FUNDAMENTO: A insuficiência hepática avançada (IHA) geralmente cursa com hipocolesterolemia. Apesar disso, uma parcela dos pacientes com IHA desenvolve coronariopatia obstrutiva de grau importante com consequente aumento de risco ou até contraindicação para transplante hepático. OBJETIVO: Analisar a contribuição dos fatores de risco clássicos para doença arterial coronariana (DAC) em pacientes portadores de IHA com e sem coronariopatia obstrutiva. MÉTODOS: Avaliação dos fatores de risco para DAC em 119 pacientes, em um serviço de referência para transplante hepático, com as seguintes características: mais de 40 anos de idade, portadores de IHA e submetidos a cinecoronariografia. RESULTADOS: Coronariopatia obstrutiva foi detectada em 21 (17,6%) dos casos. Esses pacientes apresentavam realmente níveis baixos de colesterol, sendo de 129,0 ± 53,5 mg/dl com mediana de 117,0 mg/dl nos hepatopatas com coronárias normais e 135,4 ± 51,7 mg/dl com mediana de 122,0 mg/dl nos hepatopatas com coronariopatia obstrutiva (P=0,8215). Na regressão logística multivariada, a idade, o sexo, o índice de massa corporal, bem como as presenças de diabete, de tabagismo e de etilismo não tiveram significância estatística isolada na diferenciação entre os grupos. Também não houve associação com a etiologia da IHA. Por sua vez, a hipertensão arterial mostrou-se relevante na associação com DAC (P=0,0474). CONCLUSÃO: Apenas a hipertensão arterial foi fator de risco com significância estatística para o desenvolvimento de DAC em pacientes com IHA aguardando transplante hepático. Por ser um fator de risco modificável, esse achado orienta a prática de atitudes terapêuticas na tentativa de evitar ou retardar o desenvolvimento da DAC nesses pacientes.
Doença coronária obstrutiva em hepatopatas crônicos que aguardam transplante hepático
IFaculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP)
IIFundação Faculdade Regional de Medicina (FUNFARME), São José do Rio Preto, SP - Brasil
A doença arterial coronariana (DAC) é a causa mais comum de isquemia do miocárdio, podendo culminar em infarto do miocárdio, além de ser a principal causa de morte na civilização ocidental. A DAC é caracterizada pela formação de depósitos de gordura (ateromas) na parede das artérias, obstruindo gradativamente a sua luz, principalmente nas de médio calibre, entre as quais estão as coronárias1.
Os fatores de risco para DAC incluem hipercolesterolemia, com aumento dos níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL) plasmática, tabagismo, hipertensão arterial, diabete, obesidade, sedentarismo, níveis séricos de triglicerídeos aumentados, predisposição genética, idade e sexo masculino, entre os quais se destaca a hipercolesterolemia1.
Os altos níveis séricos de LDL também são capazes de aumentar a capacidade de adesão dos monócitos circulantes, que se aderem às células endoteliais lesadas, são atraídos por quimiotaxia para a região subendotelial, se acumulam e se tornam macrófagos, que fagocitam LDL até se tornarem "células espumosas" ou
Uma terceira ação dos elevados níveis de LDL ocorre sobre as plaquetas. Após a lesão endotelial, em decorrência da retração das células endoteliais, as plaquetas podem entrar em contato com as células espumosas, o que culmina com a adesão, a agregação e, finalmente, a formação de um trombo mural, que oclui a luz da artéria. Esse ciclo todo que leva à formação das placas ateromatosas pode se repetir continuamente, propiciando oclusão progressiva do vaso1.
A insuficiência hepática, em contrapartida, é uma doença que se caracteriza por uma grave perda da função do fígado, devido a algum tipo de distúrbio como hepatites virais, cirrose e hepatopatia medicamentosa ou alcoólica2.
O fígado é o local mais ativo de metabolismo do colesterol e, em casos de insuficiência hepática avançada, a perda de função desse órgão leva à redução dos níveis plasmáticos de colesterol.
A mortalidade da insuficiência hepática varia entre 40 e 80%, e o transplante de fígado consiste na única alternativa terapêutica capaz de proporcionar ao paciente portador dessa doença uma melhora significativa da sobrevida3. O transplante é o tratamento estabelecido para doenças avançadas do fígado e insuficiência hepática, de modo que, nos Estados Unidos, são realizados 4.000 transplantes de fígado anualmente4.
A cirrose hepática pode ser de origem alcoólica. Sabe-se que a ingestão moderada de álcool tem efeito benéfico sobre a aterosclerose, por elevar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) plasmática, o que seria mais uma contradição para a ocorrência de doença arterial coronariana em pacientes com insuficiência hepática. A função do HDL consiste em fazer o transporte reverso do colesterol, levando-o dos tecidos para o fígado, onde é metabolizado e excretado1. Isso explica porque os níveis adequados de HDL reduzem os riscos para aterosclerose.
Com base nestes dados, não seria esperado encontrar aterosclerose em pacientes com insuficiência hepática à espera de transplante de fígado. Entretanto, foi encontrada uma prevalência geral de 16,2% de doença arterial coronariana grave (obstrução maior que 70% das coronárias) em pacientes acima de 50 anos em avaliação pré-operatória para transplante de fígado, diagnosticada por cateterismo5. Plotkin e cols6. encontraram, com base em cateterismo cardíaco e em ecocardiograma de estresse com dobutamina, 5% de doença arterial coronariana significativa (com obstrução de 70% ou mais das coronárias) em pacientes acima de 40 anos6.
Sabe-se que a mortalidade cirúrgica de hepatopatas crônicos submetidos a transplante hepático é maior na presença de coronariopatia obstrutiva, e essa mortalidade por doença cardiovascular continua a se expressar no pós-operatório tardio dos transplantados7.
A doença arterial coronariana diagnosticada em pacientes em avaliação pré-operatória para transplante de fígado, apesar de ser muitas vezes considerada uma contraindicação absoluta, não precisa necessariamente ser encarada como tal, mas se sabe que os riscos de morbidade e mortalidade em transplantes de fígado em pacientes com doença arterial coronariana são aumentados significativamente, sendo igualmente elevados nos casos em que o transplante é realizado após tratamento medicamentoso ou cirúrgico da doença arterial coronariana8. Entretanto, ainda não há definição a respeito de qual fator de risco mais bem prediz a presença de coronariopatia obstrutiva em pacientes com insuficiência hepática avançada9.
Assim, o objetivo do presente estudo foi analisar pacientes com insuficiência hepática avançada com e sem diagnóstico de doença arterial coronariana associada, em busca dos fatores de risco que poderiam justificar o desenvolvimento das obstruções.
Foram revisados 119 prontuários de pacientes com mais de 40 anos, portadores de insuficiência hepática avançada (IHA), que aguardavam em fila para transplante de fígado e que tinham sido submetidos a cateterismo cardíaco como parte dos procedimentos de avaliação clínica pré-operatória. O protocolo de avaliação clínica pré-transplante hepático em nosso serviço incluía a realização de cateterismo cardíaco em todos os pacientes acima de 40 anos, uma vez que o teste de esforço muitas vezes é inviável nesse grupo, além disso, muito frequentemente estão em uso de vasodilatadores e betabloqueadores.
Essa revisão de prontuários foi realizada em busca da presença ou ausência de fatores de risco para doença arterial coronariana. Os fatores considerados foram: idade, sexo, hipertensão arterial, diabete, índice de massa corpórea (IMC), tabagismo, etilismo, níveis séricos de colesterol total, HDL, LDL e triglicérides, bem como a causa da insuficiência hepática.
Para calcular a frequência com que a coronariopatia pode ocorrer, foram considerados apenas os pacientes com obstrução coronariana com 50% ou mais da luz de, pelo menos, um ramo principal comprometidos.
Na análise estatística, as variáveis quantitativas contínuas com distribuição gaussiana foram estudadas com auxílio do teste
Os níveis de coorte utilizados foram: colesterol total acima de 200 mg/dl, HDL abaixo de 40 mg/dl, LDL acima de 130 mg/dl e triglicérides acima de 150 mg/dl. Foram considerados hipertensos os pacientes com pressão arterial sistólica de 140 mmHg ou maior; ou com pressão arterial diastólica de 90 mmHg ou maior; ou, então, em uso de medicação hipotensora. Foram definidos como diabéticos os pacientes com níveis de glicemia acima de 126 mg/dl ou em uso de hipoglicemiantes orais ou insulina. Foram considerados fumantes os pacientes que fumavam qualquer quantidade de cigarros ou que tinham abandonado até menos de um ano antes da cinecoronariografia. Foram considerados etilistas os que consumiam mais que duas doses de álcool ao dia. Para utilização na regressão logística, a idade foi considerada até 55 anos (0) e mais que 55 anos (1); o IMC foi considerado até 29,9 kg/m2 (0) e 30 ou mais kg/m2 (1). Os valores de lipídeos não foram incluídos na regressão logística, pois como regra geral estavam frequentemente bem abaixo dos limites máximos da normalidade.
Para analisar as causas de insuficiência hepática avançada, os pacientes foram divididos em quatro grupos: portadores de vírus (incluindo vírus B, vírus C ou ambos), etilistas, pacientes com associação de vírus e álcool e pacientes com insuficiência hepática idiopática ou criptogênica. Admitiu-se erro alfa de 5%, sendo considerados significantes valores de P
A ocorrência de coronariopatia nos 119 pacientes com idade superior a 40 anos e portadores de insuficiência hepática avançada foi de 17,6% (21 casos).
O sexo e os níveis séricos de colesterol e suas frações não foram fator de risco significante para o surgimento de doença obstrutiva coronária. Comprovou-se que esses pacientes com insuficiência hepática avançada apresentavam realmente níveis baixos de colesterol. Por um lado, para o grupo de pacientes normais, a média e o desvio padrão para o colesterol total foi de 129,0 ± 53,5 mg/dl com mediana de 117,0 mg/dL. Por outro lado, no grupo de coronariopatas, esses valores foram respectivamente de 135,4 ± 51,7 mg/dl com mediana de 122,0 mg/dl (P=0,8215; teste de
A equação final ficou assim representada: logit Y = -3,727304 +0,966403 [idade] +1,102597 [sexo] +1,032956 [hipertensão] +0,990118 [diabete].
Por fim, não houve relação alguma estabelecida entre as causas da insuficiência hepática avançada e o desenvolvimento de doença arterial coronariana. Isso significa que nenhuma das etiologias da insuficiência hepática avançada em especial predispõe ao desenvolvimento de coronariopatia.
A ocorrência de coronariopatia encontrada neste estudo (17,6%) foi equivalente à taxa de 16,2% encontrada por Carey WD e cols., que consideraram apenas pacientes acima de 50 anos, com obstrução grave das artérias coronárias5. A prevalência de 5%, resultado dos estudos de Plotkin e cols.6 sobre pacientes acima de 40 anos com obstrução coronária significativa, foi muito menor do que a obtida neste estudo. Essa prevalência de 17,6% é preocupante porque os riscos de morbidade e mortalidade dos pacientes com doença arterial coronariana, uma vez submetidos ao transplante de fígado, são significativamente aumentados, mesmo quando a doença arterial coronariana é tratada com medicamentos ou cirurgia antes do transplante de fígado8.
A idade é sabidamente um fator de risco imutável para o desenvolvimento de DAC1, de modo que a sua prevalência aumenta com a idade. Nos pacientes analisados, a idade não se apresentou como um fator de risco para desenvolvimento de DAC.
Da mesma forma, pertencer ao sexo masculino também constitui um fator de risco imutável para DAC. Porém, neste trabalho, não foi significativa a diferença na prevalência de coronariopatia em indivíduos do sexo masculino ou feminino, portadores de insuficiência hepática avançada. Esse fato deve-se possivelmente aos maiores níveis de estrógeno encontrados em pacientes cirróticos4.
O IMC é uma medida da obesidade, que é um fator de risco para DAC, além de estar associado a aumento de mortalidade após um eventual transplante de fígado10. Entretanto, nos pacientes deste estudo, não houve diferença significativa entre a obesidade nos pacientes com ou sem coronariopatia. Da mesma maneira, o tabagismo, conhecido fator de risco para DAC, não foi muito diferente nos grupos de pacientes com insuficiência hepática avançada com DAC ou sem DAC.
O diabete, por sua vez, também não se apresentou como fator de risco para DAC em pacientes com insuficiência hepática avançada. Esse é um resultado inesperado, uma vez que o diabete costuma associar-se a outras comorbidades, como obesidade, hipertensão arterial e a própria DAC. Sabendo-se que o diabete geralmente se desenvolve com alterações micro e macrovasculares e com um maior risco de aterosclerose11, seria esperado que o diabete se confirmasse como fator de risco para DAC, mesmo nos pacientes com insuficiência hepática avançada.
Com relação ao etilismo, sabe-se que a ingestão moderada de álcool reduz o risco de aterosclerose por aumentar os níveis de HDL. Porém, em quantidades excessivas, o álcool leva à hipertensão arterial e a um maior risco de oclusão arterial12. Apesar disso, o etilismo não foi confirmado como fator de risco para DAC nos pacientes analisados.
A hipertensão arterial é um potente fator de risco cardiovascular, que pode propiciar o desenvolvimento da aterosclerose13. Além disso, é agravada pelo abuso de álcool12 e muitas vezes se associa ao diabete11. Como regra geral, são encontrados níveis pressóricos mais baixos nos pacientes cirróticos13,14.
Com relação aos níveis séricos de colesterol total, HDL, LDL e triglicérides, não foi encontrada diferença significativa entre os grupos de pacientes hepatopatas com ou sem coronariopatia. Devido à doença hepática avançada, esses pacientes apresentam níveis séricos de colesterol reduzidos, decorrentes da perda de função do fígado, porém a hipocolesterolemia seria um fator protetor em relação à DAC.
As diversas etiologias da hepatopatia, por fim, também não mostraram relação com a predisposição à DAC. Seria esperado que, pelo menos, a etiologia alcoólica se destacasse de alguma forma, seja por seus efeitos benéficos ao aumentar o HDL e reduzir o risco cardiovascular, seja por seus efeitos prejudiciais, elevando a pressão arterial e aumentando os riscos de oclusão arterial12. Porém, o etilismo não se mostrou significativamente diferente nos grupos com ou sem coronariopatia.
Foi utilizada a cinecoronariografia como padrão-ouro para o diagnóstico de coronariopatia obstrutiva. Tiukinhoy-Laing e cols.15, em 2006, também usaram a cinecoronariografia como padrão-ouro, em 161 pacientes com idade igual ou maior que 45 anos, em avaliação pré-operatória para transplante hepático. Constataram alta prevalência de fatores de risco para aterosclerose, em que metade dos casos apresentava hipertensão ou diabete e dois ou mais fatores de risco além da idade foram encontrados em um número superior à metade. Encontrou-se prevalência de 26% de doença ateroscletorótica moderada ou grave. Nesse grupo, a maioria era de homens, idosos e, frequentemente, portadores de hipertensão ou diabete, resultado semelhante ao que se encontrou neste estudo.
Outros autores já buscaram técnicas alternativas e não invasivas como, por exemplo, a tomografia computadorizada cardíaca. McAvoy e cols.16, em 2008, avaliaram 147 pacientes consecutivos no pré-operatório de transplante hepático ortotópico, com auxílio da tomografia computadorizada cardíaca, em busca da calcificação arterial coronária. Desse grupo, 46 foram excluídos da análise em face da não informação do escore de cálcio. Fizeram a comparação com vários fatores de risco, por meio de análise multivariada concluindo que idade, pressão arterial sistólica, glicemia de jejum, quantidade de componentes da síndrome metabólica e número de vasos envolvidos permaneceram moderadamente associados com calcificação arterial coronária. Observe-se que, basicamente, os mesmos fatores foram encontrados no presente estudo.
Com base neste estudo, pode-se concluir que a prevalência de doença obstrutiva coronária é elevada em pacientes com insuficiência hepática avançada em pré-operatório de transplante hepático e que, na análise multivariada, apenas a hipertensão arterial foi fator de risco independente com significância estatística para o desenvolvimento de DAC. Por ser a hipertensão um fator de risco modificável, esse achado orienta para a prática de atitudes terapêuticas na tentativa de evitar ou retardar o desenvolvimento da DAC no grupo de pacientes hepatopatas crônicos avançados.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Moacir Fernandes de Godoy Rua Garabed Karabashian, 570 - Mansur Daud 15070-600 - São José do Rio Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 11/07/09
revisado recebido em 16/06/10
aceito em 17/06/10
FUNDAMENTO: La insuficiencia hepática avanzada (IHA) generalmente cursa con hipocolesterolemia. A pesar de eso, una parcela de los pacientes con IHA desarrolla coronariopatía obstructiva de grado importante con consecuente aumento de riesgo o incluso contraindicación para trasplante hepático. OBJETIVOS: Analizar la contribución de los factores de riesgo clásicos para la enfermedad arterial coronaria (EAC) en pacientes portadores de IHA con y sin coronariopatía obstructiva. MÉTODOS: Evaluación de los factores de riesgo para EAC en 119 pacientes, en un servicio de referencia para trasplante hepático, con las siguientes características: más de 40 años de edad, portadores de IHA y sometidos a cinecoronariografía. RESULTADOS: Coronariopatía obstructiva fue detectada en 21 (17,6%) de los casos. Estos pacientes presentaban realmente niveles bajos de colesterol, siendo de 129,0±53,5mg/dL con mediana de 117,0mg/dL en los hepatópatas con coronarias normales y 135,4±51,7mg/dL con mediana de 122,0mg/dL en los hepatópatas con coronariopatía obstructiva (P=0,8215). En la regresión logística multivariada, la edad, el sexo, el índice de masa corporal, así como las presencias de diabetes, de tabaquismo y de etilismo no tuvieron significancia estadística aislada en la diferenciación entre los grupos. También no hubo asociación con la etiología de la IHA. A su vez, la hipertensión arterial se mostró relevante en la asociación con EAC (P=0,0474). CONCLUSIÓN: Sólo la hipertensión arterial fue factor de riesgo con significancia estadística para el desarrollo de EAC en pacientes con IHA aguardando trasplante hepático. Por ser un factor de riesgo cambiable, este hallazgo orienta hacia una práctica de actitudes terapéuticas en la tentativa de evitarse o retardar el desarrollo de la EAC en estos pacientes.
ARTÍCULO ORIGINAL
CORONARIOPATIA CRÔNICA
IFaculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP - Brasil
IIFundação Faculdade Regional de Medicina (FUNFARME), São José do Rio Preto, SP - Brasil
Correspondencia
La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la causa más común de isquemia del miocardio, pudiendo culminar en infarto del miocardio, además de ser la principal causa de muerte en la civilización occidental. La EAC se caracteriza por la formación de depósitos de grasa (ateromas) en la pared de las arterias, obstruyendo gradualmente su luz, principalmente en las de medio calibre, entre las que están las coronarias1.
Los factores de riesgo para EAC incluyen hipercolesterolemia, con aumento de los niveles de la lipoproteína de baja densidad (LDL) plasmática, tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, sedentarismo, niveles séricos de triglicéridos aumentados, predisposición genética, edad y sexo masculino, entre los que se destaca la hipercolesterolemía1.
Los altos niveles séricos de LDL también son capaces de aumentar la capacidad de adhesión de los monocitos circulantes, que se adhieren a las células endoteliales lesionadas, son atraídos por quimiotaxía para la región subendotelial, se acumulan y se vuelven macrófagos, que fagocitan LDL hasta convertirse en "células espumosas" o
Una tercera acción de los elevados niveles de LDL se produce sobre las plaquetas. Tras la lesión endotelial, como resultado de la retracción de las células endoteliales, las plaquetas pueden entrar en contacto con las células espumosas, lo que culmina con la adhesión, la agregación y, finalmente, la formación de un trombo mural, que ocluye la luz de la arteria. Este ciclo todo que lleva a la formación de las placas ateromatosas puede repetirse continuamente, propiciando oclusión progresiva del vaso1.
La insuficiencia hepática, en contrapartida, es una enfermedad que se caracteriza por una severa pérdida de la función del hígado, debido a algún tipo de disturbio como hepatitis virales, cirrosis y hepatopatía medicamentosa o alcohólica2.
El hígado es el local más activo de metabolismo del colesterol y, en casos de insuficiencia hepática avanzada, la pérdida de función de este órgano lleva a la reducción de los niveles plasmáticos de colesterol.
La mortalidad de la insuficiencia hepática varía entre el 40% y el 80%, y el trasplante de hígado consiste en la única alternativa terapéutica capaz de proporcionar al paciente portador de esta enfermedad una mejora significativa de la sobrevida3. El trasplante es el tratamiento establecido para enfermedades avanzadas del hígado e insuficiencia hepática, de modo que, en los Estados Unidos, se llevan a cabo 4.000 trasplantes de hígado anualmente4.
La cirrosis hepática puede ser de origen alcohólica. Se sabe que la ingesta moderada de alcohol tiene efecto benéfico sobre la aterosclerosis, por elevar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) plasmática, lo que sería más una contraindicación para la ocurrencia de enfermedad arterial coronaria en pacientes con insuficiencia hepática. La función del HDL consiste en hacer el transporte reverso del colesterol, llevándolo de los tejidos al hígado, donde se metaboliza y se excreta1. Eso explica porque los niveles adecuados de HDL reducen los riesgos para aterosclerosis.
Con base en estos datos, no sería esperado encontrar aterosclerosis en pacientes con insuficiencia hepática a espera de trasplante de hígado. Sin embargo, se encontró una prevalencia general de un 16,2% de enfermedad arterial coronaria severa (obstrucción mayor que el 70% de las coronarias) en pacientes superior a 50 años en evaluación preoperatoria para trasplante de hígado, diagnosticada por cateterismo5. Plotkin et al6 encontraron, con base en cateterismo cardíaco y en ecocardiograma de estrés con dobutamina, el 5% de enfermedad arterial coronaria significativa (con obstrucción del 70% o más de las coronarias) en pacientes con más de 40 años6.
Se sabe que la mortalidad quirúrgica de hepatópatas crónicos sometidos a trasplante hepático es mayor en la presencia de coronariopatía obstructiva, y esta mortalidad por enfermedad cardiovascular continua a expresarse en el postoperatorio tardío de los trasplantados7.
La enfermedad arterial coronaria diagnosticada en pacientes en evaluación preoperatoria para trasplante de hígado, a pesar de ser muchas veces considerada como una contraindicación absoluta, no necesita necesariamente ser encarada como tal, sin embargo se tiene en cuenta que los riesgos de morbilidad y mortalidad en trasplantes de hígado en pacientes con enfermedad arterial coronaria son aumentados significativamente, y se elevan igualmente en los casos en que el trasplante se lleva a cabo tras tratamiento medicamentoso o quirúrgico de la enfermedad arterial coronaria8. Sin embargo, no hay aún definición respeto a que factor de riesgo que mejor predice la presencia de coronariopatía obstructiva en pacientes con insuficiencia hepática avanzada9.
Así, el objetivo del presente estudio fue analizar a pacientes con insuficiencia hepática avanzada con y sin diagnóstico de enfermedad arterial coronaria asociada, en búsqueda de los factores de riesgo que podrían justificar el desarrollo de las obstrucciones.
Se revisaron 119 prontuarios de pacientes con más de 40 años, portadores de insuficiencia hepática avanzada (IHA), que aguardaban en una
Para calcularse la frecuencia con que la coronariopatía puede producirse, se tomaron en consideración solamente a los pacientes con obstrucción coronaria con el 50% o más de la luz de una rama principal comprometida como mínimo.
En el análisis estadístico, las variables cuantitativas continuas con distribución gaussiana se estudiaron con auxilio de la prueba
Los niveles de cohorte utilizados fueron: colesterol total superior a 200mg/dl, HDL abajo de 40mg/dl, LDL superior a 130mg/dl y triglicéridos superior a 150mg/dl. Se consideraron como hipertensos a los pacientes con presión arterial sistólica de 140mmHg o mayor; o con presión arterial diastólica de 90mmHg o mayor; o, entonces, en uso de medicación hipotensora. Se definieron como diabéticos a los pacientes con niveles de glucemia superiores a 126mg/dL o en uso de hipoglucemiantes orales o insulina. Se consideraron como fumadores a los pacientes que fumaban cualquier cantidad de cigarrillos o que habían abandonado hasta menos de un año antes de la cinecoronariografía. Fueron considerados etilistas los que consumían más que dos dosis de alcohol al día. Para la utilización en la regresión logística, la edad se consideró hasta 55 años (0) y más que 55 años (1); el IMC fue considerado hasta 29,9 kg/m2 (0) y 30 o más kg/m2 (1). Los valores de lípidos no se incluyeron en la regresión logística, ya que como regla general estaban frecuentemente bien debajo de los límites máximos de la normalidad.
Para analizar las causas de insuficiencia hepática avanzada, los pacientes se dividieron en cuatro grupos: portadores de virus (incluyendo virus B, virus C o ambos), etilistas, pacientes con asociación de virus y alcohol y pacientes con insuficiencia hepática idiopática o criptogénica. Se admitió error alfa del 5%, y se tomó en consideración significantes valores de P
La ocurrencia de coronariopatía en los 119 pacientes con edad superior a 40 años y portadores de insuficiencia hepática avanzada fue del 17,6% (21 casos).
El sexo y los niveles séricos de colesterol y sus fracciones no fueron factor de riesgo significante para la presencia de enfermedad obstructiva coronaria. Se comprobó que esos pacientes con insuficiencia hepática avanzada presentaban realmente niveles bajos de colesterol. Por una parte, para el grupo de pacientes normales, la media y la desviación estándar para el colesterol total fue de 129,0±53,5 mg/dL con mediana de 117,0 mg/dL. Por otra parte, en el grupo de coronariópatas, estos valores fueron respectivamente de 135,4±51,7 mg/dL con mediana de 122,0 mg/dL (P=0,8215; prueba de
Edad (media y desviación estándar, en año); IMC (media y desviación estándar en kg/m2; hipertensión, diabetes, tabaco y etilismo en cantidad total de casos y porcentaje; colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol y triglicéridos en mg/dL.
La ecuación final quedó así representada: logit Y = -3,727304 + 0,966403 [edad] + 1,102597 [sexo] + 1,032956 [hipertensión] + 0,990118 [diabetes].
Por fin, no hubo relación alguna establecida entre las causas de la insuficiencia hepática avanzada y el desarrollo de enfermedad arterial coronaria. Esto significa que ninguna de las etiologías de la insuficiencia hepática avanzada en especial predispone al desarrollo de coronariopatía.
La ocurrencia de coronariopatía encontrada en este estudio (17,6%) fue equivalente a la tasa de un 16,2% encontrada por Carey WD et al., que consideraron solamente a pacientes con edad superior a 50 años, con obstrucción severa de las arterias coronarias5. La prevalencia del 5%, resultado de los estudios de Plotkin et al6 sobre pacientes con más de 40 años con obstrucción coronaria significativa, fue mucho menor que la obtenida en este estudio. Esta prevalencia de un 17,6% es preocupante porque los riesgos de morbilidad y mortalidad de los pacientes con enfermedad arterial coronaria, una vez sometidos al trasplante de hígado, son significativamente aumentados, aun cuando la enfermedad arterial coronaria es tratada con medicamentos o cirugía antes del trasplante de hígado.8
La edad es sabidamente un factor de riesgo inmutable para el desarrollo de EAC1, de modo que su prevalencia aumenta con la edad. En los pacientes analizados, la edad no se presentó como un factor de riesgo para desarrollo de EAC.
De igual manera, pertenecer al sexo masculino también constituye un factor de riesgo inmutable para EAC. Sin embargo, en este trabajo, no fue significativa la diferencia en la prevalencia de coronariopatía en individuos del sexo masculino o femenino, portadores de insuficiencia hepática avanzada. Este hecho se debe posiblemente a los mayores niveles de estrógeno encontrados en pacientes cirróticos4.
El IMC es una medición de la obesidad, que es un factor de riesgo para EAC, además de estar asociado a aumento de mortalidad tras un eventual trasplante de hígado10. Sin embargo, en los pacientes de este estudio, no hubo diferencia significativa entre la obesidad en los pacientes con o sin coronariopatía. De igual manera, el tabaquismo, conocido factor de riesgo para EAC, no fue mucho diferente en los grupos de pacientes con insuficiencia hepática avanzada con EAC o sin EAC.
La diabetes, a su vez, también no se presentó como factor de riesgo para EAC en pacientes con insuficiencia hepática avanzada. Este es un resultado inesperado, una vez que la diabetes suele asociarse a otras comorbilidades, como obesidad, hipertensión arterial y la propia EAC. Sabiéndose que el diabetes generalmente se desarrolla con alteraciones micro y macrovasculares y con un mayor riesgo de aterosclerosis11, sería esperado que el diabetes se confirmara como factor de riesgo para EAC, aun en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada.
Con relación al etilismo, se sabe que la ingesta moderada de alcohol reduce el riesgo de aterosclerosis por aumentar los niveles de HDL. Sin embargo, en cantidades excesivas, el alcohol lleva a la hipertensión arterial y a un mayor riesgo de oclusión arterial12. A pesar de esto, el etilismo no se confirmó como factor de riesgo para EAC en los pacientes analizados.
La hipertensión arterial es un potente factor de riesgo cardiovascular, que puede propiciar el desarrollo de la aterosclerosis13. Además de esto, se agrava por el abuso de alcohol12 y muchas veces está asociada a la diabetes11. Como regla general, son encontrados niveles de presión más bajos en los pacientes cirróticos13,14.
Con relación a los niveles séricos de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos, no se encontró diferencia significativa entre los grupos de pacientes hepatópatas con o sin coronariopatía. Debido a la enfermedad hepática avanzada, estos pacientes presentan niveles séricos de colesterol reducidos, resultantes de la pérdida de función del hígado, sin embargo, la hipocolesterolemia sería un factor protector en relación a la EAC.
Las diversas etiologías de la hepatopatía, por fin, también no mostraron relación con la predisposición a la EAC. Se esperaría que, al menos, la etiología alcohólica se destacara de alguna forma, ya sea por sus efectos benéficos al aumentar el HDL y reducir el riesgo cardiovascular, ya sea por sus efectos perjudiciales, elevando la presión arterial y aumentando los riesgos de oclusión arterial12. Sin embargo, el etilismo no se mostró significativamente diferente en los grupos con o sin coronariopatía.
Se utilizó la cinecoronariografía como patrón-oro para el diagnóstico de coronariopatía obstructiva. Tiukinhoy-Laing et al15, en 2006, también usaron la cinecoronariografía como estándar-oro, en 161 pacientes con edad igual o mayor que 45 años, en evaluación pre-operatoria para trasplante hepático. Constataron alta prevalencia de factores de riesgo para aterosclerosis, en que mitad de los casos presentaba hipertensión o diabetes y dos o más factores de riesgo además de la edad se encontraron en un número superior a la mitad. Se encontró prevalencia del 26% de enfermedad ateroscletorótica moderada o severa. En ese grupo, la mayoría era de varones, adultos mayores y, frecuentemente, portadores de hipertensión o diabetes, resultado similar al que se encontró en este estudio.
Otros autores ya buscaron técnicas alternativas y no invasivas como, por ejemplo, la Tomografía Computarizada Cardíaca. McAvoy et al16 en 2008, evaluaron a 147 pacientes consecutivos en el preoperatorio de trasplante hepático ortotópico, con auxilio de la tomografía computarizada cardíaca, en búsqueda de la calcificación arterial coronaria. De este grupo, 46 se excluyeron del análisis ante la no información del score de calcio. Hicieron la comparación con varios factores de riesgo, por medio de análisis multivariado concluyendo que edad, presión arterial sistólica, glucemia de ayuno, cantidad de componentes del síndrome metabólico y número de vasos implicados permanecieron moderadamente asociados con calcificación arterial coronaria. Note que, básicamente, los mismos factores están presentes en el presente estudio.
Con base en este estudio, se puede concluir que la prevalencia de enfermedad obstructiva coronaria es elevada en pacientes con insuficiencia hepática avanzada en preoperatorio de trasplante hepático y que, en el análisis multivariado, solamente la hipertensión arterial fue factor de riesgo independiente con significancia estadística para el desarrollo de EAC. Por ser la hipertensión un factor de riesgo cambiable, este hallazgo orienta hacia una práctica de actitudes terapéuticas en la tentativa de evitarse o retrasarse el desarrollo de la EAC en el grupo de pacientes hepatópatas crónicos avanzados.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
BACKGROUND: Advanced liver failure (ALF) usually presents hypocholesterolemia. Nevertheless, some patients with ALF develops major coronary obstructive diseases with consequent increased risk or contraindication to liver transplantation. OBJECTIVE: To analyze the contribution of classical risk factors for coronary artery disease (CAD) in patients with ALF with and without obstructive coronary disease. METHODS: Evaluation of risk factors for CAD in 119 patients in a referral center for liver transplantation, with the following characteristics: patients older than 40 years of age with ALV who underwent coronary angiography. RESULTS: Obstructive coronary disease was detected in 21 (17.6%) of the cases. These patients had really low cholesterol levels, of which 129.0 ± 53.5 mg/dl averaging 117.0 mg/dl in liver disease patients with normal coronary arteries and 135.4 ± 51.7 mg/dl averaging 122.0 mg/dl in liver disease patients with obstructive coronary artery disease (P = 0.8215). In multivariate logistic regression, age, sex, body mass index and the presence of diabetes, smoking and alcohol consumption were not statistically significant in distinguishing groups. Nor was there an association with the etiology of the ALF. In turn, hypertension was proven to be relevant in association with CAD (P = 0.0474). CONCLUSION: Only hypertension was a risk factor with statistical significance for the development of CAD in patients with ALF awaiting liver transplantation. Because it is a modifiable risk factor, this finding guides the practice of therapeutic attitudes in an attempt to prevent or delay the development of CAD in these patients.
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP)1; Fundação Faculdade Regional de Medicina (FUNFARME)2, São José do Rio Preto, SP - Brazil
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Coronary artery disease (CAD) is the most common cause of myocardial ischemia, which may culminate in myocardial infarction, and it is the leading cause of death in western civilization. CAD is characterized by the formation of fatty deposits (atheroma) on the arteries wall, gradually blocking their light, especially in medium-sized arteries, among which are the coronary arteries1.
Risk factors for CAD include hypercholesterolemia, increased levels of low-density lipoproteins (LDL) in the plasma, smoking, hypertension, diabetes, obesity, sedentary lifestyle, increased serum triglycerides levels, genetic predisposition, age and male sex, among which hypercholesterolemia stands out1.
High levels of LDL are also capable of increasing the adhesion capacity of circulating monocytes, which adhere to damaged endothelial cells, are attracted by chemotaxis into the subendothelial region, accumulate and become macrophages, which phagocytize LDL until they become foam cells. These macrophages are also responsible for the release of several growth factors that act on smooth muscle cells and fibroblasts, forming more connective tissue and leading to fibrous plaques.
A third action of high levels of LDL occurs on platelets. After endothelial injury, due to the retraction of endothelial cells, platelets may come into contact with the foam cells, which culminates with the adhesion, aggregation, and finally the formation of a mural thrombus, which occludes the artery lumen. That whole cycle that leads to formation of atheromatous plaques can be repeated continuously, providing progressive occlusion of the vessel1.
Liver failure, however, is a disease characterized by severe loss of liver function due to some type of disturbance such as viral hepatitis, cirrhosis and liver disease due to drug or alcohol2.
The liver is the most active cholesterol metabolism place, and in cases of advanced liver failure, loss of function of this organ leads to reduced plasma cholesterol.
Mortality from liver failure ranges from 40 to 80%, and liver transplantation is the only therapeutic option capable of providing the patient with this disease a significant improvement in survival3. Transplantation is the established treatment for advanced liver disease and liver failure. Therefore, in the United States 4000 liver transplants are performed annually4.
Liver cirrhosis can be of alcoholic origin. It is known that a moderate intake of alcohol has beneficial effects on atherosclerosis, by raising levels of high-density lipoprotein (HDL) in the plasma, which would be a contradiction to the occurrence of coronary artery disease in patients with liver failure. The role of HDL is to do the reverse cholesterol transport, leading it from the tissue to the liver, where it is metabolized and excreted1. This explains why an appropriate level of HDL reduces the risk for atherosclerosis.
Based on these data, it would not be expected to find atherosclerosis in patients with liver failure awaiting liver transplantation. However, we found an overall prevalence of 16.2% of severe coronary artery disease (obstruction greater than 70% obstruction of the coronary arteries) in patients older than 50 years in the preoperative evaluation for liver transplantation, diagnosed by catheterization5. Plotkin et al6 found, based on cardiac catheterization and dobutamine stress echocardiography, 5% of significant coronary artery disease (with obstruction of 70% or more of the coronary arteries) in patients older than 406.
It is known that the surgical mortality of patients with chronic liver disease undergoing liver transplantation is higher in the presence of obstructive coronary disease, and that mortality from cardiovascular disease continues to express itself in the post-operative period of patients who underwent transplantation7.
Although coronary artery disease in patients diagnosed in the preoperative evaluation for liver transplantation is often considered an absolute contraindication, it does need not necessarily to be seen as such, but we know that the risks of morbidity and mortality in liver transplants in patients with coronary artery disease increase significantly, and they are also high in cases where transplant is performed after drug or surgical treatment of coronary artery disease8. However, there is no definition as to which risk factor best predicts the presence of obstructive coronary artery disease in patients with advanced liver failure9.
The purpose of this study was to analyze patients with advanced liver failure with and without a diagnosis of coronary artery disease associated, to seek risk factors that could justify the development of obstructions.
We reviewed medical records of 119 patients older than 40 suffering from advanced liver failure (ALF), who awaited in line for a liver transplant and who had undergone cardiac catheterization as part of preoperative clinical assessment procedures. The protocol of clinical assessment pre-liver transplantation at our institution included cardiac catheterization in all patients older than 40, since the stress test is often not feasible in this group. Moreover, they are often using vasodilators and beta-blockers.
This review was performed to seek the presence or absence of risk factors for coronary heart disease factors. The factors considered were: age, sex, hypertension, diabetes, body mass index (BMI), smoking, alcohol consumption, total serum cholesterol, HDL, LDL and triglycerides, as well as the cause of liver failure.
To calculate the frequency with which coronary artery may occur, we considered only patients with coronary artery with 50% light occlusion or more of at least one main branch compromised.
In the statistical analysis, the continuous quantitative variables with Gaussian distribution were studied with the aid of Student's t test, while the nominal (or ordinal) qualitative or quantitative variables without Gaussian distribution were studied with the aid of Fisher's exact test or Mann-Whitney's test. The evaluation was complemented with a multiple logistic regression test.
Cohort levels were: total cholesterol above 200 mg/dl, HDL below 40 mg/dl, LDL above 130 mg/dl and triglycerides above 150 mg/dl. Hypertensive patients were considered those with systolic blood pressure of 140 mmHg or greater; or diastolic blood pressure of 90 mmHg or greater; or those using antihypertensive medication. Diabetic patients were defined as those with glucose levels above 126 mg/dl or using oral hypoglycemic agents or insulin. Current smokers were those who smoked any amount of cigarettes or those who had quitted less than one year prior to coronary angiography. Alcohol drinkers were those who consumed more than two servings of alcohol a day. For use in logistic regression, age was considered by 55 (0) and more than 55 years (1); BMI was considered up to 29.9 kg/m2 (0) and 30 or more kg/m2 (1). The lipid values were not included in the logistic regression, because as a rule, they were often well below the maximum limits of normality.
To analyze the causes of advanced liver failure, patients were divided into four groups: carriers of viruses (including hepatitis B virus, hepatitis C virus, or both), and alcoholics, patients with a combination of virus and alcohol, and patients with idiopathic or cryptogenic liver failure. An alpha error of 5% was assumed. P
The occurrence of coronary disease in 119 patients aged 40 and patients with advanced liver failure was 17.6% (21 of the cases).
Sex and serum levels of cholesterol and its fractions were not a significant risk factor for the emergence of obstructive coronary disease. It was shown that patients with advanced liver failure had really low levels of cholesterol. On the one hand, the group of normal patients, the mean and standard deviation for total cholesterol was 129.0 ± 53.5 mg/dl with a median of 117.0 mg/dl. On the other hand, in the group of coronary patients, these values were respectively 135.4 ± 51.7 mg/dl with a median of 122.0 mg/dl (P = 0.8215; Mann-Whitney's test). The other results are shown in
The final equation was presented as follows: logit Y = -3.727304 + 0.966403 [age] + 1.102597 [sex] + 1.032956 [hypertension] + 0.990118 [diabetes].
Finally, there was some relationship between the established causes of advanced liver failure and development of coronary artery disease. This means that none of the etiologies of advanced liver failure in particular predisposes to the development of coronary artery disease.
The occurrence of coronary disease found in this study (17.6%) was equivalent to the rate of 16.2% found by Carey WD et al, who considered only patients older than 50 with severe obstruction of coronary arteries5. The prevalence of 5%, a finding from the studies by Plotkin et al6 on patients older than 40 with significant coronary obstruction was much lower than that obtained in this study. This prevalence of 17.6% is alarming because the risks of morbidity and mortality in patients with coronary artery disease, once undergoing liver transplantation, are significantly increased, even when coronary artery disease is treated with drugs or surgery before liver transplantation8.
Age is a known immutable risk factor for the development of CAD1, so that its prevalence increases with age. In the patients studied, age did not appear as a risk factor for CAD development.
Likewise, being male is also an immutable risk factor for CAD. However, in this study, there was no significant difference in the prevalence of coronary disease in males or females with advanced liver failure. This fact may be attributable to higher estrogen levels found in cirrhotic patients4.
BMI is a measure of obesity that is a risk factor for CAD, and it is also associated with increased mortality after a possible liver transplant10. However, among the patients in this study, there was no significant difference between obesity in patients with or without coronary artery disease. Likewise, smoking, a known risk factor for CAD, was not very different in groups of patients with advanced liver failure with CAD and without CAD.
Diabetes, in turn, also did not appear as a risk factor for CAD in patients with advanced liver failure. This is an unexpected result, once diabetes tends to be associated with other comorbidities such as obesity, hypertension and CAD itself. Knowing that diabetes usually develops in micro and macrovascular changes and with increased risk of atherosclerosis11, it would be expected that diabetes be confirmed as a risk factor for CAD, even in patients with advanced liver failure.
With regard to alcoholism, it is known that a moderate intake of alcohol reduces the risk of atherosclerosis by increasing HDL levels. However, in excessive amounts, alcohol leads to hypertension and an increased risk of arterial occlusion12. Despite this, alcohol consumption was not confirmed as a risk factor for CAD in the patients analyzed.
Hypertension is a powerful cardiovascular risk factor, which may prompt the development of atherosclerosis13. Furthermore, it is exacerbated by alcohol abuse12 and it is often associated with diabetes11. As a general rule, lower blood pressure levels are found in cirrhotic patients13,14.
With respect to serum levels of total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides, no significant difference was found between the groups of liver disease patients with or without coronary artery disease. Due to chronic liver disease, these patients have reduced serum cholesterol levels, resulting from loss of liver function, but hypocholesterolemia would be a protective factor in relation to CAD.
Finally, the different etiologies of liver disease, also showed no relation with the predisposition to CAD. It would be expected that at least the alcoholic etiology stand out somehow, either by its beneficial effects by increasing HDL and reducing cardiovascular risk, either because its harmful effects, raising blood pressure and increasing the risk of arterial occlusion12. However, alcohol consumption was not significantly different between the groups with or without coronary artery disease.
Coronary angiography was used as the gold standard for diagnosis of obstructive coronary disease. In 2006, Tiukinhoy-Laing et al15, also used coronary angiography as the gold standard in 161 patients aged 45 or older in the preoperative evaluation for liver transplantation. They found a high prevalence of risk factors for atherosclerosis, in which half of the patients had hypertension or diabetes and two or more risk factors besides age were found in a number greater than half. The prevalence of 26% of moderate or severe atherosclerotic disease was found. In this group, most were men, elderly, and often suffering from hypertension or diabetes, a similar result as that found in this study.
Other authors have sought alternative and non-invasive techniques such as, for example, Cardiac Computed Tomography. In 2008, McAvoy et al16 evaluated 147 consecutive patients in pre-operative examinations for orthotopic liver transplantation with the aid of cardiac computed tomography, seeking coronary artery calcification. Out of that group, 46 were excluded from analysis for not informing the calcium score. They made a comparison with multiple risk factors through multivariate analysis concluding that age, systolic blood pressure, fasting glucose, amount of components of metabolic syndrome and number of vessels involved remained moderately associated with coronary artery calcification. Note that, basically, the same factors were found in this study.
Based on this study, we can conclude that the prevalence of obstructive coronary disease is high in patients with advanced liver failure in pre-operative examinations for liver transplantation and in the multivariate analysis, only hypertension was an independent risk factor with statistical significance for the development of CAD. Because hypertension is a modifiable risk factor, this finding guides the practice of therapeutic attitudes in an attempt to prevent or delay the development of CAD in patients with advanced chronic liver disease.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.