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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

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Artigos Originais

Marcadores inflamatórios e anticorpos anti-chlamydia em pacientes com síndrome metabólica

Franco

Rosecler Riethmuller

Bodanese

Luiz Carlos

Repetto

Giuseppe

Piccoli

Jacqueline da Costa Escobar

Wiehe

Mario

Bonato

Cassiane

Duarte

Marta Maria Medeiros Frescura

Duarte

Thiago

Porto Alegre

Rio Grande do Sul

Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Brazil

Santa Maria

Universidade Luterana do Brasil Brazil

Rio Grande do Sul

Universidade Federal de Santa Maria Brazil

02 2011

96 2 134 139 16 06 2010 16 04 2010 23 02 2010

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A síndrome metabólica está associada ao aumento de risco de eventos cardiovasculares. Marcadores inflamatórios e anticorpos anti-Chlamydia têm sido relacionados ao desenvolvimento e à progressão da aterosclerose e dos eventos cardiovasculares. OBJETIVO: Avaliar os marcadores inflamatórios interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e os anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae em pacientes com síndrome metabólica (SM), com e sem eventos cardiovasculares. MÉTODOS: Estudo transversal constituído por 147 indivíduos. Desses, 100 (68%) com SM e sem eventos cardiovasculares; e 47 (32%) com SM e com eventos cardiovasculares. Dos indivíduos que sofreram eventos cardiovasculares, 13 (6,11%) apresentam infarto agudo do miocárdio (IAM), e dez (4,7%), acidente vascular cerebral (AVC). O diagnóstico da SM foi determinado pelos critérios do NCEP-ATPIII. RESULTADOS: A média de idade dos sujeitos com eventos cardiovasculares foi de 61,26 ± 8,5 e de 59,32 ± 9,9 nos indivíduos sem esses eventos (p=0,279), havendo predomínio do sexo feminino. O grupo com SM e sem evento apresentou maior peso, altura, IMC e circunferência abdominal. Para os indivíduos com eventos cardiovasculares (p=0,001), os marcadores inflamatórios IL-6 e TNF-α e a doença vascular periférica foram significativamente maiores. Obtiveram-se níveis elevados de anticorpos IgG para Chlamydia pneumoniae no grupo SM, sem eventos e de IgA no grupo com eventos quando comparados os dois grupos. Com relação ao IAM e ao AVC, os anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae não demonstraram significância estatística, comparados ao grupo sem eventos cardiovasculares. Associação foi observada com o uso de estatinas, hipoglicemiantes orais, injetáveis e anti-inflamatórios não esteroidais no grupo com esses eventos. CONCLUSÃO: Marcadores inflamatórios encontram-se significativamente elevados em pacientes com SM, com IAM e AVC. Anticorpos anti-Chlamydia não mostraram diferença significativa em pacientes com SM, com e sem eventos.

Marcadores biológicos anticorpos Chlamydia infecções por Chlamydia síndrome metabólica

12 11 2010

Marcadores inflamatórios e anticorpos anti-chlamydia em pacientes com síndrome metabólica

Rosecler Riethmuller Franco^I; Luiz Carlos Bodanese^I; Giuseppe Repetto^I; Jacqueline da Costa Escobar Piccoli^II; Mario Wiehe^I; Cassiane Bonato^I; Marta Maria Medeiros Frescura Duarte^III; Thiago Duarte^II

^IPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Porto Alegre, RS

^IIUniversidade Federal Santa Maria

^IIIUniversidade Luterana do Brasil, Santa Maria, RS - Brasil

Correspondência

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os marcadores inflamatórios interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e os anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae em pacientes com síndrome metabólica (SM), com e sem eventos cardiovasculares.

MÉTODOS: Estudo transversal constituído por 147 indivíduos. Desses, 100 (68%) com SM e sem eventos cardiovasculares; e 47 (32%) com SM e com eventos cardiovasculares. Dos indivíduos que sofreram eventos cardiovasculares, 13 (6,11%) apresentam infarto agudo do miocárdio (IAM), e dez (4,7%), acidente vascular cerebral (AVC). O diagnóstico da SM foi determinado pelos critérios do NCEP-ATPIII.

RESULTADOS: A média de idade dos sujeitos com eventos cardiovasculares foi de 61,26 ± 8,5 e de 59,32 ± 9,9 nos indivíduos sem esses eventos (p=0,279), havendo predomínio do sexo feminino. O grupo com SM e sem evento apresentou maior peso, altura, IMC e circunferência abdominal. Para os indivíduos com eventos cardiovasculares (p=0,001), os marcadores inflamatórios IL-6 e TNF-α e a doença vascular periférica foram significativamente maiores. Obtiveram-se níveis elevados de anticorpos IgG para Chlamydia pneumoniae no grupo SM, sem eventos e de IgA no grupo com eventos quando comparados os dois grupos. Com relação ao IAM e ao AVC, os anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae não demonstraram significância estatística, comparados ao grupo sem eventos cardiovasculares. Associação foi observada com o uso de estatinas, hipoglicemiantes orais, injetáveis e anti-inflamatórios não esteroidais no grupo com esses eventos.

CONCLUSÃO: Marcadores inflamatórios encontram-se significativamente elevados em pacientes com SM, com IAM e AVC. Anticorpos anti-Chlamydia não mostraram diferença significativa em pacientes com SM, com e sem eventos.

Palavras-chave: Marcadores biológicos, anticorpos, Chlamydia, infecções por Chlamydia, síndrome metabólica.

Introdução

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte entre adultos em todo o mundo, principalmente em países em desenvolvimento¹. A síndrome metabólica (SM) - caracterizada por obesidade central, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão - é considerada uma epidemia mundial, em ascensão nas diversas populações e que resulta em eventos cardiovasculares e em diabete tipo 2².

A prevalência da SM aumenta com a idade, principalmente acima dos 60 anos, independentemente do sexo. Nos Estados Unidos, esse índice é similar entre homens e mulheres brancas na proporção de 25% após os 20 anos de idade e pode chegar a 43% nos indivíduos com mais de 60 anos³. No Brasil, esses índices alcançam cerca de 30% e podem aumentar para 48% acima dos 55 anos⁴.

A presença da SM está significativamente associada ao crescimento da mortalidade cardiovascular, independentemente de alterações na tolerância à glicose. No entanto, a resistência à insulina (RI) está relacionada à disfunção endotelial, constituindo um elo entre a SM e a inflamação⁵. Diante desse processo, ocorre um aumento na circulação de marcadores inflamatórios, o que um estado de inflamação crônica subclínica acompanhada por aumentados níveis da proteína C reativa⁵.

A disfunção endotelial é o evento inicial de inúmeras doenças de natureza inflamatória ou imune, e a aterosclerose é resultante do acúmulo de lipídios, células inflamatórias e elementos fibrosos, que são responsáveis pela formação de placas ou estrias gordurosas que podem ocasionar a própria ruptura⁶.

Agentes infecciosos, como a Chlamydia pneumoniae, têm sido vistos como contribuidores para a patogênese na formação da placa aterosclerótica^7,8. Estudos revelam que esse patógeno microbiano dissemina-se sistematicamente dos pulmões por meio do sangue periférico de células mononucleares. A Chlamydia pneumoniae localiza-se nas artérias - em que infectaria células endoteliais, células da musculatura lisa, monócitos e macrófagos - e pode promover o processo inflamatório aterogênico⁷.

Por desconhecer o envolvimento completo desse patógeno com doenças cardíacas, pesquisas buscam elucidar se a formação da lesão deve-se à gravidade do processo infeccioso ou, caso haja uma placa, se esse agente favoreceria o seu desenvolvimento⁹.

O objetivo deste estudo é avaliar os níveis séricos de biomarcadores inflamatórios, interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), bem como dos anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae em pacientes com síndrome metabólica com e sem eventos cardiovasculares.

Métodos

O estudo do tipo transversal envolveu pacientes com síndrome metabólica divididos em dois grupos, com e sem eventos cardiovasculares. A população do estudo foi constituída por indivíduos pertencentes ao banco de dados e atendida regularmente no ambulatório cardiometabólico do serviço de cardiologia do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS). Esses participantes foram selecionados de acordo com os critérios do NCEP/ATP III para SM, independentemente de sexo ou de raça, e mediante consentimento informado pelo próprio paciente ou por parente próximo. Sujeitos que aceitaram participar da pesquisa responderam a uma entrevista estruturada por avaliação sociodemográfica, clínica e de histórico familiar. Foram excluídos do estudo sujeitos com as seguintes características: idade inferior a 18 anos, gestantes, obesos mórbidos (IMC > 40 kg/m²) e todos aqueles que estavam em tratamento para doenças da tireoide, inflamatórias crônicas, reumatismais, hepáticas e neoplásicas. Também foram excluídos os pacientes que não concordaram em assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Amostras de sangue dos pacientes que concordaram em participar do estudo foram coletadas após jejum de 12 horas. Essas amostras foram imediatamente centrifugadas para a obtenção de soro e de plasma - estocados em freezer a -80ºC para a posterior realização das dosagens laboratoriais. As análises bioquímicas para avaliação do perfil lipídico, anticorpos anti-chlamydia pneumoniae IgG e IgA e proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) foram realizadas no Laboratório de Imunologia do Hospital São Lucas da PUC-RS. As análises laboratoriais dos marcadores inflamatórios IL-6 e TNF-alfa foram realizadas pelo Laboratório de Análises Clínicas Labimed de Santa Maria/RS. A concentração de IL-6 e TNF-alfa foi determinada por ensaio imunoenzimático (ELISA) por meio de kits reagentes imunológicos específicos para humanos, marca eBioscience - Human IL-6 (Interleukin-6) ELISA - www.ebioscience.com.br. A sensibilidade e a curva padrão estabelecida para a IL-6 foram, respectivamente, 2 pg/ml e 2-200 pg/ml, enquanto para o TNF-alfa a sensibilidade foi de 4 pg/ml e a curva padrão de 4-500 pg/ml. A determinação quantitativa da PCR-us foi executada por meio da utilização do reagente hsCRP VITROS Chemistry Products com sensibilidade analítica de 0,02. A detecção de anticorpos humanos de Chlamydia pneumoniae IgG/IgA foi realizada por meio de ensaio imunoenzimático (ELISA), cujos resultados foram obtidos pela absorbância das amostras, avaliadas por espectrofotometria com comprimento de onda de 405 nm. Para a avaliação dos resultados, foram utilizadas a curva padrão e a tabela de valores, com as quais a atividade do anticorpo presente poderia ser atribuída a cada valor OD existente na preparação do teste. Na tabela de avaliação, estava indicado o valor teórico do soro padrão, assim como sua gama de validade. Além disso, o valor médio OD do soro padrão deveria encontrar-se dentro da gama de validade indicada no certificado de controle de qualidade específico para o lote, após a dedução do valor vazio do substrato.

O índice de massa corporal (IMC) foi calculado por meio do índice de Quetelet, dividindo-se o peso (kg) pela altura elevada ao quadrado (m²). Foram considerados normais os valores entre 18,5 a 24,9 com baixo risco de comorbidades; entre 25 a 29,9, sobrepeso; de 30,0 a 34,9, obesidade de grau I, com moderado risco de comorbidades; de 35,0 a 39,9, obesidade de grau II, com alto risco de comorbidades; e maior ou igual a 40 kg/m², obesidade de grau III com altíssimo risco de comorbidades. A circunferência abdominal (CA) foi medida com o auxílio de fita métrica (cm), em posição vertical, na metade da distância entre a crista ilíaca e o rebordo costal inferior, com abdome relaxado.

A análise dos dados obtidos foi realizada utilizando-se o programa estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows, versão 12.0. Foi utilizado o teste t de Student para comparar as médias das variáveis entre os indivíduos com SM com e sem eventos cardiovasculares. A comparação dos dados assimétricos de amostras independentes foi feita por meio do teste de Mann Whitney. A associação entre as variáveis categóricas foi calculada pelo teste do qui-quadrado (χ²) ou exato de Fischer. Para verificar a independência das variáveis, foi utilizada a análise de regressão logística pelo método de Backward Conditional. Foram calculados odds ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC95%) para estimar o grau de associação entre categorias de medicamentos utilizados e eventos. As associações das variáveis foram mostradas em tabelas. Todos os testes foram considerados estatisticamente significativos quando p < 0,05.

O projeto foi encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUC-RS, Protocolo nº 09/04724. Os participantes do estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido de acordo com a Resolução nº 196/96 do conselho Nacional de Saúde, que estabelece as normativas envolvendo pesquisa com seres humanos.

Resultados

A amostra global do estudo foi de 147 indivíduos, dos quais 100 (68%) com SM e sem eventos cardiovasculares, e 47 (32%) com SM e eventos cardiovasculares, em que 13 (6,11%) tiveram IAM, e dez (4,7%), AVC. Do total de participantes, 108 (72,8%) pertenciam ao sexo feminino, e 39 (26,5%) pertenciam ao sexo masculino. A idade média dos sujeitos com eventos foi de 61,26 ± 8,5 e de 59,32 ± 9,92 para os indivíduos sem eventos cardíacos, não havendo diferença estatística entre os grupos (p=0,279).

Variáveis como HAS, dislipidemia, intolerância à glicose e tabagismo apresentaram médias mais elevadas no grupo de SM com eventos quando comparados ao grupo de SM sem eventos, sem demonstrar significância estatística. Doença vascular periférica foi a única variável que apresentou diferença estatística entre os grupos. As demais características estão expressas na Tabela 1.

Após ajustes, a análise de regressão logística foi realizada obtendo-se OR para as diferentes classes medicamentosas em conjunto com os grupos de SM com eventos e de SM sem eventos cardíacos. Associação positiva foi observada com o uso de estatinas, hipoglicemiantes orais, injetáveis e anti-inflamatórios não esteroidais no grupo com eventos (Tabela 2), demonstrando que esses pacientes do grupo de SM com eventos são tratados de forma mais efetiva por apresentarem maior risco.

Posteriormente, marcadores inflamatórios e anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae foram comparados aos grupos de indivíduos que possuíam SM com e sem eventos cardíacos prévios. De acordo com a Tabela 3, os marcadores IL-6 e TNF-alfa apresentaram níveis significativamente maiores nos indivíduos com eventos cardíacos (p=0,001). Para a presença de anticorpos IgG para Chlamydia pneumoniae, observaram-se níveis mais elevados de positividade no grupo controle (63%), enquanto a IgA estava presente no grupo com eventos cardiovasculares (13%). Níveis séricos para PCR-us foram semelhantes entre os grupos e não apresentaram diferenças estatísticas.

Diante da importância em comparar os grupos que apresentavam SM, com e sem eventos cardíacos, foi realizada uma análise entre os marcadores inflamatórios e a positividade para os anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae IgG e IgA, e entre dois eventos cardiovasculares, o IAM e o AVC, comparando-se com indivíduos portadores de SM sem eventos cardiovasculares (Tabela 4). Um total de 13 sujeitos compõe o grupo dos portadores de SM e IAM. A média de idade desses indivíduos foi de 56,31 ± 10,4 anos, sendo seis (46,2%) do sexo feminino e sete (53,8%) do sexo masculino. Além disso, a média de idade dos indivíduos com SM e AVC foi de 64,6 ± 7,6 anos, sendo sete (70,0%) do sexo feminino, e três (30,0) do sexo masculino.

Níveis inflamatórios foram significativamente maiores (p=0,001) nos grupos com eventos cardíacos quando comparados ao controle. Marcador de fase aguda (PCR-us), assim como a presença de anticorpos anti-Chlamydia IgG e IgA, predominaram nos pacientes com IAM e AVC. No entanto, os resultados não foram estatisticamente significativos entre os grupos de indivíduos.

Discussão

O presente estudo avaliou um grupo de pacientes que faz parte de uma coorte de um banco de dados de um ambulatório de risco cardiometabólico. Quando comparamos indivíduos portadores de SM, com e sem eventos cardíacos, houve um predomínio de positividade de imunoglobulina da classe G nos sujeitos sem eventos cardiovasculares. Porém, quando se associam os anticorpos IgG ao IAM e ao AVC, as proporções de positividade foram maiores no grupo com eventos cardíacos, mas sem significância estatística. Provavelmente, isso tenha ocorrido por eventualidade, em virtude do pequeno número de sujeitos com eventos cardíacos presentes na amostra estudada.

Segundo Maia e cols.¹⁰; a IgG é uma imunoglobulina que tem uma vida média de 20 a 30 dias e é o anticorpo que mais bem expressa a atividade do processo infeccioso, em decorrência de reinfecções prévias. A presença do processo infeccioso poderia estar restrita apenas aos mecanismos de instabilidade da placa, pois o grupo sem eventos poderia desenvolver um processo aterosclerótico em andamento¹⁰.

Ustunsoy e cols.¹¹ avaliaram em seu estudo a soroprevalência de anticorpos IgG em pacientes que foram submetidos à cirurgia para aterosclerose periférica em comparação a pacientes saudáveis. Foram encontrados 60% de soroprevalência de IgG para Chlamydia pneumoniae no grupo em estudo e 40% no grupo controle. Resultados semelhantes foram obtidos em nosso estudo quando avaliamos pacientes com IAM (61,5%) e com AVC (60%).

Essa associação também foi encontrada em estudo de soroprevalência realizado com pacientes que apresentavam idade inferior a 45 anos, no sul da Índia, acometidos de derrame agudo isquêmico. Foi encontrada uma positividade de anticorpos IgG para Chlamydia pneumoniae de 27,5% e 5% de anticorpos IgA nos mesmos pacientes, sempre comparados a um grupo controle¹². Em nossa pesquisa, foram encontrados valores bem superiores de anticorpos para os pacientes com AVC em comparação aos pacientes com SM sem evento cardiovascular, não havendo significância estatística. Nosso estudo não avaliou pacientes em fase aguda e não os comparou a um grupo saudável, o que provavelmente dificultou a detecção desses anticorpos e a observação de poder estatístico.

Entretanto, a consideração dos resultados limítrofes encontrados em nosso estudo como positivos possibilitaria a observação de uma maior proporção de IgG em pacientes com evento cardíaco. Optou-se por considerar estatisticamente esses resultados devido ao pequeno número amostral de pacientes com evento cardiovascular, e a utilização do método laboratorial referido deve-se a sua disponibilidade em nosso hospital.

Além disso, desde a década de 80, a associação entre infecção e aterosclerose tem sido investigada, em que a Chlamydia pneumoniae (Cp) é um dos patógenos que apresentava maiores evidências na presença de doença aterosclerótica estável, no IAM e no AVC. Estudo de metanálise que buscava artigos publicados entre janeiro de 1966 e outubro de 2002 observou que a Cp possui associação com aterosclerose por meio de estudos soroepidemiológicos e patológicos, em que se mostravam elevados títulos desse agente e evidências de lesão aterosclerótica¹³. No entanto, estudo utilizando azitromicina após implante de stent intracoronariano não demonstrou atenuar desfechos angiográficos tardios, mas atenuou os níveis de PCR-us, o que pode indicar um efeito anti-inflamatório¹⁴.

Em outro momento, Razin e cols.¹⁵ por meio de necropsia, visualizaram uma grande quantidade de células infectadas pela Cp em placas de ateroma, com identificação da presença de outro agente patógeno chamado Mycoplasma pneumoniae (Mp), que se caracterizaria como um superantígeno com necessidades de colesterol para sobreviver¹⁵. A partir desse momento, surge uma hipótese de que a MP funcionaria como um gatilho para a ativação da Cp, ocasionando a instabilidade da placa aterosclerótica¹⁵.

Pesquisas revelam que proteínas de choque térmico (Hsp) originárias de agentes inflamatórios como a Cp, são consideradas homólogas às Hsp endoteliais de 60 kilodaltons (kDa). Essas participam diretamente da aterogênese ao estimular a migração de células musculares lisas para a camada íntima e ativarem monócitos. Anticorpos cruzados anti-Hsp poderiam acelerar o dano endotelial autoimune¹⁶. Concentrações de biomarcadores inflamatórios, TNF e IL6, entre os pacientes portadores de SM com e sem eventos cardíacos foram mensurados uma vez. Evidenciou-se um aumento com significância estatística desses níveis, principalmente quando verificamos seu comportamento diante dos eventos cardiovasculares, em concordância com a literatura. Segundo Volp e cols.¹⁷; indivíduos com doença cardíaca apresentam níveis elevados de IL-6 e podem apresentar risco relativo de 2,11 para óbito dentro de 24 meses. Nesse contexto, níveis dessa citocina podem predizer morbidade em pessoas saudáveis e mortalidade em pessoas que já apresentaram algum evento cardíaco.

Sujeitos com excesso de peso (> 27 kg/m²) possuem níveis mais elevados de TNF-alfa em comparação a pessoas com peso normal. Contudo, a TNF-alfa possui correlação com os componentes da SM e pode predizer risco de doenças cardiovasculares e infarto, com risco relativo de 3,09 para óbito dentro de 24 meses de acordo com a literatura, embora fosse um marcador independente para IAM¹⁸.

Nesse estudo, a maioria dos participantes eram obesos, seguidos por pacientes que estavam com sobrepeso, e os marcadores inflamatórios mostraram-se realmente elevados. Quanto ao marcador de fase aguda, níveis séricos de PCR-us mantiveram-se iguais nos dois grupos, sem mostrar significância estatística. A hipótese que justificaria esse resultado deve-se ao fato de esses indivíduos estarem sob rígido tratamento medicamentoso, principalmente com estatinas Essas agem para melhoria da função endotelial, redução da inflamação vascular, estabilização da placa aterosclerótica, entre outras funções¹⁹; e constituem-se um fator protetor desses eventos. A eficácia da terapia com estatinas está diretamente relacionada à diminuição dos níveis de colesterol LDL e PCR. Pacientes que sofreram algum tipo de evento normalmente são tratados de forma mais efetiva, com uma diversidade de medicamentos, como visto neste estudo, a fim de controlar e evitar outros eventos. Por outro lado, pacientes que se encontram na faixa de risco são controlados e orientados de forma a prevenir eventos cardíacos futuros.

Estudo realizado por Marcinkowski e cols.²⁰; com avaliação de marcadores inflamatórios dez semanas depois do IAM, observou que pacientes com episódios recorrentes tinham aumentos significativos de marcadores inflamatórios, entre os quais a PCR, nas dez semanas seguintes ao IAM. Porém, pacientes com eventos coronarianos entre o décimo dia e a décima semana não apresentaram aumento desses marcadores, o que pode mostrar que eles são considerados fatores de risco independente para eventos cardiovasculares recorrentes.

Doença vascular periférica e tabagismo prévio também mostraram resultados significativos quando comparados os dois grupos. Infecções por Chlamydia pneumoniae são mais comuns em pacientes fumantes do que em não fumantes. Estudo de estimativa de risco relativo realizado na Finlândia para soropositividade de Cp mostrou que fumantes possuem 1,5 vezes mais chances de ter infecção por esse patógeno do que indivíduos que nunca fumaram. Além disso, a presença de título de anticorpos positivos para IgG e IgA é mais comum em fumantes e ex-fumantes do que em não fumantes, independentemente da idade²¹.

Conclusão

Existe associação entre níveis elevados de marcadores inflamatórios - IL6 e TNF-alfa - à SM, em pacientes com eventos cardiovasculares, comparados aos que não apresentavam eventos cardiovasculares. A PCR-us não demonstrou ser um marcador de risco para esses eventos.

Por meio da avaliação dos pacientes com SM, com IAM e AVC, verificou-se que não há diferenças estatisticamente significantes nos níveis de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae IgG e IgA em relação ao grupo sem eventos cardiovasculares.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Rosecler Riethmuller Franco pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS.

Correspondência:

Rosecler Riethmuller Franco

Rua Sete de Setembro, 243 Apto. 301Centro

98700-000 - Ijui, RS - Brasil

E-mail:

rosecler.franco@unijui.edu.br

Artigo recebido em 23/02/10; revisado recebido em 16/04/10; aceito em 16/06/10.

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Capacidade dos biomarcadores inflamatórios em predizer a síndrome metabólica

Arq Bras Endocrinol Metab 2008 537 49 3 52

Volp

ACP

Alfenas

RCG

Costa

NMB

Minim

Stringueta

Bressan

18. Barreto-Filho JAS. Síndrome metabólica: um estado pró-trombótico. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2004; 14 (4): 590-5.

Síndrome metabólica: um estado pró-trombótico

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2004 590 5 4 14

Barreto-Filho

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19. Rang HP, Dale MM, Ritte JM, Moore PK. Hormônios locais, inflamação e reações imunológicas. In: Rang HP. Farmacologia (tradução). 5Ş ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2004. p. 272-3.

Farmacologia 2004 272 3

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20. Marcinkoqski M, Czarnecka D, Jastrzebski M, Fedak D, Kawecka-Jaszcz K. Inflammatory markers 10 weeks after myocardial infarction predict future cardiovascular events. Cardiol J. 2007; 14 (1): 50-8.

Inflammatory markers 10 weeks after myocardial infarction predict future cardiovascular events

Cardiol J 2007 50 8 1 14

Marcinkoqski

Czarnecka

Jastrzebski

Fedak

Kawecka-Jaszcz

21. Maija L. Chlamydia pneumoniae and other risk factors for atherosclerosis. J Infect Dis. 2000; 181 (Suppl 3): 414-6.

Chlamydia pneumoniae and other risk factors for atherosclerosis

J Infect Dis 2000 414 6 181

Maija

Original Articles

Inflammatory markers and antichlamydial antibodies in patients with metabolic syndrome

BACKGROUND: The metabolic syndrome is associated with increased risk of cardiovascular events. Inflammatory markers and antichlamydial antibodies have been linked to the development and progression of atherosclerosis and cardiovascular events. OBJECTIVE: To evaluate the inflammatory markers interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), as well as anti-chlamydia pneumoniae antibodies, in patients with metabolic syndrome (MS), with and without cardiovascular events. METHODS: Cross sectional study consisting of 147 individuals. Out of these, 100 (68%) with MS and without cardiovascular events; and 47 (32%) with MS and with cardiovascular events. Among the individuals who had had cardiovascular events, 13 (6.11%) had acute myocardial infarction (AMI) and ten (4.7%) had cerebrovascular accident (CVA). The diagnosis of MS was determined by the criteria of NCEP-ATPIII. RESULTS: The mean age of subjects with cardiovascular events was 61.26 ± 8.5 and 59.32 ± 9.9 in subjects without such events (p = 0.279), with a predominance of females. The weight, height, BMI and waist circumference of the group with MS and without event was greater. Among individuals with cardiovascular events (p = 0.001), the inflammatory markers IL-6 and TNF-α and the peripheral vascular disease were significantly greater. There were high levels of IgG antibodies to C. pneumoniae in the SM group, without events, and of IgA antibodies in the group with events, when the two groups were compared. With respect to AMI and stroke, the anti-chlamydia pneumoniae antibodies showed no statistical significance, compared to the group without cardiovascular events. An association was observed with the use of statins, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and injectable, oral hypoglycemic agents, in the group with these events. CONCLUSION: The inflammatory markers were significantly elevated in patients with MS, with acute myocardial infarction and stroke. There was no significant difference in anti-chlamydial antibodies in patients with MS, with and without events.

Biological markers antibodies Chlamydia Chlamydia infectious metabolic syndrome

Inflammatory markers and antichlamydial antibodies in patients with metabolic syndrome

^IPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

^IIUniversidade Federal Santa Maria

^IIIUniversidade Luterana do Brasil, Santa Maria, RS - Brazil

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ABSTRACT

OBJECTIVE: To evaluate the inflammatory markers interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), as well as anti-chlamydia pneumoniae antibodies, in patients with metabolic syndrome (MS), with and without cardiovascular events.

METHODS: Cross sectional study consisting of 147 individuals. Out of these, 100 (68%) with MS and without cardiovascular events; and 47 (32%) with MS and with cardiovascular events. Among the individuals who had had cardiovascular events, 13 (6.11%) had acute myocardial infarction (AMI) and ten (4.7%) had cerebrovascular accident (CVA). The diagnosis of MS was determined by the criteria of NCEP-ATPIII.

RESULTS: The mean age of subjects with cardiovascular events was 61.26 ± 8.5 and 59.32 ± 9.9 in subjects without such events (p = 0.279), with a predominance of females. The weight, height, BMI and waist circumference of the group with MS and without event was greater. Among individuals with cardiovascular events (p = 0.001), the inflammatory markers IL-6 and TNF-α and the peripheral vascular disease were significantly greater. There were high levels of IgG antibodies to C. pneumoniae in the SM group, without events, and of IgA antibodies in the group with events, when the two groups were compared. With respect to AMI and stroke, the anti-chlamydia pneumoniae antibodies showed no statistical significance, compared to the group without cardiovascular events. An association was observed with the use of statins, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and injectable, oral hypoglycemic agents, in the group with these events.

CONCLUSION: The inflammatory markers were significantly elevated in patients with MS, with acute myocardial infarction and stroke. There was no significant difference in anti-chlamydial antibodies in patients with MS, with and without events.

Key words: Biological markers; antibodies; Chlamydia; Chlamydia infectious; metabolic syndrome.

Introduction

Cardiovascular diseases are the leading causes of death among adults worldwide, particularly in developing countries¹. Metabolic syndrome (MS) - characterized by central obesity, dyslipidemia, hyperglycemia and hypertension - is considered a worldwide epidemic, which is on the rise in different populations and which results in cardiovascular events and type-2 diabetes².

The prevalence of MS increases with age, especially over age of 60, regardless of gender. In the United States, this rate is similar among men and white women in the proportion of 25% after 20 years of age and it may reach 43% in individuals that are over 60 years of age³. In Brazil, these rates reach 30% and they may increase to 48% for those over 55 years of age⁴.

The presence of MS is significantly associated with the growth of cardiovascular mortality, irrespective of changes in glucose tolerance. However, insulin resistance (IR) is related to endothelial dysfunction, constituting a link between MS and inflammation⁵. Due to this process, there is an increase in the circulation of inflammatory markers, and this leads to a state of subclinical chronic inflammation, followed by increased levels of C-reactive protein⁵.

Endothelial dysfunction is the initiating event of many diseases of inflammatory or immune nature, and atherosclerosis results from the build-up of lipids, inflammatory cells and fibrous elements, which are responsible for the formation of fatty streaks or plaques that can cause the rupture of such plaques⁶.

Infectious agents, such as C. pneumoniae, have been seen as contributors to the pathogenesis in the formation of atherosclerotic plaque^7,8. Studies have shown that this microbial pathogen spreads systematically from the lungs through the peripheral blood mononuclear cells. The C. pneumoniae is located in the arteries - in which it would infect endothelial cells, smooth muscle cells, monocytes and macrophages - and it may promote the atherogenic inflammatory process⁷.

Since the full involvement of this pathogen with heart diseases is not known, studies try to elucidate if the formation of the lesion is due to the severity of the infectious process or, in case there is a plaque, if this agent would favor its development⁹.

The aim of this study is to evaluate the serum levels of inflammatory biomarkers, interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), and of anti-Chlamydia pneumoniae antibodies in patients with metabolic syndrome, with and without cardiovascular events.

Methods

The cross-sectional study involved patients with metabolic syndrome who were divided into two groups - with and without cardiovascular events. The study population consisted of individuals who regularly received care at and who belonged to the database of the cardiometabolic outpatient clinic of Sao Lucas Hospital's cardiology department, PUC-RS (Pontifical Catholic University, State of Rio Grande do Sul). The participants were selected according to the criteria of NCEP/ATP III for MS, regardless of gender or race, and with informed consent signed by the patient or close relative. Subjects that agreed to participate in the survey answered to questions in an interview structured by socio-demographic, clinical and family history evaluations. The study excluded subjects with the following characteristics: the ones that were below 18 years of age, pregnant women, morbidly obese subjects (BMI > 40 kg/m²) and all those who were being treated for thyroid disease, chronic inflammatory disease, rheumatic disease, liver disease and neoplastic disease. The study also excluded patients that did not agree to sign the TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido = Free and Informed Consent).

Blood samples from patients who agreed to participate in the study were collected after a 12-hour fasting period. These samples were immediately centrifuged to obtain serum and plasma - which were stored in a freezer at -80º C for the subsequent preparation of laboratory dosages. Biochemical analyses to evaluate the lipid profile, IgG and IgA anti-chlamydia pneumoniae antibodies and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) were conducted in the Immunology Laboratory, Sao Lucas Hospital of PUC-RS. Laboratório de Análises Clínicas Labimed (Laboratory of Clinical Analyses in the city of Santa Maria, State of Rio Grande do Sul) carried out laboratory tests of inflammatory markers IL-6 and TNF-alpha. The concentration of IL-6 and TNF-alpha was determined by enzyme immunoassay (ELISA), with the use of eBioscience kits of immunological reagents designed for humans - Human IL-6 (Interleukin-6) ELISA - www.ebioscience.com.br. The sensitivity and the established standard curve for IL-6 were, respectively, 2 pg/ml and 2-200 pg/ml, whereas for TNF-alpha, the sensitivity was 4 pg/ml and the standard curve was of 4-500 pg/ml. The hs-CRP was quantitatively determined by using the VITROS Chemistry Products hsCRP reagent with analytical sensitivity of 0.02. Human IgG/IgA C. pneumoniae antibodies were detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), whose results were obtained by absorbance of the samples, evaluated by spectrophotometry with wavelength of 405 nm. To assess the results, we used a standard curve and table of values, with which the activity of antibodies present could be attributed to each OD value existing in the test preparation. The evaluation table showed the theoretical value of the standard serum, as well as its range of validity. Furthermore, the mean OD value of the standard serum should be within the range of validity stated on the quality control certificate that was specific for the batch, after deducting the substrate blank value.

The body mass index (BMI) was calculated by using the Quetelet index, by dividing the weight (kg) by the height squared (m²). The following values were considered normal: between 18.5 and 24.9 with low risk of comorbidities; from 25 to 29.9, overweight; 30.0 to 34.9, class I obesity, with moderate risk of comorbidities; 35.0 to 39.9, class II obesity, with a high risk of comorbidities; and greater than or equal to 40 kg/m², class III obesity, with very high risk of comorbidities. The abdominal circumference (AC) was measured with the aid of tape measure (cm), in the upright position, at half of the distance between the iliac crest and lower costal margin, with abdomen relaxed.

The data obtained were analyzed by using the SPSS (Statistical Package for Social Sciences) program for Windows, version 12.0. The Student's t-test was used to compare the means of the variables between the subjects with MS with and without cardiovascular events. The Mann Whitney test was carried out to compare asymmetric data from independent samples. The association between the categorical variables was calculated by the chi-square (χ²) test or Fisher's exact test. To verify the independence of variables, a logistic regression analysis by the Backward Conditional method was conducted. The odds ratios (OR) were calculated with confidence interval of 95% (IC95%) to estimate the degree of association between categories of drugs used and events. The associations of variables were shown in tables. All tests were considered statistically significant when p < 0.05.

The project was submitted to the Research Ethics Committee of PUC-RS (Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul State), Protocol number 09/04724. Study participants signed a TCLE (Free and Informed Consent) in accordance with Resolution 196/96 of the National Board of Health, which establishes the regulations involving research with humans.

Results

The overall study sample consisted of 147 individuals, 100 of whom (68%) with MS and without cardiovascular events, and 47 (32%) with MS and cardiovascular events, in which 13 (6.11%) had AMI, and ten (4.7%) had stroke. Out of the total participants, 108 (72.8%) were female and 39 (26.5%) were male. The average age of subjects with events was 61.26 ± 8.5 and 59.32 ± 9.92 for individuals without cardiac events, with no statistical difference between the groups (p = 0.279).

The means of variables, such as dyslipidemia, glucose intolerance and smoking, were higher in the MS group with events, than in the MS group without events, with no statistical significance. Peripheral vascular disease was the only variable that showed statistical difference between the groups. The other characteristics are expressed in Table 1.

After adjustments, the logistic regression analysis was conducted to obtain the ORs for the different drug classes in conjunction with MS groups with events and SM groups with no cardiac events. Positive association was observed with the use of statins, injectable and oral hypoglycemic agents and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the group with events (Table 2), demonstrating that these patients of the MS group with events are treated in a more effective way, since they are at a higher risk.

Subsequently, inflammatory markers and anti-Chlamydia pneumoniae antibodies were compared to groups of individuals that had MS with and without previous cardiac events. According to Table 3, the levels of markers IL-6 and TNF-alpha were significantly higher in individuals with cardiac events (p = 0.001). With respect to the presence of IgG antibodies to C. pneumoniae, there were higher levels of positive results in the control group (63%), while IgA was present in the group with cardiovascular events (13%). The serum levels for hs-CRP were similar between groups and no statistical difference was found.

As it was important to compare the groups that had MS, with and without cardiac events, an analysis was conducted between inflammatory markers and positive results for IgG and IgA anti-Chlamydia pneumoniae antibodies, and between two cardiovascular events - stroke and AMI -, comparing with individuals with MS without cardiovascular events (Table 4). A total of 13 subjects make up the group of patients with MS and AMI. The average age of these individuals was 56.31 ± 10.4 years, six (46.2%) were female and seven (53.8%) were male. Furthermore, the mean age of subjects with MS and stroke was 64.6 ± 7.6 years, including seven (70.0%) females and three (30.0) males.

The inflammatory levels were significantly higher (p = 0.001) in groups with cardiac events compared to control. The acute-phase marker (hs-CRP), as well as the presence of anti-Chlamydia IgG and IgA antibodies, predominated in patients with AMI and stroke. However, the results were not statistically significant between the groups of individuals.

Discussion

This study evaluated a group of patients that belonged to a cohort of a database from an outpatient cardiometabolic-risk clinic. When we compared individuals with MS, with and without cardiac events, there was a predominance of positive immunoglobulin G in subjects without cardiovascular events. However, when IgG antibodies were linked to AMI and stroke, the proportions of positive results were higher in the group with cardiac events, but without statistical significance. This probably occurred by chance, given the small number of subjects with cardiac events in the sample studied.

According to Maia et al¹⁰; IgG is an immunoglobulin that lives for 20-30 days on average and it is the antibody that best expresses the activity of the infectious process, due to previous reinfections. The presence of the infectious process could be restricted only to the mechanisms of plaque instability, because the group without events could develop an atherosclerotic process in progress¹⁰.

Ustunsoy et al¹¹ evaluated, in their study, the seroprevalence of IgG antibodies in patients who underwent surgery for peripheral atherosclerosis, compared with healthy patients. We found 60% seroprevalence of IgG to C. pneumoniae in the study group and 40% in the control group. Similar results were obtained in our study when we evaluated patients with AMI (61.5%) and with stroke (60%).

This association was also found in a seroprevalence study conducted with patients that were younger than 45 years of age, in southern India, who had acute ischemic stroke. The positive results of IgG antibodies to C. pneumoniae and IgA antibodies were 27.5% and 5%, respectively, in the same patients, always compared to the control group¹². In our research, the values of antibodies for patients with stroke were much higher than for patients with MS without cardiovascular event, with no statistical significance. Our study did not evaluate patients in the acute phase and there was no comparison with a healthy group, which probably made it difficult to detect such antibodies and to observe the statistical power.

However, the consideration of borderline results found in our study as positive would allow observing a higher proportion of IgG in patients with cardiac events. We chose to consider these results statistically because of the small sample size of patients with cardiovascular event, and the laboratory method mentioned was used because it was available in our hospital.

Furthermore, since the 80s, the association between infection and atherosclerosis has been investigated, as C. pneumoniae (Cp) is one the most evident pathogens in the presence of stable atherosclerotic disease, in AMI and stroke. A meta-analysis study that searched for articles published between January 1966 and October 2002 noted that Cp has a relationship with atherosclerosis, by seroepidemiological and pathological studies, which showed high titres of this agent and evidence of atherosclerotic lesion¹³. However, a study using azithromycin after intracoronary stent implantation showed no attenuation of late angiographic outcomes, but there was attenuation of hs-CRP levels, which may indicate an anti-inflammatory effect¹⁴.

At another moment, Razin et al¹⁵; by means of an autopsy, viewed a large number of cells infected with Cp in atherosclerotic plaques, and they identified the presence of another pathogen called Mycoplasma pneumoniae (Mp), which would be characterized as a superantigen that would need cholesterol to survive¹⁵. Thereafter, there is a chance that the MP would act as a trigger to activate Cp, causing instability of the atherosclerotic plaque¹⁵.

Research shows that heat shock proteins (Hsp) originating from inflammatory agents such as Cp are considered homologous to endothelial Hsp of 60 kilodaltons (kDa). They are directly involved with the atherogenesis by stimulating the migration of smooth muscle cells to the inner layer and activating monocytes. Cross anti-Hsp antibodies could accelerate the autoimmune endothelial damage¹⁶. The concentrations of inflammatory biomarkers, TNF and IL-6, among patients with MS, with and without cardiac events, were measured once. There was evidence of a statistically significant increase in such levels, especially when we checked their behavior during cardiovascular events, in accordance with the literature. According to Volp et al¹⁷; individuals with heart disease had high levels of IL-6 and there was a relative risk of 2.11 of their death within 24 months. In this context, the levels of this cytokine may be early indications of morbidity in healthy people and mortality in people that have already suffered a cardiac event.

Overweight subjects (> 27 kg/m²) have higher levels of TNF-alpha compared to people whose weight is normal. However, TNF-alpha and the MS components are correlated, and TNF-alpha may indicate, beforehand, risks of cardiovascular diseases and heart attack, with a relative risk of 3.09 of death within 24 months according to the literature, although it was an independent marker for AMI¹⁸.

In this study, most participants were obese, followed by patients who were overweight, and the inflammatory markers proved to be really high. As for the acute phase marker, the serum levels of hs-CRP remained the same in both groups, with no statistical significance. This result would probably be justified by the fact that these individuals are under strict drug treatment, mainly with statins. The statins act to improve endothelial function, to decrease vascular inflammation, to stabilize atherosclerotic plaque, among other functions¹⁹; and they are a major protective factor of these events. The efficacy of statin therapy is directly related to the decrease in CRP and LDL cholesterol levels. Patients who suffered some type of event are usually treated more effectively with a variety of medications, as seen in this study, in order to control and prevent other events. On the other hand, patients who are at risk are controlled and instructed so as to prevent future cardiac events.

A study conducted by Marcinkowski et al²⁰; with the assessment of inflammatory markers ten weeks after AMI, noted that patients with recurrent episodes had significant increases in inflammatory markers, including CRP, in the ten weeks following the AMI. However, patients with coronary events between the tenth day and the tenth week showed no increase in such markers, which may show that they are considered independent risk factors for recurrent cardiovascular events.

Peripheral vascular disease and previous smoking also showed significant results when the two groups were compared. C. pneumoniae infections are more common in smokers than in nonsmokers. A study conducted in Finland, estimating the relative risk for Cp seropositivity, showed that smokers are 1.5 times more likely to be infected with this pathogen than those who never smoked. Moreover, the presence of positive antibody titers for IgG and IgA is more common in smokers and former smokers than in nonsmokers, regardless of age²¹.

Conclusion

There is an association between elevated levels of inflammatory markers - IL-6 and TNF-alpha - and MS in patients with cardiovascular events, compared to those without cardiac events. The hs-CRP proved not to be a marker of risk for such events.

Through the evaluation of patients with MS, with AMI and stroke, we observed that there are no statistically significant differences in the levels of IgG and IgA anti-Chlamydia pneumoniae antibodies, compared to the group without cardiovascular events.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Rosecler Riethmuller Franco, from Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS.

References

Marcadores inflamatorios y anticuerpos anti-chlamydia en pacientes con síndrome metabólico

FUNDAMENTO: El síndrome metabólico está asociado al aumento de riesgo de eventos cardiovasculares. Marcadores inflamatorios y anticuerpos anti-Chlamydia han sido relacionados al desarrollo y a la progresión de la aterosclerosis y de los eventos cardiovasculares. OBJETIVO: Evaluar los marcadores inflamatorios interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) y los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae en pacientes con síndrome metabólico (SM), con y sin eventos cardiovasculares. MÉTODOS: Estudio transversal constituido por 147 individuos. De estos, 100 (68%) con SM y sin eventos cardiovasculares; y 47 (32%) con SM y con eventos cardiovasculares. De los individuos que habían sufrido eventos cardiovasculares, 13 (6,11%) presentan infarto agudo de miocardio (IAM), y diez (4,7%), accidente cerebro vascular (ACV). El diagnóstico del SM fue determinado por los criterios del NCEP-ATPIII. RESULTADOS: La media de edad de los sujetos con eventos cardiovasculares fue de 61,26 ± 8,5 y de 59,32 ± 9,9 en los individuos sin esos eventos (p=0,279), habiendo predominio del sexo femenino. El grupo con SM y sin evento presentó mayor peso, altura, IMC y circunferencia abdominal. Para los individuos con eventos cardiovasculares (p=0,001), los marcadores inflamatorios IL-6 y TNF-α y la enfermedad vascular periférica fueron significativamente mayores. Se obtuvieron niveles elevados de anticuerpos IgG para Chlamydia pneumoniae en el grupo SM, sin eventos y de IgA en el grupo con eventos cuando fueron comparados los dos grupos. Con relación al IAM y al ACV, los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae no demostraron significación estadística, comparados al grupo sin eventos cardiovasculares. Asociación fue observada con el uso de estatinas, hipoglicemiantes orales, inyectables y antiinflamatorios no esteroides en el grupo con esos eventos. CONCLUSIÓN: Marcadores inflamatorios se encuentran significativamente elevados en pacientes con SM, con IAM y ACV. Anticuerpos anti-Chlamydia no mostraron diferencia significativa en pacientes con SM, con y sin eventos.

Marcadores biológicos anticuerpos chlamydia infecciones por chlamydia síndrome metabólico

ARTÍCULO ORIGINAL

Marcadores inflamatorios y anticuerpos anti-chlamydia en pacientes con síndrome metabólico

^IPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

^IIUniversidade Federal Santa Maria

^IIIUniversidade Luterana do Brasil, Santa Maria, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

OBJETIVO: Evaluar los marcadores inflamatorios interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) y los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae en pacientes con síndrome metabólico (SM), con y sin eventos cardiovasculares.

MÉTODOS: Estudio transversal constituido por 147 individuos. De estos, 100 (68%) con SM y sin eventos cardiovasculares; y 47 (32%) con SM y con eventos cardiovasculares. De los individuos que habían sufrido eventos cardiovasculares, 13 (6,11%) presentan infarto agudo de miocardio (IAM), y diez (4,7%), accidente cerebro vascular (ACV). El diagnóstico del SM fue determinado por los criterios del NCEP-ATPIII.

RESULTADOS: La media de edad de los sujetos con eventos cardiovasculares fue de 61,26 ± 8,5 y de 59,32 ± 9,9 en los individuos sin esos eventos (p=0,279), habiendo predominio del sexo femenino. El grupo con SM y sin evento presentó mayor peso, altura, IMC y circunferencia abdominal. Para los individuos con eventos cardiovasculares (p=0,001), los marcadores inflamatorios IL-6 y TNF-α y la enfermedad vascular periférica fueron significativamente mayores. Se obtuvieron niveles elevados de anticuerpos IgG para Chlamydia pneumoniae en el grupo SM, sin eventos y de IgA en el grupo con eventos cuando fueron comparados los dos grupos. Con relación al IAM y al ACV, los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae no demostraron significación estadística, comparados al grupo sin eventos cardiovasculares. Asociación fue observada con el uso de estatinas, hipoglicemiantes orales, inyectables y antiinflamatorios no esteroides en el grupo con esos eventos.

CONCLUSIÓN: Marcadores inflamatorios se encuentran significativamente elevados en pacientes con SM, con IAM y ACV. Anticuerpos anti-Chlamydia no mostraron diferencia significativa en pacientes con SM, con y sin eventos.

Palavras-chave: Marcadores biológicos, anticuerpos, chlamydia, infecciones por chlamydia, síndrome metabólico.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de muerte entre adultos en todo el mundo, principalmente en países en desarrollo¹. El síndrome metabólico (SM) - caracterizado por obesidad central, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensión - es considerado una epidemia mundial, en ascenso en las diversas poblaciones y que resulta en eventos cardiovasculares y en diabetes tipo 2².

La prevalencia del SM aumenta con la edad, principalmente encima de los 60 años, independientemente del sexo. En los Estados Unidos, ese índice es similar entre hombres y mujeres blancos en la proporción de 25% después de los 20 años de edad y puede llegar a 43% en los individuos con más de 60 años³. En el Brasil, esos índices alcanzan cerca de 30% y pueden aumentar a 48% encima de los 55 años⁴.

La presencia del SM está significativamente asociada al crecimiento de la mortalidad cardiovascular, independientemente de alteraciones en la tolerancia a la glucosa. Mientras tanto, la resistencia a la insulina (RI) está relacionada a la disfunción endotelial, constituyendo un eslabón entre el SM y la inflamación⁵. Delante de ese proceso, ocurre un aumento en la circulación de marcadores inflamatorios, lo que es un estado de inflamación crónica subclínica acompañada por aumentados niveles de la proteína C reactiva⁵.

La disfunción endotelial es el evento inicial de innúmeras enfermedades de naturaleza inflamatoria o inmune, y la aterosclerosis es resultante de la acumulación de lípidos, células inflamatorias y elementos fibrosos, que son responsables por la formación de placas o estrías grasas que pueden ocasionar la propia ruptura⁶.

Agentes infecciosos, como la Chlamydia pneumoniae, han sido vistos como contribuyentes para la patogénesis en la formación de la placa aterosclerótica^7,8. Estudios revelan que ese patógeno microbiano se disemina sistemáticamente a partir de los pulmones por medio de la sangre periférica de células mononucleares. La Chlamydia pneumoniae se ubica en las arterias - en donde infectaría células endoteliales, células de la musculatura lisa, monocitos y macrófagos - y puede promover el proceso inflamatorio aterogénico⁷.

Por desconocer el envolvimiento completo de ese patógeno con enfermedades cardíacas, investigaciones buscan elucidar si la formación de la lesión se debe a la gravedad del proceso infeccioso o, en el caso de que haya una placa, si ese agente favorecería su desarrollo⁹.

El objetivo de este estudio es evaluar los niveles séricos de biomarcadores inflamatorios, interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), así como de los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae en pacientes con síndrome metabólico con y sin eventos cardiovasculares.

Métodos

El estudio del tipo transversal incluyó pacientes con síndrome metabólico divididos en dos grupos, con y sin eventos cardiovasculares. La población del estudio fue constituida por individuos pertenecientes al banco de datos y atendida regularmente en el ambulatorio cardiometabólico del servicio de cardiología del Hospital São Lucas de la Pontifícia Universidade Católica de Rio Grande do Sul (PUC-RS). Esos participantes fueron seleccionados de acuerdo con los criterios del NCEP/ATP III para SM, independientemente de sexo o raza, y mediante consentimiento informado por el propio paciente o por pariente próximo. Sujetos que aceptaron participar de la investigación respondieron una entrevista estructurada por evaluación sociodemográfica, clínica y de historia familiar. Fueron excluidos del estudio sujetos con las siguientes características: edad inferior a 18 años, gestantes, obesos mórbidos (IMC > 40 kg/m²) y todos aquellos que estaban en tratamiento para enfermedades de la tiroides, inflamatorias crónicas, reumáticas, hepáticas y neoplásicas. También fueron excluidos los pacientes que no aceptaron firmar el Término de Consentimiento Libre y Aclarado (TCLA).

Muestras de sangre de los pacientes que concordaron en participar del estudio fueron colectadas después de ayuno de 12 horas. Esas muestras fueron inmediatamente centrifugadas para la obtención de suero y de plasma - guardados en freezer a -80ºC para la posterior realización de los dosajes de laboratorio. Los análisis bioquímicos para evaluación del perfil lipídico, anticuerpos anti-chlamydia pneumoniae IgG y IgA y proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us) fueron realizados en el Laboratorio de Inmunología del Hospital San Lucas de la PUC-RS. Los análisis de laboratorio de los marcadores inflamatorios IL-6 y TNF-alfa fueron realizados por el Laboratorio de Análisis Clínicos Labimed de Santa Maria/RS. La concentración de IL-6 y TNF-alfa fue determinada por ensayo inmunoenzimático (ELISA) por medio de kits reactivos inmunológicos específicos para humanos, marca eBioscience - Human IL-6 (Interleukin-6) ELISA - www.ebioscience.com.br. La sensibilidad y la curva estándar establecida para la IL-6 fueron, respectivamente, 2 pg/ml y 2-200 pg/ml, mientras que para el TNF-alfa la sensibilidad fue de 4 pg/ml y la curva estándar de 4-500 pg/ml. La determinación cuantitativa de la PCR-us fue ejecutada por medio de la utilización del reactivo hsCRP VITROS Chemistry Products con sensibilidad analítica de 0,02. La detección de anticuerpos humanos de Chlamydia pneumoniae IgG/IgA fue realizada por medio de ensayo inmunoenzimático (ELISA), cuyos resultados fueron obtenidos por la absorbencia de las muestras, evaluadas por espectrofotometría con largo de onda de 405 nm. Para la evaluación de los resultados, fueron utilizadas la curva estándar y la tabla de valores, con las cuales la actividad del anticuerpo presente podría ser atribuida a cada valor OD existente en la preparación del test. En la tabla de evaluación, estaba indicado el valor teórico del suero estándar, así como su gama de validez. Además de eso, el valor medio OD del suero estándar debería encontrarse dentro de la gama de validez indicada en el certificado de control de calidad específico para el lote, después de la deducción del valor vacío del substrato.

El índice de masa corporal (IMC) fue calculado por medio del índice de Quetelet, dividiendo el peso (kg) por la altura elevada al cuadrado (m²). Fueron considerados normales los valores entre 18,5 y 24,9 con bajo riesgo de comorbilidades; entre 25 a 29,9, sobrepeso; de 30,0 a 34,9, obesidad de grado I, con moderado riesgo de comorbilidades; de 35,0 a 39,9, obesidad de grado II, con alto riesgo de comorbilidades; y mayor o igual a 40 kg/m², obesidad de grado III con altísimo riesgo de comorbilidades. La circunferencia abdominal (CA) fue medida con el auxilio de cinta métrica (cm), en posición vertical, en la mitad de la distancia entre la cresta ilíaca y el reborde costal inferior, con abdomen relajado.

El análisis de los datos obtenidos fue realizado utilizando el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows, versión 12.0. Fue utilizado el test t de Student para comparar las medias de las variables entre los individuos con SM con y sin eventos cardiovasculares. La comparación de los datos asimétricos de muestras independientes fue hecha por medio del test de Mann Whitney. La asociación entre las variables categóricas fue calculada por el test del chi-cuadrado (χ²) o exacto de Fischer. Para verificar la independencia de las variables, fue utilizado el análisis de regresión logística por el método de Backward Conditional. Fueron calculados odds ratios (OR) con intervalo de confianza de 95% (IC95%) para estimar el grado de asociación entre categorías de medicamentos utilizados y eventos. Las asociaciones de las variables fueron mostradas en tablas. Todos los tests fueron considerados estadísticamente significativos cuando p < 0,05.

El proyecto fue encaminado al Comité de Ética en Investigación de la Pontifícia Universidade Católica de Rio Grande do Sul - PUC-RS, Protocolo nº 09/04724. Los participantes del estudio firmaron el Término de Consentimiento Libre y Aclarado de acuerdo con la Resolución nº 196/96 del Consejo Nacional de Salud, que establece las normativas envolviendo investigación con seres humanos.

Resultados

La muestra global del estudio fue de 147 individuos, de los cuales 100 (68%) con SM y sin eventos cardiovasculares, y 47 (32%) con SM y eventos cardiovasculares, en que 13 (6,11%) tuvieron IAM, y diez (4,7%), ACV. Del total de participantes, 108 (72,8%) pertenecían al sexo femenino, y 39 (26,5%) pertenecían al sexo masculino. La edad media de los sujetos con eventos fue de 61,26 ± 8,5 y de 59,32 ± 9,92 para los individuos sin eventos cardíacos, no habiendo diferencia estadística entre los grupos (p=0,279).

Variables como HAS, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y tabaquismo presentaron medias más elevadas en el grupo de SM con eventos cuando fueron comparados al grupo de SM sin eventos, sin demostrar significación estadística. Enfermedad vascular periférica fue la única variable que presentó diferencia estadística entre los grupos. Las demás características están expresadas en la Tabla 1.

Después de ajustes, el análisis de regresión logística fue realizado obteniéndose OR para las diferentes clases medicamentosas en conjunto con los grupos de SM con eventos y de SM sin eventos cardíacos. Asociación positiva fue observada con el uso de estatinas, hipoglicemiantes orales, inyectables y antiinflamatorios no esteroides en el grupo con eventos (Tabla 2), demostrando que esos pacientes del grupo de SM con eventos son tratados de forma más efectiva por presentar mayor riesgo.

Posteriormente, marcadores inflamatorios y anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae fueron comparados a los grupos de individuos que poseían SM con y sin eventos cardíacos previos. De acuerdo con la Tabla 3, los marcadores IL-6 y TNF-alfa presentaron niveles significativamente mayores en los individuos con eventos cardíacos (p=0,001). Para la presencia de anticuerpos IgG para Chlamydia pneumoniae, se observaron niveles más elevados de positividad en el grupo control (63%), mientras que la IgA estaba presente en el grupo con eventos cardiovasculares (13%). Niveles séricos para PCR-us fueron semejantes entre los grupos y no presentaron diferencias estadísticas.

Delante de la importancia de comparar los grupos que presentaban SM, con y sin eventos cardíacos, fue realizado un análisis entre los marcadores inflamatorios y la positividad para los anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae IgG y IgA, y entre dos eventos cardiovasculares, el IAM y el ACV, comparándose con individuos portadores de SM sin eventos cardiovasculares (Tabla 4). Un total de 13 sujetos compone el grupo de los portadores de SM y IAM. La media de edad de esos individuos fue de 56,31 ± 10,4 años, siendo seis (46,2%) del sexo femenino y siete (53,8%) del sexo masculino. Además de eso, la media de edad de los individuos con SM y ACV fue de 64,6 ± 7,6 años, siendo siete (70,0%) del sexo femenino, y tres (30,0) del sexo masculino.

Niveles inflamatorios fueron significativamente mayores (p=0,001) en los grupos con eventos cardíacos cuando fueron comparados al control. Marcador de fase aguda (PCR-us), así como la presencia de anticuerpos anti-Chlamydia IgG y IgA, predominaron en los pacientes con IAM y ACV. Mientras tanto, los resultados no fueron estadísticamente significativos entre los grupos de individuos.

Discusión

El presente estudio evaluó un grupo de pacientes que hace parte de una cohorte de un banco de datos de un ambulatorio de riesgo cardiometabólico. Cuando comparamos individuos portadores de SM, con y sin eventos cardíacos, hubo un predominio de positividad de inmunoglobulina de la clase G en los sujetos sin eventos cardiovasculares. Sin embargo, cuando se asocian los anticuerpos IgG al IAM y al ACV, las proporciones de positividad fueron mayores en el grupo con eventos cardíacos, pero sin significación estadística. Probablemente, eso haya ocurrido por eventualidad, en virtud del pequeño número de sujetos con eventos cardíacos presentes en la muestra estudiada.

Según Maia et al¹⁰, la IgG es una inmunoglobulina que tiene una vida media de 20 a 30 días y es el anticuerpo que mejor expresa la actividad del proceso infeccioso, a consecuencia de reinfecciones previas. La presencia del proceso infeccioso podría estar restringida apenas a los mecanismos de inestabilidad de la placa, pues el grupo sin eventos podría desarrollar un proceso aterosclerótico en andamiento¹⁰.

Ustunsoy et al¹¹ evaluaron en su estudio la seroprevalencia de anticuerpos IgG en pacientes que fueron sometidos a cirugía para aterosclerosis periférica en comparación a pacientes sanos. Fueron encontrados 60% de seroprevalencia de IgG para Chlamydia pneumoniae en el grupo en estudio y 40% en el grupo control. Resultados semejantes fueron obtenidos en nuestro estudio cuando evaluamos pacientes con IAM (61,5%) y con ACV (60%).

Esa asociación también fue encontrada en estudio de seroprevalencia realizado con pacientes que presentaban edad inferior a 45 años, en el sur de la India, afectados de derrame agudo isquémico. Fue encontrada una positividad de anticuerpos IgG para Chlamydia pneumoniae de 27,5% y 5% de anticuerpos IgA en los mismos pacientes, siempre comparados a un grupo control¹². En nuestra investigación, fueron encontrados valores muy superiores de anticuerpos para los pacientes con ACV en comparación a los pacientes con SM sin evento cardiovascular, no habiendo significación estadística. Nuestro estudio no evaluó pacientes en fase aguda y no los comparó a un grupo sano, lo que probablemente dificultó la detección de esos anticuerpos y la observación de poder estadístico.

Entre tanto, la consideración de los resultados limítrofes encontrados en nuestro estudio como positivos posibilitaría la observación de una mayor proporción de IgG en pacientes con evento cardíaco. Se optó por considerar estadísticamente esos resultados debido al pequeño número de la muestra de pacientes con evento cardiovascular, y la utilización del método de laboratorio referido se debe a su disponibilidad en nuestro hospital.

Además de eso, desde la década de 80, la asociación entre infección y aterosclerosis ha sido investigada, en la cual la Chlamydia pneumoniae (Cp) es uno de los patógenos que presentaba mayores evidencias en la presencia de enfermedad aterosclerótica estable, en el IAM y en el ACV. Estudio de metanálisis que buscaba artículos publicados entre enero de 1966 y octubre de 2002 observó que la Cp posee asociación con aterosclerosis por medio de estudios seroepidemiológicos y patológicos, en donde se mostraban elevados títulos de ese agente y evidencias de lesión aterosclerótica¹³. Mientras tanto, estudio utilizando azitromicina después de implante de stent intracoronario no demostró atenuar desenlaces angiográficos tardíos, pero atenuó los niveles de PCR-us, lo que puede indicar un efecto antiinflamatorio¹⁴.

En otro momento, Razin et al¹⁵ por medio de necropsia, visualizaron una gran cantidad de células infectadas por la Cp en placas de ateroma, con identificación de la presencia de otro agente patógeno chamado Mycoplasma pneumoniae (Mp), que se caracterizaría como un superantígeno con necesidades de colesterol para sobrevivir¹⁵. A partir de ese momento, surge una hipótesis de que la MP funcionaria como un gatillo para la activación de la Cp, ocasionando la inestabilidad de la placa aterosclerótica¹⁵.

Investigaciones revelan que proteínas de shock térmico (Hsp) originarias de agentes inflamatorios como la Cp, son consideradas homólogas a las Hsp endoteliales de 60 kilodaltons (kDa). Esas participan directamente de la aterogénesis al estimular la migración de células musculares lisas hacia la capa íntima y activar monocitos. Anticuerpos cruzados anti-Hsp podrían acelerar el daño endotelial autoinmune¹⁶. Concentraciones de biomarcadores inflamatorios, TNF e IL6, entre los pacientes portadores de SM con y sin eventos cardíacos fueron medidos una vez. Se evidenció un aumento con significación estadística de esos niveles, principalmente cuando verificamos su comportamiento delante de los eventos cardiovasculares, en concordancia con la literatura. Según Volp et al¹⁷, individuoscon enfermedad cardíaca presentan niveles elevados de IL-6 y pueden presentar riesgo relativo de 2,11 para óbito dentro de 24 meses. En ese contexto, niveles de esa citocina pueden predecir morbilidad en personas sanas y mortalidad en personas que ya presentaron algún evento cardíaco.

Sujetos con exceso de peso (> 27 kg/m²) poseen niveles más elevados de TNF-alfa en comparación a personas con peso normal. Con todo, la TNF-alfa posee correlación con los componentes de la SM y puede predecir riesgo de enfermedades cardiovasculares e infarto, con riesgo relativo de 3,09 para óbito dentro de 24 meses de acuerdo con la literatura, aunque fuese un marcador independiente para IAM¹⁸.

En ese estudio, la mayoría de los participantes eran obesos, seguidos por pacientes que estaban con sobrepeso, y los marcadores inflamatorios se mostraron realmente elevados. En cuanto al marcador de fase aguda, niveles séricos de PCR-us se mantuvieron iguales en los dos grupos, sin mostrar significación estadística. La hipótesis que justificaría ese resultado se debe al hecho de que esos individuos estaban bajo rígido tratamiento medicamentoso, principalmente con estatinas Esas actúan para mejora de la función endotelial, reducción de la inflamación vascular, estabilización de la placa aterosclerótica, entre otras funciones¹⁹, y constituyen un factor protector de esos eventos. La eficacia de la terapia con estatinas está directamente relacionada a la disminución de los niveles de colesterol LDL y PCR. Pacientes que habían sufrido algún tipo de evento normalmente son tratados de forma más efectiva, con una diversidad de medicamentos, como es visto en este estudio, a fin de controlar y evitar otros eventos. Por otro lado, pacientes que se encuentran en la franja de riesgo son controlados y orientados de forma de prevenir eventos cardíacos futuros.

Estudio realizado por Marcinkowski et al²⁰, con evaluación de marcadores inflamatorios diez semanas después del IAM, observó que pacientes con episodios recurrentes tenían aumentos significativos de marcadores inflamatorios, entre los cuales la PCR, en las diez semanas siguientes al IAM. Sin embargo, pacientes con eventos coronarios entre el décimo día y la décima semana no presentaron aumento de esos marcadores, lo que puede mostrar que ellos son considerados factores de riesgo independiente para eventos cardiovasculares recurrentes.

Enfermedad vascular periférica y tabaquismo previo también mostraron resultados significativos cuando fueron comparados los dos grupos. Infecciones por Chlamydia pneumoniae son más comunes en pacientes fumantes que en no fumantes. Estudio de estimativa de riesgo relativo realizado en Finlandia para seropositividad de Cp mostró que fumantes poseen 1,5 veces más posibilidades de tener infección por ese patógeno que individuos que nunca fumaron. Además de eso, la presencia de título de anticuerpos positivos para IgG y IgA es más común en fumantes y ex-fumantes que en no fumantes, independientemente de la edad²¹.

Conclusión

Existe asociación entre niveles elevados de marcadores inflamatorios - IL6 y TNF-alfa - al SM, en pacientes con eventos cardiovasculares, comparados a los que no presentaban eventos cardiovasculares. La PCR-us no demostró ser un marcador de riesgo para esos eventos.

Por medio de la evaluación de los pacientes con SM, con IAM y ACV, se verificó que no hay diferencias estadísticamente significativas en los niveles de anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae IgG y IgA en relación al grupo sin eventos cardiovasculares.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de disertación de Maestría de Rosecler Riethmuller Franco por la Pontifícia Universidade Católica de Rio Grande do Sul - PUCRS.

Referencias