A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como via final de qualquer forma de doença cardíaca. Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico, que é um preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e a progressão da insuficiência cardíaca. Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo feedback negativo provocam inibição da resposta simpática à ativação do quimiorreflexo. Apesar das alterações funcionais dos reflexos, seu comportamento em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudado. Dessa forma, esta revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito dos quimiorreflexos central e periférico na síndrome da insuficiência cardíaca, bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da insuficiência cardíaca nos quimiorreflexos.
Comportamento dos quimiorreflexos central e periférico na insuficiência cardíaca
IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IILaboratório de Atividade Física e Saúde do Centro de Práticas Esportivas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como via final de qualquer forma de doença cardíaca. Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico, que é um preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e a progressão da insuficiência cardíaca. Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo
A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como a via final de qualquer forma de doença cardíaca1, na qual desordens estrutural, funcional e neuro-humoral do coração levam à diminuição da capacidade do ventrículo de ejetar e/ou de se encher de sangue nas pressões de enchimento fisiológicas1,2. Essas alterações resultam em disfunção cardíaca sistólica, diastólica ou ambas e, consequentemente, perda da capacidade funcional, diminuição da qualidade de vida e aumento da morbidade e mortalidade3,4.
A síndrome de insuficiência cardíaca associa-se a distúrbios hemodinâmicos seguidos de alterações sistêmicas, disfunção endotelial, ativação neuro-hormonal, com aumento na liberação de catecolaminas, maiores níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP-B)5 e liberação de fatores pró-inflamatórios que contribuem para a dilatação cardíaca e menor desempenho frente ao exercício físico5,6. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais7. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico que é um importante preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício8,9.
A hiperventilação pode ocorrer por diversas causas, dentre elas a hiperatividade dos reflexos advindos de quimiorreceptores, uma das diversas anormalidades no controle reflexo cardiovascular relacionado ao tônus simpático aumentado na IC7,10. A hiperativação dos sinais originados dos receptores localizados nos músculos esqueléticos (mecnocrreceptores - metaborreceptores) é uma hipótese proposta recentemente para explicar a origem dos sintomas de intolerância ao esforço físico6
Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Por sua vez, os reflexos simpatoexcitatórios, incluindo o reflexo dos quimiorreceptores arteriais e os reflexos cardíacos simpático-aferentes, estão aumentados na IC. Apesar das alterações funcionais dos reflexos terem sido usadas de maneira independente para ilustrar a excitação simpática observada na IC, a interação entre esses reflexos em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudados11. Assim, o objetivo deste artigo é fazer uma revisão a respeito do mecanismo de ação dos quimiorreflexos periférico e central.
Os receptores cardiopulmonares localizam-se, basicamente, em associação com os grandes vasos arteriais do tórax e do pescoço e transmitem estímulos para o centro respiratório, para ajudar a regular a atividade respiratória. A maioria deles se encontra nos corpúsculos aórticos e carotídeos, ao longo de suas conexões nervosas aferentes com o centro respiratório. Os corpúsculos carotídeos se localizam bilateralmente nas bifurcações das artérias carótidas principais e suas fibras aferentes passam através dos nervos de Hering para os nervos glossofaríngeos e daí ao bulbo. Os corpúsculos aórticos se localizam ao longo da croça da aorta e suas fibras nervosas passam para o bulbo através do nervo vago e para a medula espinhal via nervos simpáticos12 (
O sistema nervoso autônomo permite ao organismo ajustar sua circulação e ventilação para manter o aporte de oxigênio para os tecidos. O equilíbrio autonômico é mantido pela complexa interação do barorreflexo arterial, quimiorreflexo central e periférico, ergorreflexo e reflexo de estiramento pulmonar (
Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial16. Os quimiorreceptores periféricos localizados nos corpos carotídeos e aórtico, com aferências para o centro respiratório no bulbo e para o núcleo do trato solitário, respondem primariamente à hipóxia16,17. Os quimiorreceptores centrais, localizados na superfície ventral da medula espinhal, respondem primariamente à hipercapnia18. Ambas as respostas às alterações da concentração de O2 e CO2 respectivamente, aumentam a ventilação pulmonar. Quase simultaneamente, outro conjunto de neurônios que chega ao núcleo do trato solitário induz aumento na atividade nervosa simpática. Ambos os mecanismos quimiorreceptores exercem grande influência no controle neural da circulação, especialmente em situações envolvendo mudanças marcantes na concentração arterial de oxigênio e/ou CO2. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo
Os quimiorreflexos (centrais e periféricos) exercem um papel essencial no controle da ventilação alveolar para garantir que as taxas de troca gasosa nos pulmões continuamente supram a demanda metabólica pela captação de oxigênio e remoção de CO2. Frequentemente superestimado, entretanto, é o fato de que esses reflexos também exercem importantes influências no controle cardíaco e vascular para regular o fluxo sanguíneo e então os níveis teciduais de troca gasosa. Um componente importante para ativação do quimiorreflexo é um aumento na atividade simpática nos leitos vasculares. Essa resposta ajuda na manutenção da pressão arterial em face dos efeitos diretos vasodilatadores da hipoxemia ou hipercapnia, e então auxilia na manutenção da pressão adequada para o fluxo sanguíneo e troca gasosa nos tecidos.
A ideia de que os quimiorreflexos contribuem para a atividade simpática de repouso em estados patológicos tem sido a hipótese que os quimiorreflexos não estariam ativados no repouso (normóxia e isocapnia) e então deveriam ter pequena influência no tônus simpático sob condições normais. No entanto, essa hipótese mostra-se controversa. Em indivíduos normais em repouso, a hiperóxia, que inibe a atividade de quimiorreceptores periféricos, diminui a atividade nervosa simpática20. Entretanto, indivíduos com apneia do sono têm uma atividade quimiorreflexa aumentada em condições de normóxia. Assim, pode-se sugerir que os quimiorreflexos contribuem para o tônus simpático aumentado na insuficiência cardíaca, mesmo na ausência de hipóxia21.
A respiração é estimulada pelos quimiorreflexos que incluem os receptores centrais e periféricos, o sistema nervosos central e os músculos respiratórios. Os quimiorreflexos compõem a parte de
A sensibilidade aumentada dos quimiorreflexos central e periférico pode exercer um importante papel no controle ventilatório alterado na insuficiência cardíaca, sendo encontrada correlação significativa entre a resposta ventilatória ao exercício e a quimiossensibilidade hipoxêmica ao repouso24. A inibição do quimiorreflexo periférico tem mostrado aumentar o desempenho ante o exercício e diminuir a resposta ventilatória em pacientes com IC. Essas observações sugerem que a hiperpneia exacerbada ante o exercício pode ser influenciada pelo aumento da atividade quimiorreflexa periférica nesses pacientes25,26. Uma correlação positiva significativa foi encontrada entra a responsividade central ventilatória hipercápnica e a porcentagem do tempo de sono em pacientes com IC e respiração de Cheyne-Stokes. O fato de O2 e CO2 suplementares durante o sono aumentarem a respiração de Cheyne-Stokes sugere uma contribuição da quimiossensibilidade aumentada nessa desordem. Esse aumento também pode explicar a tendência de PaCO2 menores do que o normal ser observada durante o sono e a vigília nos indivíduos com respiração de Cheyne-Stokes26.
Na insuficiência cardíaca de etiologia chagásica as respostas ventilatória e autonômica foram aumentadas com a estimulação do quimiorreflexo periférico. Em contrapartida, as respostas ventilatória e autonômica diminuíram durante a hipercapnia, associada à ativação dos quimiorreceptores centrais nesse grupo de pacientes27,28.
Além disso, é importante ressaltar que ao lado da doença de Chagas, o diabete é uma doença que pode cursar com neuropatia autonômica levando à disautonomia e muitas vezes pacientes com IC apresentam o diabete como comorbidade. Existem poucos estudos que relacionam o diabete e a função quimiorreflexa. Em modelos experimentais, estudos mostram que o quimiorreflexo encontra-se diminuído29. Já em humanos, observa-se diminuição do quimiorreflexo periférico em indivíduos com diabete tipo 2, especialmente em relação à resposta a hipóxia30.
A terapêutica medicamentosa é fundamental para melhor prognóstico na IC. O tratamento contemporâneo da IC inclui betabloqueadores (BB), inibidores da enzima da conversão da angiotensina (I-ECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA). A terapêutica com betabloqueadores modificou de forma importante a morbidade e mortalidade dos doentes com IC, como foi evidenciado nos estudos COPERNICUS31, CIBIS-II32 e MERIT-HF33. Os betabloqueadores diminuem a progressão da disfunção ventricular esquerda, diminuem atividade simpática e assim melhoram o prognóstico dos pacientes com IC34. Seus efeitos benéficos são evidentes independentemente da idade ou do risco baixo, intermediário ou alto que os pacientes se encontram para IC35. Entretanto isso não se traduz em melhora da capacidade de exercício tanto em esforço submáximo quanto máximo.
Os betabloqueadores podem atuar nos receptores beta 1 e/ou beta 2 adrenérgicos. O sistema respiratório é caracterizado por prevalência de receptores beta 2 que são caracterizados por regular o tônus brônquico enquanto os receptores beta alveolares regulam a reabsorção de fluidos que afeta a difusão dos gases; entretanto, mais de 90% dos receptores beta localizam-se nos alvéolos, nos quais o tipo beta 2 predomina (70%)36,37. Apesar de a terapêutica com betabloqueadores ser um tratamento efetivo para a IC, até o presente momento, apenas alguns estudos avaliaram os efeitos de betabloqueadores na hiperventilação induzida pelo exercício38. Além disso, não existem dados a respeito do efeito dos betabloqueadores durante o exercício sob condições de hipóxia, quando a hipoxemia arterial aumenta a atividade dos quimiorreceptores39.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) inibem a convesão de angiotensina I (AI) em angiotensina II (AII), diminuindo os níveis dessa no sangue. A formação da AII envolve uma clivagem sequencial do angiotensinogênio. Pela ação da renina, sintetizada pelo rim, o angiotensinogênio é desdobrado em angiotensina I, que é então hidrolizado em angiotensina II, pela ação da enzima de conversão da angiotensina (ECA). O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser bloqueado em diferentes locais e por mecanismos diversos. A atividade da enzima de conversão de angiotensina é predominantemente encontrada no endotélio dos vasos dos pulmões. A angiotensina II promove liberação de aldosterona pela suprarrenal. Os agentes que inibem a ECA interferem na conversão da AI em AII, essa considerada um dos mais importantes hormônios sistêmicos, entre os quais incluem noradrenalina, vasopressina e endotelina.
Já os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) são fármacos que atuam nos receptores AT1, responsáveis por todas as ações conhecidas da AII, incluindo vasoconstricção, liberação de aldosterona e efeitos no miocárdio e na vasculatura (
Os níveis plasmáticos e teciduais de angiotensina II estão aumentados na IC e, além disso, alguns estudos relacionam a hipersensibilidade dos quimiorreceptores na IC ao aumento nas concentrações de AII e à diminuição nas concentrações de óxido nítrico42,43. Estudos recentes demonstraram que concentração endógena de AII e a expressão dos receptores AT1 estão aumentados nos corpúsculos carotídeos em modelos animais de IC, e que isso medeia o aumento da sensibilidade dos quimiorreceptores à hipóxia. Dessa forma, o tratamento medicamentoso com BRA poderia afetar os quimiorreflexos na IC, mas os estudos são, em sua maioria, experimentais em modelos animais, o que limita a conclusão do comportamento desses mecanismos em humanos41,44.
Apesar de resultados divergentes, atualmente grande número de evidências aponta para que haja um aumento na atividade dos quimiorreflexos centrais e periféricos na insuficiência cardíaca, o que se correlaciona com a gravidade da doença. Apesar de os mecanismos responsáveis pela sensibilidade quimiorreflexa central alterada ainda serem obscuros, as alterações resultantes podem ser responsáveis, em parte, pelo aumento da resposta ventilatória ante exercício, dispneia, respiração de Cheyne-Stokes e hiperativação simpática observados na insuficiência cardíaca. Os fármacos utilizados no manejo clínico da insuficiência cardíaca, apesar de diminuírem hiperestimulação simpática e a sensibilidade dos quimiorreflexos central e periférico, não melhoram o desempenho ante o exercício, mesmo amenizando sintomas como a dispneia. Dessa forma, a gênese dos sinais e sintomas da síndrome da insuficiência cardíaca requer maiores esclarecimentos para que se possa intervir e tratar essa síndrome de modo a melhorar prognóstico, qualidade de vida e desempenho ante atividades cotidianas.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Guilherme Veiga Guimarães Rua Dr. Baeta Neves, 98 - Pinheiros 05444-050 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 23/06/09; revisado recebido em 20/08/09; aceito em 07/10/09.
The heart failure (HF) syndrome can be defined as the final pathway of any type of heart disease. The sympatho-inhibitory cardiovascular reflexes, such as the arterial baroreceptor reflex, are significantly decreased in HF. Patients with HF present higher ventilation for a certain workload when compared with normal individuals. This fact generates low ventilatory efficiency and is related to higher ventilation associated with the carbon dioxide production, which is a predictor of bad prognosis, in addition to being a limiting factor for the practice of exercises. There is evidence that the autonomic imbalance contributes to the pathogenesis and the progression of heart failure. The chemoreflexes are the main mechanisms of control and regulation of the ventilatory responses to the changes in concentrations of arterial oxygen and carbon dioxide. The chemoreflex activation causes an increase in the sympathetic activity, heart rate, arterial pressure and minute volume. However, the increase in the minute volume and the arterial pressure, due to negative feedback, cause inhibition of the sympathetic response at the chemoreflex activation. In spite of the functional alterations of the reflexes, their behavior in normal and pathological conditions, especially their contribution to the sympathoexcitatory state observed in HF has not been broadly studied. Therefore, this review aims at integrating the knowledge on central and peripheral chemoreflexes in HF syndrome, as well as clarifying the influence of the heart failure drug therapy on the chemoreflexes.
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The heart failure (HF) syndrome can be defined as the final pathway of any type of heart disease. The sympatho-inhibitory cardiovascular reflexes, such as the arterial baroreceptor reflex, are significantly decreased in HF. Patients with HF present higher ventilation for a certain workload when compared with normal individuals. This fact generates low ventilatory efficiency and is related to higher ventilation associated with the carbon dioxide production, which is a predictor of bad prognosis, in addition to being a limiting factor for the practice of exercises. There is evidence that the autonomic imbalance contributes to the pathogenesis and the progression of heart failure. The chemoreflexes are the main mechanisms of control and regulation of the ventilatory responses to the changes in concentrations of arterial oxygen and carbon dioxide. The chemoreflex activation causes an increase in the sympathetic activity, heart rate, arterial pressure and minute volume. However, the increase in the minute volume and the arterial pressure, due to negative feedback, cause inhibition of the sympathetic response at the chemoreflex activation. In spite of the functional alterations of the reflexes, their behavior in normal and pathological conditions, especially their contribution to the sympathoexcitatory state observed in HF has not been broadly studied.
Therefore, this review aims at integrating the knowledge on central and peripheral chemoreflexes in HF syndrome, as well as clarifying the influence of the heart failure drug therapy on the chemoreflexes.
The heart failure (HF) syndrome can be defined as the final pathway of any type of heart disease1, in which structural, functional and neurohumoral disorders of the heart lead to the decrease in the capacity of the ventricle to eject and/or fill with blood at the physiological filling pressures1,2. These alterations result in systolic and/or diastolic dysfunction and, consequently, in the loss of functional capacity, decrease in quality of life and increased morbidity and mortality3,4.
The HF syndrome is associated with hemodynamic disorders followed by systemic alterations, endothelial dysfunction, neurohormonal activation with increased catecholamine release, higher brain natriuretic peptide (BNP) levels5 and release of pro-inflammatory factors that contribute to heart dilation and poorer performance at physical exercises5,6. Patients with HF present higher levels of ventilation for a certain workload when compared to normal individuals7. This fact results in low ventilatory efficiency and is related with higher ventilation related to CO2 production, which is an important predictor of poor prognosis, in addition to being a limiting factor for the practice of exercises8,9.
Hyperventilation can occur due to several causes and among them, a hyperactive chemoreceptor reflex, one of the several abnormalities in the cardiovascular reflex control related to the increased sympathetic tonus in HF7,10. The signal hyperactivation originated from the receptors located in the skeletal muscles (mechanoreceptors - metaboreceptors) is a recently proposed hypothesis to explain the origin of symptoms of intolerance to physical exertion8.
The sympathoinhibitory cardiovascular reflexes, such as the arterial baroreceptor reflex, are significantly suppressed in HF. In turn, the sympathoexcitatory reflexes, including the arterial chemoreceptor reflex and the sympatho-afferent cardiac reflexes, are increased in HF. Although the functional alterations of the reflexes have been used independently to illustrate the sympathetic excitation observed in HF, the interaction between these reflexes in normal and pathological conditions, especially their contribution to the sympathoexcitatory state found in HF, has not been broadly studied11. Therefore, the objective of this study is to carry out a review of the action mechanism of peripheral and central chemoreceptors.
The cardiopulmonary recptores are located, basically, in association with the large arterial vessels in the chest and neck and transmit stimuli to the respiratory center to help regulate the respiratory activity. Most of them are found in the aortic and carotid bodies, along their afferent nervous connections with the respiratory cento. The carotid bodies are located bilaterally in the bifurcations of the main carotid arteries and their afferent fibers pass through Hering's nerves to the glossopharyngeal nerves and then to the medulla oblongata. The aortic bodies are located along the aortic arch and their nervous fibers pass into the medulla oblongata through the vagus nerve and then to the spinal cord through the sympathetic nerves12 (
The autonomous nervous system allows the body to adjust its circulation and ventilation to maintain the oxygen supply to the tissues. The autonomic balance is maintained by the complex interaction of the arterial baroreflex, central and peripheral chemoreflex, ergoreflex and lung stretch reflex (
The chemoreflexes are the main mechanisms of control and regulation of the ventilatory responses to the changes in arterial oxygen and CO2 concentrations16. The peripheral chemoreceptors located in the carotid and aortic bodies, with afferents to the respiratory center in the medulla oblongata and the nucleus of the solitary tract, respond primarily to hypoxia16,17. The central chemoreceptors, located on the ventral surface of the spinal cord, respond primarily to hypercapnia18. Both responses to alterations in the concentrations of O2 and CO2, respectively, increase pulmonary ventilation. Almost simultaneously, another set of neurons that reach the nucleus of the solitary tract induces the increase in the sympathetic nervous activity. Both chemoreceptor mechanisms have a strong influence on neural control of circulation, especially in situations involving significant changes in the arterial concentrations of oxygen and/or CO2. The chemoreflex activation causes an increase in the sympathetic activity, heart rate, arterial pressure and minute volume. However, the increase in the minute volume and the arterial pressure, by negative feedback, causes inhibition of the sympathetic response to the chemoreflex activation. Therefore, chemoreflexes trigger several cardiovascular and respiratory responses, with complex interactions between their responses. To define any abnormality in the chemoreflex function, it is essential to consider the individual contribution of each component that integrates this response. In patients with HF, the stimulation of the central and peripheral chemoreceptors causes a marked increase in pulmonary ventilation and the sympathetic nervous activity, characterized by a selective potentiation of these responses14,19.
The chemoreflexes (central and peripheral) have a crucial role in the control of alveolar ventilation to guarantee that the gas exchanges in the lungs continuously supply the metabolic demand through the oxygen uptake and CO2 removal.
Frequently overestimated, however, is the fact that these reflexes also have a significant effect on the cardiac and vascular control to regulate the blood flow and then the levels of tissue gas exchange. An important component for the activation of the chemoreflex is an increase in the sympathetic activity on the vascular beds. This response helps the maintenance of the arterial pressure in the presence of the direct vasodilating effects of hypoxemia or hypercapnia and then helps to maintain the pressure adequate for the blood flow and tissue gas exchange.
The idea that the chemoreflexes contribute to the sympathetic activity at rest in pathological states has been the hypothesis that the chemoreflexes would not be activated at rest (normoxia and isocapnia) and, therefore, they would have little influence on the sympathetic tonus under normal conditions. However, this hypothesis is quite controversial. In normal individuals at rest, the hyperoxia, which inhibits the activity of peripheral echemoreceptors, decreases the sympathetic nervous activity20. However, individuals with sleep apnea present an increased chemoreflex activity under normoxia. Thus, it can be suggested that the chemoreflexes contribute to the increased sympathetic tonus in heart failure, even in the absence of hypoxia21.
The respiration is stimulated by the chemoreflexes that include the central and peripheral receptors, the central nervous system and the respiratory muscles. The chemoreflexes are part of the negative feedback of a feedback cycle. The cycle is completed by the progression in which the alveolar ventilation controls the O2 extraction and the elimination of CO2. The cycle progression associates the dependence of PCO2 and PO2 in ventilation22. The simulation of chemoreceptors results in an increased alveolar ventilation that leads to an increased elimination of CO2 and decrease in PCO2, stimulating the chemoreceptors por meiothrough the increased concentration of H+ ions; therefore, concluding the negative feedback designation of the system23 (
The increased sensitivity of the central and peripheral chemoreflexes can have an important role in the ventilatory control alteration observed in heart failure and a significant correlation can be found between the ventilatory response to exercise and the hypoxic chemosensitivity at rest24. The inhibition of the peripheral chemoreflex has been shown to increase the performance at exercise and decrease the ventilatory response in patients with HF. These observations suggest that the marked hyperpnea at exercise can be influenced by the increased peripheral chemoreflex activity in these patients25,26.
A significant positive correlation was observed between the central hypercapnic ventilatory response and the sleep time percentage in patients with HF and Cheyne-Stokes respiration. The fact that supplemental O2 ane CO2 during sleep increase the Cheyne-Stokes respiration suggests a contribution of the increased chemosensitivity in this disorder. This increase can also explains the tendency of lower-than-normal PaCO2 obseraes during sleep and wakefulness in individuals with Cheyne-Stokes respiration26.
In heart failure of Chagasic etiology, the ventilatory and autonomic responses increased with the stimulation of the peripheral chemoreflex. On the other hand, the ventilatory and autonomic responses decreased during hypercapnia, associated with the activation of central chemoreceptors in this group of patients27,28.
Additionally, it is worth mentioning that, together with Chagas' disease, diabetes mellitus is a disease that can course with autonomic neuropathy, leading to dysautonomy and very often, patients with HF present diabetes as a comorbidity.
There have been few studies associating diabetes and the chemoreflex function. Studies with experimental models have shown that the chemoreflex is decreased29. In humans, it has been observed a decrease in the peripheral chemoreflex in individuals with type 2 diabetes, especially regarding the response to hypoxia30.
The drug therapy is crucial for a better prognosis in HF. The current treatment of HF includes beta-blockers (BB), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin II receptor blockers (ARB). The treatment with beta-blockers significantly altered the morbidity and mortality of patients with HF, as shown in the COPERNICUS31, CIBIS-II32 and MERIT-HF studies33. The beta-blockers decrease the progression of left ventricular dysfunction, decrease the sympathetic activity and thus improve the prognosis of patients HF34. Their beneficial effects are evident, regardless of age or the low, intermediate or high risk that the patients present for HF35. However, that is not translated into exercise capacity improvement, at either submaximal or maximal exertion.
The beta-blockers can act on the beta-1 and/or beta-2 adrenergic receptors. The respiratory system is characterized by a prevalence of beta-2 receptors, which are characterized by regulating the bronchial tonus, whereas the alveolar beta receptors regulate the reabsorption of fluids that affect gas diffusion; however, more than 90% of the beta receptors are located in the alveoli, in which the beta-2 type predominate (70%)36,37. Although the treatment with beta-blockers is an effective therapy for HF, to date, only a few studies have evaluated the effect of beta-blockers on exercise-induced hyperventilation38. Additionally, there are no data regarding the effect of beta-blockers during exercise under hypoxia, when the arterial hypoxemia increases the activity of the chemoreceptors39.
The angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) inhibit the conversion of angiotensin I (AI) into angiotensin II (AII), decreasing the levels of the latter in the blood. The formation of AII involves the sequential cleavage of angiotensinogen. The angiotensinogen is transformed into angiotensin I through the action of renin, synthesized by the kidney, and then it is hydrolyzed into angiotensin II, through the action of the angiotensin-converting enzyme (ACE). The renin-angiotensin-aldosterone system can be blocked at different places and by several mechanism. The angiotensin-converting enzyme activity is predominantly found in the endothelium of lung vessels. The angiotensin II promotes aldosterone release by the adrenal glands. The agents that inhibit ACE interfere with the conversion of AI into AII, the latter being considered one of the most important systemic hormones, among which are noradrenaline, vasopressin and endothelin.
The angiotensin II receptor blockers (ARB) are drugs that act on AT1 receptors, responsible for all known actions of AII, including vasoconstriction, aldosterone release and effects on the myocardium and vasculature (
The plasma and tissue levels of angiotensin II are increased in HF and, moreover, some studies have associated the hypersensitivity of chemoreceptors in HF to the increased levels of AII and the decreased levels of nitric oxide42,43.
Recent studies demonstrated that the endogenous levels of AII and the expression of AT1 receptors are increased in the carotid bodies in animal models of HF and that mediates the increased sensitivity of chemoreceptors to hypoxia. Therefore, the drug treatment of with ARB can affect the chemoreflexes in HF, but most studies are experimental animal models, which limits the extrapolation of these conclusions regarding these mechanisms to humans41,44.
In spite of the divergent results, currently the evidence points out to an increase in the activity of central and peripheral chemoreflexes in HF, which is correlated with disease severity. Although the mechanisms responsible for the altered central chemoreflex sensitivity are still unclear, the resulting alterations can be responsible, in part, for the increased ventilatory response at exercise, dyspnea, Cheyne-Stokes respiration and sympathetic hyperactivation observed in heart failure. As for the drugs used in the clinical management of HF, although they decrease the sympathetic hyperstimulation and the sensitivity of the central and peripheral chemoreflexes, they do not improve exercise performance, even if they attenuate symptoms such as dyspnea.
Therefore, the genesis of the signs and symptoms of the heart failure syndrome requires further clarification, so that we can intervene and treat the syndrome in order to improve prognosis, quality of life and the performance at activities of daily living.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
El síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca. Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico, que es un predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a los cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el feedback negativo provocan inhibición de la respuesta simpática a la activación del quimiorreflejo. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos, su comportamiento en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no ha sido ampliamente estudiado. De esa forma, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto a los quimiorreflejos central y periférico en el síndrome de insuficiencia cardíaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la insuficiencia cardíaca en los quimiorreflejos.
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Correspondencia
El síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca. Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico, que es un predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a los cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el
El síndrome de la insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como la vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca1, en la cual desórdenes estructurales, funcionales y neurohumorales del corazón llevan a la disminución de la capacidad del ventrículo de eyectar y/o de llenarse de sangre en las presiones de llenado fisiológicas1,2. Esas alteraciones resultan en disfunción cardíaca sistólica, diastólica o ambas y, consecuentemente, pérdida de la capacidad funcional, disminución de la calidad de vida y aumento de la morbilidad y mortalidad3,4.
El síndrome de insuficiencia cardíaca se asocia a disturbios hemodinámicos seguidos de alteraciones sistémicas, disfunción endotelial, activación neurohormonal, con aumento en la liberación de catecolaminas, mayores niveles de péptido natriurético cerebral (BNP-B)5 y liberación de factores proinflamatorios que contribuyen a la dilatación cardíaca y menor desempeño frente al ejercicio físico5,6. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales7. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico que es un importante predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio8,9.
La hiperventilación puede ocurrir por diversas causas, entre ellas la hiperactividad de los reflejos venidos de quimiorreceptores, una de las diversas anormalidades en el control reflejo cardiovascular relacionado al tono simpático aumentado en la IC7,10. La hiperactivación de las señales originadas en los receptores ubicados en los músculos esqueléticos (mecanorreceptores - metaborreceptores) es una hipótesis propuesta recientemente para explicar el origen de los síntomas de intolerancia al esfuerzo físico6.
Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. A su vez, los reflejos simpáticoexcitatorios, incluyendo el reflejo de los quimiorreceptores arteriales y los reflejos cardíacos simpáticoaferentes, están aumentados en la IC. A pesar de que las alteraciones funcionales de los reflejos hayan sido usadas de manera independiente para ilustrar la excitación simpática observada en la IC, la interacción entre esos reflejos en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no han sido ampliamente estudiados11. Así, el objetivo este artículo es hacer una revisión l respecto del mecanismo de acción de los quimiorreflejos periférico y central.
Los receptores cardiopulmonares se ubican, básicamente, en asociación con los grandes vasos arteriales del tórax y del cuello y transmiten estímulos al centro respiratorio, para ayudar a regular la actividad respiratoria. La mayoría de ellos se encuentra en los corpúsculos aórticos y carotídeos, a lo largo de sus conexiones nerviosas aferentes con el centro respiratorio. Los corpúsculos carotídeos se ubican bilateralmente en las bifurcaciones de las arterias carótidas principales y sus fibras aferentes pasan a través de los nervios de Hering hacia los nervios glosofaríngeos y de allí al bulbo. Los corpúsculos aórticos se ubican a lo largo del cayado de la aorta y sus fibras nerviosas pasan al bulbo a través del nervio vago y a la medula espinal vía nervios simpáticos12 (
El sistema nervioso autónomo permite al organismo ajustar su circulación y ventilación para mantener el aporte de oxígeno a los tejidos. El equilibrio autonómico es mantenido por la compleja interacción del barorreflejo arterial, quimiorreflejo central y periférico, ergorreflexo y reflejo de estiramiento pulmonar (
Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a las cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial16. Los quimiorreceptores periféricos ubicados en los cuerpo carotídeos y aórtico, con aferencias hacia el centro respiratorio en el bulbo y hacia el núcleo del tracto solitario, responden primariamente a la hipoxia16,17. Los quimiorreceptores centrales, ubicados en la superficie ventral de la medula espinal, responden primariamente a la hipercapnia18. Ambas respuestas a las alteraciones de la concentración de O2 y CO2 respectivamente, aumentan la ventilación pulmonar. Casi simultáneamente, otro conjunto de neuronas que llega al núcleo del tracto solitario induce aumento en la actividad nerviosa simpática. Ambos mecanismos quimiorreceptores ejercen gran influencia en el control neural de la circulación, especialmente en situaciones envolviendo cambios significativos en la concentración arterial de oxígeno y/o CO2. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el
Los quimiorreflejos (centrales y periféricos) ejercen un papel esencial en el control de la ventilación alveolar para garantizar que las tasas de intercambio gaseoso en los pulmones continuamente suplan la demanda metabólica por la captación de oxígeno y remoción de CO2. Frecuentemente superestimado, entre tanto, es el hecho de que esos reflejos también ejercen importantes influencias en el control cardíaco y vascular para regular el flujo sanguíneo y entonces los niveles tisulares de intercambio gaseoso. Un componente importante para activación del quimiorreflejo es un aumento en la actividad simpática en los lechos vasculares. Esa respuesta ayuda a la manutención de la presión arterial frente a los efectos directos vasodilatadores de la hipoxemia o hipercapnia, y entonces auxilia en la manutención de la presión adecuada para el flujo sanguíneo e intercambio gaseoso en los tejidos.
La idea de que los quimiorreflejos contribuyen a la actividad simpática de reposo en estados patológicos ha sido la hipótesis que los quimiorreflejos no estarían activados en el reposo (normoxia e isocapnia) y entonces deberían tener pequeña influencia en el tono simpático bajo condiciones normales. Mientras tanto, esa hipótesis se muestra controvertida. En individuos normales en reposo, la hiperoxia, que inhibe la actividad de quimiorreceptores periféricos, disminuye la actividad nerviosa simpática20. Entre tanto, individuos con apnea del sueño tienen una actividad quimiorreflexa aumentada en condiciones de normoxia. Así, se puede sugerir que los quimiorreflejos contribuyen para el tono simpático aumentado en la insuficiencia cardíaca, aun en ausencia de hipoxia21.
La respiración es estimulada por los quimiorreflejos que incluyen los receptores centrales y periféricos, el sistema nervosos central y los músculos respiratorios. Los quimiorreflejos componen la parte de
La sensibilidad aumentada de los quimiorreflejos central y periférico puede ejercer un importante papel en el control ventilatorio alterado en la insuficiencia cardíaca, siendo encontrada correlación significativa entre la respuesta ventilatoria al ejercicio y la quimiosensibilidad hipoxémica al reposo24. La inhibición del quimiorreflejo periférico ha mostrado que aumenta el desempeño ante el ejercicio y disminuye la respuesta ventilatoria en pacientes con IC. Esas observaciones sugieren que la hiperpnea exacerbada ante el ejercicio puede ser influenciada por el aumento de la actividad quimiorrefleja periférica en esos pacientes25,26. Una correlación positiva significativa fue encontrada entre la responsividad central ventilatoria hipercápnica y el porcentaje del tiempo de sueño en pacientes con IC y respiración de Cheyne-Stokes. El hecho de que O2 y CO2 suplementarios durante el sueño aumenten la respiración de Cheyne-Stokes sugiere una contribución de la quimiosensibilidad aumentada a ese desorden. Ese aumento también puede explicar la tendencia de que PaCO2 menores de lo normal sea observada duranteel sueño y la vigilia en los individuos con respiración de Cheyne-Stokes26.
En la insuficiencia cardíaca de etiología chagásica las respuestas ventilatoria y autonómica fueron aumentadas con la estimulación del quimiorreflejo periférico. En contrapartida, las respuestas ventilatoria y autonómica disminuyeron durante la hipercapnia, asociada a la activación de los quimiorreceptores centrales en ese grupo de pacientes27,28.
Además de eso, es importante resaltar que al lado de la enfermedad de Chagas, la diabetes es una enfermedad que puede cursar con neuropatía autonómica llevando a la disautonomía y muchas veces pacientes con IC presentan diabetes como comorbilidad. Existen pocos estudios que relacionan diabetes y la función quimiorreflexa. En modelos experimentales, estudios muestran que el quimiorreflejo se encuentra disminuido29. En humanos, se observa disminución del quimiorreflejo periférico en individuos con diabetes tipo 2, especialmente en relación a la respuesta la hipoxia30.
La terapéutica medicamentosa es fundamental para mejor pronóstico en la IC. El tratamiento contemporáneo de la IC incluye betabloqueantes (BB), inhibidores de la enzima de la conversión de la angiotensina (I-ECA) y bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA). La terapéutica con betabloqueantes modificó de forma importante la morbilidad y mortalidad de los enfermos con IC, como fue evidenciado en los estudios COPERNICUS31, CIBIS-II32 y MERIT-HF33. Los betabloqueantes disminuyen la progresión de la disfunción ventricular izquierda, disminuyen actividad simpática y así mejoran el pronóstico de los pacientes con IC34. Sus efectos benéficos son evidentes independientemente de la edad o del riesgo bajo, intermedio o alto en que los pacientes se encuentran para IC35. Entre tanto eso no se traduce en mejora de la capacidad de ejercicio tanto en esfuerzo submáximo como máximo.
Los betabloqueantes pueden actuar en los receptores beta 1 y/o beta 2 adrenérgicos. El sistema respiratorio es caracterizado por prevalencia de receptores beta 2 que son caracterizados por regular el tono brónquico mientras que los receptores beta alveolares regulan la reabsorción de fluidos que afecta la difusión de los gases; entre tanto, más de 90% de los receptores beta se ubican en los alvéolos, en los cuales el tipo beta 2 predomina (70%)36,37. A pesar de que la terapéutica con betabloqueantes es un tratamiento efectivo para la IC, hasta el presente momento, apenas algunos estudios evaluaron los efectos de betabloqueantes en la hiperventilación inducida por el ejercicio38. Además de eso, no existen datos a respecto al efecto de los betabloqueantes durante el ejercicio bajo condiciones de hipoxia, cuando la hipoxemia arterial aumenta la actividad de los quimiorreceptores39.
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) inhiben la conversión de angiotensina I (AI) en angiotensina II (AII), disminuyendo los niveles de esta en sangre. La formación de la AII envuelve un clivaje secuencial del angiotensinógeno. Por la acción de la renina, sintetizada por el riñon, el angiotensinógeno es desdoblado en angiotensina I, que es entonces hidrolizado en angiotensina II, por la acción de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ser bloqueado en diferentes lugares y por mecanismos diversos. La actividad de la enzima de conversión de angiotensina es predominantemente encontrada en el endotelio de los vasos de los pulmones. La angiotensina II promueve liberación de aldosterona por la suprarrenal. Los agentes que inhiben la ECA interfieren en la conversión de la AI en AII, esta considerada una de las más importantes hormonas sistémicas, entre las cuales se incluyen noradrenalina, vasopresina y eLos bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA) son fármacos que actúan en los receptores AT1, responsables por todas las acciones conocidas de la AII, incluyendo vasoconstricción, liberación de aldosterona y efectos en el miocardio y en la vasculatura (
Los niveles plasmáticos y tisulares de angiotensina II están aumentados en la IC y, además de eso, algunos estudios relacionan la hipersensibilidad de los quimiorreceptores en la IC al aumento en las concentraciones de AII y a la disminución en las concentraciones de óxido nítrico42,43. Estudios recientes demostraron que concentración endógena de AII y la expresión de los receptores AT1 están aumentados en los corpúsculos carotídeos en modelos animales de IC, y que eso media el aumento de la sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipoxia. De esa forma, el tratamiento medicamentoso con BRA podría afectar los quimiorreflejos en la IC, pero los estudios son, en su mayoría, experimentales en modelos animales, lo que limita la conclusión del comportamiento de esos mecanismos en humanos41,44.
A pesar de resultados divergentes, actualmente gran número de evidencias apunta para que haya un aumento en la actividad de los quimiorreflejos centrales y periféricos en la insuficiencia cardíaca, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. A pesar de que los mecanismos responsables por la sensibilidad quimiorrefleja central alterada aun sean oscuros, las alteraciones resultantes pueden ser responsables, en parte, por el aumento de la respuesta ventilatoria ante ejercicio, disnea, respiración de Cheyne-Stokes e hiperactivación simpática observados en la insuficiencia cardíaca. Los fármacos utilizados en el manejo clínico de la insuficiencia cardíaca, a pesar de que disminuyen hiperestimulación simpática y la sensibilidad de los quimiorreflejos central y periférico, no mejoran el desempeño ante el ejercicio, aun amenizando síntomas como la disnea. De esa forma, la génesis de las señales y síntomas del síndrome de la insuficiencia cardíaca requiere mayores esclarecimientos para que se pueda intervenir y tratar ese síndrome de modo de mejorar pronóstico, calidad de vida y desempeño ante actividades cotidianas.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.