FUNDAMENTO: Recentes pesquisas tem se concentrado no uso de biomarcadores inflamatórios na previsão de risco cardiovascular. Entretanto, a informação é escassa em relação à associação entre esses marcadores inflamatórios com outros fatores de risco cardiovasculares em indianos asiáticos, particularmente em mulheres. OBJETIVO: Explorar a associação entre marcadores inflamatórios tais como proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as) e contagem de leucócitos (LEU) e fatores de risco cardiovascular tais como adiposidade geral e central, pressão arterial, variáveis lipídicas e lipoproteicas e glicemia de jejum. MÉTODOS: Conduzimos uma análise transversal de 100 mulheres com idade entre 35-80 anos. As participantes foram selecionadas através da metodologia de amostragem por cluster, de 12 distritos urbanos selecionadas ao acaso na Corporação Municipal de Kolkata, Índia. RESULTADOS: A PCR-as apresentou uma associação significante com o índice de massa corporal (IMC) (p < 0,001) e circunferência da cintura (CC) (p = 0,002). Associações significantes inversas foram observadas entre a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-c) e ambos marcadores inflamatórios PCR-as (p = 0,031) e LEU (p = 0,014). A apo-lipoproteína A1 (Apo A1) também estava negativamente associada com a PCR-as. A contagem de leucócitos apresentou uma correlação significante com a glicemia de jejum e a razão colesterol total (CT) /HDL-C. Usando regressão logística ajustada para idade, IMC (odds ratio/OR, 1,186; intervalo de confiança/IC, 1,046-1,345; p=0,008) e LEU (OR, 1,045; IC, 1,005-1,087; p=0,027) foram as covariantes significantemente associadas com a PCR-as. CONCLUSÃO: No presente estudo, os fatores de risco tais como IMC, CC e HDL-c e Apo-A1 mostraram uma associação significante com PCR-as. A contagem de leucócitos estava significantemente associada com os níveis de HDL-c, glicemia de jejum, razão CT/HDL-c em mulheres.
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IIHuman Genetics Unit, Indian Statistical Institute, Kolkata, India
IIIDepartment of Biochemistry and Nutrition, All India Institute of Hygiene and Public Health, West Bengal, India
IVPresent Address: Department of Community Medicine, RG Kar Medical College and Hospital, Kolkata, India
Recentes estudos epidemiológicos tem relatado uma forte e consistente associação entre fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) e inflamação1,2 e esta tem sido identificada como um fator de risco independente para DCV3,4. Dos novos marcadores inflamatórios atualmente sendo investigados, a proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as) e a contagem de leucócitos ou leucograma (LEU) são os mais promissores. Um número de estudos epidemiológicos prospectivos tem consistentemente demonstrado que a PCR-as5,6, bem como a contagem de leucócitos7 podem predizer de forma independente o risco vascular em homens e mulheres aparentemente saudáveis, assintomáticos para os tradicionais fatores de risco para DCV. Além disso, ambos os marcadores1,2 também adicionam informação prognóstica em pacientes com sinais clínicos de DCV, além daquela disponível com base na avaliação lipídica padrão. Um número substancial de estudos transversais já estabeleceu o fato de que a PCR-as e a contagem de leucócitos correlacionam-se de forma significante com componentes da síndrome metabólica8-10.
Na Índia, os dados são escassos em relação à associação desses biomarcadores inflamatórios com outros fatores de risco para DCV em adultos, particularmente em mulheres. Assim, os objetivos do presente estudo foram investigar a associação entre a PCR-as e a contagem de leucócitos com fatores de risco tais como índice de massa corporal, circunferência da cintura, razão cintura-quadril, pressão arterial, variáveis lipídicas e lipoproteicas e glicemia de jejum.
Selecionamos randomicamente uma população de 100 mulheres com idade de 35-80 anos a partir de um estudo epidemiológico existente sobre avaliação de risco cardiovascular, envolvendo 701 mulheres residentes de distritos urbanos que estavam há 29,8 anos, em média, em Kolkata. O estudo foi realizado de acordo com as recomendações da organização Mundial da Saúde (OMS) para estudos utilizando a metodologia de amostragem por cluster11, em 12 diferentes distritos de 141 distritos da Corporação Municipal de Kolkata, de acordo com os dados do censo mais recente. Os distritos ou clusters foram incluídos no estudo através de amostragem randômica simples sem substituição. De acordo com a estratégia de amostragem por cluster, em cada um dos distritos ou clusters, um local perto do centro do distrito era escolhido como o ponto de início e uma direção era selecionada ao acaso. Então os domicílios eram escolhidos de forma randômica ao longo da direção, após a verificação de adequação aos critérios de inclusão - mulheres de 35 anos ou mais, independentemente de seu estado civil, mas não grávidas. Os critérios de exclusão foram doença aguda ou qualquer tratamento para doença infecciosa crônica ou inflamatória, antes ou na época da investigação. Indivíduos não dispostos a participar do estudo foram excluídos durante a investigação. Indivíduos que utilizavam aspirina como medicação crônica também foram excluídos. Nenhum dos indivíduos relatou estar utilizando medicação hipolipemiante. Entre as mulheres elegíveis, 57 foram identificados como pós-menopausadas e as restantes 43 mulheres estavam na pré-menopausa.
As mulheres deram seu consentimento livre e informado para participar do estudo, que foi aprovado pelo Comitê de Ética Humana do Departamento de Fisiologia Humana da Universidade de Calcultá.
Uma entrevista baseada em um questionário foi utilizada para coletar informações sobre o habito de fumar, uso de tabaco de mascar, consumo de álcool, histórico médico familiar e pessoal de hipertensão, diabete e infarto do miocárdio. As participantes foram entrevistadas sobre seu estado menopausal e histórico de qualquer intervenção cirúrgica, como histerectomia. As mulheres foram consideradas pré-menopausais que haviam tido um ou mais episódios de sangramento regulares nos 12 meses anteriores. As mulheres foram consideradas pós-menopausais se a menstruação houvesse cessado naturalmente ou cirurgicamente (por ex., histerectomia), por pelo menos 12 meses contínuos. As participantes também foram entrevistadas sobre seu histórico de dislipidemia, uso corrente de medicação anti-hipertensiva ou hipoglicêmica ou medicamentos hipolipemiantes e uso de terapia de reposição hormonal pós-menopausa. A validade das respostas às perguntas sobre o uso de medicamentos foi confirmada através da verificação dos registros médicos.
A altura foi medida com uma precisão de 0,5 cm, com as participantes descalças, utilizando um antropômetro. O peso foi medido com as participantes vestindo roupas leves após a remoção dos sapatos, com uma precisão de 0,1 kg. A circunferência da cintura (CC) foi medida utilizando uma fita métrica inelástica no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca no plano horizontal. A circunferência máxima do quadril (CQ) foi medida horizontalmente ao nível da extensão máxima dos glúteos. Para cada medida da circunferência da cintura e do quadril, duas medidas eram tomadas, com uma precisão de 0,5 cm. A média das duas medidas mais próximas foi calculada. A razão cintura-quadril (RCQ) foi calculada através da equação padrão: RCQ = CC (cm)/CQ (cm).
O IMC foi calculado como peso/altura2 (kg/m2). A pressão arterial foi medida no braço direito das participantes na posição sentada, relaxada e com o braço apoiado ao nível do coração utilizando um esfigmomanômetro de mercúrio padrão. As pressões sistólica e diastólica foram registradas como o inicio do primeiro e quinto sons de Korotkoff, respectivamente. Para cada uma das medidas, foram feitas duas leituras com 5 minutos de intervalo entre elas e a média das duas leituras foi calculada para obter a pressão arterial final. As participantes foram orientadas a evitar o fumo, bebidas cafeinadas e exercício por pelo menos 30 minutos antes da medida da pressão arterial. Foi pedido às participantes para se manterem em jejum por pelo menos 10 horas antes das amostras serem colhidas na manhã do dia seguinte. A venopunção foi realizada por um médico treinado com as participantes na posição sentada. A glicemia de jejum foi medida através do método de glicose-oxidase/peroxidase12, colesterol total sérico foi medido através do método colesterol oxidase/peroxidase-amidopirina13 e os triglicérides (TG) séricos foram medidos pelo método glicerol fosfato oxidase/peroxidase-amidopirina14 utilizando kits de ensaio fornecidos por Randox Laboratories Ltd (Crumlin, Co. Antrim, Reino Unido) em um espectrofotômetro (Bio-rad, Hercules, Califórnia, EUA). O HDL-C também foi determinado pelo mesmo método após precipitação de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e a lipoproteína de baixa densidade (LDL) pelo polietileno-glicol PEG 6000. O LDL-colesterol (LDL-C) foi calculado utilizando-se a fórmula: LDL-C = colesterol total - HDL-C - (TG/5)15. Lipoproteína (a) (Lp(a)), apolipoproteína A1 e B foram medidas por método de imunoensaio automatizado turbidimétrico16,17 com kits de reagentes fornecidos por Randox Laboratories Ltd em um Randox RX Daytona Sistema Autoanalisador (Crumlin, Co. Antrim, Reino Unido).
A obesidade foi definida como um IMC > 25 kg/m2 18. De acordo com o Sétimo Relatório do
As concentrações no plasma da PCR-as foram medidas utilizando um ensaio imunoturbidimétrico exaltado com partículas de látex4, com kits fornecidos por Spinreact, Santa Coloma, Espanha. O ensaio foi realizado em um sistema auto-analisador (Microlab-300, Merck, Alemanha). De acordo com as instruções do fabricante, os coeficientes de variação (CV) intra-ensaio e inter-ensaio para a PCR-as foram 4,3% e 8,4%, respectivamente e o limite mínimo de detecção foi 0,05 mg/l. Os leucogramas foram realizados manualmente com a ajuda do hemocitômetro de Neubauer, sob o microscópio, em até 24 horas após a coleta do sangue por venopuntura21. Para manter a uniformidade no processo de contagem, a mesma pessoa treinada foi encarregada durante todo o processo investigativo. O procedimento foi repetido por pelo menos três vezes para cada espécime.
Todas as análises estatísticas foram conduzidas em paralelo para PCR-as e leucograma, que foram divididos em respectivos tercis, com base na distribuição em 100 participantes do estudo. ANOVA one-way (com comparação múltipla (
As prevalências de algumas características basais são mostradas na
A
Subsequentemente avaliamos (
A proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as) estava significantemente associada com medidas de obesidade como IMC (r=0,373, p<0,001) e CC (r=0,301, p=0,002) após ajuste para idade (
Uma comparação dos níveis dos marcadores inflamatórios em mulheres pré-menopausa e pós-menopausa é mostrada na
A análise de regressão logística foi conduzida em variáveis que se correlacionavam significantemente com a PCR-as (
Há um consenso emergente de que a DCV tem uma etiologia multifatorial, incluindo componentes ateroscleróticos, pró-trombóticos e inflamatórios. Sendo assim, além da avaliação dos fatores de risco convencionais, novos marcadores tem sido explorados em estudos observacionais prospectivos na esperança de que eles possam melhorar a capacidade de predizer o risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares.
No presente estudo, encontramos associações significantes entre os níveis de PCR-as e medidas de adiposidade, como IMC e CC. Esses resultados são consistentes com os achados experimentais, sugerindo que o tecido adiposo é uma grande fonte de citoquinas, incluindo IL-6, que é um importante determinante de síntese de PCR hepática8,22-24. Entretanto, em adultos, associações mais fortes entre gordura corporal e valores de PCR tem sido relatadas para mulheres, quando comparadas com homens25. O estudo
No presente estudo, foi observado que a PCR-as apresentou uma associação inversa com o HDL-C e a apolipoproteína A-1. Além disso, houve uma associação inversa entre a contagem de leucócitos e os níveis de HDL-C. Os níveis de HDL-C consistentemente mostram uma associação inversa com marcadores sistêmicos de inflamação em vários estudos prospectivos5,24,28. Um estudo recente por Birjmohun e cols.29 demonstrou que indivíduos aparentemente saudáveis com níveis baixos isolados geneticamente determinados de HDL-C eram mais suscetíveis a teste de sensibilidade com endotoxina de baixa dose em comparação com indivíduos com níveis normais ou altos de HDL-C. O estudo revelou uma forte associação inversa entre os níveis de HDL-C e apo A-1 com a resposta dos leucócitos e níveis de PCR no plasma, apoiando um efeito antiinflamatório do HDL-C. No presente estudo, tem sido mostrado que a associação entre is níveis de PCR no plasma e valores baixos de HDL-C persiste mesmo após o ajuste para IMC e CC, sugerindo uma associação independente entre essas variáveis nos indivíduos. Evidências recentes apóiam uma série de efeitos anti-aterogênicos do HDL-C, incluindo efeitos antiinflamatórios30.
No presente estudo, a contagem de leucócitos mostrou uma correlação positiva significante com os níveis de PCR-as no plasma e variáveis como glicemia de jejum e razão CT/HDL-C. O estudo transversal ARIC com indivíduos jovens e de meia-idade31 mostrou que a contagem de leucócitos estava associada com os níveis de insulina e glicemia de jejum em uma análise não-estratificada por sexo. Um estudo recente na população asiática da Índia, conduzido por Gokulakrishan e cols.32 mostrou que a contagem de leucócitos tinha uma associação positiva com glicemia de jejum e resistência à insulina. Sendo assim, é possível que a inflamação e a função endotelial estejam entre vários antecedentes comuns para diabete e doença cardíaca coronariana33. A associação entre concentrações de PCR plasmática e contagem de leucócitos tem sido também consistentemente relatadas em muitos achados clínicos2,34.
Não observamos uma influência clara do estado menopausal nos níveis de biomarcadores inflamatórios. Observações similares foram relatadas pelo estudo de Hak e seu grupo24 onde os níveis de PCR ajustados para idade e para a idade e IMC eram levemente mais altos nas mulheres na pré-menopausa, mas a diferença não era estatisticamente significante. Em um estudo comparativo de mulheres na pré-menopausa
A inflamação tem um papel fundamental na aterotrombose38. A PCR-as, uma medida da inflamação, é um mediador bem como um marcador de aterotrombose. Embora vários outros marcadores inflamatórios tenham sido investigados, a PCR-as tem mais estabilidade, precisão no ensaio, acurácia e disponibilidade. A PCR-as obteve reconhecimento oficial como teste cardíaco do
Até o limite de nosso conhecimento, o presente estudo é o primeiro a examinar a associação entre marcadores inflamatórios sistêmicos, tais como a PCR-as e a contagem de leucócitos e outros fatores de risco cardiovascular em uma amostra baseada na população geral na Índia, com foco particularmente nas mulheres. Um ponto forte adicional do estudo foi a qualidade da coleta da amostra e a precisão na medida na PCR e outros biomarcadores associados. Entretanto, algumas questões precisam ser discutidas. Esse estudo foi conduzido em uma população aparentemente saudável com baixa ou nenhuma exposição atual à fatores de DCV clinicamente estabelecida, como infarto do miocárdio e fumo, respectivamente. Os fatores acima são fortes determinantes dos níveis de PCR e assim, a escolha de nossa população facilitou a investigação de confundidores associados com a PCR. Assim, estudos adicionais são necessários para verificar os achados em situações clínicas e epidemiológicas nessa população. Segundo, esse estudo inclui o uso de uma única medida de marcadores inflamatórios, os quais podem não refletir de forma acurada o estado inflamatório de longo prazo. Múltiplas medidas com o passar do tempo e alterações nessas medidas podem fornecer um mecanismo mais preciso para predizer o risco nos indivíduos.
Nossos resultados indicam que em uma população aparentemente saudável de mulheres com baixa taxa de fumantes e doença cardiovascular clinicamente estabelecida, o IMC e a CC estavam associados com níveis de biomarcadores sistêmicos tais como a PCR-as e a concentração de leucócitos. Considerando que os mediadores inflamatórios estão diretamente envolvidos com a aterogênese, esses resultados sugerem um importante mecanismo através do qual a obesidade pode afetar o risco de doença cardiovascular. Também observamos uma importante associação entre marcadores inflamatórios e variáveis de lipoproteínas tais como o HDL-c e a Apo-A1, que foi independente das medidas de adiposidade. Esses achados adicionam a um crescente conjunto de evidências que o HDL-c e a Apo-A1 protegem contra a doença cardiovascular através de mecanismos que se estendem bem além de seu envolvimento no transporte de colesterol. Os presentes achados assim reforçam a importância desses biomarcadores inflamatórios na criação de algoritmos de previsão de risco cardiovascular junto com as ferramentas de avaliação padrão, especialmente em mulheres.
Esse trabalho recebeu apoio do Departamento de Ciência e Tecnologia, Governo da Índia, [Benefício nº SSD/WS/059/2004].
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo Department of Science and Technology Government of India.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Debdutta Ganguli pela University of Calcuta.
Correspondência: Sanjit Dey Department of Physiology University College of Science and Technology University of Calcutta, 92, APC Road Kolkata- 700 009, West Bengal - India E-mail:
Artigo recebido em 11/02/10; revisado recebido em 11/02/10; aceito em 28/05/10.
BACKGROUND: Recent research has focused on the use of inflammatory biomarkers in the prediction of cardiovascular risk. However, information is scant regarding the association between these inflammatory markers with other cardiovascular risk factors in Asian Indians, particularly in women. OBJECTIVE: To explore the association between inflammatory markers such as high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and white blood cell (WBC) count and cardiovascular risk factors such as overall and central adiposity, blood pressure, lipid and lipoprotein variables and fasting glucose. METHODS: We conducted a cross-sectional analysis on 100 women aged 35-80 years. Participants were selected following cluster sampling methodology from 12 different randomly selected urban wards of Kolkata Municipal Corporation. RESULTS: Hs-CRP has a significant association with body mass index (BMI) ( p < 0.001) and waist circumference (WC) (p = 0.002). Significant inverse associations were observed between high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and both inflammatory markers, hs-CRP (p = 0.031) and WBC count, (p = 0.014). Apolipoprotein A1 (Apo A1) was also negatively associated with hs-CRP. WBC count has significant correlation with fasting glucose and total cholesterol (TC) /HDL-C ratio. Using logistic regression, adjusting for age, BMI (odds ratio/OR, 1.186; confidence interval/CI, 1.046-1.345; p=0.008) and WC (OR, 1.045; CI, 1.005-1.087; p=0.027) were the covariates significantly associated with hs-CRP. CONCLUSION: In the present study, risk factors like BMI, WC, and HDL-C and apo A1 show significant association with hs-CRP. WBC count was significantly correlated with HDL-C, fasting glucose, TC/HDL-C ratio in women.
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Recent epidemiological studies have reported a strong and consistent association between cardiovascular disease (CVD) risk factors and inflammation1,2 and the latter has been identified as an independent risk factor for CVD3,4. Of the novel inflammatory markers currently under investigation, hs-CRP and WBC count are the promising ones. A number of prospective epidemiological studies consistently demonstrated that hs-CRP5,6 as well as WBC count7 can independently predict vascular risk both in apparently healthy men and women, asymptomatic for traditional risk factors of CVD. In addition, both markers1,2 also add prognostic information in patients with clinical signs of CVD, beyond that available from standard lipid-screening. A substantial number of cross-sectional studies have already established the fact that hs-CRP and WBC count have been found to significantly correlate with components of metabolic syndrome8-10.
In India, data are scarce regarding the association of these inflammatory biomarkers with other CVD risk factors in adults, particularly among women. Thus the objectives of the present study were to investigate the association between hs-CRP and WBC count with risk factors such as body mass index, waist circumference, waist-hip ratio, blood pressure, lipid and lipoprotein variables and fasting glucose.
We randomly selected a population of 100 women aged between 35-80 years from an existing epidemiological study on cardiovascular risk assessment involving 701 women residing at urban wards staying for an average 29.8 years in Kolkata. The study was carried out following the WHO prescribed cluster sampling methodology11 from 12 different wards out of 141 urban wards of Kolkata Municipal Corporation according to the most recent census data. The wards or clusters were included in the study by simple random sampling without replacement. According to the cluster sampling strategy, in each of the chosen ward or cluster, a location near the center of the ward was taken as the starting point and a random direction was selected. Then the households were chosen randomly along the direction after checking for the compliance with inclusion criteria such as- women aged 35 or above regardless of her marital status, but not pregnant ones. The exclusion criteria were acute illness or any treatment of inflammatory or chronic infectious disease either before or at the time of the investigation. Subjects unwilling to participate in the study were excluded during the survey. Individuals using aspirin as a chronic medication were also excluded. None of the subjects reported taking lipid-lowering medication. Among the eligible subjects, 57 individuals were reported as postmenopausal and the remaining 43 were premenopausal women.
Subjects submitted their written consent to participate in the study prior to the survey, which was approved by the Human Ethical Committee of Department of Human Physiology, University of Calcutta.
A questionnaire-based interview was used to collect information on smoking habits, use of chewing tobacco, alcohol consumption, personal and family medical history of hypertension, diabetes and myocardial infarction. The participants were interviewed about their menopausal status and history of any surgical intervention, such as hysterectomy. Women were considered pre-menopausal if they had experienced 1 or more regular bleeding episodes in the past 12 months. Women were considered postmenopausal if their menses had ceased naturally or surgically (e.g. hysterectomy) for a period of at least 12 months. The participants were also interviewed about their history of dyslipidemia, current use of anti-hypertensive or hypoglycemic or lipid-lowering drugs and use of postmenopausal hormone therapy. The validity of responses to questions on drug use was confirmed by checking medical records.
Height was measured to the nearest 0.5 cm without shoes using an anthropometer. Weight was recorded in light clothing after removal of shoes to the nearest 0.1 kg. WC was measured using a non-stretch measuring tape at the midpoint between the lowest rib and the iliac crest in the horizontal plane. Maximum hip circumference was measured horizontally at the level of the maximum extension of the buttocks. For each of waist and hip circumference, two measurements to the nearest 0.5 cm were recorded. The mean of the two closest measurements was calculated. Waist-hip ratio (WHR) was calculated by the standard equation: WHR = Waist circumference (cm) / Hip circumference (cm).
BMI was calculated as weight/height2 (kg/m2). Blood pressure was measured on the right arm of participants in a relaxed, sitting position with the arm supported at heart level, using a standard mercury sphygmomanometer. Systolic and diastolic blood pressures were recorded as the onset of the first and fifth Korotkoff phases, respectively. For each of the measurement, two readings 5 minutes apart were taken and the mean of the two readings was calculated to obtain the final blood pressure. Participants were advised to avoid cigarette smoking, caffeinated beverages and exercise for at least 30 minutes before the blood pressure measurement.
Participants were requested to fast at least 10 hours before the blood samples were collected on next morning. Venipuncture was performed by a trained physician with the participants in a sitting position. Fasting serum glucose was measured by glucose oxidase-peroxidase method12, serum total cholesterol was determined by cholesterol oxidase-peroxidase-amidopyrine method13 and serum triglycerides (TG) were measured by glycerol phosphate oxidase-peroxidase-amidopyrine method14 using assay kits from Randox Laboratories Ltd (Crumlin, Co. Antrim, United Kingdom) on a spectrophotometer (Bio-rad, Hercules, California, USA). HDL-C was also determined by the same method after precipitation of very low density lipoprotein (VLDL) and low density lipoprotein (LDL) by the polyethylene glycol PEG 6000. LDL- cholesterol (LDL-C) was calculated using the formula: LDL-C = total cholesterol- HDL-C - (TG/5)15. Lipoprotein (a) (Lp(a)), apolipoproteins A1 and B were measured by an automated turbidimetric immunoassay16,17 with reagent kits from Randox Laboratories Ltd on a Randox RX Daytona Autoanalyzer system (Crumlin, Co. Antrim, United Kingdom).
Obesity was defined as BMI greater than 25 kg/m2 18. According to the Seventh Report of the Joint National Committee (JNC) on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure19, subjects were considered hypertensive if the systolic blood pressure was
The plasma concentrations of hs-CRP were assayed by a latex-enhanced, immunoturbidimetric assay4 using a kit from Spinreact, Santa Coloma, Spain. The assay was performed on an autoanalyzer system (Microlab-300, Merck, Germany). According to the manufacturer's instructions, the intra-assay and the inter-assay coefficients of variation (CV) for hs-CRP were 4.3% and 8.4% respectively and the lowest detection limit was 0.05 mg/l. WBC counts were done manually with the help of Neubauer's hemocytometer under the microscope within 24h after venipuncture21. For the sake of uniformity in the counting procedure, the same trained person was deputed during the whole investigative process. The procedure was repeated for at least three times for each of the specimens.
All statistical analyses were conducted in parallel for hs-CRP and WBC counts which were divided into respective tertiles based on the distribution in 100 study participants. One-way ANOVA (with Tukey's pairwise comparisons) was used to compare group means for continuous variables across the tertiles, Wilcoxon's rank-sum test was used for comparison of medians and the χ2 test was used to compare proportions. Before statistical testing, data were checked for normality. Because the distribution of hs-CRP and Lp(a) were skewed, the variables were natural-log-transformed for all analysis. Pearson's correlation analysis was carried out to determine the association of inflammatory markers with cardiovascular risk factors. A between-group comparison of pre- and postmenopausal women was performed with analysis of covariance (ANCOVA) after adjustment of other covariates. Serum hs-CRP levels were divided into two categories (below and above) based on the median value of hs-CRP considered as the cut-off point (1.31 mg/l). Logistic unconditioned regression models were used to calculate odds ratios (OR) to evaluate the association between hs-CRP and other variables. All analyses were performed using Windows-based SPSS statistical package (version 10.0, Chicago) and MedCalc statistical software (version 10.1.6) and p-values <0.05 were considered significant.
The prevalence of some baseline characteristics is shown in
We next examined (
High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) was significantly associated with measures of obesity such as BMI (r=0.373, p<0.001) and WC (r=0.301, p=0.002) after adjustment for age (
A comparison of levels of inflammatory markers in premenopausal and menopausal women is shown in
Logistic regression analysis was performed on variables that were significantly correlated with hs-CRP (
There is an emerging consensus that CVD has a multifactorial etiology, including atherosclerotic, prothrombotic and inflammatory components. Therefore, in addition to the assessment of conventional risk factors, new markers have been explored in prospective observational studies with the hope that they might improve the ability to predict the risk of developing cardiovascular events.
In the present study, we found significant associations between hs-CRP levels and adiposity measures such as BMI and waist circumference. These results are consistent with the experimental findings suggesting that adipose tissue is a major source of cytokines, including IL-6, which is an important determinant of hepatic CRP synthesis8,22-24. However, in adults, stronger associations between body fat and CRP values have been reported for women compared with men25. The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) in United States including both men and women aged
In the present study it has been observed that hs-CRP has a significant inverse association with HDL-C and apolipoprotein A-1. In addition, there was an inverse association between WBC count and HDL-C. HDL cholesterol has consistently shown an inverse association with systemic markers of inflammation in many prospective studies5,24,28. A recent study by Birjmohun et al29 have demonstrated that apparently healthy individuals with genetically determined isolated low HDL-C levels are more susceptible to low-dose endotoxin challenge in comparison with subjects with normal or high HDL-cholesterol levels. The study revealed a strong inverse association between HDL-C and apo A-1 levels
In the present investigation, WBC count showed a significant positive correlation with plasma hs-CRP levels and variables such as fasting blood sugar and TC/HDL-C ratio. The ARIC cross-sectional study of young and middle-aged people31 revealed that WBC count was associated with fasting insulin and blood glucose in an analysis not stratified by gender. A recent study in the Asian Indian population reported by Gokulakrishan et al32 has shown that leukocyte count was positively associated with fasting plasma glucose and insulin resistance. It is therefore possible that inflammation and endothelial function are among several common antecedents for both diabetes and coronary heart disease33. Association between plasma CRP concentrations and WBC count have also been consistently reported in many clinical findings2,34.
We did not find a clear influence of menopausal status on the level of inflammatory biomarkers. Similar observations were reported by Hak and her group24 where both age and age-and-BMI-adjusted levels of CRP were found slightly higher in postmenopausal than in premenopausal women, but the difference was not statistically significant. In a comparative study of postmenopausal vs. premenopausal women by Sites et al35, increased levels of CRP were found to be related to increased body fat, but not to menopausal status. However, numerous clinical trials have demonstrated that exogenous hormone replacement therapies, as well as endogenous hormone levels were associated with increased CRP levels along with other markers of inflammation such as fibrinogen and WBC count in postmenopausal women36,37. Further studies are needed to address the association between inflammation and menopause.
Inflammation plays a fundamental role in atherothrombosis38. Hs-CRP, a measure of inflammation, is a mediator as well as marker of atherothrombosis. Although a number of other inflammatory markers have been investigated, the 'hs-CRP' level has the most stability, assay precision, accuracy and availability. C-reactive protein has gained official recognition as a cardiac test by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the American Heart Association (AHA)4. The utility of CRP testing in patients with myocardial infarction, stable or unstable angina has been well established39. Elevated hs-CRP levels in these clinical settings identify patients with higher inflammatory burdens who are at higher risk of future ischemic events. In addition, an elevated CRP level provides additional prognostic value to traditional cardiac risk factors. Therefore, in a high-risk individual, an elevated hs-CRP level should even further alert both the physician and the individual to the need for aggressive risk-lowering strategies.
To the best of our knowledge, the present study is the first to examine the association between systemic inflammatory markers such as hs-CRP and WBC count and other cardiovascular risk factors in a general population-based sample from India and it focuses particularly on women. An additional strength of this study was the quality of sample collection and the precision in the measurement of CRP and other associated biomarkers. However, some issues of our study need to be addressed. This study was conducted in an apparently healthy population with a low or without current exposure to factors like clinically established CVD, such as- myocardial infarction and smoking, respectively. The above factors are strong determinants of CRP levels and therefore the choice of our population facilitates the investigation of confounders associated with CRP. So, additional studies are needed to verify the findings in both epidemiological and clinical settings in this population. Secondly, this study includes the use of a single measurement of inflammatory markers which may not accurately reflect long-term inflammation status. Multiple measurements over time and changes in those measurements may provide a more accurate mechanism for predicting risk in individuals.
Our results indicate that in an apparently healthy population of women with a low burden of smoking and clinically established cardiovascular disease, BMI and waist circumference were associated with levels of systemic biomarkers such as- hs-CRP and WBC count. Because inflammatory mediators are directly involved in atherogenesis, these results suggest an important mechanism through which obesity might affect the risk of cardiovascular disease. We also observed a significant association between inflammatory markers and lipoprotein variables such as HDL-C and apo-A1, which was independent from adiposity measures. These findings add to a growing body of evidence that HDL-C and apo-A1 protect against cardiovascular disease by mechanisms that extend well beyond their involvement in cholesterol transport. The present findings thus reinforce the importance of these inflammatory biomarkers for cardiovascular risk prediction algorithms along with the standard screening tools, particularly in women.
This work was supported by the Department of Science and Technology, Government of India, [Grant Number SSD/WS/059/2004].
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by Department of Science and Technology Government of India.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Debdutta Ganguli, from University of Calcuta.
FUNDAMENTO: Recientes investigaciones se han concentrado en el uso de biomarcadores inflamatorios en la previsión de riesgo cardiovascular. Entre tanto, la información es escasa en relación a la asociación entre esos marcadores inflamatorios con otros factores de riesgo cardiovasculares en indios asiáticos, particularmente en mujeres. OBJETIVO: Explorar la asociación entre marcadores inflamatorios tales como proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y recuento de leucocitos (LEU) y factores de riesgo cardiovascular tales como adiposidad general y central, presión arterial, variables lipídicas y lipoproteicas y glucemia de ayuno. MÉTODOS: Condujimos un análisis transversal de 100 mujeres con edad entre 35-80 años. Las participantes fueron seleccionadas a través de la metodología de muestreo por cluster, de 12 distritos urbanos seleccionadas al azar en la Corporación Municipal de Kolkata, India. RESULTADOS: La PCR-as presentó una asociación significativa con el índice de masa corporal (IMC) (r=0,373, p<0,001) y circunferencia de la cintura (CCI) (r=0,301, p=0,002). Asociaciones significativas inversas fueron observadas entre la lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL-c) y ambos marcadores inflamatorios (r= -0,220, p=0,031 y r= -0,247, p=0,014 para PCR-as y LEU, respectivamente). La apo-lipoproteína A1 (Apo A1) también estaba negativamente asociada con la PCR-as (r= -0,237, p=0,031). El recuento de leucocitos presentó una correlación significativa con la glucemia de ayuno (r=0,253, p=0,011) y la razón colesterol total (CT) /HDL-C (r=0,284, p=0,004). Usando regresión logística ajustada para edad, IMC (odds ratio/OR, 1,186; intervalo de confianza/IC, 1,046-1,345; p=0,008) y LEU (OR, 1,045; IC, 1,005-1,087; p=0,027) fueron las covariantes significativamente asociadas con la PCR-as. CONCLUSIÓN: En el presente estudio, los factores de riesgo tales como IMC, CCI y HDL-c y Apo-A1 mostraron una asociación significativa con PCR-as. El recuento de leucocitos estaba significativamente asociado a los niveles de HDL-c, glucemia de ayuno, razón CT/HDL-c en mujeres.
ARTÍCULO ORIGINAL
EPIDEMIOLOGIA
IDepartment of Physiology, University College of Science and Technology, University of Calcutta, West Bengal, India
IIHuman Genetics Unit, Indian Statistical Institute, Kolkata, India
IIIDepartment of Biochemistry and Nutrition, All India Institute of Hygiene and Public Health, West Bengal, India
IVPresent Address: Department of Community Medicine, RG Kar Medical College and Hospital, Kolkata, India
Correspondencia
Recientes estudios epidemiológicos han relatado una fuerte y consistente asociación entre factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV) e inflamación1,2 y esta ha sido identificada como un factor de riesgo independiente para ECV3,4. De los nuevos marcadores inflamatorios actualmente investigados, la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y el recuento de leucocitos o leucograma (LEU) son los más promisorios. Un número de estudios epidemiológicos prospectivos han demostrado consistentemente que la PCR-as5,6, así como el recuento de leucocitos7 pueden predecir de forma independiente el riesgo vascular en hombres y mujeres aparentemente sanos, asintomáticos para los tradicionales factores de riesgo para ECV. Además de eso, ambos marcadores1,2 también adicionan información pronóstica en pacientes con señales clínicas de ECV, además de aquella disponible con base en la evaluación lipídica estándar. Un número sustancial de estudios transversales ya estableció el hecho de que la PCR-as y el recuento de leucocitos se correlacionan de forma significativa con componentes del síndrome metabólico 8-10.
En la India, los datos son escasos en relación a la asociación de esos biomarcadores inflamatorios con otros factores de riesgo para ECV en adultos, particularmente en mujeres. Así, los objetivos del presente estudio fueron investigar la asociación entre la PCR-as y el recuento de leucocitos con factores de riesgo tales como índice de masa corporal, circunferencia de la cintura, razón cintura-cadera, presión arterial, variables lipídicas y lipoproteicas y glucemia de ayuno.
Seleccionamos randómicamente una población de 100 mujeres con edad de 35-80 años a partir de un estudio epidemiológico existente sobre evaluación de riesgo cardiovascular, envolviendo 701 mujeres residentes (con edad de 35 años o más) de distritos urbanos que estaban hace 29,8 años, en media, en Kolkata. El estudio fue realizado de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para estudios utilizando la metodología de muestreo por cluster11, en 12 diferentes distritos de 141 distritos de la Corporación Municipal de Kolkata, de acuerdo con los datos del censo más reciente. Los distritos o clusters fueron incluidos en el estudio a través de muestreo randómico simple sin substitución. De acuerdo con la estrategia de muestreo por cluster, en cada uno de los distritos o clusters, un local cerca del centro del distrito era elegido como el punto de inicio y una dirección era seleccionada al azar. Entonces los domicilios eran elegidos de forma randómica a lo largo de la dirección, después de la verificación de adecuación a los criterios de inclusión - mujeres de 35 años o más, independientemente de su estado civil, pero no grávidas. Los criterios de exclusión fueron enfermedad aguda o cualquier tratamiento para enfermedad infecciosa crónica o inflamatoria, antes o en la época de la investigación. Individuos no dispuestos a participar del estudio fueron excluidos durante la investigación. Individuos que utilizaban aspirina como medicación crónica también fueron excluidos. Ninguno de los individuos relató que estaba utilizando medicación hipolipemiante. Entre las mujeres elegibles, 57 fueron identificados como post-menopáusicas y las restantes 43 mujeres estaban en la premenopausia.
Las mujeres dieron su consentimiento libre e informado para participar del estudio, que fue aprobado por el Comité de Ética Humana del Departamento de Fisiología Humana de la Universidad de Calcuta.
Una entrevista basada en un cuestionario fue utilizada para colectar informaciones sobre el hábito de fumar, uso de tabaco de mascar, consumo de alcohol, historial médico familiar y personal de hipertensión, diabetes e infarto del miocardio. Las participantes fueron entrevistadas sobre su estado menopáusico e historia de cualquier intervención quirúrgica, como histerectomía. Las mujeres fueron consideradas premenopáusicas que habían tenido uno o más episodios de sangrado regulares en los 12 meses anteriores. Las mujeres fueron consideradas postmenopáusicas si la menstruación hubiese cesado naturalmente o quirúrgicamente (por ex., histerectomía), por al menos 12 meses continuos. Las participantes también fueron entrevistadas sobre su historia de dislipidemia, uso corriente de medicación antihipertensiva o hipoglicémica o medicamentos hipolipemiantes y uso de terapia de reposición hormonal postmenopausia. La validez de las respuestas a las preguntas sobre el uso de medicamentos fue confirmada a través de la verificación de los registros médicos.
La altura fue medida con una precisión de 0,5 cm, con las participantes descalzas, utilizando un antropómetro. El peso fue medido con las participantes vistiendo ropas livianas después de la remoción de los zapatos, con una precisión de 0,1 kg. La circunferencia de la cintura (CCI) fue medida utilizando una cinta métrica no elástica en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca en el plano horizontal. La circunferencia máxima de la cadera (CCA) fue medida horizontalmente al nivel de la extensión máxima de los glúteos. Para cada medida de la circunferencia de la cintura y de la cadera, dos medidas eran tomadas, con una precisión de 0,5 cm. La media de las dos medidas más próximas fue calculada. La razón cintura-cadera (RCC) fue calculada a través de la ecuación estándar: RCC = CCI (cm)/CCA (cm).
El IMC fue calculado como peso/altura2 (kg/m2). La presión arterial fue medida en el brazo derecho de las participantes en la posición sentada, relajada y con el brazo apoyado al nivel del corazón utilizando un esfigmomanómetro de mercurio estándar. Las presiones sistólica y diastólica fueron registradas como el inicio del primer y quinto sonidos de Korotkoff, respectivamente. Para cada una de las medidas, fueron hechas dos lecturas con 5 minutos de intervalo entre ellas y la media de las dos lecturas fue calculada para obtener la presión arterial final. Las participantes fueron orientadas a evitar el tabaco, bebidas cafeinadas y ejercicio por al menos 30 minutos antes de la medida de la presión arterial. Fue pedido a las participantes que se mantengan en ayuno por al menos 10 horas antes recoger las muestras la mañana del día siguiente. La venopunción fue realizada por un médico entrenado con las participantes en la posición sentada. La glucemia de ayuno fue medida a través del método de glucosa-oxidasa/peroxidasa12, colesterol total sérico fue medido a través del método colesterol oxidasa/peroxidasa-amidopirina13 y los triglicéridos (TG) séricos fueron medidos por el método glicerol fosfato oxidasa/peroxidasa-amidopirina14 utilizando kits de ensayo provistos por Randox Laboratories Ltd (Crumlin, Co. Antrim, Reino Unido) en un espectrofotómetro (Bio-rad, Hercules, California, EUA). El HDL-C también fue determinado por el mismo método después de precipitación de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína de baja densidad (LDL) por el polietileno-glicol PEG 6000. El LDL-colesterol (LDL-C) fue calculado utilizando la fórmula: LDL-C = colesterol total - HDL-C - (TG/5)15. Lipoproteína (a) (Lp(a)), apolipoproteína A1 y B fueron medidas por método de inmunoensayo automatizado turbidimétrico16,17 con kits de reactivos provistos por Randox Laboratories Ltd en un Randox RX Daytona Sistema Autoanalizador (Crumlin, Co. Antrim, Reino Unido).
La obesidad fue definida como un IMC > 25 kg/m2 18. De acuerdo con el Séptimo Informe del Joint National Committee (JNC) sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial19, individuos fueron considerados hipertensos cuando la presión arterial sistólica era
Las concentraciones en el plasma de la PCR-as fueron medidas utilizando un ensayo inmunoturbidimétrico exaltado con partículas de látex4, con kits provistos por Spinreact, Santa Coloma, España. El ensayo fue realizado en un sistema auto-analizador (Microlab-300, Merck, Alemania). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, los coeficientes de variación (CV) intraensayo y interensayo para la PCR-as fueron 4,3% y 8,4%, respectivamente y el límite mínimo de detección fue 0,05 mg/l. Los leucogramas fueron realizados manualmente con la ayuda del hemocitómetro de Neubauer, bajo el microscopio, en hasta 24 horas después de la colecta de la sangre por venopunción21. Para mantener la uniformidad en el proceso de recuento, la misma persona entrenada fue encargada durante todo el proceso investigativo. El procedimiento fue repetido por al menos tres veces para cada espécimen.
Todos los análisis estadísticos fueron conducidos en paralelo para PCR-as y leucograma, que fueron divididos en respectivos terciles, con base en la distribución en 100 participantes del estudio. ANOVA one-way (con comparación múltiple (
Las prevalencias de algunas características basales son mostradas en la
La
Subsecuentemente evaluamos (
La proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) estaba significativamente asociada con medidas de obesidad como IMC (r=0,373, p<0,001) y CCI (r=0,301, p=0,002) después de ajuste para edad (
Una comparación de los niveles de los marcadores inflamatorios en mujeres premenopausia y postmenopausia es mostrada en la
El análisis de regresión logística fue conducido en variables que se correlacionaban significativamente con la PCR-as (
Hay un consenso emergente de que la ECV tiene una etiología multifactorial, incluyendo componentes ateroscleróticos, protrombóticos e inflamatorios. Siendo así, además de la evaluación de los factores de riesgo convencionales, nuevos marcadores ha sido explorados en estudios observacionales prospectivos con la esperanza de que puedan mejorar la capacidad de predecir el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares.
En el presente estudio, encontramos asociaciones significativas entre los niveles de PCR-as y medidas de adiposidad, como IMC y CCI. Esos resultados son consistentes con los hallazgos experimentales, sugiriendo que el tejido adiposo es una gran fuente de citoquinas, incluyendo IL-6, que es un importante determinante de síntesis de PCR hepática8,22-24. Entre tanto, en adultos, asociaciones más fuertes entre grasa corporal y valores de PCR ha sido relatadas para mujeres, cuando fueron comparadas a hombres25. El estudio
En el presente estudio, fue observado que la PCR-as presentó una asociación inversa con el HDL-C y la apolipoproteína LA-1. Además de eso, hubo una asociación inversa entre el recuento de leucocitos y los niveles de HDL-C. Los niveles de HDL-C consistentemente muestran una asociación inversa con marcadores sistémicos de inflamación en varios estudios prospectivos5, 24, 28. Un estudio reciente por Birjmohun y colegas29 demostró que individuos aparentemente sanos con niveles bajos aislados genéticamente determinados de HDL-C eran más susceptibles a test de sensibilidad con endotoxina de baja dosis en comparación con individuos con niveles normales o altos de HDL-C. El estudio reveló una fuerte asociación inversa entre los niveles de HDL-C y apo A-1 con la respuesta de los leucocitos y niveles de PCR en el plasma, apoyando un efecto antiinflamatorio del HDL-C. En el presente estudio, ha sido mostrado que la asociación entre los niveles de PCR en el plasma y valores bajos de HDL-C persiste aun después del ajuste para IMC y CCI, sugiriendo una asociación independiente entre esas variables en los individuos. Evidencias recientes apoyan una serie de efectos antiaterogénicos del HDL-C, incluyendo efectos antiinflamatorios30.
En el presente estudio, el recuento de leucocitos mostró una correlación positiva significativa con los niveles de PCR-as en el plasma y variables como glucemia de ayuno y razón CT/HDL-C. El estudio transversal ARIC con individuos jóvenes y de mediana edad31 mostró que el recuento de leucocitos estaba asociado con los niveles de insulina y glucemia de ayuno en un análisis no estratificado por sexo. Un estudio reciente en la población asiática de la India, conducido por Gokulakrishan y colegas32 mostró que el recuento de leucocitos tenía una asociación positiva con glucemia de ayuno y resistencia a la insulina. Siendo así, es posible que la inflamación y la función endotelial estén entre varios antecedentes comunes para diabetes y enfermedad cardíaca coronaria33. La asociación entre concentraciones de PCR plasmática y recuento de leucocitos ha sido también consistentemente relatada en muchos hallazgos clínicos2, 34.
No observamos una influencia clara del estado menopáusico en los niveles de biomarcadores inflamatorios. Observaciones similares fueron relatadas por el estudio de Hak y su grupo24 donde los niveles de PCR ajustados para edad y para la edad y IMC eran levemente más altos en las mujeres en la premenopausia, pero la diferencia no era estadísticamente significativa. En un estudio comparativo de mujeres en la premenopausia
La inflamación tiene un papel fundamental en la aterotrombosis38. La PCR-as, una medida de la inflamación, es un mediador así como un marcador de aterotrombosis. Aunque varios otros marcadores inflamatorios hayan sido investigados, la PCR-as tiene más estabilidad, precisión en el ensayo y disponibilidad. La PCR-as obtuvo reconocimiento oficial como test cardíaco del
Hasta el límite de nuestro conocimiento, el presente estudio es el primero que examina la asociación entre marcadores inflamatorios sistémicos, tales como la PCR-as y el recuento de leucocitos y otros factores de riesgo cardiovascular en una muestra basada en la población general en la India, con foco particularmente en las mujeres. Un punto fuerte adicional del estudio fue la calidad de la colecta de la muestra y la precisión en la medida en la PCR y otros biomarcadores asociados. Entre tanto, algunas cuestiones precisan ser discutidas. Ese estudio fue conducido en una población aparentemente sana con baja o ninguna exposición actual a factores de ECV clínicamente establecida, como infarto de miocardio y tabaco, respectivamente. Los factores encima son fuertes determinantes de los niveles de PCR y así, la elección de nuestra población facilitó la investigación de confundidores asociados con la PCR. Así, estudios adicionales son necesarios para verificar los hallazgos en situaciones clínicas y epidemiológicas en esa población. Según, ese estudio incluye el uso de una única medida de marcadores inflamatorios, los cuales pueden no reflejar de forma precisa el estado inflamatorio de largo plazo. Múltiples medidas con el pasar del tiempo y alteraciones en esas medidas pueden proveer un mecanismo más preciso para predecir el riesgo en los individuos.
En conclusión, nuestros resultados indican que en una población aparentemente sana de mujeres con baja tasa de fumadoras y enfermedad cardiovascular clínicamente establecida, el IMC y la CCI estaban asociados con niveles de biomarcadores sistémicos tales como la PCR-as y la concentración de leucocitos. Considerando que los mediadores inflamatorios están directamente envueltos con la aterogénesis, esos resultados sugieren un importante mecanismo a través del cual la obesidad puede afectar el riesgo de enfermedad cardiovascular. También observamos una importante asociación entre marcadores inflamatorios y variables de lipoproteínas tales como el HDL-c y la Apo-A1, que fue independiente de las medidas de adiposidad. Esos hallazgos se agregan a un creciente conjunto de evidencias de que el HDL-c y la Apo-A1 protegen contra la enfermedad cardiovascular a través de mecanismos que se extienden más alla de su participación en el transporte de colesterol. Los presentes hallazgos así refuerzan la importancia de esos biomarcadores inflamatorios en la creación de algoritmos de previsión de riesgo cardiovascular junto con las herramientas de evaluación estándar, especialmente en mujeres.
Ese trabajo recibió apoyo del Departamento de Ciencia y Tecnología, Gobierno de la India, [Beneficio en el SSD/WS/059/2004].
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Debdutta Ganguli, por