FUNDAMENTO: A levosimendana é um novo agente inotrópico que aumenta a contratilidade cardíaca sem aumentar a captação celular de cálcio, de forma a não causar sobrecarga de cálcio e arritmias relacionadas. Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), a duração prolongada do QRS está associada com um aumento no risco de mortalidade e morte súbita cardíaca. Mudanças estruturais no ventrículo esquerdo podem levar à contração assíncrona, causando atraso de condução e um QRS prolongado no ECG de superfície. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos agudos de levosimendana e dobutamina na duração do QRS em pacientes com IC grave e ritmo sinusal. MÉTODOS: 60 pacientes consecutivos com IC isquêmica foram incluídos no estudo e randomizados em dois grupos para infusão de levosimendana (n=37) ou dobutamina (n=23). 67,2 % eram homens; a média da idade era 66,4 ± 9,2 anos para todos os pacientes. A duração basal do QRS nos grupos levosimendana e dobutamina foi 120,44 ± 23,82 ms vs 116,59 ± 13,80 ms respectivamente. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) estava diminuída em ambos os grupos (23,15 ± 8,3 vs 24,56 ± 7,5%). RESULTADOS: No grupo levosimendana, a duração do QRS diminuiu do valor basal para 116,47 ± 24,56 ms (p=0,006), enquanto não houve diferença significante no grupo dobutamina (p=0,605). Ambos os medicamentos causaram um aumento na FEVE, mas este foi significante apenas no grupo levosimendana (27,95 ± 8,9% p=0,003 vs 26,67 ± 7,6%, p=0,315). CONCLUSÃO: O estudo sugere que a administração de levosimendana, mas não de dobutamina, encurta a duração do QRS no ECG de superfície, possivelmente por causar uma contração coletiva nas fibras do músculo do ventrículo esquerdo. A base molecular desse efeito ainda precisa ser esclarecida.
Cumhuriyet University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Sivas - Turkey
Levosimendana é um novo agente inotrópico que melhora a contratilidade cardíaca sem aumentar o consumo miocárdico de oxigênio. Diferente de outros agentes inotrópicos, a levosimendana não aumenta a captação celular de cálcio, de forma que não causa sobrecarga de cálcio intracelular e arritmias relacionadas1. A levosimendana liga-se ao domínio N-terminal da troponina C e estabiliza a molécula de troponina com subsequente prolongamento de seu efeito nas proteínas contráteis2. Estudos tem demonstrado que a infusão de 24 horas de levosimendana em pacientes com disfunção grave do ventrículo esquerdo melhora a função cardíaca e alivia sintomas, bem como reduz morbidade e mortalidade de curto prazo3-5.
Tem sido demonstrado que a duração do complexo QRS é de importância prognóstica em pacientes com insuficiência cardíaca. Nesse grupo de pacientes, a duração prolongada do complexo QRS está associada com aumento do risco de mortalidade e morte cardíaca súbita6. Um aumento gradual em mortalidade foi correlacionado com aumentos crescentes do prolongamento do QRS. O aumento na duração do QRS também foi correlacionado com a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE)7. Mudanças estruturais no VE podem levar à contração assíncrona, que resulta em atraso na condução e um QRS prolongado no eletrocardiograma (ECG) de superfície. Em nosso estudo, objetivamos comparar os efeitos agudos da levosimendana e da dobutamina na duração do QRS, em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) grave e ritmo sinusal.
Um total de sessenta pacientes consecutivos em ritmo sinusal normal e IC isquêmica, que apresentavam sintomas de classe funcional III ou IV (NYHA) e disfunção sistólica do VE foram incluídos no presente estudo após obtenção de seu consentimento livre e informado e divididos em dois grupos, com administração de levosimendana ou dobutamina a critério do seu médico responsável.
Os critérios de exclusão foram gravidez e lactação; infecção aguda ou crônica ou doenças inflamatórias, infarto do miocárdio recente (< 8 semanas) ou isquemia miocárdica ativa; pressão arterial sistólica < 85 mmHg, hipersensibilidade à levosimendana ou qualquer de seus metabólitos, insuficiência renal grave (creatinina > 2,5 mg/dl), insuficiência hepática, bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau, bloqueio evidente de ramo, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, insuficiência cardíaca devido a cardiomiopatia restritiva ou hipertrófica ou a doença estenótica valvar não-corrigida. A investigação seguiu os princípios recomendados pela Declaração de Helsinki.
Os pacientes receberam uma dose inicial de impregnação de levosimendana (3 a 6 μg/kg), e então uma infusão contínua de 0,1 μg/kg por minuto por 50 minutos; a taxa foi aumentada para 0,2 μg/kg por minuto por um período adicional de 23 horas, como tolerado. A dobutamina foi administrada a uma dose de 2,5 μg/kg; a taxa foi aumentada para 5 μg/kg, como tolerado, até completar 24 horas. Os pacientes também receberam doses similares e eficientes de inibidores de ECA, beta-bloqueadores, furosemida e espironolactona antes da admissão.
Durante a admissão, a dose de furosemida foi fixada em 80 mg por dia e não foi aumentada; além disso, as doses dos outros medicamentos não foram alteradas.
O médico responsável por cada paciente decidiu administrar o agente inotrópico. Todos os pacientes foram submetidos à eletrocardiografia (ECG) e ecocardiografia, antes e 24 horas depois do inicio da administração. Os pacientes estavam hospitalizados na Unidade Coronariana e eram monitorados através de ECG, débito urinário de 24 horas e pressão arterial. Além disso, os exames de bioquímica de todos os pacientes foram feitos antes e depois da administração do inotrópico. Durante as infusões, nenhum agente nefrotóxico foi permitido (a nesiritida não está disponível no país), bem como aumento na dose de diuréticos de alça (somente a furosemida está disponível no país) e alteração na administração de fluidos intravenosos, a menos que o paciente apresentasse hipotensão. Outras terapias medicamentosas e decisão de alta hospitalar, determinadas pelas condições dos pacientes, foram decididas pelo médico responsável, que estava totalmente "cego" para o desfecho do estudo, incluindo os parâmetros clínicos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética institucional e consentimento livre e informado foi obtido antes da randomização.
O exame eletrocardiográfico dos pacientes foi realizado no equipamento de ECG disponível (ELI-250, Mortara Instruments, Wisconsin, EUA) na admissão e 24 horas após o inicio da administração. Os ECGs foram registrados a uma velocidade de 50 mm/segundo. A duração do complexo QRS foi medida manualmente com um paquímetro digital utilizando-se uma lupa, no ECG realizado na admissão. A duração do QRS foi determinada na única derivação que apresenta o mais longo QRS. A largura máxima do QRS em qualquer derivação foi medida da primeira à ultima onda cruzando a linha isoelétrica. Os dados eletrocardiográficos foram analisados por dois observadores independentes "cegos" para todos os outros dados dos pacientes e uma média de duas medidas foi aceita como o resultado final.
O exame ecocardiográfico dos pacientes foi realizado com equipamento de ultrassom disponível (GE-Vivid 4 com transdutor de 3,5 MHz, Wisconsin, EUA). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi medida através da regra de Simpson8. O exame foi realizado por dois ecocardiografistas, "cegos" para outros dados do estudo, 30 minutos antes e 24 depois do inicio da administração, e uma média de dois valores foi obtida em cada exame.
Os dados paramétricos foram expressos como médias (desvio-padrão) e dados categóricos como porcentagens. O
Sessenta pacientes incluídos no estudo foram randomizados em dois grupos. Dois pacientes morreram (devido à falha no sistema de bombeamento) durante as infusões de inotrópico, um em cada grupo. Os 58 pacientes remanescentes (levosimendana n=36, dobutamina n=22) foram submetidos a tratamento completo e avaliação estatística. Todos os pacientes apresentavam sintomas de classe funcional IV (NYHA) antes das infusões. No grupo total, 67,2 % eram do sexo masculino (n=39) e 32,8 % eram do sexo feminino (n=19). A idade média dos pacientes era de 66,4±9,2 anos (66,1±10,5 para levosimendana e 67,0±6,9 for dobutamina). Todos os pacientes apresentavam ritmo sinusal basal antes da administração de inotrópico e não houve alteração após a infusão. No grupo levosimendana, a média da duração basal do QRS era de 120,44±23,82 ms. Após a infusão, a média da duração do QRS diminuiu significativamente para 116,47±24.56 ms (p = 0,006) na 24ª hora. Por outro lado, a infusão de dobutamina não teve efeito significante na duração do QRS (
Após ambas as infusões, a FEVE em ambos os grupos aumentou. Os diâmetros sistólico e diastólico do VE não mostraram alteração significante em nenhum dos dois grupos (
A insuficiência cardíaca é uma das causas mais frequentes de morbidade e mortalidade em escala global. Apesar dos avanços nas terapias médicas e métodos cirúrgicos, sua prevalência continua a subir9. Tem sido demonstrado que a duração do complexo QRS é de importância prognóstica em pacientes com IC. Nesse grupo de pacientes, a duração prolongada do complexo QRS está associada com aumento do risco de mortalidade e morte cardíaca súbita. Bode-Schnurbus e cols.10 demonstraram diferença significante na mortalidade e morte cardíaca súbita em pacientes com IC que portavam cardioversor-desfibrilador implantável (CDI), quando comparados pelo prolongamento do QRS, definido como
Considerando os estudos mencionados acima, decidimos investigar os efeitos agudos da levosimendana na duração do QRS medido no ECG de superfície, em um grupo de pacientes com função ventricular esquerda gravemente comprometida. O medicamento causou um aumento na FEVE, como esperado (p = 0,003), com leve decréscimo no diâmetro diastólico do VE, sem significância. A duração do QRS, medida a partir do ECG de superfície, também diminuiu após a administração (120,44±23,82 ms
No estudo SURVIVE12, a levosimendana mostrou ser mais benéfica para pacientes recebendo terapia com beta-bloqueador. Pacientes com IC descompensada aguda apresentam maior risco de mortalidade e sugere-se utilizar agentes beta-bloqueadores. Há uma controvérsia em relação ao uso de inotrópicos beta-adrenérgicos, como a dobutamina. Em relação a essa questão, um estudo conduzido no Brasil14 mostrou que pacientes beta-adrenérgico-agonista resistentes responderam bem (55,8% dos pacientes) à administração de levosimendana. Esses dados são importantes para o uso de agentes inotrópicos em pacientes que recebem terapia com beta-bloqueador e são beta-adrenérgico-agonista resistentes.
Em termos de limitação, é possível especular uma ligação causal entre a diminuição relativa no tamanho do VE e o encurtamento da duração do QRS. Entretanto, não observamos tal alteração na duração do QRS entre pacientes recebendo dobutamina, os quais também exibiram melhoras quase iguais associadas com o VE. Dessa forma, sugerimos que este fato possa estar associado com as propriedades moleculares da levosimendana. Outra limitação é que, a largura basal do QRS é maior no grupo levosimendana do que no grupo dobutamina. O diâmetro diastólico médio basal do VE também é maior no grupo levosimendana, de forma que podemos afirmar que os pacientes recebendo levosimendana apresentavam IC levemente mais grave, e isso pode estar relacionado à diferença entre as durações basais do QRS. Por outro lado, em um grupo de pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica, o efeito da dobutamina pode ter tido dois aspectos. O efeito na fase inicial poder ser em direção ao encurtamento do complexo QRS durante os primeiros poucos minutos ou horas, devido ao fato de que regiões miocárdicas isquêmicas e não-isquêmicas provavelmente contrairiam de forma similar. Entretanto, regiões isquêmicas não conseguem manter contração adequada devido à estimulação beta-mimética prolongada; portanto, o efeito da fase tardia pode resultar em resposta inadequada, exatamente como aquelas observadas (resposta bifásica) durante a ecocardiografia de estresse com dobutamina. Isso levaria ao atraso da contração entre regiões miocárdicas. Entretanto, essa questão permanece uma limitação. Nesse estudo, as durações de PR e QT não foram mencionadas, não devido à falta de dados, mas por estar fora do objetivo desse estudo; portanto, esses poderiam ser utilizados em outro estudo, já que nosso objetivo foi examinar a possível relação entre contração celular miocárdica e despolarização, não a condução. Por isso, excluímos aqueles com bloqueio de ramo evidente, nos quais não é presumível esperar a reversão da duração do QRS após intervenção terapêutica, devido à destruição do sistema de condução.
Em conclusão, sugerimos que a administração de levosimendana, mas não de dobutamina, encurta a duração do QRS no ECG de superfície, possivelmente ao fornecer contração coletiva nas fibras do músculo do VE. O mecanismo molecular responsável por esse efeito ainda precisa ser esclarecido em estudos futuros, com um numero suficiente de pacientes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Osman Can Yontar Sivas Numune Hastanesi, Kardiyoloji Sivas-Turkiye - 58070 - Sivas E-mail:
Artigo recebido em 15/12/09; revisado recebido em 06/03/10; aceito em 26/05/10.
FUNDAMENTO: La levosimendana es un nuevo agente inotrópico que aumenta la contractibilidad cardíaca sin aumentar la captación celular de calcio, de forma de no causar sobrecarga de calcio y arritmias relacionadas. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la duración prolongada del QRS está asociada a un aumento en el riesgo de mortalidad y muerte súbita cardíaca. Cambios estructurales en el ventrículo izquierdo pueden llevar a la contracción asíncrona, causando atraso de conducción y un QRS prolongado en el ECG de superficie. OBJETIVO: EL objetivo del presente estudio fue comparar los efectos agudos de levosimendana y dobutamina en la duración del QRS en pacientes con IC grave y ritmo sinusal. MÉTODOS: 60 pacientes consecutivos con IC isquémica fueron incluidos en el estudio y randomizados en dos grupos para infusión de levosimendana (n=37) o dobutamina (n=23). 67,2 % eran hombres; la media de la edad era 66,4±9,2 para todos los pacientes. La duración basal del QRS en los grupos levosimendana y dobutamina fue 120,44±23,82 vs. 116,59±13,80 respectivamente. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) estaba disminuida en ambos grupos (23,15±8,3 vs. 24,56±7,5). RESULTADOS: En el grupo levosimendana, la duración del QRS disminuyó del valor basal para 116,47±24,56 ms (p=0,006), en cuanto no hubo diferencia significativa en el grupo dobutamina (p=0,605). Ambos medicamentos causaron un aumento en la FEVI, pero este fue significativo apenas en el grupo levosimendana (27,95±8,9 p=0,003 vs. 26,67±7,6, p=0,315). CONCLUSIÓN: El estudio sugiere que la administración de levosimendana, pero no de dobutamina, acorta la duración del QRS en el ECG de superficie, posiblemente por causar una contracción colectiva en las fibras del músculo del ventrículo izquierdo. La base molecular de ese efecto aun precisa ser aclarada.
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Correspondencia
Levosimendana es un nuevo agente inotrópico que mejora la contractibilidad cardíaca sin aumentar el consumo miocárdico de oxígeno. A diferencia de otros agentes inotrópicos, la levosimendana no aumenta la captación celular de calcio, de forma que no causa sobrecarga de calcio intracelular y arritmias relacionadas1. La levosimendana se liga al dominio N-terminal de la troponina C y estabiliza la molécula de troponina con subsecuente prolongación de su efecto en las proteínas contráctiles2. Estudios han demostrado que la infusión de 24 horas de levosimendana en pacientes con disfunción grave del ventrículo izquierdo mejora la función cardíaca y alivia síntomas, así como reduce morbilidad y mortalidad de corto plazo3-5.
Ha sido demostrado que la duración del complexo QRS es de importancia pronóstica en pacientes con insuficiencia cardíaca. En ese grupo de pacientes, la duración prolongada del complexo QRS está asociada con aumento del riesgo de mortalidad y muerte cardíaca súbita6. Un aumento gradual en mortalidad fue correlacionado con aumentos crecientes de prolongación del QRS. El aumento en la duración del QRS también fue correlacionado con la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI)7. Cambios estructurales en el VI pueden llevar a la contracción asíncrona, que resulta en atraso en la conducción y un QRS prolongado en el electrocardiograma (ECG) de superficie. En nuestro estudio, procuramos comparar los efectos agudos de la levosimendana y de la dobutamina en la duración del QRS, en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) grave y ritmo sinusal.
Un total de sesenta pacientes consecutivos en ritmo sinusal normal y IC isquémica, que presentaban síntomas de clase funcional III o IV (NYHA) y disfunción sistólica del VI fueron incluidos en el presente estudio después de obtención de su consentimiento libre e informado y divididos en dos grupos, con administración de levosimendana o dobutamina a criterio del médico responsable.
Los criterios de exclusión fueron gravidez y lactancia; infección aguda o crónica o enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio reciente (< 8 semanas) o isquemia miocárdica activa; presión arterial sistólica <85 mmHg, hipersensibilidad a la levosimendana o cualquiera de sus metabolitos, insuficiencia renal grave (creatinina >2,5 mg/dl), insuficiencia hepática, bloqueo atrioventricular de 2º o 3º grado, bloqueo evidente de rama, historia de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, insuficiencia cardíaca debido a cardiomiopatía restrictiva o hipertrófica o a enfermedad estenótica valvar no corregida. La investigación siguió los principios recomendados por la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento libre e informado para participar del estudio.
Los pacientes recibieron una dosis inicial de impregnación de levosimendana (3-6 μg/kg), y entonces una infusión continua de 0,1 μg/kg por minuto por 50 minutos; la tasa fue aumentada para 0,2 μg/kg por minuto por un período adicional de 23 horas, como tolerado. La dobutamina fue administrada a una dosis de 2.5 μg/kg; la tasa fue aumentada para 5 μg/kg, como tolerado, hasta completar 24 horas. Los pacientes también recibieron dosis similares y eficientes de inhibidores de ECA, betabloqueantes, furosemida y espironolactona antes de la admisión.
Durante la admisión, la dosis de furosemida fue fijada en 80 mg por día y no fue aumentada; además de eso, las dosis de los otros medicamentos no fueron alteradas.
El médico responsable por cada paciente decidió administrar el agente inotrópico. Todos los pacientes fueron sometidos a electrocardiografía (ECG) y ecocardiografía, antes y 24 horas después del inicio de la administración. Los pacientes estaban hospitalizados en la Unidad Coronaria y eran monitoreados a través de ECG, débito urinario de 24 horas y presión arterial. Además de eso, los exámenes de bioquímica de todos los pacientes fueron hechos antes y después de la administración del inotrópico. Durante las infusiones, ningún agente nefrotóxico fue permitido (la nesiritida no está disponible en el país), así como aumento en la dosis de diuréticos de alza (solamente la furosemida está disponible en el país) y alteración en la administración de fluidos intravenosos, a menos que el paciente presentase hipotensión. Otras terapias medicamentosas y decisión de alta hospitalaria, determinadas por las condiciones de los pacientes, fueron decididas por el médico responsable, que estaba totalmente "ciego" para el desenlace del estudio, incluyendo los parámetros clínicos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética institucional y consentimiento libre e informado fue obtenido antes de la randomización.
El examen electrocardiográfico de los pacientes fue realizado en el equipamiento de ECG disponible (ELI-250, Mortara Instruments, Wisconsin, EUA) a nivel basal y 24 horas después del inicio de la administración. Los ECGs fueron registrados a una velocidad de 50 mm/segundo. La duración del complejo QRS fue medida manualmente con un paquímetro digital utilizando una lupa, en el ECG realizado en la admisión. La duración del QRS fue determinada en el único electrodo que presenta el más largo QRS. El anchoa máximo del QRS en cualquier electrodo fue medido del primero al ultimo vector agudo cruzando la línea isoeléctrica. Los datos electrocardiográficos fueron analizados por dos observadores independientes "ciegos" para todos los otros datos de los pacientes y una media de dos medidas fue aceptada como el resultado final.
El examen ecocardiográfico de los pacientes fue realizado con equipamiento de ultrasonido disponible (GE-Vivid 4 con transdutor de 3,5 MHz, Wisconsin, EUA). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue medida a través de la regla de Simpson8. EL examen fue realizado por dos ecocardiografistas, "ciegos" para otros datos del estudio, 30 minutos antes y 24 después del inicio de la administración y una media de dos valores fue obtenida en cada examen.
Los datos paramétricos fueron expresados como medias (desvío-estándar) y datos categóricos como porcentajes. El
Sesenta pacientes incluidos en el estudio fueron randomizados en dos grupos. Dos pacientes murieron (debido a falla en el sistema de bombeo) durante las infusiones de inotrópico, uno en cada grupo. Los 58 pacientes remanecientes (levosimendana n=36, dobutamina n=22) fueron sometidos a tratamiento completo y evaluación estadística. Todos los pacientes presentaban síntomas de clase funcional IV (NYHA) antes de las infusiones. En el grupo total, 67,2 % eran del sexo masculino (n=39) y 32,8 % eran del sexo femenino (n=19). La edad media de los pacientes era de 66,4±9,2 años (66,1±10,5 para levosimendana y 67,0±6,9 para dobutamina). Todos los pacientes presentaban ritmo sinusal basal antes de la administración de inotrópico y no hubo alteración después de la infusión. En el grupo levosimendana, la media de la duración basal del QRS era de 120,44±23,82 ms. Después de la infusión, la media de la duración del QRS disminuyó significativamente para 116,47±24.56 ms (p = 0,006) en la 24ª hora. Por otro lado, la infusión de dobutamina no tuvo efecto significativo en la duración del QRS (
Después de ambas infusiones, la FEVI en ambos grupos aumentó. Los diámetros sistólico y diastólico del VI no mostraron alteración significativa en ninguno de los dos grupos (
La insuficiencia cardíaca es una de las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en escala global. A pesar de los avances en las terapias médicas y métodos quirúrgicos, su prevalencia continúa a subir9. Ha sido demostrado que la duración del complexo QRS es de importancia pronóstica en pacientes con IC. En ese grupo de pacientes, la duración prolongada del complexo QRS está asociada con aumento del riesgo de mortalidad y muerte cardíaca súbita. Bode-Schnurbus et al10 demostraron diferencia significativa en mortalidad y muerte cardíaca súbita en pacientes con IC que portaban cardioversor desfibrilador implantable (CDI) cuando fueron comparados por la prolongación del QRS, definido como
Considerando los estudios anteriores mencionados encima, decidimos investigar los efectos agudos de la levosimendana en la duración del QRS medido en el ECG de superficie, en un grupo de pacientes con función ventricular izquierda gravemente comprometida. El medicamento causó un aumento en la FEVI, como esperado (p = 0,003), con leve disminución en el diámetro diastólico del VI, sin significación. La duración del QRS, medida a partir del ECG de superficie, también disminuyó después de la administración (120,44±23,82 116,47±24,56, p = 0,006). Una posible explicación para ese nuevo efecto puede ser una propiedad singular de la levosimendana, que permite al miocardio contraerse como un sincicio a través de la mejora de la utilización del calcio. En nuestro grupo de estudio, no observamos ninguna arritmia o efecto hipotensivo, en su mayoría asociados con una dosis de impregnación que resulta en arritmia y posiblemente, en complicaciones fatales después de la infusión12. Creemos que ese hallazgo aun no fue investigado en su totalidad13 y que podría valer la pena una investigación más profunda dentro de ese concepto.
En el estudio SURVIVE12, la levosimendana mostró ser más benéfica para pacientes recibiendo terapia con betabloqueante. Pacientes con IC descompensada aguda presentan mayor riesgo de mortalidad y se sugiere utilizar agentes betabloqueantes. Hay una controversia en relación al uso de inotrópicos betaadrenérgicos, como la dobutamina. En relación a esa cuestión, un estudio conducido en el Brasil14 mostró que pacientes beta-adrenérgico-agonista resistentes respondieron bien (55.8% de los pacientes) a la administración de levosimendana. Esos datos son importantes para el uso de agentes inotrópicos en pacientes que reciben terapia con betabloqueante y son beta-adrenérgico-agonista resistentes.
En términos de limitación, es posible especular una ligación causal entre la disminución relativa en el tamaño del VI y el acortamiento de la duración del QRS. Entre tanto, no observamos tal alteración en la duración del QRS entre pacientes recibiendo dobutamina, los cuales también exhibieron mejoras casi iguales asociadas con el VI. De esa forma, sugerimos que este hecho pueda estar asociado con las propiedades moleculares de la levosimendana. Otra limitación es que, el ancho basal del QRS es mayor en el grupo levosimendana que en el grupo dobutamina. El diámetro diastólico medio basal del VI también es mayor en el grupo levosimendana, de forma que podemos afirmar que los pacientes recibiendo levosimendana presentaban IC levemente más grave, a cierta extensión, y eso puede estar relacionado a la diferencia entre las duraciones basales del QRS. Por otro lado, en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica, el efecto de la dobutamina puede haber tenido dos aspectos. Por otro lado, en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica, el efecto de la dobutamina puede tener dos fases. El efecto en la fase inicial poder ser en dirección al acortamiento del complexo QRS durante los primeros pocos minutos u horas, debido al hecho de que regiones miocárdicas isquémicas y no isquémicas probablemente contraerían de forma similar. Entre tanto, regiones isquémicas no consiguen mantener tiempo aumentado de contracción debido a la estimulación beta-mimética prolongada; por lo tanto, el efecto de la fase tardía puede resultar en respuesta inadecuada, exactamente como aquellas observadas (respuesta bifásica) durante la ecocardiografia de estrés con dobutamina. Eso llevaría al atraso de la contracción entre regiones miocárdicas. Entre tanto, esa cuestión permanece siendo una limitación. En este estudio, las duraciones de PR y QT no fueron mencionadas, no debido a la falta de datos, mas por que está fuera del objetivo de este estudio; por lo tanto, esos podrían ser utilizados en otro estudio, ya que nuestro objetivo fue examinar la posible relación entre contracción celular miocárdica y despolarización, no la conducción. Por eso, excluimos aquellos con bloqueo de rama evidente, en los cuales no es presumible esperar la reversión de la duración del QRS después de intervención terapéutica, debido a la destrucción del sistema de conducción.
En conclusión, sugerimos que la administración de levosimendan, pero no de dobutamina, acorta la duración del QRS en el ECG de superficie, posiblemente al proveer contracción colectiva en las fibras del músculo del VI. El mecanismo molecular responsable por ese efecto aun precisa ser aclarado en estudios futuros, con un número suficiente de pacientes.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
BACKGROUND: Levosimendan is a novel inotropic agent that enhances cardiac contractility without increasing cellular calcium intake, so that it is not supposed to cause intracellular calcium overload and related arrhythmias. In patients with heart failure, prolonged QRS duration is associated with increased risk of mortality and sudden cardiac death. Structural changes in the left ventricle may lead to asynchronous contraction, causing conduction delay and a prolonged QRS on the surface electrocardiogram. OBJECTIVE: We aimed to compare the acute effects of levosimendan and dobutamine on QRS duration in patients with severe heart failure and sinus rhythm. METHODS: Sixty consecutive patients with ischemic heart failure were enrolled for the study and randomized into two groups for levosimendan (n=37) or dobutamine (n=23) infusions. 67.2 % were male; mean age was 66.4±9.2 years for all patients. Baseline QRS durations in levosimendan and dobutamine groups were, 120.44 ± 23.82 ms vs 116.59 ± 13.80 ms respectively. Baseline ejection fractions were both depressed (23.15 ± 8.3% vs 24.56 ± 7.5%). RESULTS: In the levosimendan group, QRS duration shortened from baseline value to 116.47 ± 24.56 msec (p=0.006), whereas dobutamine group showed no significant change (p=0.605). Both drugs caused an increase in ejection fraction, but only the levosimendan group showed significance (27.95 ± 8.9% p=0.003 vs 26.67 ± 7.6%, p=0.315). CONCLUSION: We suggest that the administration of levosimendan, not dobutamine, shortens QRS duration on the surface ECG, possibly by means of providing collective contraction in the left ventricle muscle fibers. The molecular basis of this effect remains to be clarified.
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METHODS: Sixty consecutive patients with ischemic heart failure were enrolled for the study and randomized into two groups for levosimendan (n=37) or dobutamine (n=23) infusions. 67.2 % were male; mean age was 66.4±9.2 years for all patients. Baseline QRS durations in levosimendan and dobutamine groups were, 120.44 ± 23.82 ms
Levosimendan is a novel inotropic agent that improves cardiac contractility without increasing myocardial oxygen consumption. Unlike other inotropic agents, levosimendan does not increase cellular calcium intake, so that it does not cause intracellular calcium overload and related arrhythmias1. Levosimendan binds to the N-terminal domain of troponin C and stabilizes the troponin molecule with subsequent prolongation of its effect on contractile proteins2. Studies have shown that 24-h infusion of levosimendan in patients with severe left ventricular dysfunction improves cardiac functions and relieves symptoms, as well as decreased short-term morbidity and mortality3-5.
The QRS complex duration has been shown to be of prognostic importance in patients with heart failure. In this group of patients, prolonged QRS duration is associated with increased risk of mortality and sudden cardiac death6. A graded increase in mortality was correlated with ascending degrees of QRS prolongation. Increase in QRS duration is also correlated with impaired left ventricle systolic function7. Structural changes in the left ventricle may lead to asynchronous contraction, yielding conduction delay and a prolonged QRS on the surface electrocardiogram (ECG). In our study, we aimed to compare the acute effects of levosimendan and dobutamine on QRS duration in patients with severe heart failure and sinus rhythm.
A total of sixty consecutive patients in normal sinus rhythm with ischemic heart failure presenting New York Heart Association class III or IV symptoms and left ventricular systolic dysfunction of ischemic origin were enrolled into our study after giving their informed consent and assigned to levosimendan or dobutamine administration at the discretion of their primary physician. Exclusion criteria were: pregnancy and lactation; acute or chronic infectious or inflammatory diseases, recent myocardial infarction (< 8 weeks) or active myocardial ischemia; systolic blood pressure < 85 mmHg, hypersensitivity to levosimendan or any of its metabolites, severe renal failure (creatinine > 2.5 mg/dl), hepatic failure, 2nd or 3rd-degree atrioventricular blocks, overt bundle branch blocks, history of ventricular tachycardia or ventricular fibrillation, heart failure due to restrictive or hypertrophic cardiomyopathy or to uncorrected stenotic valvular disease. The investigation conforms to the principles outlined in the Declaration of Helsinki.
Patients received a loading dose of levosimendan (3 to 6 μg/kg) followed by a continuous infusion of 0.1 μg/kg per minute for 50 minutes; the rate was increased to 0.2 μg/kg per minute for an additional 23 hours as tolerated. Dobutamine was given at a 2.5 μg/kg, rate, which was subsequently increased to 5 μg/kg as tolerated, up to a 24-hour-period. Patients were also receiving similar and efficient doses of ACE-inhibitors, beta blockers, furosemide and spironolactone before admission. During admission the furosemide dose was fixed at 80 mg per day and was not increased. Moreover, other drugs' doses were not allowed to change.
Each patient's primary physician decided to administer the inotropic agent. All the patients were submitted to electrocardiography and echocardiography, before and 24 hours after the start of administration. Patients were hospitalized at coronary care unit and were monitored by means of ECG, 24-hour urine output, blood pressure. Additionally, all patients' biochemical work up was performed before and after the inotrope administration. During infusions, no nephrotoxic agent was allowed (nesiritide is not available in the country) and no increase in the dose of continuous loop diuretics (only furosemide is available in the country), as well as no change in the intravenous fluid administration, unless the patient had hypotension, were allowed. Other drug therapy and discharge decisions, determined by patient's status, were left to the discretion of the primary physicians, who were totally blinded to the study outcomes, including clinical parameters. The study was approved by the institutional ethics committee and written informed consent was obtained before randomization.
Patients' electrocardiographic examination was performed with the available ECG equipment (ELI-250, Mortara Instruments, Wisconsin, USA) at baseline and 24 hours after the start of the administration. ECGs were recorded at a speed of 50 mm/second. QRS duration was measured manually using a digital caliper and magnifying lens in the electrocardiograms performed on admission. QRS duration was determined in the single lead which had the longest QRS. Maximal QRS width in any lead was measured from the first to the last sharp vector crossing the isoelectric line. Electrocardiographic data were analyzed by 2 independent observers blinded to all other patient's data, and an average of two measurements was accepted as final result.
Patients' echocardiographic examination was performed with available ultrasound equipment (GE-Vivid 4 with a 3.5 MHz transducer, Wisconsin, USA) Left ventricular ejection fraction (LVEF) was measured by Simpson's rule8. Examination was performed by two blinded echocardiographists, thirty minutes before and twenty four hours after the start of the administration and an average of two values were obtained for each examination.
Parametric data were expressed as means (Standard deviation) and categorical data as percentages. SPSS 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) was used to perform statistical procedures. Independent parametric data were evaluated by Mann Whitney U test. Temporal change of parametric data was evaluated by Wilcoxon's signed rank test, and categorical data via Chi square test. Correlation was evaluated by Spearman's correlation test. A p value
Sixty patients were enrolled in the study and randomized into two groups. Two patients died (due to pump failure) during inotrope infusions, one for each group. The remaining fifty-eight patients (levosimendan n=36, dobutamine n=22) underwent complete treatment and statistical evaluation. All patients had NYHA Class IV symptoms before the infusions. In the whole group, 67.2 % were male (n: 39), 32.8 % were female (n: 19). Mean age for all patients was 66.4±9.2 years (66.1±10.5 for levosimendan, 67.0±6.9 for dobutamine). All patients' baseline rhythms were sinus before inotrope administration, with no alteration after that. In the levosimendan group, baseline mean QRS duration was 120.44±23.82 ms. Following infusion, mean QRS duration significantly decreased to 116.47±24.56 ms (p = 0.006) on the 24th hour. On the other hand, dobutamine infusion yielded no significant effect on QRS duration (
After both infusions, ejection fractions in both groups increased. Left ventricular systolic and diastolic diameters did not show any significant change in both groups (
Heart failure is one of the most frequent causes of morbidity and mortality in a global scale. Despite improvements in medical therapies and surgical methods, its prevalence keeps rising9. QRS duration complex has been shown to be of prognostic importance in patients with heart failure. In this group of patients, prolonged QRS duration is associated with increased risk of mortality and sudden cardiac death. Bode-Schnurbus et al10 showed significant mortality and sudden cardiac death difference in patients with heart failure who had implantable cardioverter-defibrillators when compared by QRS prolongation, defined as
In the light of the aforementioned studies, we decided to investigate the acute effects of levosimendan on QRS duration measured in surface ECG, in a group of patients who had severely depressed left ventricle functions. The drug caused an increase in left ventricle ejection fraction, as expected (p = 0.003), with a mild decrease in left ventricle diastolic diameters, without significance. QRS duration measured in surface ECG was also found to be decreased after drug administration (120.44±23.82 ms
In the SURVIVE12 study, levosimendan showed greater benefit in patients who received beta blocker therapy. Patients with acutely decompensated heart failure carry high risk for mortality and the use of beta blocking agents was suggested. This is a controversy regarding the use of beta adrenergic inotropes like dobutamine. Regarding this issue, a study in Brazil14 showed that beta adrenergic agonist-resistant patients responded well (55.8% of patients) to levosimendan administration. These data are important regarding the use of inotropic agents in patients who receive beta-blocker therapy and are beta-adrenergic agonist-resistant.
In terms of limitations, it is possible to speculate a causal link between relative decrease in left ventricular size and shortening of QRS duration. However, we did not observe such change in QRS duration among patients in the dobutamine arm, which also yielded almost similar improvements associated with the left ventricle. Hence, we suggest this could possibly be associated with the molecular properties of levosimendan. Another limitation is that baseline QRS width is greater in levosimendan group than dobutamine group. The baseline mean left ventricle diastolic diameter is also greater in the levosimendan group, so we may claim that levosimendan patients had slightly more severe heart failure to a certain degree and this may be related to the difference between baseline QRS durations. On the other hand, among a group of patients with ischemic heart failure, effect of dobutamine might have two phases. Effect at the initial phase might be towards the side of QRS shortening during the first few minutes or hours, because ischemic and nonischemic myocardial regions would probably contract to similar extent. However, ischemic regions cannot sustain increased contraction tempo due to extended beta mimetic stimulation; therefore the latter phase effect might result with poorer response than first phase just like those seen (biphasic response) during dobutamine stress echocardiography. This would lead contraction delay between myocardial regions.". However, this issue remains as a limitation. In this study, PR and QT durations were not mentioned, not because of lack of data, but because it is beyond the aim of this study; hence these could be a matter of another study, as we aimed to assess the possible relationship between myocardial cellular contraction and depolarization, not the conduction. That is the reason why we excluded those with overt bundle branch block, in whom it is not reasonable to expect to revert the QRS duration up on therapeutic interventions, due to established destruction of the conduction system.
In conclusion, we suggest that the administration of levosimendan, but not dobutamine, shortens QRS duration in the surface ECG, possibly by means of providing collective contraction in the left ventricle muscle fibers. The molecular mechanism responsible for this effect remains to be clarified with further trials enrolling a sufficient number of patients.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.