FUNDAMENTO: A associação entre ácido úrico (AU) e as variáveis de risco cardiovascular permanece controversa em estudos epidemiológicos. OBJETIVO: Avaliar a associação entre o AU, pressão arterial (PA), índices antropométricos e variáveis metabólicas em população não hospitalar estratificada por quintis de AU. MÉTODOS: Em estudo observacional transversal, foram avaliados 756 indivíduos (369M), com idade de 50,3 ± 16,12 anos, divididos em quintis de AU. Foram obtidos PA, índice de massa corporal (IMC), circunferência abdominal (CA), AU, glicose, insulina, HOMA-IR, colesterol (CT), LDL-c, HDL-c, triglicerídeos (TG), creatinina (C). Foi calculada a taxa de filtração glomerular estimada (TFGE) e considerada hipertensão arterial (HA) quando a PA > 140x90 mmHg, sobrepeso/obesidade (S/O) quando IMC > 25 kg/m² e síndrome metabólica (SM) de acordo com a I Diretriz Brasileira de SM. RESULTADOS: 1) Não houve diferença entre os grupos na distribuição por sexo e faixa etária; 2) Os maiores quintis de AU apresentaram maiores médias de idade (p < 0,01), IMC, CA (p < 0,01), PAS, PAD (p < 0,001), CT, LDL-c, TG (p < 0,01), C e TFGE (p < 0,001) e menor média de HDL-c (p < 0,001); 3) O grupo com maior quintil de AU mostrou maiores prevalências de HA, S/O e SM (p < 0,001); 4) Maiores percentuais dos menores quintis de insulina (p < 0,02) e de HOMA-IR (p < 0,01) foram encontrados nos menores quintis de AU; 5) Em análise de regressão logística, o AU e as variáveis que compõem a SM apresentaram-se associados à ocorrência de SM (p < 0,01). CONCLUSÃO: Maiores quintis de ácido úrico associaram-se a pior perfil de risco cardiovascular e a pior perfil de função renal na amostra populacional não hospitalar estudada.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Embora os fatores de risco clássicos já tenham seu papel bem estabelecido no contexto das DCV, diversas condições emergentes, denominadas marcadores de risco, ainda não têm esta associação definitivamente comprovada. Estudos se fazem necessários para compreender o verdadeiro papel que desempenham nesse cenário e se de fato poderão agregar valor na identificação precoce de indivíduos sob risco de desenvolver DCV. Dentre estes estudos, destaca-se o do ácido úrico, que tem se comportado como um fator de risco cardiovascular em vários estudos longitudinais1-5. Entretanto, a presença de variáveis de confusão, como obesidade, consumo de álcool, idade, diabete e uso de diuréticos, dificultaram, até o presente momento, estabelecer de forma inequívoca o papel do ácido úrico como um fator de risco independente para eventos cardiovasculares.
A associação entre hiperuricemia e hipertensão arterial vem sendo observada há mais de um século1, mas permanece obscuro se a hipeuricemia tem um papel causal na hipertensão arterial ou se é meramente um marcador do processo fisiopatológico. Recentes pesquisas no campo experimental estabeleceram possíveis mecanismos pelos quais a hiperuricemia poderia causar hipertensão. Em modelos animais, o ácido úrico causou diminuição da óxido nítrico sintetase, injúria da arteríola aferente, aumento na produção de renina e lesão tubular renal6,7. Mais ainda, em ratos, também foi demonstrada estreita correlação entre hiperuricemia e síndrome metabólica por provável mecanismo envolvendo a inibição da função endotelial8. Sabe-se que a insulina necessita de óxido nítrico para estimular a captação da glicose e a disponibilidade do óxido nítrico está diminuída quando ocorre hiperuricemia9.
Neste contexto, a inserção do AU como variável para a estratificação de risco cardiovascular pode ser interessante, por ser um exame de fácil realização e de baixo custo, podendo ser útil na prática clínica, especialmente em portadores de síndrome metabólica e hipertensão arterial.
O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação entre o ácido úrico e as variáveis de risco cardiovascular em uma população não hospitalar, brasileira, com ampla variação de idade.
Estudo transversal cuja amostra foi obtida a partir de um banco de dados de uma população não hospitalar do setor de hipertensão arterial do Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). A amostra foi originada de pacientes submetidos a exames admissionais, pré-operatórios de cirurgias não cardíacas e avaliação clínica para atividade física regular. Foram considerados elegíveis para inclusão nesse estudo, indivíduos de ambos os sexos com mais de 20 anos, que tivessem em seus registros dados demográficos, de história clínica e de exame físico, além de avaliação laboratorial com dosagem de ácido úrico, glicemia, lípides séricos e creatinina.
A amostra foi constituída por 756 indivíduos com mais de 20 anos (média de 50,3 anos), sendo 369 do sexo masculino (48,8%). Os pacientes foram distribuídos por estratos de 20 anos.
Em todos, foram colhidos dados demográficos e realizada uma avaliação clínica para coleta de história médica e realização de exame físico constando de aferição de pressão arterial, peso e altura para cálculo do IMC, medida da circunferência abdominal. Ainda foi colhida amostra sanguínea, em jejum de 12 horas, para determinação dos seguintes exames laboratoriais: glicose, insulina, HOMA IR10, ácido úrico, creatinina. Foi também calculada a taxa de filtração glomerular, estimada pela fórmula de Cockroft-Gault (140-idade x peso/ creatinina x72 para os homens, e, para as mulheres, multiplicado pelo fator de correção de 0,85), colesterol total, HDL-c, triglicerídeos e o LDL-c, através da fórmula de Friedwald.
A dosagem de insulina e o cálculo do HOMA-IR foram realizados em 498 pacientes, nos quais a dosagem de insulina foi realizada e o HOMA-IR foi calculado de acordo com a fórmula: insulina de jejum x glicose plasmática de jejum/ 405. O diagnóstico de Síndrome Metabólica foi considerado segundo os critérios da I Diretriz de Síndrome Metabólica11. O diagnóstico de hipertensão arterial foi considerado conforme a V Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial12.
A amostra foi estratificada por quintis de ácido úrico segundo o sexo, tendo sido constituídos 5 grupos de G1 a G5, em ordem crescente dos quintis de ácido úrico. Para o sexo masculino (M), os valores correspondentes aos quintis de ácido úrico foram
Os dados foram analisados através do programa estatístico "
Foram utilizados os seguintes métodos estatísticos, considerando-se 0,05 ou 5,0% (p = 0,05) o nível de rejeição da hipótese de nulidade:
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Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto, sob número 2322-CEP/HUPE, em 10 de dezembro de 2008.
A distribuição dos indivíduos foi uniforme por gênero e por faixas etárias analisadas (
As médias de PAS, PAD, colesterol total, triglicerídeos e de creatinina aumentaram significativamente quanto maiores foram os quintis de ácido úrico (
Na amostra total, foi encontrada uma prevalência de 48,3% de hipertensão arterial, 33,6% de síndrome metabólica, 62,4% de sobrepeso e obesidade, 55,9% de hipercolesterolemia, 14,9% de glicemia de jejum alterada, 4,1% de diabete, 24,9% de hipertrigliceridemia e 33,9% de HDL baixo (
As prevalências de hipertensão arterial, sobrepeso/obesidade (
Em relação à insulina e ao HOMA-IR, houve maior predomínio dos maiores quintis de insulina e HOMA-IR nos quintis superiores de ácido úrico com c2 = 35,761 e p = 0,003 para HOMA-IR e c2 = 31,393 e p = 0,012 para insulina (
Este estudo trouxe contribuições para o melhor entendimento do comportamento do ácido úrico em relação às variáveis clínicas, metabólicas e de função renal associadas a maior risco cardiovascular, mormente por se tratar de um trabalho com um número significativo de indivíduos de origem não hospitalar, em uma população brasileira, cujos dados são pouco disponíveis até o presente momento. Vários estudos populacionais demonstraram ser o ácido úrico variável independente de risco para fatores de risco cardiovasculares2-5,13-25.
A população estudada no presente estudo é uma amostra de conveniência, sem cálculo de tamanho amostral, e, como tal, pode não refletir as características da população em geral. Por outro lado, o fato de ter tamanho representativo e ser de origem não hospitalar pode ter atenuado o possível viés de seleção.
Em relação à média de idade dos indivíduos dessa série (50,3 anos), não há diferenças significativas em relação a maior parte dos estudos sobre o tema3,18, excetuando-se os trabalhos realizados em crianças e adolescentes, como no estudo de Bogalusa14 ou no ensaio conduzido por Forman e cols.26, cuja média de idade foi de 61 anos.
Com relação à presença de fatores de risco, foi observada uma prevalência aumentada de HAS no presente estudo (48,3%), em contraste com a taxa esperada de 31,0% para a região sudeste brasileira. Uma possível explicação para esse fato pode ser a faixa etária desses indivíduos, uma vez que foram incluídos pacientes idosos (acima de 80 anos) e ainda que 30,0% da população do estudo tinham mais de 60 anos de idade, faixa etária na qual a prevalência de hipertensão arterial é reconhecidamente maior.
A SM foi encontrada em 34,5% desses indivíduos, ultrapassando as prevalências descritas em diversas séries24,27. Cabe lembrar a ausência de dados nacionais a tal respeito para efeito de comparação28. Entretanto, diversos estudos têm apontado prevalências de SM que variaram de 8,0% a 70,7%, dependendo da faixa etária. É possível que as taxas observadas no presente estudo devam-se não só a faixa etária mais elevada desses indivíduos, como também por ser esta uma população com mais de 60,0% de prevalência de obesidade.
Para o diabete, foi encontrada uma prevalência semelhante àquela observada em nosso país, que é de 4,0%2 em grandes séries, como o estudo de Framigham2, onde constatou-se 2,7% de diabete na população estudada.
Do ponto de vista hemodinâmico, nota-se que houve maiores médias de pressão arterial nos maiores quintis de ácido úrico, correspondendo aos resultados também encontrados por Conen e cols.29.
Quanto à prevalência de hipertensão arterial pelos quintis de ácido úrico, foi demonstrado claramente haver uma associação significativa entre tais variáveis. Esse tem sido o resultado encontrado em diversas publicações, conforme podemos verificar desde 1994 com o
A explicação biológica para tal fato tem como ponto de apoio as pesquisas realizadas em modelo animal com ratos, onde, após a indução de hiperuricemia, houve desenvolvimento de hipertensão arterial por provável redução do óxido nítrico na mácula densa renal e por estímulo direto do sistema renina-angiotensina, sendo ambos os mecanismos causadores de vasoconstrição e, portanto, de elevação da pressão arterial6,7.
No entanto, na outra ponta dessa argumentação, encontra-se a possibilidade de que o aumento do ácido úrico possa estar presente em condições clínicas sabidamente pró-inflamatórias, como a HAS e a SM, por sua ação antioxidante e, portanto, representar apenas um mecanismo bioquímico de defesa30-32 contra a progressão da aterosclerose. Assim, não seria um fator independente de risco para essas síndromes, mas, antes, apenas parte do cortejo clínico.
Em relação às variáveis metabólicas, as prevalências de colesterol, triglicerídeos e de intolerância à glicose foram significativamente maiores nos maiores quintis de AU. A associação com colesterol e triglicerídeos também foi encontrada na população estudada no
Na análise da distribuição dos quintis de insulina e HOMA-IR, em relação aos quintis de ácido úrico, este trabalho mostrou de forma significativa uma associação entre maiores quintis de ácido úrico e maiores quintis tanto de insulina como de HOMA-IR, achado consistente com a série conduzida por Forman e cols.26. Para o HOMA-IR, Ishizaka e cols.24 demonstraram maiores prevalências desta variável por quintis de ácido úrico. Quanto à presença de diabete, o presente estudo mostrou que a prevalência desta patologia foi significativamente maior nos grupos com maiores níveis de ácido úrico, resultado consistente com grandes estudos longitudinais, como o estudo de Framingham2 ou a coorte de 9.104 indivíduos do estudo ARIC3. Esses achados sugerem que a hiperuricemia esteja associada à resistência insulínica, condição subjacente à síndrome metabólica.
Em relação à síndrome metabólica, encontrou-se, também, maior prevalência nos grupos com maiores níveis de ácido úrico e, do mesmo modo, a literatura aponta esta associação, como podemos observar no estudo conduzido por Kawadae cols.25, onde 981 trabalhadores japoneses foram avaliados e verificou-se a associação entre síndrome metabólica e hiperuricemia.
O grupo de Ishizaka24 também demonstrou de maneira significativa a associação entre síndrome metabólica e AU, ao estudar, de forma transversal, 8.144 indivíduos de ambos os sexos, estratificados por quartis de ácido úrico. A maior prevalência de síndrome metabólica por níveis crescentes de ácido úrico também foi demonstrada no estudo realizado por Choi e Ford16,17 utilizando dados do NHANES. Em alguns outros trabalhos, como o de Coutinho e cols.33 e Desai e cols.15, nota-se que o ácido úrico esteve associado a componentes que constituem a síndrome metabólica, sendo esta associação tanto maior quanto maior o número de componentes presentes desta síndrome.
Recentemente, em estudo realizado no Brasil por Franco e cols.34, em pacientes hipertensos de Cuiabá, observou-se maior prevalência de SM em pacientes portadores de hiperuricemia34.
Como limitação do presente estudo, destaca-se que esta não é uma amostra de base populacional. Entretanto, o número de indivíduos estudados é bastante expressivo e corresponde a um cenário real de avaliação de fatores de risco cardiovascular em uma população não hospitalar. Dados como o uso de medicamentos, etilismo e presença de menopausa não estavam disponíveis e são fatores que podem interferir, ao menos parcialmente, nos resultados encontrados. Além disso, trata-se de estudo transversal, permitindo tão somente a análise de associação de variáveis, sem inferências temporais.
O presente estudo indica a possibilidade de que o ácido úrico esteja associado às variáveis de risco cardiovascular e à síndrome metabólica, podendo ser útil na avaliação do risco cardiovascular individual.
A existência de uma base racional fisiopatológica para explicar a relação do ácido úrico com os fatores de risco cardiovascular, aliada à facilidade de mensuração do ácido úrico e da existência de terapia apropriada para tratá-lo, reforçam a necessidade de novas pesquisas para compreender melhor a sua participação no cenário das doenças cardiovasculares.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Monica Cristina Campos Barbosa pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Andréa Araujo Brandão Rua General Tasso Fragoso, 24/503 - Lagoa 22470-170 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 09/03/10; revisado recebido em 24/06/10; aceito em 16/07/10.
BACKGROUND: The association between uric acid (UA) and cardiovascular risk variables remains a controversial issue in epidemiological studies. OBJECTIVE: To evaluate the association between UA, blood pressure (BP), anthropometric indices and metabolic variables in a non-hospitalized population stratified by UA quintiles. METHODS: A cross-sectional observational study evaluated 756 individuals (369 males), aged 50.3 ± 16.12 years, divided in UA quintiles. BP, body mass index (BMI), abdominal circumference (AC), UA, glucose, insulin, HOMA-IR, total cholesterol (TC), LDL-c, HDL-c, triglycerides (TG) and creatinine (C) levels were obtained. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated and arterial hypertension (AH) was considered when BP > 140x90 mmHg, overweight/obesity (OW/O) was considered when BMI > 25 kg/m² and metabolic syndrome (MS) was established according to the I Brazilian Guideline of MS. RESULTS: 1) There was no difference between the groups regarding the distribution by sex and age range; 2) The highest UA quintiles presented higher mean age (p < 0.01), BMI, AC (p < 0.01), SBP, DBP (p < 0.001), TC, LDL-c, TG (p < 0.01), C and eGFR (p < 0.001) and lower mean HDL-c (p < 0.001); 3) The group with the highest UA quintile showed higher prevalence of AH, OW/O and MS (p < 0.001); 4) Higher percentages of the lowest quintiles of insulin (p < 0.02) and HOMA-IR (p < 0.01) were observed with the lowest quintiles of UA; 5) A logistic regression analysis showed that UA and the variables that compose MS were associated with the occurrence of MS (p < 0.01). CONCLUSION: Higher quintiles of uric acid were associated with a worse cardiovascular risk profile and a worse kidney function profile in the non-hospitalized population sample studied.
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Although the role of classic risk factors have been well-established in the context of cardiovascular disease (CVD), several emergent conditions, called risk marker, have not had their association definitely demonstrated. Studies are necessary to understand the actual role they have in this scenario and whether they can actually be of value in the early identification of individuals at risk of developing CVD. Among these studies, is the one on uric acid (UA), which has behaved as a cardiovascular risk factor in several cross-sectional studies1-5. However, the presence of several confounding variables, such as obesity, alcohol consumption, age, diabetes and use of diuretics have made it difficult, to date, to indisputably establish the role of UA as an independent risk factor for cardiovascular events.
The association between hyperuricemia and arterial hypertension has been under observation for more than a century1, but whether hyperuricemia has a causal role in arterial hypertension (AH) or if it is only a marker of the physiopathological process is yet to be elucidated.
Recent experimental researches have established possible mechanisms through which hyperuricemia can cause hypertension. In animal models, UA caused a decrease in nitric oxide synthetase (NOS), afferent arteriole injury, increased renin production and renal tubule injury6,7. Moreover, a close association was demonstrated between hyperuricemia and metabolic syndrome in rats, due to a probable mechanism involving endothelial function inhibition8. It is known that insulin needs nitric oxide (NO) to stimulate glucose uptake and the NO availability is decreased when hyperuricemia occurs9.
In this context, the inclusion of UA as variable for the stratification of cardiovascular risk seems interesting, as it is an easy-to-perform and low-cost test that can be useful in clinical practice, especially in individuals with metabolic syndrome and arterial hypertension.
The present study aimed at evaluating the association between uric acid and cardiovascular risk factors in a non-hospitalized Brazilian population, covering a wide age range.
The present was a cross-sectional study, of which sample was obtained from the database of a non-hospitalized population from the service of arterial hypertension of
The sample consisted of 756 individuals aged 20 years or older (mean of 50.3 years), of which 369 were males (48.8%). The patients were distributed by 20-year strata.
All individuals had their demographic data collected followed by a clinical assessment to collect medical history data; additionally, a physical examination was carried out, which consisted of BP levels, weight and height measurement for BMI calculation and abdominal circumference measurement. A blood sample was collected after a 12-hour fast for the laboratory assessment, which included: glucose, insulin, HOMA-IR10, uric acid and creatinine levels. The glomerular filtration rate was also calculated through the Cockroft-Gault formula (140-age x weight/creatinine x 72 for men and for women, multiplied by the correction factor of 0.85), total cholesterol, HDL-c, triglycerides and LDL-c, through Friedewald's formula.
The measurement of insulin and HOMA-IR calculation was carried out in 498 patients, in whom insulin was measured and HOMA-IR was calculated according to the formula: fasting insulin x plasma fasting glucose/405. The diagnosis of MS was considered according to the criteria of the I Guideline for Metabolic Syndrome11. The diagnosis of arterial hypertension was considered according to the V Brazilian Guideline for Arterial Hypertension12.
The sample was stratified by quintiles of uric acid according to sex and 5 groups were constituted, G1 to G5, according to the crescent order of UA quintiles. For the male sex (M), the values corresponding to the quintiles of UA were
The data were analyzed using the statistical package "SPSS for Windows", release 8.0.0, Copyright SPSS Inc. 1989 - 1997.
The following statistical methods were employed, with the level of rejection of the nullity hypothesis set at 0.05 or 5.0% (p = 0.05):
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This study was approved by the Ethics Committee of
The distribution of individuals was uniform by gender and age range analyzed (
The prevalences of arterial hypertension, overweight/obesity (
Regarding insulin and HOMA-IR, there was a higher predominance of the highest quintiles of insulin and HOMA-IR in the upper quintiles of uric acid with c2 = 35.761 and p = 0.003 for HOMA-IR and c2 = 31.393 and p = 0.012 for insulin (
This study brought contributions to the better understanding of the behavior of uric acid in relation to the clinical, metabolic and renal function variables associated with a higher cardiovascular risk, especially as it included a significant number of non-hospitalized individuals from the Brazilian population, whose data were scarcely available up to the present moment. Several studies have demonstrated that UA is an independent risk variable for cardiovascular risk factors2-5, 13-25.
The population studied in the present study is a convenience sample, with no sample size calculation, and thus, cannot reflect the characteristics of the general population. On the other hand, the fact that it has a representative size and its non-hospital origin might have attenuated the possible selection bias.
Regarding the mean age of the individuals in this series (50.3 years), there are no significant differences in relation to most studies on the subject3,18, except for the studies carried out in children and adolescents, such as the one by Bogalusa14 or the trial carried out by Forman et al26, in which mean age was 61 years.
Regarding the presence of risk factors, an increased prevalence of systemic arterial hypertension was observed in the present study (48.3%), in contrast with the expected rate of 31.0% for the Brazilian southeast region. A possible explanation for this fact might be the age range of these individuals, as elderly patients (> 80 years) were included in the study, as well as the fact that 30.0% of the study population was older than 60 years, an age range at which the prevalence of arterial hypertension is known to be higher.
MS was observed in 34.5% of these individuals, higher than the prevalences described in several studies24,27. It is noteworthy the fact that there are no national data on the subject for the purpose of comparison28. However, several studies have shown prevalences of MS that vary from 8.0% to 70.7%, depending on the age range. It is possible that the rates observed in the present study are due not only to the oldest age range to which these individuals belong, but also because this population presented more than 60.0% of obesity prevalence.
Regarding diabetes, a similar prevalence was found to that observed in our country, which is 4.0%2, in large series, such as the Framingham study's2, which showed a prevalence of 2.7% of diabetes in the studied population.
From the hemodynamic point of view, it can be observed that there were higher means of BP at the highest quintiles of UA, which corresponds to the results found by Conen et al29.
As for the prevalence of arterial hypertension by quintiles of UA, it was clearly demonstrated that there was a significant association between these variables. This has been the result found in several publications, as it can be verified since 1994 with The Olivetti Heart Study23, where UA was associated with cardiovascular risk factors such as arterial hypertension or, in the study carried out by Perlstein et al4 in 2,062 individuals, over a 21-year period, where arterial hypertension was also associated with higher quintiles of UA. Similarly the series by Mellen et al3, during a nine-year follow-up period, showed that arterial hypertension was more prevalent in patients with higher levels of UA, in a sample of 9,104 bi-ethnic individuals of both sexes.
The biological explanation for this fact is supported by studies carried out with animal models with rats, which showed the development of arterial hypertension after the induction of hyperuricemia, caused by a probable decrease in nitric oxide in the renal macula densa and by direct stimulation of the renin-angiotensin system, with both mechanisms causing vasoconstriction and therefore, blood pressure increase6,7.
However, on the other hand, there is the possibility that the increase in UA might be present in clinical conditions known to be pro-inflammatory, such as systemic arterial hypertension and MS, due to its antioxidant action, and therefore, represents only a biochemical defense mechanism30-32 against atherosclerosis progression. Thus, it would not be an independent risk factor for these syndromes, but just part of the clinical picture.
Regarding the metabolic variables, the prevalences of cholesterol, triglycerides and glucose intolerance were significantly higher in the higher quintiles of UA. The association with cholesterol and triglycerides was also found in the population studied by the Normative Aging Study. As for HDL-c, this study demonstrated an inverse association with the quintiles of UA and the same was verified in the 425 patients studied by Zocalli et al27.
At the analysis of distribution of insulin and HOMA-IR quintiles, in relation to the quintiles of UA, the present study showed a significant association between higher quintiles of UA and higher quintiles of both insulin and HOMA-IR, a finding that is consistent with the ones observed by Formam et al26. Regarding HOMA-IR, Ishizaka et al24 demonstrated higher prevalences of this variable by quintiles of UA. As for the presence of diabetes, the present study showed that the prevalence of this pathology was significantly higher in the groups with higher levels of UA, a result consistent with large longitudinal studies, such as the Framingham study2 or the cohort of 9,104 individuals from the ARIC study3. These findings suggest that hyperuricemia is associated with insulin resistance, a condition underlying metabolic syndrome.
Regarding the MS, there was also a higher prevalence in the groups presenting higher levels of UA, and similarly, the literature demonstrates such association, as it can be observed in the study by Kawada et al25, where 981 Japanese workers were assessed and which showed an association between MS and hyperuricemia.
The Ishizaka24 also demonstrated a significant association between MS and UA levels, in a cross-sectional study of 8,144 individuals of both sexes, stratified by quartiles of UA. The highest prevalence of MS with increasing levels of UA was also demonstrated by a study carried out by Choi and Ford16, 17 using data from NHANES. In some other studies, such as the one by Coutinho et al33 and Desai et al15, it can be observed that US was associated with components that constitute MS, and the higher the number of components of the syndrome, the higher the association.
Recently, in a study carried out in Brazil by Franco et al34, in hypertensive patients from Cuiaba, demonstrated a higher prevalence of MS in patients with hyperuricemia34.
Among the limitations of the present study is the fact this is not a population-based sample. However, the number of individuals studied is quite significant and corresponds to a real scenario of assessment of cardiovascular risk factors in a non-hospital population. Data such as use of medications, alcohol consumption and presence of menopause were not available and are factors that can interfere, at least partially, with the observed results. Additionally, the present was a cross-sectional study, allowing only the analysis of the association of variables, without temporal inferences.
The present study indicates the possibility that the uric acid is associated with cardiovascular risk variables and metabolic syndrome and that it can be useful in the individual cardiovascular risk assessment.
The existence of a physiopathological rational basis to explain the association between the uric acid and cardiovascular risk factor, together with the fact that uric acid is easy to measure and the existence of the appropriate therapy to treat it, reinforce the need for new researches to better understand its participation in the cardiovascular disease scenario.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Monica Cristina Campos Barbosa, from
FUNDAMENTO: La asociación entre ácido úrico (AU) y las variables de riesgo cardiovascular permanece controvertida en estudios epidemiológicos. OBJETIVO: Evaluar la asociación entre el AU, presión arterial (PA), índices antropométricos y variables metabólicas en población no hospitalaria estratificada por quintiles de AU. MÉTODOS: En estudio observacional transversal, se evaluaron a 756 individuos (369 hombres), con promedio de edad de 50,3 ± 16,12 años, divididos en quintiles de AU. Se obtuvieron PA, índice de masa corporal (IMC), circunferencia abdominal (CA), dosis de AU, glucosa, insulina, HOMA-IR, colesterol (CT), LDL-c, HDL-c, triglicéridos (TG), creatinina (C). Se calculó la tasa de filtración glomerular estimada (TFGE) y considerada como hipertensión arterial (HA) cuando la PA > 140 x 90 mmHg, sobrepeso/obesidad (S/O) cuando IMC > 25 kg/m² y síndrome metabólico (SM) de acuerdo con la I Directriz Brasileña de SM. RESULTADOS: 1) no hubo diferencia entre los grupos en la distribución por sexo y grupo de edad; 2) los mayores quintiles de AU presentaron mayores promedios de edad (p < 0,01), IMC, CA (p < 0,01), PAS, PAD (p < 0,001), CT, LDL-c, TG (p < 0,01), C y TFGE (p < 0,001) y menor promedio de HDL-c (p < 0,001); 3) el grupo con mayor quintil de AU reveló mayores prevalencias de HA, S/O y SM (p < 0,001); 4) mayores porcentuales de los menores quintiles de insulina (p < 0,02) y de HOMA-IR (p < 0,01) fueron encontrados en los menores quintiles de AU; 5) en análisis de regresión logística, el AU y las variables que componen la SM se presentaron asociados a la ocurrencia de SM (p < 0,01). CONCLUSIÓN: Mayores quintiles de ácido úrico se asociaron a un peor perfil de riesgo cardiovascular y a un peor perfil de función renal en la muestra poblacional no hospitalaria estudiada.
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Correspondencia
Aunque los factores de riesgo clásicos ya tenían su papel bien aclarado en el marco de las enfermedades cardiovasculares (ECV), diversas condiciones emergentes, denominadas marcadores de riesgo, no tienen todavía esta asociación definitivamente comprobada. Estudios se hacen necesarios para comprender el verdadero rol que juegan en esta escena y si de hecho podrán agregar valor en la identificación precoz de individuos bajo riesgo de desarrollar ECV. De entre estos estudios, se destaca aquello del ácido úrico, que viene comportándose como un factor de riesgo cardiovascular en varios estudios longitudinales1-5. Sin embargo, la presencia de variables de confusión, como obesidad, consumo de alcohol, edad, diabetes y utilización de diuréticos, dificultaron, hasta el presente momento, establecer de forma inequívoca el papel del ácido úrico como un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares.
La asociación entre hiperuricemia e hipertensión arterial viene siendo observada desde hace más de un siglo1, sin embargo permanece obscuro si la hipeuricemia tiene un rol causal en la hipertensión arterial o si es meramente un marcador del proceso fisiopatológico. Recientes investigaciones en el campo experimental establecieron posibles mecanismos por los cuales la hiperuricemia podría ocasionar hipertensión. En modelos animales, el ácido úrico ocasionó disminución del óxido nítrico sintetasa, injuria de la arteriola aferente, aumento en la producción de renina y lesión tubular renal6,7. Todavía más, en ratones, se reveló también estrecha correlación entre hiperuricemia y síndrome metabólico por probable mecanismo implicando la inhibición de la función endotelial8. Se sabe que la insulina necesita de óxido nítrico para estimular la capacitación de la glucosa y la disponibilidad del óxido nítrico está disminuida cuando se produce hiperuricemia9.
En este marco, la inserción del AU como variable para la estratificación de riesgo cardiovascular puede ser interesante, por ser un examen de fácil realización y de bajo costo, pudiendo ser útil en la práctica clínica, especialmente en portadores de síndrome metabólico e hipertensión arterial.
El presente estudio tiene por objeto evaluar la asociación entre el ácido úrico y las variables de riesgo cardiovascular en una población no hospitalaria, brasileña, con amplia variación de edad.
Estudio transversal cuya muestra se obtuvo a partir de un banco de datos de una población no hospitalaria del sector de Hipertensión Arterial del Hospital Universitario Pedro Ernesto de la Universidad del Estado de Rio de Janeiro (UERJ). La muestra se originó de pacientes sometidos a exámenes de admisión, preoperatorios de cirugías no cardíacas y evaluación clínica para la actividad física regular. Se consideraron como elegibles para inclusión en este estudio, a los individuos de ambos sexos con más de 20 años, que tuvieran en sus registros datos demográficos, de historia clínica y de examen físico, además de evaluación laboratorial con dosificación de ácido úrico, glucemia, lípidos séricos y creatinina.
La muestra se constituyó por 756 individuos con más de 20 años (promedio de 50,3 años), siendo 369 del sexo masculino (48,8%). Los pacientes fueron distribuidos por estratos de 20 años.
En todos, se recolectaron datos demográficos y se llevó a cabo una evaluación clínica para la recolección de historia médica y la realización de examen físico teniendo en cuenta la toma de la presión arterial, el peso y la altura para el cálculo del IMC, la medición de la circunferencia abdominal. Todavía se recolectó la muestra sanguínea, en ayuno de 12 horas, para la determinación de los siguientes análisis laboratoriales: glucosa, insulina, HOMA IR10, ácido úrico, creatinina. También se calculó la tasa de filtración glomerular, estimada por la fórmula de Cockroft-Gault (140-edad x peso/ creatinina x72 para los varones, y, para las mujeres, multiplicado por el factor de corrección de 0,85), colesterol total, HDL-c, triglicéridos y el LDL-c, a través de la fórmula de Friedwald.
La dosificación de insulina y el cálculo del HOMA-IR se llevaron a cabo en 498 pacientes, en los que la dosificación de insulina se realizó y el HOMA-IR se calculó de acuerdo con la fórmula: insulina de ayuno x glucosa plasmática de ayuno/ 405. El diagnóstico de síndrome metabólico se consideró según los criterios de la I Directriz de Síndrome Metabólico11. El diagnóstico de Hipertensión Arterial se consideró conforme la V Directriz Brasileña de Hipertensión Arterial12.
La muestra se estratificó por quintiles de ácido úrico según el sexo, y se conformó 5 grupos de G1 a G5, en orden creciente de los quintiles de ácido úrico. Para el sexo masculino (M), los valores correspondientes a los quintiles de ácido úrico fueron
Los datos se analizaron a través del programa estadístico "
Se utilizaron los siguientes métodos estadísticos, tomando en consideración un 0,05% ó un 5% (p = 0,05) el nivel de rechazo de la hipótesis de nulidad:
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Pedro Ernesto, bajo número 2322-CEP/HUPE, en 10 de diciembre de 2008.
La distribución de los individuos fue uniforme por género y por grupos de edad analizados (
Los promedios de PAS, PAD, colesterol total, triglicéridos y de creatinina aumentaron significativamente cuanto mayores fueron los quintiles de ácido úrico (
En la muestra total, se encontraron una prevalencia de 48,3% de hipertensión arterial, 33,6% de síndrome metabólico, 62,4% de sobrepeso y obesidad, el 55,9% de hipercolesterolemia, el 14,9% de glucemia de ayuno alterada, el 4,1% de diabetes, el 24,9% de hipertrigliceridemia y un 33,9% de HDL bajo (
Las prevalencias de hipertensión arterial, sobrepeso/obesidad (
Con relación a la insulina y al HOMA-IR, hubo mayor predominio de los mayores quintiles de insulina y HOMA-IR en los quintiles superiores de ácido úrico con χ2 = 35,761 y p = 0,003 para HOMA-IR y χ2 = 31,393 y p = 0,012 para insulina (
Este estudio trajo contribuciones para el mejor entendimiento del comportamiento del ácido úrico en relación con las variables clínicas, metabólicas y de función renal asociadas a un mayor riesgo cardiovascular, sobre todo por tratarse de un trabajo con un número significativo de individuos de origen no hospitalaria, en una población brasileña, cuyos datos son poco disponibles hasta el presente momento. Varios estudios poblacionales demostraron ser el ácido úrico variable independiente de riesgo para factores de riesgo cardiovasculares2-5,13-25.
La población estudiada en el presente estudio es una muestra de conveniencia, sin cálculo de tamaño de la muestra, y, como tal, puede no reflejar las características de la población en general. Por otro lado, el hecho de tener tamaño representativo e ser de origen no hospitalaria puede haber atenuado el posible sesgo de selección.
Con relación al promedio de edad de los individuos de esta serie (50,3 años), no hay diferencias significativas con relación a la mayor parte de los estudios sobre el tema3,18, a excepción de los trabajos realizados en niños y adolescentes, como en el estudio de Bogalusa14 o en el ensayo conducido por Forman et al26, cuya media de edad fue de 61 años.
Con relación a la presencia de factores de riesgo, se observó una prevalencia aumentada de HAS en el presente estudio (48,3%), en contraste con la tasa esperada de un 31,0% para la región sudeste brasileña. Una posible explicación para este hecho puede ser el grupo de edad de estos individuos, una vez que se incluyeron a pacientes adultos mayores (con edad superior a 80 años) y aunque el 30% de la población del estudio tenían más de 60 años de edad, grupo de edad en la que la prevalencia de hipertensión arterial es reconocidamente mayor.
El SM se encontró en el 34,5% de estos individuos, ultrapasando las prevalencias descritas en diversas series24,27. Cabe recordar la ausencia de datos nacionales a dicho respeto para efecto de comparación28. Sin embargo, diversos estudios vienen señalando prevalencias de SM que variaron de un 8% a un 70,7%, dependiendo del grupo de edad. Es posible que las tasas observadas en el presente estudio son debidas no solamente al grupo de edad más elevado de estos individuos, así como también por ser esta una población con más de 60% de prevalencia de obesidad.
Para la diabetes, se encontró una prevalencia que se asemeja a aquella observada en nuestro país, que es del 4%2 en grandes series, como el estudio de Framigham2, donde se constató un 2,7% de diabetes en la población estudiada.
Desde el punto de vista hemodinámico, se nota que hubo mayores promedios de presión arterial en los mayores quintiles de ácido úrico, correspondiendo a los resultados también encontrados por Conen et al29.
En cuanto a la prevalencia de hipertensión arterial por los quintiles de ácido úrico, se demostró claramente haber una asociación significativa entre dichas variables. Este viene siendo el resultado encontrado en diversas publicaciones, conforme hemos podido verificar desde 1994 con el
La explicación biológica para tal hecho tiene como punto de apoyo las investigaciones realizadas en modelo animal con ratones, en las que, tras la inducción de hiperuricemia, hubo desarrollo de hipertensión arterial por probable reducción del óxido nítrico en la mácula densa renal y por estímulo directo del sistema renina-angiotensina, siendo ambos mecanismos causadores de vasoconstricción y, por tanto, de elevación de la presión arterial6,7.
No obstante, en la otra punta de esta argumentación, está la posibilidad de que el aumento del ácido úrico pueda estar presente en condiciones clínicas sabidamente pro-inflamatorias, como la HAS y la SM, por su acción antioxidante y, por tanto, representar solamente un mecanismo bioquímico de defensa30-32 contra la progresión de la aterosclerosis. Así, no sería un factor independiente de riesgo para estos síndromes, pero, antes, solamente parte del cortejo clínico.
Con relación a las variables metabólicas, las prevalencias de colesterol, triglicéridos y de intolerancia a la glucosa fueron significativamente mayores en los mayores quintiles de AU. La asociación con colesterol y triglicéridos también fue encontrada en la población estudiada en el
En el análisis de la distribución de los quintiles de insulina y HOMA-IR, con relación a los quintiles de ácido úrico, este trabajo reveló de forma significativa una asociación entre mayores quintiles de ácido úrico y mayores quintiles tanto de insulina como de HOMA-IR, hallazgo consistente con la serie conducida por Forman et al26. Para el HOMA-IR, Ishizaka et al24 demostraron mayores prevalencias de esta variable por quintiles de ácido úrico. En cuanto a la presencia de diabetes, el presente estudio evidenció que la prevalencia de esta patología fue significativamente mayor en los grupos con mayores niveles de ácido úrico, resultado consistente con grandes estudios longitudinales, como el estudio de Framingham2 o la cohorte de 9.104 individuos del estudio ARIC3. Estos hallazgos sugieren que la hiperuricemia esté asociada a la resistencia insulínica, condición subyacente al síndrome metabólico.
Con relación al síndrome metabólico, se encontró, también, una mayor prevalencia en los grupos con mayores niveles de ácido úrico y, del mismo modo, la literatura señala esta asociación, como podemos observar en el estudio conducido por Kawada et al25, donde 981 trabajadores japoneses fueron evaluados y se verificó la asociación entre síndrome metabólico e hiperuricemia.
El Ishizaka24 también demostró de manera significativa la asociación entre síndrome metabólico y AU, al estudiar, de forma transversal, a 8.144 individuos de ambos sexos, estratificados por cuartiles de ácido úrico. La mayor prevalencia de síndrome metabólico por niveles crecientes de ácido úrico también se evidenció en el estudio llevado a cabo por Choi y Ford16,17 utilizando datos del NHANES. En algunos otros trabajos, como el de Coutinho et al33 y Desai et al15, se nota que el ácido úrico estuvo asociado a componentes que conforman el síndrome metabólico, siendo esta asociación tanto mayor como mayor el número de componentes presentes de este síndrome.
Recientemente, en estudio llevado a cabo en el Brasil por Franco et al34, en pacientes hipertensos de Cuiabá, se observó una mayor prevalencia de SM en pacientes portadores de hiperuricemia34.
Como limitación del presente estudio, se destaca que esta no es una muestra de base poblacional. Sin embargo, el número de individuos estudiados es muchísimo expresivo y corresponde a una escena real de evaluación de factores de riesgo cardiovascular en una población no hospitalaria. Datos como la utilización de medicamentos, etilismo y presencia de menopausa no estaban disponibles y son factores que pueden interferir, al menos parcialmente, en los resultados encontrados. Además de ello, se trata de estudio transversal, permitiendo tan solamente el análisis de asociación de variables, sin inferencias temporales.
El presente estudio indica la posibilidad de que el ácido úrico esté asociado a las variables de riesgo cardiovascular y al síndrome metabólico, pudiendo ser útil en la evaluación del riesgo cardiovascular individual.
La existencia de una base racional fisiopatológica para explicar la relación del ácido úrico con los factores de riesgo cardiovascular, aliada a la facilidad de medición del ácido úrico y de la existencia de terapia apropiada para tratarlo, refuerzan la necesidad de nuevas investigaciones para comprender mejor su participación en la escena de las enfermedades cardiovasculares.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Monica Cristina Campos Barbosa, por la Universidade do Estado do Rio de Janeiro.