FUNDAMENTO: A norepinefrina miocárdica está alterada na disfunção ventricular esquerda. Em pacientes com cardiomiopatia chagásica (CC), essa questão ainda não foi discutida. OBJETIVO: Determinar o nível de norepinefrina (NE) miocárdica em pacientes com CC e compará-la em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e relacionar NE miocárdica com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). MÉTODOS: Estudamos 39 pacientes com CC, divididos em grupo 1: 21 indivíduos com FEVE normal e grupo 2: 18 com FEVE diminuída. Dezessete pacientes com DAC foram divididos em grupo 3: 12 indivíduos com FEVE normal e grupo 4: 5 indivíduos com FEVE diminuída. Ecocardiografia bidimensional foi usada para medir a FEVE. A NE miocárdica foi determinada através de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). RESULTADOS: A NE miocárdica na CC com e sem disfunção ventricular foi 1,3±1,3 e 6,1±4,2 pg/μg de proteína não-colagenosa, respectivamente (p<0,0001); na DAC com e sem disfunção ventricular, foi 3,3±3,0 e 9,8±4,2 pg/μg de proteína não-colagenosa, respectivamente (p<0,0001). Uma correlação positive foi observada entre a FEVE e a concentração de NE miocárdica em pacientes com CC (p<0,01; r = 0,57) e também naqueles com DAC (p<0,01; r=0,69). Uma diferença significante foi demonstrada entre as concentrações de NE em pacientes com FEVE normal (grupos 1 e 3; p = 0,0182), mas nenhuma diferença foi observada em pacientes com FEVE diminuída (grupos 2 e 4; p = 0,1467). CONCLUSÃO: Pacientes com CC e fração de ejeção global normal apresentam uma denervação cardíaca precoce, quando comparados à pacientes com doença arterial coronariana.
Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo - Brasil
A resposta neuro-humoral adaptativa tem um papel-chave no complexo sistema envolvido na patofisiologia da insuficiência cardíaca (IC). Entretanto, ela também pode ter um efeito detrimental, o qual, se modulado, pode resultar em melhor tratamento da disfunção cardíaca1. As vias envolvidas na ativação simpática que ocorrem na IC ainda não são bem conhecidas. A ativação simpática crônica contribui para o persistente aumento dos níveis plasmáticos de norepinefrina e está associada com aumento da mortalidade2. Alguns estudos sobre IC usando modelos animais demonstraram que os níveis de catecolaminas são mais altos no lado direito do que no lado esquerdo do coração e que o maior acúmulo é encontrado no átrio direito3-8. Entretanto, a distribuição da norepinefrina dentro das paredes de uma mesma câmara cardíaca é uniforme e há evidências de que ela seja armazenada nos neurônios adrenérgicos. Assim, sua concentração reflete a densidade da inervação simpática9,10.
Em 1983, Kawai e cols.11 foram os primeiros a medir a norepinefrina em amostras em amostras de tecido miocárdico humano obtidos através de biópsia endomiocárdica11. Subsequentemente, outros estudos mostraram a relação entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e a concentração de norepinefrina intramiocárdica em cardiomiopatia hipertrófica, isquêmica e valvular12-15. A cardiomiopatia chagásica crônica é caracterizada por uma redução intensa na população neuronal cardíaca, como documentado em estudos necroscópicos de pacientes chagásicos que morreram devido à IC16. Pacientes com cardiomiopatia chagásica foram estudados por Correa-Araujo e cols.17 e a mensuração da norepinefrina foi realizada em tecido miocárdico obtido de autópsias. Atualmente, sabe-se que a norepinefrina sofre rápida degradação fora do corpo e o imediato resfriamento do tecido cardíaco é necessário para a mensuração adequada do conteúdo de norepinefrina4.
Além disso, as concentrações de catecolaminas foram expressas como microgramas por grama de tecido miocárdico neste estudo e, portanto, não houve correção na mensuração de proteínas não-colagenosas17.
Este é o primeiro estudo sistemático realizado
Trinta e nove pacientes consecutivos com cardiomiopatia chagásica, cujo diagnóstico foi estabelecido com base no quadro clínico e reações positivas no soro (imunofluorescência e ELISA) e 21 pacientes consecutivos com DAC submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio foram avaliados.
Os critérios de inclusão foram os seguintes: idade
Esse estudo foi realizado de acordo com os princípios éticos contidos na Declaração de Helsinki. O Comitê de Ética aprovou o estudo e todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Informado, protocolo número 231/96.
Os pacientes selecionados foram divididos em quatro grupos:
Todos os pacientes foram submetidos à coleta de amostras de sangue venoso para determinação de reações específicas no soro para Doença de Chagas (imunofluorescência e ELISA) e è eletrocardiograma de 12 derivações. Ecocardiografia bidimensional, com Modo M e Doppler foi realizada em todos os pacientes. A fração de ejeção foi calculada usando-se o método de Teichholz. Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi utilizada para avaliar a norepinefrina plasmática. Os níveis de norepinefrina no tecido miocárdico foram mensurados como descrito a seguir.
Para o grupo com cardiomiopatia chagásica, os fragmentos foram obtidos através de biópsia endomiocárdica do ventrículo direito através da veia jugular interna direita (técnica de Mason)18, sendo imediatamente colocados em microtubos de polipropileno com tampa (Eppendorf). Logo após a coleta, as amostras foram colocadas em um recipiente específico de isopor com gelo e imediatamente levado ao laboratório. Nos pacientes com DAC, as biópsias foram obtidas no período intra-operatório após a abertura do átrio direito com acesso ao ventrículo direito e fragmentos foram obtidos e processados como descrito anteriormente. Soluções-padrão de norepinefrina, epinefrina, dopamina e 3,4-dihidróxi-benzilamina foram preparadas a uma concentração de 200 mg/mL em 0,1N de ácido acético. Essas soluções foram armazenadas a -20°C em frascos cor de âmbar por até um mês e descongeladas somente na hora dos testes. O tecido foi descongelado em um banho de gelo e submetido à maceração mecânica após a adição de 350 mL 0,1M de ácido perclórico6. Após a adição da solução-padrão, essas foram centrifugadas para remoção de precipitados de proteína e debris celulares. Esses precipitados foram posteriormente usados para a determinação das proteínas não-colagenosas (PNC). As catecolaminas encontradas nos sobrenadantes (±400 mL) foram purificadas através de absorção em alumina. Uma parte do filtrado (25 mL) foi injetado em um sistema de cromatografia de alta pressão com um detector eletroquímico que determinou cada concentração de catecolamina e esse resultado (pg/mL) foi então expresso em relação à quantidade de PNC naquele fragmento (pg/mg PNC). (
A metodologia descrita por Lilienthal e cols.3 foi utilizada para a determinação das PNC. As proteínas contidas no sobrenadante foram eletrofotometricamente determinadas através do método de Lowry e cols.4 (
Os grupos foram comparados em relação às variáveis obtidas das biópsias e ecocardiogramas através da análise de variância com distribuição normal e pelo teste de Kruskal-Wallis para variáveis com distribuição desconhecida.
A relação entre a norepinefrina obtida das biópsias com a FEVE foi estudada separadamente através de modelos de regressão linear simples nos grupos de pacientes com cardiomiopatia chagásica e DAC; um valor de p
O Grupo 1 continha 21 pacientes com média de idade de 48,7±8,8 anos; 17 eram do sexo feminino (80,9%). O Grupo 2 continha 18 pacientes com média de idade de 50,9±11,7 anos; 14 eram do sexo masculino (77,8%). O Grupo 3 continha 12 pacientes com média de idade de 61,9±7,5 anos; 9 eram do sexo masculino (75%). O Grupo 4 continha 5 pacientes com média de idade de 61,7±14,1 anos; 4 eram do sexo masculino (80%). Os pacientes nos grupos com DAC eram mais velhos do que aqueles nos grupos de cardiomiopatia chagásica. Havia uma leve predominância do sexo feminino no Grupo 1 e do sexo masculino nos Grupos 2, 3 e 4.
Todos os pacientes nos grupos 1 e 2 tinham testes de imunofluorescência e ELISA positivos para doença de Chagas e os pacientes nos grupos 3 e 4 tinham testes negativos para doença de Chagas.
Os eletrocardiogramas foram anormais em todos os pacientes nos grupos 1 e 2, com predominância de bloqueio de ramo direito (58.9%) e hemibloqueio anterior esquerdo (51.3%).
Os diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo (DDVE, cm), ao comparar-se os grupos 1 com 2 e 3 com 4, foram 4,9±0,5 e 6,8±0,7 (p<0,001); 4,9±0,3 e 6,6±0,8 (p<0,001), respectivamente. Não houve diferença estatística ao comparar-se os grupos 1 com 3 e 2 com 4. Os diâmetros sistólicos do ventrículo esquerdo (DSVE, cm), ao comparar-se os grupos 1 com 2 e 3 com 4, foram 3,2±0,3 e 5,8±0,8 (p<0,001) e 3,1±0,3 e 5,6±0,9 (p<0,001), respectivamente. Ao comparar-se os grupos 1 com 3 e 2 com 4, não foi observada diferença estatística.
A FEVE, ao comparar-se os grupos 1 com 2 e 3 com 4, foi 63,9±4,1 e 31,3±8,8 (p<0,001) e 64,4±5,2 e 31,6±6,3 (p<0,001), respectivamente. Ao comparar-se os grupos 1 com 3 e 2 com 4, não foi observada diferença estatística.
A concentração de norepinefrina miocárdica foi 6,1±4,2 pg/mg de PNC e 1,3±1,3 pg/mg de PNC (p<0,0001) nos grupos 1 e 2 (
Uma correlação positiva e significante foi observada entre a FEVE e a concentração de norepinefrina miocárdica nos pacientes com cardiomiopatia chagásica (p<0,01, r = 0,57) e também nos pacientes com DAC (p<0,01, r=0,69) (
As concentrações de dopamina e epinefrina no tecido miocárdico estavam reduzidas e para a maioria das amostras, nenhuma medida foi detectada, dessa forma tornando difícil a análise estatística desses dados. As concentrações de norepinefrina miocárdica mostraram uma correlação negativa com as concentrações de norepinefrina plasmática nos pacientes com cardiomiopatia de Chagas, independente da função ventricular normal ou anormal (grupos 1 e 2) (
Esse foi o primeiro estudo realizado em pacientes com cardiomiopatia chagásica com FEVE normal e anormal, nos quais uma correlação positiva foi observada entre a FEVE e a concentração de norepinefrina no tecido miocárdico. Além disso, uma correlação positiva foi encontrada entre a FEVE a concentração de norepinefrina no tecido miocárdico de pacientes com DAC com função ventricular esquerda normal e diminuída. Resultados semelhantes foram descritos na literatura para pacientes com cardiopatia isquêmica, quando foram coletados fragmentos através de biópsia endomiocárdica do ventrículo direito13. É muito difícil estudar um grupo controle composto de indivíduos saudáveis para comparação com grupos de indivíduos doentes, devido à problemas éticos. Entretanto, a literatura tem mostrado alguns grupos controle compostos de prisioneiros voluntários e pacientes com suspeita prévia de miocardite, hemocromatose e fibrose endomiocárdica que foram submetidos à biópsia endomiocárdica, mas cujos resultados foram normais6,12,14,19. Nesses casos, os níveis de norepinefrina miocárdica foram similares àqueles encontrados em pacientes com DAC com função ventricular esquerda normal.
A insuficiência cardíaca (IC) resulta em uma concentração diminuída de norepinefrina no tecido miocárdico, independente de sua causa. Estudos de pacientes com DAC, cardiomiopatia dilatada ou valvular, todos com FEVE < 35% não mostraram diferenças significantes na concentração de norepinefrina no tecido miocárdico para essas diferentes cardiomiopatias. Em nosso estudo, nenhuma diferença significante foi observada entre os pacientes com cardiomiopatia chagásica com FEVE diminuída e pacientes com DAC com a mesma disfunção ventricular.
Deve ser enfatizado que o último grupo era composto de apenas 5 pacientes, devido à dificuldade de obter fragmentos de tecido durante o período intra-operatório, como resultado da instabilidade hemodinâmica mostrada por esses pacientes. Entretanto, em pacientes com FEVE normal, a concentração de norepinefrina era significantemente mais baixa naqueles com cardiomiopatia chagásica, quando comparados à pacientes com DAC. A norepinefrina é armazenada em neurônios adrenérgicos e sua concentração, medida em um dado local, reflete a densidade da inervação simpática8,10. A diminuição da concentração de norepinefrina miocárdica afeta todas as câmaras cardíacas proporcionalmente20. Estudos com mais de duas amostras de tecido miocárdico do mesmo paciente foram realizados e os resultados das concentrações de norepinefrina foram comparados. Kawai e cols.11 encontraram um quociente de variação de apenas 7,6% entre duas amostras de biópsia ventricular direita em 6 pacientes. Regitz e cols. 14 estudaram 22 pares de amostras de biópsia ventricular direita e encontraram apenas 17,2% de diferença no grupo com disfunção ventricular esquerda e 15,4% no grupo sem disfunção. Nosso estudo não avaliou pares de amostras de biópsias de pacientes com cardiomiopatia chagásica por que tivemos de utilizar os dois fragmentos coletados na mesma análise para avaliar a concentração de norepinefrina tecidual. Em 5 pacientes do grupo com DAC e função ventricular esquerda normal, duas amostras foram obtidas durante o período intra-operatório e as concentrações de norepinefrina mostraram uma diferença de apenas 15,8%, como descrito anteriormente na literatura. Além disso, tem sido demonstrado que a coleta de fragmentos de tecido miocárdico no período intra-operatório de cirurgia cardíaca não alterou a concentração de norepinefrina21-24; dessa forma, decidimos utilizar as amostras de biópsia miocárdica intra-operatória de pacientes com DAC. A causa da diminuição das concentrações de norepinefrina tecidual na IC ainda não está bem definida, mas fatores tais como diminuição da síntese (evidenciada pela diminuição da atividade da tirosina-hidroxilase22,25), alteração na captação neuronal26 e excesso de liberação com diminuição do armazenamento após estimulação simpática intensa, deveriam juntos determinar a baixa concentração de norepinefrina no miocárdio26.
Com os resultados atualmente disponíveis de estudos necroscópicos realizados em vários centros independentes que analisaram a tripanossomíase humana, sabe-se que a agressão ao sistema nervoso autônomo está presente na cardiomiopatia chagásica com uma característica peculiar de natureza focal, em uma distribuição irregular e imprevisível27,28. Os primeiros estudos anatômicos e funcionais identificando o papel do sistema simpático no desenvolvimento da doença de Chagas foram publicados no início dos anos 70. Devido ao fato de a cintilografia com MIBG-123I (Metaiodobenzilguanidina-123I) poder ser rapidamente capturada pelas terminações nervosas simpáticas do coração29, ela é considerada um importante marcador da inervação adrenérgica em pacientes
Em 1989, Regitz e cols.13 encontraram um valor de 10,3±3 pg/mg PNC em pacientes sem cardiopatia, cuja obtenção de fragmentos foi realizada através de biópsia endomiocárdica do ventrículo direito. O presente estudo encontrou uma concentração similar de 9,8±4,2 pg/mg PNC em pacientes com DAC e FEVE normal. Quando esse grupo foi comparado com os pacientes com cardiomiopatia chagásica e FEVE normal, uma concentração significantemente mais baixa de norepinefrina foi encontrada no miocárdio (p <0,0182). Dessa forma, esses dados estão de acordo com os resultados obtidos com os estudos de captação de MIBG. É interessante notar que o presente estudo também mostrou concentrações médias de norepinefrina mais baixas em pacientes com cardiomiopatia chagásica com disfunção ventricular esquerda, quando comparados ao grupo com DAC e disfunção ventricular; entretanto, nenhuma significância estatística foi determinada. Esse achado pode estar relacionado à maior presença de fibrose encontrada nesse grupo de pacientes33 e/ou pela destruição neuronal evidenciada na cardiomiopatia chagásica16.
Estudos recentes sobre o tratamento de IC relacionada ao bloqueio do sistema adrenérgico mostram grandes avanços em relação à diminuição da mortalidade e melhora na qualidade de vida para aquele grupo de pacientes. É digno de nota o fato de que poucos estudos incluíram pacientes com doença de Chagas.
Em conclusão, a concentração de norepinefrina está diminuída na cardiomiopatia chagásica com disfunção ventricular esquerda, como em outras cardiomiopatias. Além disso, em pacientes com doença de Chagas e função sistólica ventricular esquerda preservada, a concentração de norepinefrina é mais baixa, quando comparada àquela encontrada em pacientes com DAC. Portanto, em pacientes com cardiomiopatia chagásica e fração de ejeção global normal, há uma denervação cardíaca precoce, comparada à pacientes com DAC. Sendo assim, um estudo específico, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado é necessário para determinar o papel de beta-bloqueadores no tratamento de pacientes chagásicos.
Dificuldade em incluir indivíduos saudáveis para biópsia endomiocárdica em comparação com grupos de indivíduos doentes devido a problemas éticos, como mencionado anteriormente.
Dificuldade em encontrar pacientes suficientes com DAC e FEVE diminuída que não tivessem utilizado drogas vasoativas (dobutamina e norepinefrina) no período intra-operatório, o que levaria à alterações nas concentrações de norepinefrina intramiocárdica.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Luciano Nastari pelo Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da USP.
Correspondência: Luciano Nastari Rua Doutor Diogo de Faria, 1077 - 62 - Vila Clementino 04037003 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 22/02/10; revisado recebido em 26/05/10; aceito em 05/07/10.
BACKGROUND: Myocardial norepinephrine is altered in left ventricular impairment. In patients with Chagas' cardiomyopathy (CC), this issue has not been addressed. OBJECTIVE: To determine the level of myocardial norepinephrine in patients with CC and compare it in patients with coronary artery disease, and to relate myocardial norepinephrine to left ventricular ejection fraction (LVEF). METHODS: We studied 39 patients with CC, divided into group 1: 21 individuals with normal LVEF and group 2: 18 individuals with decreased LVEF. Seventeen patients with coronary artery disease were divided into group 3: 12 individuals with normal LVEF and group 4: 5 individuals with decreased LVEF. Two-dimensional echocardiography was used to measure LVEF. Myocardial norepinephrine was determined by high-performance liquid chromatography. RESULTS: Myocardial norepinephrine in CC with and without ventricular dysfunction was 1.3±1.3 and 6.1±4.2 pg/μg noncollagen protein, respectively (p<0.0001); in coronary artery disease with and without ventricular dysfunction, it was 3.3±3.0 and 9.8±4.2 pgμg noncollagen protein, respectively (p<0.0001). A positive correlation was found between LVEF and myocardial norepinephrine concentration in the patients with Chagas' cardiomyopathy (p<0.01, r = 0.57) and also in those with coronary artery disease (p<0.01, r=0.69). A significant difference was demonstrated between norepinephrine concentrations in patients with normal LVEF (groups 1 and 3; p = 0.0182), but no difference was found in patients with decreased LVEF (groups 2 and 4; p = 0.1467). CONCLUSION: In patients with Chagas' cardiomyopathy and normal global ejection fraction there is an early cardiac denervation, when compared to coronary artery disease patients.
Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo - Brazil
Mailing address
The neurohumoral adaptive response plays a key role in the complex system involved in heart failure pathophysiology. Nevertheless, it may also have a detrimental effect, which, if modulated, may result in better treatment of the cardiac dysfunction1.
The pathways involved in the sympathetic activation occurring in heart failure are not well known. Chronic sympathetic activation contributes to the persistent increase in norepinephrine plasma levels and is associated with increased mortality2. Some studies on heart failure using animal models have demonstrated that catecholamines are higher in the right side compared with the left side of the heart and that the highest accumulation is found in the right atrium3-8. However, the norepinephrine distribution within the same heart chamber walls is uniform, and evidence exists that it is stored in the adrenergic neurons. Therefore, its concentration reflects the density of sympathetic innervation9,10.
In 1983, Kawai et al11 was the first to measure norepinephrine in samples of human myocardial tissue obtained by endomyocardial biopsy11. Subsequently, other studies showed the relation between left ventricular ejection fraction (LVEF) and the intramyocardial norepinephrine concentration in dilated valvular, ischemic and hypertrophic cardiomyopathy12-15. Chronic Chagas' cardiomyopathy is characterized by an intense reduction in the heart neuronal population, as documented in necroscopic studies of chagasic patients who died of heart failure16. Patients with Chagas' cardiomyopathy were studied by Correa-Araujo et al 17 and norepinephrine determination was carried out in myocardial tissue obtained from the autopsies. Currently, norepinephrine is known to undergo fast degradation outside the body, and the immediate cooling of the heart tissue is required for the proper determination of norepinephrine content4. Also, the catecholamine concentrations were expressed as micrograms per gram of myocardial tissue in this study, and, therefore, there was no correction in the determination of noncollagen proteins17.
This is the first systematic study performed
Thirty-nine consecutive patients with Chagas' cardiomyopathy whose diagnosis was established based on the clinical picture and positive serum reactions (immunofluorescence and ELISA), and 21 consecutive patients with coronary artery disease who underwent myocardial bypass surgery were evaluated.
The inclusion criteria were as follows: age
The exclusion criteria were arterial hypertension (blood pressure >140/90 mmHg), diabetes mellitus, renal failure (serum creatinine >1.6 mg/dL), chronic pulmonary disease, liver failure, autoimmune disease, collagen vascular disease, and neoplasia.
This investigation conforms to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. The Ethics Committee approved the study and all patients signed a written consent form: protocol number 231/96.
The selected patients were divided into 4 groups as follows:
All patients underwent peripheral venous blood specimen collection to determine specific serum reactions for Chagas' disease (immunofluorescence and ELISA) and a 12-lead electrocardiogram. Two-dimensional echocardiography with M-Mode and Doppler study was performed in all patients. The ejection fraction was calculated using the Teichholz method. High-performance liquid chromatography was used to assess plasma norepinephrine. Myocardial tissue norepinephrine levels were measured as described below.
For the Chagas' cardiomyopathy group, the fragments were obtained by endomyocardial biopsy of the right ventricle through the right internal jugular vein (Mason's technique)18, being immediately placed in stoppered polypropylene microtubes (
The methodology described by Lilienthal et al3 was used for the determination of noncollagen proteins. Proteins contained in the supernatant were electrophotometrically determined by Lowry et al method4. (
The groups were compared regarding the variables obtained from biopsies and echocardiograms by the analysis of variance with normal distribution and by the Kruskal-Wallis test for those variables with unknown distribution.
The relationship between norepinephrine obtained from biopsies with the LVEF was separately studied by means of simple linear regression models in the groups of patients with Chagas' cardiomyopathy and with coronary artery disease; p
Group 1 comprised 21 patients with a mean age of 48.7±8.8 years; 17 were female patients (80.9%). Group 2 comprised 18 patients with a mean age of 50.9±11.7 years; 14 were male patients (77.8%). Group 3 comprised 12 patients with a mean age of 61.9±7.5 years; 9 were male patients (75%). Group 4 comprised 5 patients with a mean age of 61.7±14.1 years; 4 were male patients (80%). The patients in the coronary artery disease groups were older than the ones in the Chagas' cardiomyopathy groups. There was a significant predominance of females in group 1 and of males in groups 2, 3, and 4.
All patients in groups 1 and 2 had positive immunofluorescence and ELISA tests for Chagas' disease, and patients in groups 3 and 4 had negative Chagas' disease tests.
Electrocardiograms were abnormal for all patients in groups 1 and 2, with a predominance of right bundle-branch block (58.9 %), and left anterior hemiblock (51.3%) findings.
Left ventricular diastolic diameters (LVDD, cm), comparing groups 1 to 2 and 3 to 4, were 4.9±0.5 and 6.8±0.7 (p<0.001); 4.9±0.3 and 6.6±0.8 (p<0.001), respectively. There was no statistical difference when comparing groups 1 to 3 and 2 to 4.
Left ventricular systolic diameters (LVSD, cm), when comparing groups 1 to 2 and 3 to 4, were 3.2±0.3 and 5.8±0.8 (p<0.001), and 3.1±0.3 and 5.6±0.9 (p<0.001), respectively. When comparing groups 1 to 3 and 2 to 4, no statistical difference was found.
The LVEF, when comparing groups 1 to 2 and 3 to 4, were 63.9±4.1 and 31.3±8.8 (p<0.001) and 64.4±5.2 and 31.6±6.3 (p<0.001), respectively. When comparing groups 1 to 3 and 2 to 4, no statistical difference was found.
Myocardial norepinephrine concentration was 6.1±4.2 pg/μg of NCP and 1.3±1.3 pg/μg of NCP (p<0.0001) in groups 1 and 2 (
A positive and significant correlation was found between LVEF and myocardial norepinephrine concentrations in the group of patients with Chagas' cardiomyopathy (p<0.01, r = 0.57) and also in those with coronary artery disease (p<0.01, r=0.69) (
The 95% confidence interval and mean norepinephrine concentrations and the standard deviation were determined in the 4 groups.
A significant difference was demonstrated between norepinephrine concentrations in patients with normal LVEF (groups 1 and 3; p = 0.0182), but no difference was found in patients with impaired LVEF (groups 2 and 4; p = 0.1467). When we specifically analyzed the patients from groups 2 and 4 with LVEF< 35%, regarding tissue norepinephrine concentration, no statistical difference was observed, either (p=0.29) (
Dopamine and epinephrine concentrations in myocardial tissue were reduced and for most of the specimens, no measurement was detected, thus making the statistical analysis of these data difficult.
Myocardial norepinephrine concentrations showed a negative correlation with norepinephrine plasma concentrations in patients with Chagas' cardiomyopathy, regardless of normal or abnormal ventricular function (groups 1 and 2), (
This is the first study carried out in patients with Chagas' cardiomyopathy with normal and abnormal LVEF, in which a positive correlation was observed between the LVEF and norepinephrine concentration in the myocardial tissue. Moreover, a positive correlation was found between the LVEF and norepinephrine concentration in the myocardial tissue in patients with coronary artery disease with normal and impaired left ventricular function. Similar results were described in the literature for ischemic cardiopathy patients when fragments were collected by endomyocardial biopsy of the right ventricle13. It is very difficult to study a control group consisting of healthy individuals for comparison with diseased groups due to ethical problems. However, the literature has shown some control groups consisting of volunteer prisoners and patients previously suspected of having myocarditis, hemochromatosis, and endomyocardial fibrosis who underwent endomyocardial biopsy, but whose biopsies were diagnosed as normal6,12,14,19. In these cases, the levels of myocardial norepinephrine were similar to those found in patients with coronary artery disease with normal left ventricular function.
Heart failure generates a decreased concentration of norepinephrine in the myocardial tissue regardless of its cause. Studies of patients with coronary artery disease, dilated or valvular cardiomyopathy, all with LVEF <35%, have not revealed significant differences in norepinephrine concentration in the myocardial tissue for these different cardiomyopathies. In our study, no significant differences were observed between the patients with Chagas' cardiomyopathy with impaired LVEF and the patients with coronary artery disease with the same ventricular dysfunction. It must be pointed out that the latter group comprised 5 patients only, due to the difficulty in obtaining fragments of tissue during the intraoperative period, as a result of hemodynamic instability showed by these patients. However, in patients with normal LVEF, the norepinephrine concentration was significantly lower in those with Chagas' cardiomyopathy than in patients with coronary artery disease. Norepinephrine is stored in adrenergic neurons and its concentration, measured at a given site, reflects the sympathetic innervation density8,10. Decreased myocardial norepinephrine concentration affects all heart chambers proportionally20. Studies with more than two specimens of the myocardial tissue from the same patient were carried out and results of norepinephrine concentrations were compared. Kawai et al11 found a variation ratio of just 7.6% between two samples of right ventricular biopsies in 6 patients. Regitz et al14 studied 22 pairs of right ventricular biopsies and showed just 17.2% difference for the group with left ventricular dysfunction and 15.4% for the group with no dysfunction. Our study did not evaluate pairs of biopsies from patients with Chagas' cardiomyopathy because we had to use the 2 collected fragments in the same analysis to assess the tissue norepinephrine concentration. In 5 patients from the coronary artery disease and normal left ventricular function group, 2 samples were taken during the intraoperative period and the norepinephrine concentrations showed a 15.8% difference as previously described in the literature. Moreover, it has been shown that the collection of fragments of myocardial tissue in the intraoperative period of heart surgery did not change the norepinephrine concentration21-24; therefore, we decided to use intraoperative myocardial biopsy samples from patients with coronary artery disease. The cause of the decreased norepinephrine tissue in heart failure is not well defined, but factors such as decreased synthesis (as evidenced by the decreased tyrosine-hydroxylase activity22,25), change in neuronal reuptake26, and excessive release with decreased storage after intense sympathetic stimulation should, together, determine the low norepinephrine concentration in the myocardium26.
With the results currently available from necroscopic studies performed in several independent centers that analyzed human trypanosomiasis, the aggression to the autonomous nervous system is known to be present in Chagas' cardiomyopathy with a peculiar focal-nature characteristic, in an irregular and unforeseeable distribution27,28. The first anatomical and functional29 studies identifying the role of the sympathetic system in the development of Chagas' disease were published in the early 1970s. Due to the fact that 123I-meta-iodo-benzylguanidine (MIGB) scintigraphy can be quickly captured by the sympathetic nervous terminations of the heart, it is considered an important marker of adrenergic innervation in patients "in vivo" under normal and pathological conditions30. When studying patients with the indeterminate form of Chagas' disease and with Chagas' cardiomyopathy, Giorgi31 found hypo-uptake areas compatible with myocardial fibrosis by perfusion scanning with sestamibi and sympathetic denervation areas by scanning with MIBG. The location of the areas with uptake changes with MIBG corresponded to those showing changes with sestamibi, both in the indeterminate and chronic forms of the disease. Simões et al32 studied patients with Chagas' disease with normal and decreased LVEF by performing MIBG and 201thallium segment uptake and found a strong association between the perfusion, innervation, and wall motility abnormalities, showing that major changes in sympathetic heart function occur at the ventricular level early in this pathology.
In 1989, Regitz et al13 found a value of 10.3±3 pg/μg NCP in patients with no cardiopathy, whose fragment drawing was carried out through endomyocardial biopsy of the right ventricle. Our study found a similar concentration of 9.8±4.2 pg/μg NCP in patients with coronary artery disease with normal LVEF. When this group was compared with Chagas' cardiomyopathy patients with normal LVEF, a significantly lower norepinephrine concentration was found in the myocardium (p <0.0182). Therefore, these data are in agreement with results obtained with the MIBG uptake studies. It should be pointed out that our study has also evidenced lower mean norepinephrine concentrations in patients with Chagas' cardiomyopathy with left ventricular dysfunction when compared to the group with coronary artery disease and ventricular dysfunction; however, no statistical significance was determined. This finding could be related to a higher presence of fibrosis found in this patient group33 and/or by the neuronal destruction evidenced in Chagas' cardiomyopathy.16
Recent studies on the treatment of heart failure related to adrenergic system blocking show major advances in relation to decreased mortality and improvement in quality of life for that patient group. It must be pointed out that few studies included Chagas' disease patients.
In conclusion, norepinephrine concentration is decreased in Chagas' cardiomyopathy with left ventricular dysfunction as in other cardiomyopathies. Moreover, in patients with Chagas' disease and preserved left ventricular systolic function, the norepinephrine concentration is lower, compared to that in coronary artery disease patients. So, in patients with Chagas' cardiomyopathy and normal global ejection fraction there is an early cardiac denervation compared to coronary artery disease patients. Therefore, a specific, double-blind, placebo-controlled, randomized study is necessary to determine the role of beta-blocking drugs in the treatment of chagasic patients.
Difficulty in including healthy individuals for endomyocardial biopsy in comparison with diseased groups due to ethical problems, as mentioned before.
Difficulty in enrolling enough patients with coronary artery disease and decreased LVEF that had not used vasoactive drugs (dobutamine and norepinephrine) in the intraoperative period, which should lead to alterations in the intramyocardial norepinephrine levels.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Luciano Nastari, from Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da USP.
FUNDAMENTO: La norepinefrina miocárdica está alterada en la disfunción ventricular izquierda. En pacientes con cardiomiopatía chagásica (CC), esa cuestión aun no fue discutida. OBJETIVO: Determinar el nivel de norepinefrina (NE) miocárdica en pacientes con CC y compararla en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) y relacionar NE miocárdica con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). MÉTODOS: 39 pacientes con CC, divididos en grupo 1: 21 individuos con FEVI normal y grupo 2: 18 con FEVI disminuida. Diecisiete pacientes con EAC fueron divididos en grupo 3: 12 individuos con FEVI normal y grupo 4: 5 individuos con FEVI disminuida. Ecocardiografía bidimensional fue usada para medir la FEVI. La NE miocárdica fue determinada a través de Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (HPLC). RESULTADOS: La NE miocárdica en la CC con y sin disfunción ventricular fue 1,3±1,3 y 6,1±4,2 pg/µg de proteína no colagenosa, respectivamente (p<0,0001); en la EAC con y sin disfunción ventricular, fue 3,3±3,0 y 9,8±4,2 pg/µg de proteína no colagenosa, respectivamente (p<0,0001). Una correlación positiva fue observada entre la FEVI y la concentración de NE miocárdica en pacientes con CC (p<0,01; r=0,57) y también en aquellos con EAC (p<0,01; r=0,69). Una diferencia significativa fue demostrada entre las concentraciones de NE en pacientes con FEVI normal (grupos 1 y 3; p = 0,0182), pero ninguna diferencia fue observada en pacientes con FEVI disminuida (grupos 2 y 4; p = 0,1467). CONCLUSIONES: Pacientes con CC y fracción de eyección global normal presentan una denervación cardíaca precoz, cuando son comparados a pacientes con enfermedad arterial coronaria.
Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo - Brasil
Correspondencia
La respuesta neurohumoral adaptativa tiene un papel clave en el complejo sistema envuelto en la patofisiología de la insuficiencia cardíaca (IC). Entre tanto, también puede tener un efecto detrimental, el cual, si es modulado, puede resultar en mejor tratamiento de la disfunción cardíaca1. Las vías envueltas en la activación simpática que ocurren en la IC aun no son bien conocidas. La activación simpática crónica contribuye para el persistente aumento de los niveles plasmáticos de norepinefrina y está asociada con aumento de la mortalidad2. Algunos estudios sobre IC usando modelos animales demostraron que los niveles de catecolaminas son más altos en el lado derecho del que en el lado izquierdo del corazón y que la mayor acumulación es encontrada en el atrio derecho3-8. Entre tanto, la distribución de la norepinefrina dentro de las paredes de una misma cámara cardíaca es uniforme y hay evidencias de que sea almacenada en las neuronas adrenérgicas. Así, su concentración refleja la densidad de la inervación simpática9,10.
En 1983, Kawai et al11 fueron los primeros en medir la norepinefrina en muestras de tejido miocárdico humano obtenidos a través de biopsia endomiocárdica11. Subsecuentemente, otros estudios mostraron la relación entre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la concentración de norepinefrina intramiocárdica en cardiomiopatía hipertrófica, isquémica y valvular12-15. La cardiomiopatía chagásica crónica es caracterizada por una reducción intensa en la población neuronal cardíaca, como es documentado en estudios necroscópicos de pacientes chagásicos que murieron debido a IC16. Pacientes con cardiomiopatía chagásica fueron estudiados por Correa-Araujo et al17 y la medida de la norepinefrina fue realizada en tejido miocárdico obtenido de autopsias. Actualmente, se sabe que la norepinefrina sufre rápida degradación fuera del cuerpo y el inmediato enfriamiento del tejido cardíaco es necesario para la medición adecuada del contenido de norepinefrina4.
Además de eso, las concentraciones de catecolaminas fueron expresadas como microgramos por gramo de tejido miocárdico en este estudio y, por lo tanto, no hubo corrección en la medición de proteínas no colagenosas17.
Este es el primer estudio sistemático realizado
Treinta y nueve pacientes consecutivos con cardiomiopatía chagásica, cuyo diagnóstico fue establecido con base en el cuadro clínico y reacciones positivas en el suero (inmunofluorescencia y ELISA) y 21 pacientes consecutivos con EAC sometidos a cirugía de revascularización del miocardio fueron evaluados.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad
Ese estudio fue realizado de acuerdo con los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética aprobó el estudio y todos los pacientes firmaron el Término de Consentimiento Informado, protocolo número 231/96.
Los pacientes seleccionados fueron divididos en cuatro grupos:
Todos los pacientes fueron sometidos a la coleta de muestras de sangre venosa para determinación de reacciones específicas en el suero para Enfermedad de Chagas (inmunofluorescencia y ELISA) y electrocardiograma de 12 derivaciones. Ecocardiografía bidimensional, con Modo M y Doppler fue realizada en todos los pacientes. La fracción de eyección fue calculada usando el método de Teichholz. Cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) fue utilizada para evaluar la norepinefrina plasmática. Los niveles de norepinefrina en el tejido miocárdico fueron medidos como es descripto a continuación.
Para el grupo con cardiomiopatía chagásica, los fragmentos fueron obtenidos a través de biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho a través de la vena yugular interna derecha (técnica de Mason)18, siendo inmediatamente colocados en microtubos de polipropileno con tapa (Eppendorf). Enseguida después de la colecta, las muestras fueron colocadas en un recipiente específico de poliestireno expandido con hielo e inmediatamente llevado al laboratorio. En los pacientes con EAC, las biopsias fueron obtenidas en el período intraoperatorio después de la apertura del atrio derecho con acceso al ventrículo derecho y fragmentos fueron obtenidos y procesados como fue descripto anteriormente. Soluciones estándar de norepinefrina, epinefrina, dopamina y 3,4-dihidroxi-benzilamina fueron preparadas a una concentración de 200 mg/ml en 0,1N de ácido acético. Esas soluciones fueron almacenadas a -20ºC en frascos color ámbar hasta un mes y descongeladas solamente en el momento de los tests. El tejido fue descongelado en un baño de hielo y sometido a maceración mecánica después de la adición de 350 ml 0,1M de ácido perclórico6. Después de la adición de la solución estándar, esas fueron centrifugadas para remoción de precipitados de proteína y debris celulares. Esos precipitados fueron posteriormente usados para la determinación de las proteínas no colagenosas (PNC). Las catecolaminas encontradas en los sobrenadantes (±400 ml) fueron purificadas a través de absorción en alúmina. Una parte del filtrado (25 ml) fue inyectado en un sistema de cromatografía de alta presión con un detector electroquímico que determinó cada concentración de catecolamina y ese resultado (pg/ml) fue entonces expresado en relación a la cantidad de PNC en aquel fragmento (pg/mg PNC) (
La metodología descripta por Lilienthal et al3 fue utilizada para la determinación de las PNC. Las proteínas contenidas en el sobrenadante fueron electrofotométricamente determinadas a través del método de Lowry et al4 (
Los grupos fueron comparados en relación a las variables obtenidas de las biopsias y ecocardiogramas a través del análisis de varianza con distribución normal y por el test de Kruskal-Wallis para variables con distribución desconocida.
La relación entre la norepinefrina obtenida de las biopsias con la FEVI fue estudiada separadamente a través de modelos de regresión lineal simple en los grupos de pacientes con cardiomiopatía chagásica y EAC; un valor de p
El Grupo 1 contenía 21 pacientes con media de edad de 48,7±8,8 años; 17 eran del sexo femenino (80,9%). El Grupo 2 contenía 18 pacientes con media de edad de 50,9±11,7 años; 14 eran del sexo masculino (77,8%). El Grupo 3 contenía 12 pacientes con media de edad de 61,9±7,5 años; 9 eran del sexo masculino (75%). El Grupo 4 contenía 5 pacientes con media de edad de 61,7±14,1 años; 4 eran del sexo masculino (80%). Los pacientes en los grupos con EAC eran de más edad que aquellos en los grupos de cardiomiopatía chagásica. Había un leve predominio del sexo femenino en el Grupo 1 y del sexo masculino en los Grupos 2, 3 y 4.
Todos los pacientes en los grupos 1 y 2 tenían tests de inmunofluorescencia y ELISA positivos para enfermedad de Chagas y los pacientes en los grupos 3 y 4 tenían tests negativos para enfermedad de Chagas.
Los electrocardiogramas fueron anormales en todos los pacientes en los grupos 1 y 2, con predominio de bloqueo de rama derecha (58.9%) y hemibloqueo anterior izquierdo (51.3%).
Los diámetros diastólicos del ventrículo izquierdo (DDVI, cm), al compararse los grupos 1 con 2 y 3 con 4, fueron 4,9±0,5 y 6,8±0,7 (p<0,001); 4,9±0,3 y 6,6±0,8 (p<0,001), respectivamente. No hubo diferencia estadística al compararse los grupos 1 con 3 y 2 con 4. Los diámetros sistólicos del ventrículo izquierdo (DSVI, cm), al compararse los grupos 1 con 2 y 3 con 4, fueron 3,2±0,3 y 5,8±0,8 (p<0,001) y 3,1±0,3 y 5,6±0,9 (p<0,001), respectivamente. Al compararse los grupos 1 con 3 y 2 con 4, no fue observada diferencia estadística.
La FEVI, al compararse los grupos 1 con 2 y 3 con 4, fue 63,9±4,1 y 31,3±8,8 (p<0,001) y 64,4±5,2 y 31,6±6,3 (p<0,001), respectivamente. Al compararse los grupos 1 con 3 y 2 con 4, no fue observada diferencia estadística.
La concentración de norepinefrina miocárdica fue 6,1±4,2 pg/mg de PNC y 1,3±1,3 pg/mg de PNC (p<0,0001) en los grupos 1 y 2 (
Una correlación positiva y significativa fue observada entre la FEVI y la concentración de norepinefrina miocárdica en los pacientes con cardiomiopatía chagásica (p<0,01, r = 0,57) y también en los pacientes con EAC (p<0,01, r=0,69) (
Las concentraciones de dopamina y epinefrina en el tejido miocárdico estaban reducidas y para la mayoría de las muestras, ninguna medida fue detectada, de esa forma volviendo difícil el análisis estadístico de esos datos. Las concentraciones de norepinefrina miocárdica mostraron una correlación negativa con las concentraciones de norepinefrina plasmática en los pacientes con cardiomiopatía de Chagas, independiente de la función ventricular normal o anormal (grupos 1 y 2) (
Ese fue el primer estudio realizado en pacientes con cardiomiopatía chagásica con FEVI normal y anormal, en los cuales una correlación positiva fue observada entre la FEVI y la concentración de norepinefrina en el tejido miocárdico. Además de eso, una correlación positiva fue encontrada entre la FEVI la concentración de norepinefrina en el tejido miocárdico de pacientes con EAC con función ventricular izquierda normal y disminuida. Resultados semejantes fueron descritos en la literatura para pacientes con cardiopatía isquémica, cuando fueron colectados fragmentos a través de biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho13. Es muy difícil estudiar un grupo control compuesto de individuos sanos para comparación con grupos de individuos enfermos, debido a problemas éticos. Entre tanto, la literatura ha mostrado algunos grupos control compuestos de prisioneros voluntarios y pacientes con sospecha previa de miocarditis, hemocromatosis y fibrosis endomiocárdica que fueron sometidos a biopsia endomiocárdica, pero cuyos resultados fueron normales6,12,14,19. En esos casos, los niveles de norepinefrina miocárdica fueron similares a aquellos encontrados en pacientes con EAC con función ventricular izquierda normal.
La insuficiencia cardíaca (IC) resulta en una concentración disminuida de norepinefrina en el tejido miocárdico, independiente de su causa. Estudios de pacientes con EAC, cardiomiopatía dilatada o valvular, todos con FEVI < 35% no mostraron diferencias significativas en la concentración de norepinefrina en el tejido miocárdico para esas diferentes cardiomiopatías. En nuestro estudio, ninguna diferencia significativa fue observada entre los pacientes con cardiomiopatía chagásica con FEVI disminuida y pacientes con EAC con la misma disfunción ventricular.
Debe ser enfatizado que el último grupo era compuesto de apenas 5 pacientes, debido a la dificultad de obtener fragmentos de tejido durante el período intraoperatorio, como resultado de la inestabilidad hemodinámica mostrada por esos pacientes. Entre tanto, en pacientes con FEVI normal, la concentración de norepinefrina era significativamente más baja en aquellos con cardiomiopatía chagásica, cuando fueron comparados a pacientes con EAC. La norepinefrina es almacenada en neuronas adrenérgicas y su concentración, medida en un dato local, refleja la densidad de la inervación simpática8,10. La disminución de la concentración de norepinefrina miocárdica afecta todas las cámaras cardíacas proporcionalmente20. Estudios con más de dos muestras de tejido miocárdico del mismo paciente fueron realizados y los resultados de las concentraciones de norepinefrina fueron comparados. Kawai et al11 encontraron un cociente de variación de apenas 7,6% entre dos muestras de biopsia ventricular derecha en 6 pacientes. Regitz et al14 estudiaron 22 pares de muestras de biopsia ventricular derecha y encontraron apenas 17,2% de diferencia en el grupo con disfunción ventricular izquierda y 15,4% en el grupo sin disfunción. Nuestro estudio no evaluó pares de muestras de biopsias de pacientes con cardiomiopatía chagásica por que tuvimos que utilizar los dos fragmentos colectados en el mismo análisis para evaluar la concentración de norepinefrina tisular. En 5 pacientes del grupo con EAC y función ventricular izquierda normal, dos muestras fueron obtenidas durante el período intraoperatorio y las concentraciones de norepinefrina mostraron una diferencia de apenas 15,8%, como fue descripto anteriormente en la literatura. Además de eso, ha sido demostrado que la colecta de fragmentos de tejido miocárdico en el período intraoperatorio de cirugía cardíaca no alteró la concentración de norepinefrina21-24; de esa forma, decidimos utilizar las muestras de biopsia miocárdica intraoperatoria de pacientes con EAC. La causa de la disminución de las concentraciones de norepinefrina tisular en la IC aun no está bien definida, pero factores tales como disminución de la síntesis (evidenciada por la disminución de la actividad de la tirosina-hidroxilasa22,25), alteración en la captación neuronal26 y exceso de liberación con disminución del almacenamiento después de estimulación simpática intensa, deberían juntos determinar la baja concentración de norepinefrina en el miocardio26.
Con los resultados actualmente disponibles de estudios necroscópicos realizados en varios centros independientes que analizaron la tripanosomiasis humana, se sabe que la agresión al sistema nervioso autónomo está presente en la cardiomiopatía chagásica con una característica peculiar de naturaleza focal, en una distribución irregular y imprevisible27,28. Los primeros estudios anatómicos y funcionales identificando el papel del sistema simpático en el desarrollo de la enfermedad de Chagas fueron publicados en el inicio de los años 70. Debido al hecho de que la cámara gamma con MIBG - 123I (Metaiodobenzilguanidina - 123I) puede ser rápidamente capturada por las terminaciones nerviosas simpáticas del corazón29, es considerada un importante marcador de la inervación adrenérgica en pacientes
En 1989, Regitz et al13 encontraron un valor de 10,3±3 pg/mg PNC en pacientes sin cardiopatía, cuya obtención de fragmentos fue realizada a través de biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho. El presente estudio encontró una concentración similar de 9,8±4,2 pg/mg PNC en pacientes con EAC y FEVI normal. Cuando ese grupo fue comparado con los pacientes con cardiomiopatía chagásica y FEVI normal, una concentración significativamente más baja de norepinefrina fue encontrada en el miocardio (p <0,0182). De esa forma, esos datos están de acuerdo con los resultados obtenidos con los estudios de captación de MIBG. Es interesante notar que el presente estudio también mostró concentraciones medias de norepinefrina más bajas en pacientes con cardiomiopatía chagásica con disfunción ventricular izquierda, cuando fueron comparados al grupo con EAC y disfunción ventricular; entre tanto, ninguna significación estadística fue determinada. Ese hallazgo puede estar relacionado a la mayor presencia de fibrosis encontrada en ese grupo de pacientes33 y/o por la destrucción neuronal evidenciada en la cardiomiopatía chagásica16.
Estudios recientes sobre el tratamiento de IC relacionada al bloqueo del sistema adrenérgico muestran grandes avances en relación a la disminución de la mortalidad y mejora en la calidad de vida para aquel grupo de pacientes. Es digno de señalar el hecho de que pocos estudios incluyeron pacientes con enfermedad de Chagas.
En conclusión, la concentración de norepinefrina está disminuida en la cardiomiopatía chagásica con disfunción ventricular izquierda, como en otras cardiomiopatías. Además de eso, en pacientes con enfermedad de Chagas y función sistólica ventricular izquierda preservada, la concentración de norepinefrina es más baja, cuando es comparada a aquella encontrada en pacientes con EAC. Por lo tanto, en pacientes con cardiomiopatía chagásica y fracción de eyección global normal, hay una denervación cardíaca precoz, comparada a pacientes con EAC. Siendo así, un estudio específico, doble ciego, controlado por placebo y randomizado es necesario para determinar el papel de betabloqueantes en el tratamiento de pacientes chagásicos.
Dificultad para incluir individuos sanos para biopsia endomiocárdica en comparación con grupos de individuos enfermos debido a problemas éticos, como fue mencionado anteriormente.
Dificultad para encontrar pacientes suficientes con EAC y FEVI disminuida que no hubiesen utilizado drogas vasoactivas (dobutamina y norepinefrina) en el período intraoperatorio, lo que llevaría a alteraciones en las concentraciones de norepinefrina intramiocárdica.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Luciano Nastari por el Instituto do Coração (InCor) de la Facultad de Medicina de la USP.