FUNDAMENTO: A fibrilação atrial (FA) associada à doença valvar mitral reumatismal (DVMR) aumenta a incidência de tromboembolismo (TE), sendo a Varfarina a medicação padrão, apesar das dificuldades na adesão e no controle terapêutico. OBJETIVO: Comparar a eficácia da Aspirina contra a Varfarina na prevenção do TE em pacientes com FA e DVMR. MÉTODOS: Acompanhamos 229 pacientes (pts), portadores de FA e DVMR, em estudo prospectivo e randomizado. 110 pts receberam Aspirina 200 mg/dia, compondo o Grupo A (GA), e 119, a Varfarina, em doses ajustáveis individualmente, compondo o Grupo V (GV). RESULTADOS: Ocorreram 15 eventos embólicos no GA e 24 no GV (p = 0,187), dos quais 21 com o INR menor que 2,0. Assim, excluindo os pacientes com INR inadequado, houve maior número de eventos embólicos no GA (15 vs 3) (p < 0,0061). Houve menor adesão ao tratamento no GV (p = 0,001). Não houve sangramentos maiores em ambos os grupos. Pequenos sangramentos foram mais frequentes no GV (p < 0,01). O nível sérico de colesterol e triglicérides aumentados constituiu fator de risco para maior número de eventos tromboembólicos na população estudada, não havendo diferença entre os grupos. CONCLUSÃO: Na DVMR com FA há menos de um ano e sem embolia prévia, a Aspirina é uma opção pouco eficaz na prevenção do TE. Nos portadores de valvopatia mitral com menor risco (insuficiência mitral e prótese biológica mitral), sobretudo se houver contraindicação ou baixa aderência à Varfarina, a Aspirina pode ter algum benefício na prevenção do TE.
Instituto do Coração - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Há maior incidência de eventos tromboembólicos nos portadores de doença valvar mitral reumatismal (DVMR), associada à fibrilação atrial (FA), quando comparado àqueles que mantêm o ritmo sinusal1,2.
A história natural da DVMR pode ser modificada de forma expressiva após a ocorrência do tromboembolismo (TE), o que torna inquestionável a necessidade de sua prevenção. A Varfarina tornou-se o fármaco de eleição na prevenção do TE3,4. Para que a droga "antivitamina K" seja eficaz, é necessário que exista, por parte do paciente, uma atitude comportamental obediente a normas complexas. Na prática diária, nem sempre é possível manter por tempo prolongado a aderência exigida ao tratamento, resultando em perdas dos valores-alvo do INR. Para os pacientes cujo controle do INR é difícil, a Aspirina tem sido utilizada como droga alternativa, sobretudo pelo mais fácil manuseio na prevenção do TE5,6.
Entretanto, apesar da mais fácil aplicabilidade da Aspirina como antitrombótico em pacientes com DVMR com valva nativa ou prótese de natureza biológica associada à FA, essa alternativa é pouco explorada, tornando-se um desafio7. O objetivo deste estudo foi avaliar se a terapia com Aspirina pode ser utilizada em pacientes com DVMR e FA, como alternativa eficaz ao uso da Varfarina, na população de risco para eventos tromboembólicos que tenha dificuldade em cumprir as normas do tratamento com a Varfarina.
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de fibrilação atrial com início até 12 meses e história de doença reumática ou diagnóstico ecocardiográfico de afecção reumática prévia associados a: 1) estenose valvar mitral, discreta a importante, de acordo com a classificação preconizada pela
Constituíram-se critérios de exclusão: idade inferior a 18 anos, estar em uso de algum antitrombótico, episódios de embolia ou doença hemorrágica prévia, doença coronariana, hipertensão arterial (definida como pressão superior a 140 x 90 mmHg), classe funcional III ou IV segundo a
Inicialmente, foram selecionados aleatoriamente 339 pacientes com doença valvar mitral reumatismal (DVMR) para o estudo a partir de lista de randomização especialmente preparada para esse fim. Os pacientes que abandonaram o tratamento em até 18 meses do estudo foram excluídos da avaliação. Os demais 229 pacientes compuseram a amostra do estudo. O término do protocolo foi considerado quando: 1) houvesse evento embólico, 2) evento hemorrágico, 3) término do período do estudo (além de 18 meses até o máximo de sete anos).
Os 229 pacientes restantes formaram, então, dois grupos, a saber: 110 medicados com a Aspirina 200 mg/d, compondo o Grupo A (GA), e 119 pacientes, com a Varfarina, com dose variável, mas suficiente para manter o INR na média de 2,5 (oscilando entre 2,0-3,0), compondo o Grupo V (GV). Todos tiveram igual oportunidade de receber a droga, não sendo permitida a escolha individual do medicamento. O período máximo de seguimento foi 84 meses (média de 57 ± 18 meses).
O diagnóstico da lesão foi possível por meio do exame físico completo, além do ecocardiograma transtorácico realizado no momento da inclusão do estudo, que deu maior embasamento à impressão clínica da patologia valvar. O ecocardiograma transesofágico (ETE) foi realizado em 203 pacientes, nos primeiros seis meses de admissão ao estudo, a fim de permitir a identificação de eventual trombo em átrio esquerdo, não tendo ocorrido evento TE nesse período. Os demais 26 pacientes realizaram o ecocardiograma transesofágico, após os seis meses de admissão, em função de problemas técnicos. Como em nenhum desses 26 pacientes que realizaram pouco mais tardiamente o exame (ETE) foi detectado trombo em átrio esquerdo e em auriculeta, a análise estatística considerou o total de 229 pacientes. O eletrocardiograma de 12 derivações permitiu selecionar aqueles que apresentavam fibrilação atrial.
Em ambos os grupos, a avaliação da adesão ao tratamento foi conseguida por meio de questionário aplicado e repetido a cada 30 dias, em média, procurando conhecer a obediência à prescrição sugerida e o aparecimento de algum efeito colateral.
Para os pacientes do GV, cobravam-se o controle do INR, que era avaliado por um único pesquisador em intervalo de tempo não superior a 30 dias, e o cumprimento à dieta, quando se insistia em cardápio pouco variado, com ingestão de verduras em quantidade constante (três colheres de sopa de verdura cozida), evitando-se a flutuação dos níveis plasmáticos da vitamina K, o antídoto do anticoagulante oral, além da tomada das doses fracionadas do fármaco. Ainda nesse grupo, os contatos seriam antecipados se houvesse necessidade de informar sobre a inclusão de novo medicamento aos preexistentes. Dessa forma, foram considerados não aderência ao tratamento: a) falta ao dia marcado para o controle do INR; b) cardápios modificados; c) falhas acidentais ou involuntárias ou a não obediência à dose prescrita; d) falta de informação da inclusão de novo medicamento aos anteriormente conhecidos.
As informações prestadas pelos pacientes eram catalogadas em banco de dados específico para esse fim e obtidas periodicamente via telefone ou durante o retorno ambulatorial com o pesquisador.
O conhecimento da concentração plasmática do fármaco (ACo) por meio dos índices do INR mostrou, de forma objetiva, se a dose prescrita estava eficaz. Para os pacientes do GA, cobrava-se a correta ingestão de dois comprimidos diários de ácido acetilsalicílico.
Todos foram orientados a se comunicar com o centro de pesquisa diante do surgimento de eventos embólicos ou hemorrágicos.
Foram avaliados outros fatores de risco para eventos TE. Presença de Diabete melito9 (definida como valores da glicemia de jejum superior a 126 mg/dl), tabagismo10 (definido como consumo de mais de dez cigarros/dia) e dislipidemia11 (definida como valores plasmáticos do colesterol da lipoproteína de baixa densidade superior a 130 mmol/dl ou valores inferiores a 35 mg/dl do colesterol da lipoproteína de alta densidade). Definiram-se como hipertrigliceridemia valores plasmáticos superiores a 150 mg/dl. Todos esses valores foram considerados na ausência de medicação específica.
Na análise estatística, empregou-se o método do teste do qui-quadrado, para comparar os grupos GA e GV quanto à homogeneidade de proporções, ou o teste exato de Fisher, quando não era possível a aplicação do qui-quadrado. O teste t-Student foi utilizado para a comparação quantitativa entre os dois grupos. O método de Wilcoxon foi escolhido para comparar os grupos desde o início do tratamento até o surgimento do evento embólico ou hemorrágico. A análise uni e multivariada foi também realizada pelo método de variância de medidas repetidas, regressão logística e coeficiente de correlação de Pearson.
Na população estudada, não houve diferença na distribuição dos pacientes entre os grupos GA e GV em relação a sexo, natureza da lesão valvar, Diabete melito, tabagismo, dislipidemia ou classe funcional (CF). O grupo de maior idade (> 65 anos) foi mais numeroso entre os que receberam Aspirina (p = 0,0319) (
Os eventos TE, considerando-se os dois grupos, ocorreram em 39 pacientes (17,03%) – 3,70% paciente/ano. Analisando-se os grupos separadamente, não houve diferença na incidência de eventos embólicos no grupo GV (24) em relação ao GA (15), p = 0,189) (
Ainda em análise separada dos grupos, os eventos tromboembólicos cerebrais foram observados em dez (66,7%) pacientes do GA, com alguma sequela em 50% deles, e em 19 (79,2%) do GV, com sequela em 42,1% deles (
Na população estudada, os 39 pacientes que apresentaram TE estavam assim distribuídos em relação aos grupos e à patologia valvar. No GA, 11 (16,6%) dos 66 pts com Estenose Mitral (EM) e quatro (9,0%) dos 44 pts com insuficiência leve/moderada de valva nativa ou bioprótese. No GV, 17 (22,9%) dos 74 pts com EM e sete (15,5%) dos 45 pts com IM leve/moderada em valva nativa ou da prótese biológica (
A presença de trombo em átrio esquerdo ou em auriculeta não foi determinante para o evento embólico (
As comorbidades dislipidemia e tabagismo, quando consideradas em toda a população estudada, constituem-se em fator de risco a mais para eventos tromboembólicos (
Na análise univariada, considerando-se apenas os pacientes com colesterol aumentado no grupo GA (10 pts), quatro tiveram TE (40,0%). No grupo GV, dos 14 pts com colesterol aumentado, seis (42,9%) pts tiveram TE (p = 1,000). Da mesma forma, também pela análise univariada, e considerando-se os nove pts com triglicérides aumentado no grupo GA, dois (22,0%) pts apresentaram TE. No grupo GV, de 20 pts com hipertrigliceridemia, oito (40,0%) pts apresentaram TE (p = 0,431).
Observou-se que 72,7% dos pacientes do GA e 42% do GV aderiram ao tratamento (p = 0,001). Houve redução da adesão no GV em relação ao GA no decorrer dos três períodos de estudo, com diferença significante no terceiro período (
Durante o período de estudo para o GV, observou-se que 37,54% dos exames de INR eram inferiores a 2,0, 51,28% entre 2,0 e 3,0 e 11,18% acima de 3,0 (
Por meio de análise multivariada, demonstrou-se que, a cada 1% dos índices de INR inferiores a 2,0, a probabilidade de ocorrer evento TE aumenta em 8,4%.
As complicações hemorrágicas foram mais frequentes no GV – 7,9% paciente/ano - em relação ao GA - 4,09% paciente/ano (p = 0,007). Em ambos os grupos, não houve hemorragia cerebral.
No GV, houve 44 eventos hemorrágicos (
Nos grandes estudos sobre as consequências da FA, os pacientes com DVMR são sistematicamente excluídos12,13. Nosso estudo enfoca pacientes com FA e DVMR. Todos foram randomizados para receber Aspirina ou Varfarina como droga preventiva ao evento TE.
A Varfarina é a droga apontada em todos os grandes estudos como a mais eficaz na prevenção do TE, por suas propriedades farmacológicas favoráveis14. Entretanto, essa atuação prende-se à obediência a normas rígidas, tais como cardápios pouco variados; visitas periódicas ao laboratório e ao médico para adequação do INR; obediência às doses fracionadas e frequentemente modificadas da Varfarina; controle das condições da dinâmica cardíaca, sobretudo em portadores de insuficiência cardíaca; e comunicação obrigatória sempre que houver a necessidade de inclusão de medicação às preexistentes. Essas condições são desgastantes a longo prazo, pouco práticas e, muitas vezes, motivo de descumprimento das normas de tratamento sugeridas, resultando redução da eficácia esperada - e desejada - da Varfarina. O tratamento antitrombótico com a Aspirina é mais simples, facilitando a obediência ao que lhe é prescrito. A diferença na adesão aos tratamentos, talvez pela comodidade e simplicidade citadas, ajuda na explicação para os resultados encontrados15.
Em nosso estudo, a incidência de eventos embólicos entre os 110 pacientes que receberam 200 mg/dia de Aspirina (GA) foi de 2,9% paciente/ano em relação aos 4,3% paciente/ano dos que receberam a Varfarina (GV) (p = 0,189). Entretanto, se excluirmos os pacientes cujo INR estava abaixo do valor terapêutico no momento do TE, observamos maior incidência de episódios embólicos nos pacientes que receberam Aspirina, como, aliás, é esperado16.
A aderência adequada ao tratamento, independentemente da droga escolhida, atrelou-se ao menor número de eventos tromboembólicos. Em nosso estudo, foi notória a melhor aderência ao tratamento no grupo GA em relação ao grupo GV (
Novas drogas, como os inibidores do fator X ativado utilizados por via oral ou antitrombínicos diretos, parecem ser promissores como substitutos aos tradicionais dicumarínicos. Recente publicação sobre um grande estudo multicêntrico em portadores de fibrilação atrial demonstrou eficácia do Dabigatran, um inbidor de trombina direto, em comparação com a Varfarina18. Dabigatran na dose de 110 mg esteve associado a igual quantidade de TE cerebral e sistêmico e a menor número de complicações hemorrágicas18. Outros antitrombínicos, como Edoxaban, Apixaban, Rivaroxaban, estão em desenvolvimento, podendo ser igualmente promissoras19.
A hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia contribuíram para a maior incidência de eventos TE. Tais achados mostram que essa população de pacientes com FA e DVMR deve incluir o adequado controle da dislipidemia na prevenção do TE.
Houve maior incidência numérica de eventos embólicos entre os pacientes com estenose mitral, em relação aos que apresentaram refluxo, embora sem significância estatística. A estenose mitral é doença de maior risco para TE do que a insuficiência mitral. Além disso, Yamamoto e cols.20 demonstraram que os níveis plasmáticos dos marcadores da ativação do sistema de coagulação, tais como D-dímero, complexo trombina-antitrombina III e os fragmentos da protrombina (F1 + 2), eram mais reduzidos na FA associada à insuficiência da valva mitral, quando comparado com a FA isolada, o que pode auxiliar nesses achados.
Observamos maior número de eventos hemorrágicos no GV em relação ao GA. Interessante notar que a maioria dos pacientes que sangraram com INR dentro da faixa terapêutica apresentava alguma patologia predisponente - como havia sido anteriormente observado21.
A prevenção de TE em portadores de valvopatia mitral é, sem dúvida, melhor com Varfarina do que com Aspirina. Os pacientes com insuficiência mitral e prótese biológica mitral, por haver risco de TE menor, podem ter algum benefício do uso preventivo de Aspirina, sobretudo se a administração de Varfarina for contraindicada ou se a aderência for baixa.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Paulo de Lara Lavitola pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Correspondência: Paulo de Lara Lavítola Rua Pamplona, 191/142 - Bela Vista - 01405-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 04/11/09; revisado recebido em 22/04/10; aceito em 30/04/10.
FUNDAMENTO: La fibrilación atrial (FA) asociada a la enfermedad valvar mitral reumática (DVMR) aumenta la incidencia de tromboembolismo (TE), siendo la Varfarina la medicación estándar, a pesar de las dificultades en la adhesión y en el control terapéutico. OBJETIVO: Comparar la eficacia de la Aspirina contra la Varfarina en la prevención del TE en pacientes con FA y DVMR. Métodos: Controlamos 229 pacientes (pts), portadores de FA y DVMR, en estudio prospectivo y randomizado. 110 pts recibieron Aspirina 200 mg/día, componiendo el Grupo A (GA), y 119, la Varfarina, en dosis ajustables individualmente, componiendo el Grupo V (GV). RESULTADOS: Ocurrieron 15 eventos embólicos en el GA y 24 en el GV (p = 0,187), de los cuales 21 con el INR menor que 2,0. Así, excluyendo los pacientes con INR inadecuado, hubo mayor número de eventos embólicos en el GA (15 vs. 3) (p < 0,0061). Hubo menor adhesión al tratamiento en el GV (p = 0,001). No hubo sangrados mayores en ambos grupos. Pequeños sangrados fueron más frecuentes en el GV (p < 0,01). El nivel sérico de colesterol y triglicéridos aumentados constituyó factor de riesgo para mayor número de eventos tromboembólicos en la población estudiada, no habiendo diferencia entre los grupos. CONCLUSIÓN: En la DVMR con FA hace menos de un año y sin embolia previa, la Aspirina es una opción poco eficaz en la prevención del TE. En los portadores de valvopatía mitral con menor riesgo (insuficiencia mitral y prótesis biológica mitral), sobre todo se hubiese contraindicación o baja adherencia a la Varfarina, la Aspirina puede tener algún beneficio en la prevención del TE.
Instituto do Coração - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
OBJETIVO: Comparar la eficacia de la Aspirina contra la Varfarina en la prevención del TE en pacientes con FA y DVMR.
Métodos: Controlamos 229 pacientes (pts), portadores de FA y DVMR, en estudio prospectivo y randomizado. 110 pts recibieron Aspirina 200 mg/día, componiendo el Grupo A (GA), y 119, la Varfarina, en dosis ajustables individualmente, componiendo el Grupo V (GV).
RESULTADOS: Ocurrieron 15 eventos embólicos en el GA y 24 en el GV (p = 0,187), de los cuales 21 con el INR menor que 2,0. Así, excluyendo los pacientes con INR inadecuado, hubo mayor número de eventos embólicos en el GA (15 vs. 3) (p < 0,0061). Hubo menor adhesión al tratamiento en el GV (p = 0,001). No hubo sangrados mayores en ambos grupos. Pequeños sangrados fueron más frecuentes en el GV (p < 0,01). El nivel sérico de colesterol y triglicéridos aumentados constituyó factor de riesgo para mayor número de eventos tromboembólicos en la población estudiada, no habiendo diferencia entre los grupos.
CONCLUSIÓN: En la DVMR con FA hace menos de un año y sin embolia previa, la Aspirina es una opción poco eficaz en la prevención del TE. En los portadores de valvopatía mitral con menor riesgo (insuficiencia mitral y prótesis biológica mitral), sobre todo se hubiese contraindicación o baja adherencia a la Varfarina, la Aspirina puede tener algún beneficio en la prevención del TE.
Hay mayor incidencia de eventos tromboembólicos en los portadores de enfermedad valvar mitral reumática (DVMR), asociada a la fibrilación atrial (FA), cuando son comparado a aquellos que mantienen el ritmo sinusal1,2.
La historia natural de la DVMR puede ser modificada de forma significativa después de la ocurrencia del tromboembolismo (TE), lo que vuelve incuestionable la necesidad de su prevención. La Varfarina se volvió el fármaco de elección en la prevención del TE3,4. Para que la droga "antivitamina K" sea eficaz, es necesario que exista, por parte del paciente, un comportamiento obediente a normas complejas. En la práctica diaria, no siempre es posible mantener por tiempo prolongado la adherencia exigida al tratamiento, resultando en pérdidas de los valores-blanco del INR. Para los pacientes cuyo control del INR es difícil, la Aspirina ha sido utilizada como droga alternativa, sobre todo por su más fácil manejo en la prevención del TE5,6.
Mientras tanto, a pesar de la más fácil aplicabilidad de la Aspirina como antitrombótico en pacientes con DVMR con valva nativa o prótesis de naturaleza biológica asociada a la FA, esa alternativa es poco explorada, volviéndose un desafío7. El objetivo de este estudio fue evaluar si la terapia con Aspirina puede ser utilizada en pacientes con DVMR y FA, como alternativa eficaz al uso de la Varfarina, en la población de riesgo para eventos tromboembólicos que tenga dificultad en cumplir las normas del tratamiento con la Varfarina.
Fueron incluidos pacientes con diagnóstico de fibrilación atrial con comienzo hasta 12 meses e historia de enfermedad reumática o diagnóstico ecocardiográfico de afección reumática previa asociados a: 1) estenosis valvar mitral, discreta a importante, de acuerdo con la clasificación preconizada por la
Se constituyeron criterios de exclusión: edad inferior a 18 años, estar en uso de algún antitrombótico, episodios de embolia o enfermedad hemorrágica previa, enfermedad coronaria, hipertensión arterial (definida como presión superior a 140 x 90 mmHg), clase funcional III o IV según la
Inicialmente, fueron seleccionados aleatoriamente 339 pacientes con enfermedad valvar mitral reumática (DVMR) para el estudio a partir de lista de randomización especialmente preparada para ese fin. Los pacientes que abandonaron el tratamiento en hasta 18 meses del estudio fueron excluidos de la evaluación. Los otros 229 pacientes compusieron la muestra del estudio. El término del protocolo fue considerado cuando: 1) hubiese evento embólico, 2) evento hemorrágico, 3) término del período del estudio (más de 18 meses hasta el máximo de siete años).
Los 229 pacientes restantes formaron, entonces, dos grupos, a saber: 110 medicados con Aspirina 200 mg/d, componiendo el Grupo A (GA), y 119 pacientes, con Varfarina, con dosis variable, pero suficiente para mantener el INR en la media de 2,5 (oscilando entre 2,0-3,0), componiendo el Grupo V (GV). Todos tuvieron igual oportunidad de recibir la droga, no siendo permitida la elección individual del medicamento. El período máximo de seguimiento fue 84 meses (media de 57 ± 18 meses).
El diagnóstico de la lesión fue posible por medio del examen físico completo, además del ecocardiograma transtorácico realizado en el momento de la inclusión en el estudio, que le dio mayor respaldo a la impresión clínica de la patología valvar. El ecocardiograma transesofágico (ETE) fue realizado en 203 pacientes, en los primeros seis meses de admisión al estudio, a fin de permitir la identificación de eventual trombo en atrio izquierdo, no habiendo ocurrido evento TE en ese período. Los otros 26 pacientes realizaron el ecocardiograma transesofágico, después de los seis meses de admisión, en función de problemas técnicos. Como en ninguno de esos 26 pacientes que realizaron un poco más tardíamente el examen (ETE) fue detectado trombo en atrio izquierdo y en la orejuela de la aurícula izquierda, el análisis estadístico consideró el total de 229 pacientes. El electrocardiograma de 12 derivaciones permitió seleccionar aquellos que presentaban fibrilación atrial.
En ambos grupos, la evaluación de la adhesión al tratamiento fue conseguida por medio de cuestionario aplicado y repetido a cada 30 días, en media, procurando conocer la obediencia a la prescripción sugerida y la aparición de algún efecto colateral.
Para los pacientes del GV, se pedía el control del INR, que era evaluado por un único investigador en intervalo de tiempo no superior a 30 días, y el cumplimiento de la dieta, cuando se insistía en menú poco variado, con ingestión de verduras en cantidad constante (tres cucharas de sopa de verdura cocida), evitándose la fluctuación de los niveles plasmáticos de la vitamina K, el antídoto del anticoagulante oral, además de la toma de las dosis fraccionadas del fármaco. Aun en ese grupo, los contactos serían anticipados si hubiese necesidad de informar sobre la inclusión de nuevo medicamento a los preexistentes. De esa forma, fue considerada no adherencia al tratamiento: a) falta en el día acordado para el control del INR; b) menús modificados; c) fallas accidentales o involuntarias o la no obediencia a la dosis prescripta; d) falta de información de la inclusión de nuevo medicamento a los anteriormente conocidos.
Las informaciones prestadas por los pacientes eran catalogadas en banco de datos específico para ese fin y obtenidas periódicamente por teléfono o durante el retorno ambulatorio con el investigador.
El conocimiento de la concentración plasmática del fármaco (ACo) por medio de los índices del INR mostró, de forma objetiva, si la dosis prescripta era eficaz. Para los pacientes del GA, se pedía la correcta ingestión de dos comprimidos diarios de ácido acetilsalicílico.
Todos fueron orientados a comunicarse con el centro de investigación ante la aparición de eventos embólicos o hemorrágicos.
Fueron evaluados otros factores de riesgo para eventos TE. Presencia de Diabetes mellitus9 (definida como valores de la glucemia de ayuno superiores a 126 mg/dl), tabaquismo10 (definido como consumo de más de diez cigarrillos/día) y dislipidemia11 (definida como valores plasmáticos del colesterol de la lipoproteína de baja densidad superior a 130 mmol/dl o valores inferiores a 35 mg/dl de colesterol de la lipoproteína de alta densidad). Se definieron como hipertrigliceridemia valores plasmáticos superiores a 150 mg/dl. Todos esos valores fueron considerados en la ausencia de medicación específica.
En el análisis estadístico, se empleó el método del test del qui-cuadrado, para comparar los grupos GA y GV en cuanto a la homogeneidad de proporciones, o el test exacto de Fisher, cuando no era posible la aplicación del qui-cuadrado. El test t-Student fue utilizado para la comparación cuantitativa entre los dos grupos. El método de Wilcoxon fue escogido para comparar los grupos desde el comienzo del tratamiento hasta el surgimiento del evento embólico o hemorrágico. El análisis uni y multivariado fue también realizado por el método de variancia de medidas repetidas, regresión logística y coeficiente de correlación de Pearson.
En la población estudiada, no hubo diferencia en la distribución de los pacientes entre los grupos GA y GV en relación a sexo, naturaleza de la lesión valvar, Diabetes mellitus, tabaquismo, dislipidemia o clase funcional (CF). El grupo de mayor edad (> 65 años) fue más numeroso entre los que recibieron Aspirina (p = 0,0319) (
Los eventos TE, considerándose los dos grupos, ocurrieron en 39 pacientes (17,03%) - 3,70% paciente/año. Analizándose los grupos separadamente, no hubo diferencia en la incidencia de eventos embólicos en el grupo GV (24) en relación al GA (15), p = 0,189) (
Aun en análisis separado de los grupos, los eventos tromboembólicos cerebrales fueron observados en diez (66,7%) pacientes del GA, con alguna secuela en 50% de ellos, y en 19 (79,2%) del GV, con secuela en 42,1% de ellos (
En la población estudiada, los 39 pacientes que presentaron TE estaban así distribuidos en relación a los grupos y a la patología valvar. En el GA, 11 (16,6%) de los 66 pts con Estenosis Mitral (EN) y cuatro (9,0%) de los 44 pts con insuficiencia leve/moderada de valva nativa o bioprótesis. En el GV, 17 (22,9%) de los 74 pts con EN y siete (15,5%) de los 45 pts con IM leve/moderada en valva nativa o de la prótesis biológica (
La presencia de trombo en atrio izquierdo o en la orejuela de la aurícula izquierda no fue determinante para el evento embólico (
Las comorbilidades dislipidemia y tabaquismo, cuando son consideradas en toda la población estudiada, se constituyen en factor de riesgo mayor para eventos tromboembólicos (
En el análisis univariado, considerando apenas los pacientes con colesterol aumentado en el grupo GA (10 pts), cuatro tuvieron TE (40,0%). En el grupo GV, de los 14 pts con colesterol aumentado, seis (42,9%) pts tuvieron TE (p = 1,000). De la misma forma, también por el análisis univariado, y considerando los nueve pts con triglicéridos aumentado en el grupo GA, dos (22,0%) pts presentaron TE. En el grupo GV, de 20 pts con hipertrigliceridemia, ocho (40,0%) pts presentaron TE (p = 0,431).
Se observó que 72,7% de los pacientes del GA y 42% del GV adhirieron al tratamiento (p = 0,001). Hubo reducción de la adhesión en el GV en relación al GA en el transcurso de los tres períodos de estudio, con diferencia significativa en el tercer período (
Durante el período de estudio para el GV, se observó que 37,54% de los exámenes de INR eran inferiores a 2,0, 51,28% entre 2,0 y 3,0 y 11,18% encima de 3,0 (
Por medio de análisis multivariado, se demostró que, cada 1% de los índices de INR inferiores a 2,0, la probabilidad de ocurrir evento TE aumenta en 8,4%.
Las complicaciones hemorrágicas fueron más frecuentes en el GV - 7,9% paciente/año - en relación al GA - 4,09% paciente/año (p = 0,007). En ambos grupos, no hubo hemorragia cerebral.
En el GV, hubo 44 eventos hemorrágicos (
En los grandes estudios sobre las consecuencias de la FA, los pacientes con DVMR son sistemáticamente excluidos12,13. Nuestro estudio enfoca pacientes con FA y DVMR. Todos fueron randomizados para recibir Aspirina o Varfarina como droga preventiva del evento TE.
La Varfarina es la droga apuntada en todos los grandes estudios como la más eficaz en la prevención del TE, por sus propiedades farmacológicas favorables14. Mientras tanto, esa actuación se condiciona a la obediencia a normas rígidas, tales como menús poco variados; visitas periódicas al laboratorio y al médico para adecuación del INR; obediencia a las dosis fraccionadas y frecuentemente modificadas de la Varfarina; control de las condiciones de la dinámica cardíaca, sobre todo en portadores de insuficiencia cardíaca; y comunicación obligatoria siempre que hubiere la necesidad de inclusión de medicación a las preexistentes. Esas condiciones son desgastantes a largo plazo, poco prácticas y, muchas veces, motivo de incumplimiento de las normas de tratamiento sugeridas, resultando en reducción de la eficacia esperada - y deseada - de la Varfarina. El tratamiento antitrombótico con la Aspirina es más simple, facilitando la obediencia al quien le es prescripto. La diferencia en la adhesión a los tratamientos, tal vez por la comodidad y simplicidad citadas, ayuda en la explicación para los resultados encontrados15.
En nuestro estudio, la incidencia de eventos embólicos entre los 110 pacientes que recibieron 200 mg/día de Aspirina (GA) fue de 2,9% paciente/año en relación a los 4,3% paciente/año de los que recibieron la Varfarina (GV) (p = 0,189). Mientras tanto, si excluimos los pacientes cuyo INR estaba abajo del valor terapéutico en el momento del TE, observamos mayor incidencia de episodios embólicos en los pacientes que recibieron Aspirina, como, por otra parte, era esperado16.
La adherencia adecuada al tratamiento, independientemente de la droga escogida, se asoció al menor número de eventos tromboembólicos. En nuestro estudio, fue notoria la mejor adherencia al tratamiento en el grupo GA en relación al grupo GV (
Nuevas drogas, como los inhibidores del factor X activado utilizados por vía oral o antitrombínicos directos, parecen ser promisorios como substitutos a los tradicionales dicumarínicos. Reciente publicación sobre un gran estudio multicéntrico en portadores de fibrilación atrial demostró eficacia del Dabigatran, un inhibidor de trombina directo, en comparación con la Varfarina18. Dabigatran en dosis de 110 mg estuvo asociado a igual cantidad de TE cerebral y sistémico y a menor número de complicaciones hemorrágicas18. Otros antitrombínicos, como Edoxaban, Apixaban, Rivaroxaban, están en desarrollo, pudiendo ser igualmente promisorios19.
La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia contribuyeron a la mayor incidencia de eventos TE. Tales hallazgos muestran que esa población de pacientes con FA y DVMR debe incluir el adecuado control de la dislipidemia en la prevención del TE.
Hubo mayor incidencia numérica de eventos embólicos entre los pacientes con estenosis mitral, en relación a los que presentaron reflujo, aunque sin significancia estadística. La estenosis mitral es enfermedad de mayor riesgo para TE que la insuficiencia mitral. Además de eso, Yamamoto et al20 demostraron que los niveles plasmáticos de los marcadores de la activación del sistema de coagulación, tales como D-dímero, complejo trombina-antitrombina III y los fragmentos de la protrombina (F1 + 2), eran más reducidos en la FA asociada a la insuficiencia de la valva mitral, cuando eran comparado a la FA aislada, lo que puede auxiliar en esos hallazgos.
Observamos mayor número de eventos hemorrágicos en el GV en relación al GA. Es interesante notar que la mayoría de los pacientes que sangraron con INR dentro de la franja terapéutica presentaba alguna patología predisponente - como había sido anteriormente observado21.
La prevención de TE en portadores de valvopatía mitral es, sin duda, mejor con Varfarina que con Aspirina. Los pacientes con insuficiencia mitral y prótesis biológica mitral, por haber riesgo de TE menor, pueden tener algún beneficio del uso preventivo de Aspirina, sobre todo si la administración de Varfarina fuese contraindicada o si la adherencia fuese baja.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Paulo de Lara Lavitola por la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo.
BACKGROUND: Atrial fibrillation (AF) associated to rheumatic mitral valve disease (RMVD) increases the incidence of thromboembolism (TE), with warfarin being the standard therapy, in spite of difficulties in treatment adherence and therapeutic control. OBJECTIVE: To compare the effectiveness of Aspirin vs Warfarin in TE prevention in patients with AF and RMVD. METHODS: A total of 229 patients (pts) with AF and RMVD were followed in a prospective and randomized study. The first group consisted of 110 pts receiving Aspirin - 200 mg/day (Group Aspirin - GA) and the second group consisted of 119 pts receiving Warfarin at individually-adjusted doses (Group Warfarin - GW). RESULTS: There were 15 embolic events in GA and 24 in GW (p = 0.187), of which 21 presented INR < 2.0. Thus, after excluding patients with inadequate INR, there was a higher number of embolic events in GA than in GW (15 vs 3) (p < 0.0061). The GW showed lower treatment adherence (p = 0.001). Neither group presented episodes of major bleeding. Small bleeding episodes were more frequent in the GW (p < 0.01). Increased serum levels of cholesterol and triglycerides constituted a risk factor for a higher number of thromboembolic events in the studied population, with no difference between the groups. CONCLUSION: In patients presenting RMVD with AF for less than a year and no previous embolism, Aspirin is little effective in preventing TE. Patients with lower-risk mitral valvulopathy (mitral regurgitation and mitral biological prosthesis), especially in cases presenting contraindication to or low adherence to Warfarin, Aspirin use can present some benefit in TE prevention.
Instituto do Coração - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brazil
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There is a higher incidence of thromboembolic events in patients with rheumatic mitral valve disease (RMVD) associated to atrial fibrillation (AF), when compared to those that maintain sinus rhythm1,2.
The natural history of RMVD can be significantly modified after the occurrence of thromboembolism (TE), which unquestionably demonstrates the need for its prevention. Warfarin has become the drug of choice in TE prevention3,4. For the "anti-vitamin K" drug to be effective, it is necessary that the patient follow complex treatment norms. In daily practice, it is not always possible to maintain the required treatment adherence in the long term, resulting in the loss of target INR-values. For patients whose INR control is difficult, Aspirin has been used as an alternative drug, especially due to its easier handling in TE prevention5,6.
However, in spite of the better applicability of Aspirin as an anti-thrombotic in patients with RMVD with native valve or biological prosthesis associated to AF, this alternative is little explored, thus becoming a challenge7. The objective of the present study was to evaluate whether the Aspirin therapy can be used in patients with RMVD and AF as an effective alternative to Warfarin, in a population at risk for thromboembolic events presenting treatment adherence difficulties when submitted to Warfarin therapy.
Patients with a diagnosis of atrial fibrillation, of which onset had been up to 12 months before and a history of rheumatic disease or echocardiographic diagnosis of previous rheumatic disease associated to: 1) mitral valve stenosis, mild to important, according to the classification established by the American Society of Echocardiography (valve area
The exclusion criteria were: age < 18 years, current antithrombotic drug use, previous episodes of embolism or hemorrhagic disease, coronary disease, arterial hypertension (defined as BP > 140 x 90 mmHg), functional class III or IV according to the New York Heart Association or presence of left ventricular dysfunction, defined as ejection fraction < 60% calculated by Teichholz method, or < 55%, calculated by Simpson's method8. Patients that went for more than eight days without medication (voluntary medication withdrawal), who voluntarily missed the ambulatory treatment, whose laboratory control was not possible or those who failed to maintain contact by telephone were also excluded from the study.
Initially, 339 patients with rheumatic mitral valve disease (RMVD) were randomly selected for the study from a randomization list that was especially prepared for this purpose. The patients that withdrew from treatment in up to 18 months were excluded from the assessment. The remaining 229 patients comprised the study sample. The end of the protocol was considered when: 1) there was an embolic event; 2) there was a hemorrhagic event; 3) the study period finished (> 18 months up to a maximum of 7 years).
The remaining 229 patients were then divided in two groups, as follows: 110 received 200 mg/day of Aspirin, comprising Group A (GA) and 119 patients received Warfarin at a variable dose, although it was sufficient to maintain an average INR of 2.5 (ranging from 2.0-3.0), comprising Group W (GW). All patients had equal chances of receiving the drug and none of the patients were allowed to choose the drug individually. The maximum follow-up period was 84 months (mean of 57 ± 18 months).
The diagnosis of the injury was attained by complete physical examination, in addition to a transthoracic echocardiogram carried out at study enrollment, which supported the clinical impression of the valve pathology. The transesophageal echocardiogram (TEE) was carried out in 203 patients during the first six months of study enrollment, in order to allow the identification of eventual thrombus in the left atrium, with no TE events occurring during this period. The other 26 patients underwent the transesophageal echocardiogram after six months of study enrollment, due to technical problems. As none of these patients submitted at a later date to the TEE had left atrial and auricular thrombus, the statistical analysis included all 229 patients. The 12-lead electrocardiogram (ECG) allowed the selection of those patients that presented atrial fibrillation (AF).
In both groups, the assessment of treatment adherence was carried out by a questionnaire applied and repeated every 30 days, on average, which sought to evaluate the adherence to the suggested prescription and the onset of side effects.
The patients from the GW had to keep control of the INR, which was assessed by a single examiner every 30 days at most, as well as diet adherence, when an unvaried menu was insisted upon, with the ingestion of a constant amount of vegetables (three tablespoons of cooked vegetables), preventing the fluctuation of plasma levels of vitamin K, the antidote for oral anticoagulants, in addition to taking fractionated doses of the drug. Furthermore, in this group, the contacts were anticipated when it was necessary to add a new drug to the pre-existing prescription. Thus, the following situations were considered to be non-adherence to treatment: (a) missing the appointment for INR control; (b) modified diets; (c) accidental or involuntary adherence failure or lack of adherence to the prescribed dose; (d) lack of information on the inclusion of new medications to the previously known regimen.
The information provided by the patients were entered into the database specifically created for this purpose and were obtained by telephone contact or during ambulatory return visits with the researcher.
The evaluation of the plasma levels of the drug (OAC) carried out by INR level control objectively showed whether the prescribed dose was effective. The correct ingestion of two daily acetylsalicylic acid (ASA) tablets were required for patients from the GA.
All patients were advised to contact the research center in case of onset of embolic or hemorrhagic events.
Other risk factors for TE events were assessed. The presence of diabetes mellitus9 (defined as fasting glycemia levels > 126 mg/dl), smoker status10 (defined as the habit of smoking more than ten cigarettes/day), dyslipidemia11 (defined as plasma levels of low-density lipoprotein-cholesterol (LDL) > 130 mmol/dl or high-density lipoprotein-cholesterol (HDL) < 35 mg/dl) and hypertriglyceridemia (defined as plasma levels of triglycerides > 150 mg/dl) were evaluated. All these values were considered in the absence of specific medication.
The statistical analysis employed the Chi-square test to compare the GA and GW regarding the homogeneity of proportions or Fisher's exact test, when it was not possible to apply the Chi-square test. The Student's
In the studied population, there was no difference regarding the distribution of patients between the GA and GW concerning sex, valve injury type, diabetes mellitus, smoking status, dyslipidemia or functional class (FC). Older patients (> 65 years) were more numerous among those receiving aspirin (p = 0.0319) (
TE events, considering the two groups, occurred in 39 patients (17.03%) - 3.70% patient/year. When analyzing the two groups separately, there was no difference in the incidence of embolic events in the GW (24) when compared to GA (15) (p = 0.189) (
In the studied population, the 39 patients that presented TE were distributed as follows in relation to the groups and valve pathology: in the GA, 11 (16.6%) of the 66 pts had Mitral stenosis (MS) and four (9.0%) of the 44 pts presented mild/moderate native valve regurgitation or bioprosthesis. In the GW, 17 (22.9%) of the 74 pts had MS and seven (15.5%) of the 45 pts presented mild/moderate native valve regurgitation or bioprosthesis (
The presence of left atrial or auricular thrombus was not a determinant of embolic event (
Dyslipidemia and smoking, when considered in the entire study population, constituted an additional risk factor for thromboembolic events (
At the univariate analysis, when considering only patients with increased cholesterol levels in the GA (10 pts), four presented TE (40.0%). In the GW, of the 14 pts with increased cholesterol levels, six (42.9%) pts presented TE (p = 1.000). Similarly, also at the univariate analysis, and considering the nine pts with increased levels of triglycerides in the GA, two (22.0%) pts presented TE. In the GW, of the 20 pts with hypertriglyceridemia, eight (40.0%) pts presented TE (p = 0.431).
Treatment adherence was observed in 72.7% of the patients from the GA and 42% from the GW (p = 0.001). Adherence was decreased in the GW when compared to the GA throughout the three study periods, with a significant difference in the third period (
During the study period, the GW presented 37.54% of the INR assessments < 2.0, 51.28% between 2.0 and 3.0 and 11.18% > 3.0 (
The hemorrhagic complications were more frequent in the GW - 7.9% patient/year - when compared to the GA- 4.09% patient/year (p = 0.007). There were no episodes of brain hemorrhage in either group.
The GW presented 44 hemorrhagic events (
Patients with RMVD are systematically excluded from large studies assessing the consequences of AF12,13. The present study focus on patients with AF and RMVD. All patients were randomized to receive either Aspirin or Warfarin as preventive therapy for TE events.
Warfarin is considered, in all large studies, as the most effective drug in TE prevention, due to its favorable pharmacological properties14. However, its action depends on the observance of strict norms, such as unvaried diets; regular visits to the laboratory and physician to establish INR adequacy; adherence to the fractionated and frequently modified doses of Warfarin; control of heart dynamics, especially in patients with heart failure and mandatory communication whenever it is necessary to add a new medication to the pre-existing regimen. These conditions are strenuous for patients in the long term, in addition to being little practical and very often the cause of the lack of adherence to treatment, resulting in a decrease of the expected - and desired - effectiveness of Warfarin therapy. The anti-thrombotic treatment with Aspirin is a simpler one, promoting treatment adherence. The difference in treatment adherence, perhaps due to the aforementioned matters of convenience and simplicity, helps to explain the observed outcomes15.
In our study, the incidence of embolic events among the 110 patients that received 200 mg/day of Aspirin (GA) was 2.9% patient/year, in comparison with the 4.3% patients/year that received Warfarin (GW) (p = 0.189). However, if one excludes patients whose INR was below the therapeutic value at the moment of the TE, a higher incidence of embolic episodes can be observed in patients who received Aspirin, as expected, as a matter of fact16.
The adequate treatment adherence, regardless of the chosen therapy, was associated with a lower number of thromboembolic events. In the present study, the better treatment adherence in the GA was noteworthy, when compared to the GW (
New drugs, such as activated factor X-inhibitors administered orally or direct anti-thrombinic drugs seem to be promising as substitutes for the traditional dicumarinic therapy. Recent publication on a large multicentric study in patients with atrial fibrillation demonstrated the effectiveness of Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, in comparison to Warfarin18. Dabigatran at a dose of 110 mg was associated with an equal number of brain and systemic TE episodes and a lower number of hemorrhagic complications18. Other anti-thrombinic drugs, such as Edoxaban, Apixaban, Rivaroxaban, are being developed and can be equally promising19.
Hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia contributed to a higher incidence of TE events. Such findings showed that this population of patients with AF and RMVD must keep an adequate control of dyslipidemia for TE prevention.
Patients with mitral stenosis presented a higher number of embolic events, when compared to those that presented regurgitation, although there was no statistical significance. Mitral stenosis is a disease that poses a higher risk for TE than mitral regurgitation. Moreover, Yamamoto et al20 demonstrated that plasma levels of markers of coagulation system activation, such as D-dimer, thrombin-antithrombin III complex and prothrombin fragments (F1+2), were lower in AF associated with mitral valve regurgitation, when compared to isolated AF, which can help in these findings.
We observed a higher number of hemorrhagic events in GW when compared to GA. It is noteworthy that most patients that presented bleeding with an INR value within the therapeutic range also had some type of predisposing pathology - as previously observed21.
TE prevention in patients with mitral valvulopathy is, unquestionably better with Warfarin than with Aspirin. Patients with mitral regurgitation and mitral biological prosthesis, due to the fact that they have a lower risk of TE, can somewhat benefit from the preventive use of Aspirin, especially if the administration of Warfarin is contraindicated or if treatment adherence is low.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Paulo de Lara Lavitola, from