivamente, prevención antes y después de un evento cardiovascular, podríamos designar a la primera como una
Esta revisión destacará el papel de la TWA en el panorama actual de la estratificación de riesgo cardíaco. Debido a la vasta literatura sobre el tópico, esta revisión se dividirá en cuatro partes. Después de definir TWA y hacer una historia resumida de la misma, será retratado en la segunda parte su desempeño pronóstico en diferentes poblaciones. Una vez que la TWA es un examen que depende esencialmente de la tecnología, la tercera sección tejerá consideraciones sobre un aspecto crucial para el desempeño clínico de la TWA: los abordajes tecnológicos disponibles y sus consecuentes opciones de análisis y limitaciones. La cuarta parte explorará otros factores que pueden modular los valores e influenciar los exámenes de TWA.
La llamada TWA es una oscilación de amplitud regular en la porción ST-T del trazado de ECG que ocurre con mitad de la frecuencia cardíaca. En otras palabras, las alteraciones de amplitud del ST-T se repiten a cada dos latidos, de forma que pueda ser creado un
La TWA macroscópica (visual) viene siendo relatada desde los orígenes de la electrocardiología5, asociada siempre a un mal pronóstico y considerada un hallazgo raro, hasta la primera publicación del descubrimiento de la TWA invisible (microscópica) en la década de 19806. Desde entonces, diversos grupos han estudiado la TWA, cada uno a su manera. Una consecuencia directa de eso fue la revisión publicada en 2005, listando más de 10 diferentes tecnologías para su evaluación7, sin embargo sus resultados aun quedaban restringidos a segmentos particulares de la comunidad de investigación cardiológica. El paso siguiente - cuando la TWA obtuvo la atención de los cardiólogos clínicos, además de los investigadores en cardiología - sucedió al comienzo del siglo XXI, con la publicación de evidencias de que la TWA conseguiría reducir el número medio de desfibriladores automáticos implantables (CDI) necesarios para conseguir de hecho salvar una vida8.
A aquella altura, la alternancia de la duración del potencial de acción intracardíaca (APD-alternans) también venía siendo intensamente estudiada a lo largo de los años. En 2002, fueron obtenidas evidencias de que la APD-alternans era el primer eslabón en una progresión ordenada de estándares de oscilación de amplitud cada vez más complejos, hasta una fibrilación ventricular (FV) durante una isquemia9, y también de que APD-alternans atriales fueron registradas, consistentemente, antes de la transición de un flutter atrial para una fibrilación atrial10. Además de eso, se descubrió que la alternancia de la TWA y del APD estaban asociadas una a otra en estudios experimentales11, pero hasta entonces no había evidencia de que esa relación se mantuviese aun en contextos clínicos.
La tercera fase de la investigación de TWA se inició con la solución de ese rompecabezas clínico. Primero, se demostró que pacientes con cardiomiopatía y TV inducible o test positivo de TWA tenían repolarización más heterogénea (tanto en el epicardio como en el endocardio) que aquellos sin TV inducible o test negativo de TWA12. Más tarde, la TWA fue relacionada de forma consistente a la APD-alternans endocárdica y epicárdica, de forma que era siempre necesario un número mínimo de lugares con APD-alternans para que la TWA fuese medida con éxito en la superficie del cuerpo, sin embargo las APD-alternans solas no siempre estaban relacionadas a la TWA en la superficie corporal13.
Actualmente, la TWA se presenta como un equivalente clínico válido de la APD-alternans, ésta, a su vez, un importante marcador de inestabilidad eléctrica cardíaca. El lector interesado puede dirigirse a diversas publicaciones sobre los mecanismos de la génesis de la APD-alternans y su relación con el substrato cardíaco arritmogénico4,14-17. Esos fundamentos experimentales agregan valor al desempeño de la estratificación por la TWA en diferentes poblaciones clínicas, revisados en la sección siguiente.
El segundo
En 2003, los
La evaluación de la TWA en 177 pacientes del tipo MADIT-2 resultó en mejor desempeño de la estratificación de riesgo que el de la duración del QRS. Pacientes con QRS estrecho (QRS <120 ms) no estaban libres del riesgo de arritmias ventriculares sostenidas (TVS) durante seguimiento de 2 años (tasa de mortalidad= 14%, semejante a la del MADIT-2). Por otro lado, el grupo de pacientes con TWA normal registró apenas 2 muertes en el mismo período (tasa actuarial de mortalidad de 3,8%), mientras que el conjunto con TWA anormal tuvo una HR (hazard ratio) de 4,8 (P= 0,012) para mortalidad por cualquier causa, ajustada para la duración del QRS. En el MADIT-2 fueron necesarios 18 CDIs implantados para salvar una vida, sin embargo, con la estrategia de realización de exámenes de TWA, fueron necesarios apenas 7 CDIs para salvar 1 vida8.
Un estudio de cohorte prospectivo englobando 768 pacientes isquémicos con FEVI <35 % y sin TV sostenida anterior (51% recibieron CDIs), trajo evidencias fuertes de que los beneficios del CDI difieren de acuerdo al nivel de TWA, disminuyendo la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,45, 95% CI= [0,27, 076], P= 0,003) de los pacientes con TWA no negativa (positiva o indeterminada), pero sin reducción de la mortalidad en el grupo con TWA negativa (HR = 0,85, 95% CI= [0,33, 2,20], P= 0,73). Además de eso, también fue demostrado que tales hallazgos se debieron en gran parte a la reducción de la mortalidad arrítmica. Con relación a la eficacia de la terapia por CDI, fueron necesarios 9 CDIs para salvar 1 vida en un período de 2 años en los pacientes con TWA no negativa, sin embargo fueron necesarios 76 CDIs para salvar 1 vida, en el mismo período, en el grupo con TWA negativa21.
Con relación a la capacidad de prever eventos arrítmicos serios, en el contexto de una función cardíaca preservada después de infarto agudo de miocardio (IAM), un estudio prospectivo japonés (n= 1041; 79% hombres) descubrió que la TWA mostró un desempeño pronóstico semejante a estudios en poblaciones post IAM con FEVI deprimida. Los tests de TWA fueron realizados al menos 14 días post IAM, con 169 (17%) tests positivos, 747 (74%) negativos y 87 (9%) tests indeterminados, sensibilidad general y valor predictivo negativo de 81% y 99,6%, respectivamente, y en análisis multivariado HR= 19,7 - 95% CI= (5,5-70,4), P<0,0001 para eventos arrítmicos22.
El estudio REFINE
Resumiendo, ningún parámetro aislado (TWA, turbulencia de la frecuencia cardíaca, sensibilidad barorrefleja), en evaluación realizada 2 a 4 semanas (fase aguda) después de IAM, predijo resultados con éxito. La mejor precisión diagnóstica en la fase no aguda (10 a 14 semanas) después de IAM fue obtenida combinando TWA anormal y turbulencia de la FC, más FEVI <50%. Ese indicador compuesto identificó correctamente dos tercios de todos los pacientes que sufrieron un ataque cardíaco, con sensibilidad de 55%, especificidad de 86% y valor predictivo negativo de 96%. Es importante notar que la TWA medida durante stress por ejercicio o en registros de Holter presentó desempeño semejante, aunque hubiese sido evaluada en cada caso con una tecnología diferente.
En un análisis multivariado ajustado para edad, sexo, IAM anterior y diabetes, el indicador compuesto por Holter y TWA resultó en HR= 6,22 - 95% CI = (2,88 - 13,47), P<0,001, y la composición con TWA de ejercicio produjo HR = 5,08 95% CI = (2,17 - 11,89), P<0,00123.
A diferencia de los hallazgos del REFINE, otro estudio sobre evaluación de la TWA en el período de 7 a 30 días después de IAM (n= 119) resultó en 1 7 (14%) tests indeterminados, 50 (42%) tests positivos, y 52 (44%) tests negativos. En un período de seguimiento de 3 a 23 meses, la TWA tuvo el mejor valor pronóstico entre los indicadores (TWA, potenciales tardíos, fracción de eyección): 14 de los 15 pacientes con eventos arrítmicos tuvieron TWA positiva, con la mejor sensibilidad y valor predictivo negativo entre todos los parámetros analizados (93% y 98%, respectivamente; posibilidad relativa
La TWA se mostró muy eficiente como estratificador de riesgo en los pacientes post infarto del miocardio con FEVI < 30%, independiente el nivel de la enfermedad. De esta forma, como método no invasivo, puede ser una herramienta importante en la evaluación de los pacientes portadores de enfermedad isquémica.
La prevalencia de TWA fue evaluada en reposo y durante el ejercicio en sujetos aparentemente sanos (ninguno con medicación permanente), en un total de 48 individuos (edades 21-53 años, 29 hombres). Fueron excluidas enfermedades cardíacas funcionales y estructurales a través del histórico clínico y de evaluación por ECG de reposo y ejercicio, y ecocardiografía Doppler. Brotes transitorios de TWA fueron observados en 5 (10,4%) individuos. Fue registrada TWA sostenida en 2 (4,2%) sujetos, sin embargo apenas 1 (2,1%) se encuadró en todos los criterios de positividad, y ninguno de los 48 individuos desarrolló morbilidad por arritmia durante el seguimiento de 12-40 meses25. Un estudio más amplio (110 sujetos sanos, 20-75 años, 76 hombres) fue publicado el mismo año, con 5 (5%) sujetos que tuvieron test positivo de TWA, 98 (89%) individuos con TWA negativa, y 7 (6%) con test indeterminado de TWA. Nuevamente, no fue registrada ninguna morbilidad o mortalidad por arritmia durante seguimiento de 32±15 meses26.
La TWA fue evaluada en 100 voluntarios normales (8-17 años, sin historia de enfermedad cardíaca, con exámenes clínicos y ECG de reposo normales). El ruido excesivo perjudicó el registro adecuado de datos durante el ejercicio de 16 voluntarios y el reposo de otros 24 voluntarios, sin embargo todos los otros 76 voluntarios tuvieron TWA negativa en reposo. Nueve voluntarios (11% de los tests válidos) tuvieron alternancia sostenida, todos con frecuencias cardíacas iniciales más altas que los criterios adultos usuales: tuvieron variación de 120 a 158 lpm, mientras que el umbral usual de frecuencia cardíaca inicial es menor o igual a 110 lpm27.
Un subestudio del FINCAVAS
Jugadores de fútbol aficionados con y sin prolapso de válvula mitral y sujetos sedentarios, pareados por edad (tres grupos de 20 individuos), no tuvieron ningún test positivo de TWA en protocolos normales de stress por ejercicio29. TWA y estudios electrofisiológicos (EEF) también fueron realizados en atletas de competición profesionales, de diversos deportes, tanto sanos (n = 48) como con arritmias importantes, sin embargo sin patología arritmogénica (n = 52). Ningún atleta sano tuvo test positivo o algún evento durante seguimiento medio de 36 meses.
Por otro lado, 7 en 52 (13,5%) atletas con arritmias tuvieron test positivo de TWA, 5 de los cuales también tuvieron test positivo de EFF para TV y 1 positivo para taquicardia supraventricular grave (el otro se negó a hacer EEF). En el grupo de atletas arrítmicos, los 42 tests negativos de TWA fueron también controlados por EEF negativa, con excepción de uno, específicamente en tratamiento con amiodarona. Entre tanto, este sujeto con TWA negativa/EEF positiva no tuvo ningún evento durante seguimiento de 25,3 meses30.
Estudio reciente en atletas con arritmias ventriculares (n = 85, 61 hombres) enfatizó la buena correlación entre resultados de TWA y EEF en esa población. Números semejantes fueron descriptos para tests positivos de TWA (15 en 85, 18%), con menor frecuencia de tests negativos de TWA (57/85, 68%) y más tests indeterminados (13/85, 14%). Todos los atletas con TWA positiva tuvieron resultado de EEF positivo y todos los atletas con TWA negativa tuvieron resultado de EEF negativo. No se encontró alguna correlación entre resultados indeterminados de TWA y EEF. Con relación a la ocurrencia de eventos, atletas con TWA negativa no tuvieron ningún evento durante seguimiento medio de 30 meses, sin embargo 5 sujetos con TWA positiva, así como 2 sujetos con TWA indeterminada, relataron eventos en ese plazo31.
La TWA podrá volverse un buen estratificador de riesgo en individuos normales, sin embargo aun son necesarios estudios más profundos, con muestras de tamaños adecuados, para que se pueda contar con datos confiables respecto a estas poblaciones.
La TWA es un examen que depende esencialmente de la tecnología usada, una vez que las oscilaciones típicas de su amplitud (con magnitud del orden de pocos 1/50 mm en aumento normal de 10 mm/mV) están más allá de la resolución visual del médico. Como fue mencionado en la historia, hay diversas metodologías de evaluación de la TWA. Así, la elección de la metodología tendrá un impacto directo sobre los valores medidos y las limitaciones clínicas de la TWA, aunque los diferentes algoritmos de TWA tengan desempeño clínico semejante23,32. Esta sección tiene la intención de resumir los conceptos básicos, además de distinguir las características y las limitaciones clínicas de las más relevantes metodologías desarrolladas para análisis de TWA. De esta forma, fueron considerados relevantes los dos únicos algoritmos de análisis de TWA disponibles comercialmente (método espectral y media modificada móvil) y las más semejantes metodologías de investigación (demodulación compleja y media intralatidos).
Recordando la definición de TWA, el concepto básico es la frecuencia. Cuando está presente, la TWA ocurre siempre en la mitad de la frecuencia cardíaca o, en otras palabras, a una frecuencia de 0,5 ciclos por latido (cpl). Siempre que pensamos en detección automática de TWA, esta es la única información disponible
A partir de esa característica distintiva de la TWA frecuencia fija - pareció bastante lógico (o natural) que las primeras formas de análisis de TWA se hayan basado en el rastreo de esa frecuencia de 0,5 cpl. Ese abordaje actualmente es encontrado en el método espectral (SM) y en la demodulación compleja (CD).
El SM mide fluctuaciones de la onda T a través de la computación de diferencias punto a punto entre 128 lugares equidistantes en el ST-T en una serie de 1 28 latidos consecutivos alineados (ya descartados los latidos ectópicos y con ruido)33. En otras palabras, hay 128 tacogramas semejantes a aquellos usados en el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Después, son computados 128 espectros de frecuencia (de ahí el nombre de la metodología - SM), siendo calculada su media. El valor de la TWA es entonces evaluado en la frecuencia de 0,5 cpl (
El método CD fue presentado más tarde que el SM 36, como un algoritmo alternativo. Básicamente este método evalúa solamente la energía en la vecindad, próxima de la frecuencia de alternancias de 0,5 cpl, al revés de calcular las fluctuaciones a lo largo de una amplia franja de frecuencias, como hace el SM.
A medida que el campo de investigación de TWA maduró, una nueva familia de algoritmos surgió, todos basados en la comparación de estándares de latidos. Ese abordaje actualmente es encontrado en la media modificada móvil (MMA) y en la media intralatidos.
La MMA crea, recursivamente, dos estándares (modelos) de latidos, a partir de cualquier secuencia de latidos válidos (siendo un
El concepto y las características de la media intralatidos (IBA) son muy semejantes a aquellos presentados en el método MMA. Su marca distintiva es la repartición del complejo ST-T en tres intervalos de tiempo (T-inicial a T-pico - que incluye el segmento ST; T-pico a T-final; T-inicial a T-final) y la computación de valores distintos de la TWA para cada uno de ellos39-41.
Hallazgos iniciales obtenidos en estudios de Holter afirmaron que la magnitud de la TWA responde a fluctuaciones circadianas y alteraciones fisiológicas40,42,43. Análisis multivariados de ECCs ambulatorios de 24 horas, registrados en pacientes de la base de datos del ensayo ATRAMI
Sobre procesos patológicos que afectan la magnitud de TWA, Shusterman et al.40 demostraron un aumento en la magnitud de TWA precediendo el comienzo espontáneo de taqu
Otros estudios investigaron los efectos de stress mental agudo (por recapitulación de recuerdos que indujeron enojo o por aritmética mental) sobre la TWA. Kop et al.43 concluyeron que eso aumenta la amplitud de la TWA en pacientes con CDI, con enfermedad arterial coronaria documentada (n=23), en frecuencias cardíacas más bajas que las de los protocolos de ejercicio usados actualmente en la evaluación de TWA43. Lampert et al.48 no solamente registraron TWA aumentada debido a stress mental en pacientes con CDI (n=33), sino también descubrió que las alteraciones de la TWA se correlacionaron bien con alteraciones en la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y catecolaminas48, en la misma línea de las evidencias anteriores que el stress mental altera tanto el largo de ciclo como la cesación de TV en pacientes con CDI sin isquemia49.
Finalmente, algunas influencias externas también pueden afectar la TWA. Estimulación de la medula espinal (SCS) es usada actualmente en pacientes con angina no tratable y se supone que tenga un efecto antiarrítmico sobre el substrato arritmogénico. El estudio de los estándares de TWA para evaluar alteraciones en el substrato arrítmico indica que pacientes que originalmente tuvieron tests positivos de TWA de alta amplitud cuando el estimulador estaba desconectado, experimentaron un descenso de los valores de TWA (sin embargo, aun con test positivo de TWA) después de 2 horas de la SCS. Después de 24 horas de la SCS, todos los pacientes se volvieron TWA negativos. En esta muestra, todos los pacientes estaban ya en pleno tratamiento con betabloqueantes y ninguna alteración de la frecuencia cardíaca basal o de la conducción atrioventricular fue observada en tests consecutivos de TWA. Esos hallazgos sugieren un efecto de remodelado dependiente del tiempo sobre el substrato arritmogénico (evaluado por TWA) independiente de remoción simpática50.
Otra influencia externa - shocks de CDI durante test de desfibrilación normal (n = 65 pacientes) - aumentó agudamente la magnitud de la TWA, mediada en parte por estimulación simpática43. Además de eso, son necesarios estudios para demostrar si ese aumento de la TWA puede ser asociado al mecanismo más común de muerte súbita en pacientes con CDI51, i.e., la disociación electromecánica post shock que sigue a una TV/FV tratada. Sobre este tópico, un aspecto clave a ser considerado es que problemas en el ciclo celular de calcio - ya asociados a la disfunción ventricular mecánica - son fuertemente relacionados la APD-alternans4,14,15,17.
El papel pronóstico de la TWA en la estratificación de riesgo clínico es cada vez más claro, pero aun crea algunas controversias. Por un lado, la literatura actualmente disponible presenta fuertes evidencias de un buen desempeño pronóstico (notablemente, su valor predictivo negativo) en poblaciones clínicas específicas, tales como enfermedad cardíaca isquémica, después de IAM, cardiomiopatía no isquémica. La TWA también igualaría, o tendría exactitud pronóstica superior al EEF en otras poblaciones (por ex., atletas con arritmias). Por otro lado, el valor clínico de la evaluación de TWA aun es asunto para investigación más profunda en muchos de los sus aspectos, particularmente: otras poblaciones clínicas de relevancia (p. ej., Chagas) deben ser estudiadas; otros protocolos de estudio (p. ej., comparaciones entre la TWA en Holter y la TWA inducida por esfuerzo o estrés farmacológico) deben ser incluidos; los tecnicismos de cada metodología de medición de TWA deben ser considerados correctamente en los protocolos clínicos a ser delineados.
Los próximos pasos en la creación de nuevos protocolos y aplicaciones, en la exploración más profunda de las posibilidades clínicas de la TWA, o en el llenado de las lagunas actuales en la base de conocimiento de la TWA, siguen una dirección: médicos e investigadores deben explotar mejor las características tecnológicas de las diversas tecnologías disponibles para evaluación de la TWA disponibles - cada una con sus propios puntos fuertes y debilidades - conscientes del hecho de que los valores de TWA obtenidos responden la diversos otros factores además de medicaciones.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.