FUNDAMENTO: A associação entre o uso de anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) e insuficiência renal aguda ou crônica é bem documentada, mas evidências sobre a associação entre AINEs e nefropatia induzida por contraste (NIC) não são encontradas na literatura. OBJETIVO: Avaliar uma possível associação entre AINEs e NIC. MÉTODOS: Em um estudo de coorte, através da entrevista clínica de pacientes que foram submetidos à cateterização cardíaca, analisamos o uso de AINEs e sua associação com desenvolvimento de NIC, através da alteração dos níveis de creatinina sérica ou taxa de filtração glomerular em 48 ou 72 horas. RESULTADOS: No período de julho de 2005 a julho de 2006, 236 pacientes foram incluídos no estudo, dos quais 29 foram posteriormente excluídos. A incidência de NIC foi 10,37% (20 de 207) e 42% dos pacientes estavam recebendo AINEs até o momento da avaliação. Não houve associação entre o uso de AINEs e o desenvolvimento de NIC com OR de 1,293; IC95% (0,46-4,2). O estudo detectou fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de NIC, tais como diabete, com OR de 2,77; IC95% (1,05-7,47) e insuficiência renal crônica com OR de 3,48; IC95% (1,1-11,07) e também sugeriu uma ação protetora da hidratação com solução salina com OR de 0,166; IC95% (0,03-0,92). CONCLUSÃO: Com base nos dados obtidos, concluímos que não houve associação entre NIC e uso prévio de AINEs, pelo menos com um OR > 2,85, o qual nossa amostra detectou.
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Meios de contraste tem sido cada vez mais utilizados no mundo todo, não somente para diagnóstico, mas também para procedimentos radiológicos intervencionistas. Tem sido estimado que em países ocidentais mais de 6.000 cateterizações diagnósticas e 2.000 cateterizações terapêuticas sejam realizadas anualmente por milhão de habitantes1. Em paralelo com essas observações, a prevalência de nefropatia induzida por contraste (NIC) também tem aumentado2. Essa é a terceira maior causa de insuficiência renal adquirida em hospital nos dias atuais3 e está associada com hospitalização prolongada, potencial necessidade de terapia de reposição renal e aumento da mortalidade4. A incidência de NIC na população em geral tem sido relatada como sendo menor que 2%5. Entretanto, em pacientes de alto risco, tais como aqueles com doença renal crônica, diabete melito, insuficiência cardíaca congestiva e idade avançada, sua incidência pode atingir 20 a 30%6,7.
Muitas variáveis tem sido identificadas como potenciais fatores de risco para o desenvolvimento de NIC, com variáveis níveis de evidências. Taxas de filtração glomerular (TFG) baixas pré-existentes e diabete melito5,8-10 compartilham as evidências mais fortes como grandes fatores de risco. Entretanto, idade11, gênero, volume de infusão do meio de contraste9,11,12 e osmolaridade8,12-18, uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)19, doença arterial periférica e infarto agudo do miocárdio tem sido associados com o desenvolvimento de NIC4,20,21.
Embora não haja prova clinica de que anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) aumentam o risco de NIC, sua bem documentada nefrotoxicidade em ambientes clínicos22-25 e experimentais26-28 sugere uma possível associação. Analisamos essa questão através do estudo de uma coorte de pacientes internados que foram submetidos a cateterização cardíaca em um hospital universitário terciário, em quem o uso de AINEs foi avaliado como possível fator de risco para o desenvolvimento de NIC.
Conduzimos um estudo de coorte observacional, prospectivo, dos quais todos os pacientes com mais de 18 anos de idade, hospitalizados para a realização de cateterização cardíaca em nosso hospital terciário universitário de julho de 2005 a julho de 2006 foram convidados a participar. Consentimento livre e informado foi obtido de todos os pacientes antes da inclusão no estudo. Excluímos do estudo pacientes que haviam recebido meio de contraste iodado nos dez dias anteriores à cateterização cardíaca. Além disso, excluímos do estudo pacientes que receberam qualquer forma de terapia de reposição renal na época da avaliação.
A associação entre o uso de AINEs e o desenvolvimento de NIC foi avaliada através de uma entrevista clínica e revisão dos dados do registro médico. A entrevista foi conduzida com cada paciente logo após a cateterização cardíaca; foi perguntado aos pacientes sobre o uso prévio específico de AINEs, incluindo a quantidade e o período de uso dos mesmos. Fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de NIC foram registrados: idade maior que 75 anos; sexo masculino, diabete melito, insuficiência renal crônica (creatinina sérica > 1,5 mg/dl), desidratação, insuficiência cardíaca congestiva, ataque cardíaco agudo nas ultimas 24 horas, anemia (definida pelos critérios da Organização Mundial de Saúde - OMS), histórico de doença arterial periférica, osmolaridade e volume do meio de contraste, uso de balão intra-aórtico, cateterização de emergência, e histórico de hipertensão.
O uso de solução salina ou de bicarbonato prescrito pelos médicos assistentes também foi registrado, já que ambas as soluções possuem uma ação protetora6,7,29,30. Também registramos os uso de qualquer outro medicamento na época da cateterização cardíaca.
Todos os pacientes foram acompanhados por 72 horas após a cateterização cardíaca. A creatinina sérica foi medida antes da cateterização e 48 e 72 horas após o procedimento. Um único laboratório central realizou todas as análises. O desfecho primário foi um aumento > 0,5 mg/dl (> 44 μmol/l) ou um aumento de 25% na creatinina sérica acima dos níveis basais em 48 ou 72 horas após a administração do contraste31.
O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de bioética da instituição, o qual está de acordo com os princípios declarados na Declaração de Helsinki revisada.
O tamanho da amostra foi calculado com base em uma taxa estimada de 25% de exposição a AINEs e uma incidência estimada de 15% de NIC. Um mínimo de 212 indivíduos seria então necessário para alcançar um odds ratio (OR) de 3 ou mais, com um erro alfa de 5% ou menos e um poder estatístico de 80%.
Os dados foram digitados no banco de dados EPIDATE (EPI-INFO) duas vezes, por dois investigadores diferentes, a fim de minimizar erros de digitação; 33 erros foram encontrados e subsequentemente corrigidos. Os dados foram analisados através do
No total, 236 indivíduos foram incluídos no estudo. Vinte e nove pacientes (12,2%) foram excluídos da analise, pois receberam alta antes das 72 horas do seguimento. Um total de 207 pacientes foram considerados elegíveis para análise de dados. A
A análise bruta mostrou que os níveis basais de creatinina nos grupos com e sem uso documentado de AINEs eram 1,180 mg/dl e 1,274 mg/dl, respectivamente (pα=0,138); níveis de pico de creatinina após 48 horas eram 1,197 mg/dl e 1,359 mg/dl (pα= 0.02) e após 72 horas eram 1,197 mg/dl e 1,357 mg/dl (pα=0,046), respectivamente, o que sugere uma possível ação protetora dos AINEs nos níveis de creatinina sérica. Não houve uma correlação linear entre o uso de AINEs e a alteração nos níveis de creatinina sérica ao longo do tempo (basal para 48 e 72 horas).
A incidência geral de NIC foi de 10,37% (20 de 207 pacientes) em nossa amostra. Nenhuma associação foi observada entre o uso de AINEs e o desenvolvimento de NIC (OR=1,293; IC95%: 0,416 - 4,02).
Realizamos uma análise multivariada através de regressão linear múltipla para avaliar os fatores de risco para alteração nos níveis de creatinina após 48 e 72 horas, incluindo: níveis basais de creatinina, idade do paciente, tempo de uso dos AINEs, volume do meio de contraste, pressão sistólica e diastólica e hematócrito (todas as variáveis tinham distribuição normal). Uma forte correlação positiva foi encontrada entre os níveis basais de creatinina e os níveis alterados de creatinina após 48 e 72 horas, com respectivos valores beta de 0,781 (pα <0,001) e 0,786 (pα <0.001) (
Também realizamos uma análise multivariada dos fatores de risco para o desenvolvimento de NIC depois de 72 horas (
Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) são alguns dos medicamentos mais frequentemente prescritos no mundo todo. Um estudo realizado em 1999 estimou que mais de 18,5 milhões de prescrições de AINEs haviam sido feitas na Inglaterra e no País de Gales durante aquele ano. O custo estimado dessas prescrições tinha sido de £ 170 milhões naquela época, não considerando a eventual necessidade concomitante de agentes gastro-protetores32. Um estudo canadense sugeriu que para cada dólar gasto com AINEs, outros 0,66 centavos eram gastos para o tratamento de efeitos colaterais secundários33. No Reino Unido, o custo anual da toxicidade dos AINEs em pacientes com artrite reumatóide (AR) tem sido estimado em £58 milhões34. Além disso, aproximadamente 10.000 hospitalizações e 2.000 mortes ocorrem a cada ano no Reino Unido devido a efeitos colaterais relacionados à AINEs no tratamento de dor musculoesquelética35. Os COXIBS podem ter um perfil de segurança gastrointestinal maior quando comparados aos AINEs não-seletivos36; entretanto, todos os tipos de AINEs tem sido consistentemente associados com o desenvolvimento de insuficiência renal aguda ou crônica22. O uso de AINEs não está claramente associado com um aumento no risco de NIC na literaturas médica. Como esses agentes são intrinsecamente nefrotóxicos, poderia haver uma ação sinergística com os agentes de contraste no desenvolvimento de NIC. Entretanto, esse não é sempre o caso. Mieloma múltiplo (uma causa conhecida de disfunção renal) sempre foi considerado um fator de risco para NIC, mas estudos recentes mostraram que o risco somente está aumentado em pacientes com mieloma com nefropatia pré-existente37. Um estudo prévio sobre o risco de desenvolvimento de NIC detectou apenas uma tendência (pα=0,07) para o uso de AINEs38.
A porcentagem de pacientes usando AINEs em nossa população do estudo era alta, o que está de acordo com a literatura publicada. Isso pode ser explicado pelo fato de que estudamos pacientes internados de um hospital terciário, muitos deles com múltiplas co-morbidades. Nossa amostra aparentemente foi consistente com a de outros estudos, pois tinha poder estatístico suficiente para demonstrar uma associação positiva entre os fatores de risco conhecidos (diabete, insuficiência renal crônica) e NIC.
As análises univariadas mostraram uma associação inversa entre o uso de AINEs e um aumento nos níveis séricos de creatinina. Entretanto, essa associação não persistiu na análise multivariada.
A falta de associação entre o uso de AINEs e NIC pode ser explicada por várias razões. Estudos de coorte necessitam de mais indivíduos a fim de manter suficiente poder estatístico para demonstrar uma associação presumida quando há uma baixa incidência de eventos. Encontramos uma incidência de NIC mais baixa do que esperávamos e isso pode ser uma das razões para justificar o desfecho. Atualmente, há uma grande preocupação sobre a prevenção de NIC em pacientes submetidos a cateterização cardíaca. Em nosso estudo, por exemplo, não encontramos pacientes hipotensivos ou hipovolêmicos durante o exame. Entretanto, podemos estimar com segurança que não há qualquer associação entre o uso de AINEs e o desenvolvimento de NIC com um OR
Outra possível explicação para nossos achados é que as lesões renais produzidas pelos agentes de contraste e pelos AINEs são distintas, não necessariamente produzindo um efeito sinérgico39. Enquanto a disfunção renal secundária ao meio de contraste é causada por uma exposição direta ao meio1, as lesões por AINEs são produzidas em situações fisiológicas específicas, tais como hipovolemia e hiponatremia27,29, nas quais a perfusão renal é amplamente dependente do sistema prostaglandina.
Em nosso estudo, observamos o mesmo efeito protetor da solução salina descrito por outros estudos populacionais40. É bem possível que a administração de solução salina em > 80% de nossos pacientes tenha influenciado as baixas taxas de nefropatia induzida por contraste. Entretanto, considerando que um estudo prospectivo randomizado de grande porte avaliando a hidratação deliberada
O mesmo poderia ser dito em relação ao efeito protetor limítrofe do bicarbonato de sódio em nossa amostra.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Luciano Passamani Diogo pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.
Correspondência: Luciano Passamani Diogo Av. Ipiranga 6690 cj 607 - Jardim Botânico 90610-000 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/03/09; revisado recebido em 01/03/10; aceito em 24/03/10.
BACKGROUND: The association between the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acute or chronic renal failure is well documented, but evidence of such association between NSAIDs and Contrast-Induced Nephropathies (CIN) is not found in the indexed literature. OBJECTIVE: To evaluate the possible association between NSAIDs and CIN. METHODS: In a cohort study, through clinical interviews of patients that underwent cardiac catheterization, we analyzed the use of NSAIDs and its association with the development of CIN, through alterations in serum creatinine or glomerular filtration rate in 48 or 72 hours. RESULTS: From July 2005 to July 2006, 236 patients were enrolled in the study, of which 29 were later excluded. The incidence of CIN was 10.37% (20 of 207) and 42% of the patients were using NSAIDs until the moment of the evaluation. There was no association between the use of NSAIDs and the development of CIN with OR of 1.293 95% CI (0.46-4.2). The study detected known risk factors for the development of CIN, such as diabetes with OR of 2.77 95%CI (1.05-7.47) and chronic renal failure with OR 3.48 95%CI (1.1-11.07). A protective action of saline solution hydrationis also suggested, with OR of 0.166 95%CI (0.03-0.92). CONCLUSION: Based on the data obtained, we conclude that there was no association between CIN and previous use of NSAIDs, at least with an OR higher then 2.85, which our sample detected.
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The use of contrast media has increased worldwide, not only for diagnosis, but also for interventional radiology procedures. It has been estimated that in western countries over 6,000 diagnostic and 2,000 therapeutic cardiac catheterizations are performed yearly per million inhabitants1. In parallel with these observations, the prevalence of contrast-induced nephropathy (CIN) has also risen2. It is currently the third leading cause of hospital-acquired renal failure3 and is associated with prolonged hospitalization, potential need for renal replacement therapy and increased mortality4. The incidence of CIN in the general population has been reported to be less than 2%5. However, in high-risk patients, such as those with chronic renal impairment, diabetes mellitus, congestive heart failure and older age, its incidence may reach up to 20-30 %6,7.
Many variables have been identified as potential risk factors for the development of CIN, with varying levels of evidence. Preexistent low glomerular filtration rate (GFR) and diabetes mellitus5,8-10 share the strongest evidence as major risk factors. However, age11, gender, contrast medium infused volume9,11,12 and osmolarity8,12-18, use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors19, peripheral artery disease and acute myocardial infarction have also been associated with the development of CIN4,20,21.
Although there is no clinical proof that non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) increase the risks of CIN, their well documented nephrotoxicity, both in clinical22-25 and experimental26-28 settings suggest a possible association. We approached this issue by studying a cohort of inpatients who underwent cardiac catheterization at a tertiary university hospital, in whom the use of NSAIDs was evaluated as a possible risk factor for the development of CIN.
We conducted a prospective, observational cohort study, in which all patients older than eighteen years old, who had been hospitalized to undergo cardiac catheterization at our tertiary university hospital from July, 2005 to July, 2006 were asked to participate. Written informed consent was obtained from each patient before enrollment. Patients who had received any intravenous iodinated contrast medium within the previous ten days of the cardiac catheterization were excluded from the study. Additionally, patients receiving any form of renal replacement therapy at the time of the evaluation were also excluded from the study.
The association between the use of NSAIDs and the development of CIN was evaluated through a clinical interview and review of the medical record data. The interview was conducted with every patient soon after cardiac catheterization; patients were questioned about the previous use of specific NSAIDs, including the amount and period of use. Known risk factors for the development of CIN were registered: age over 75 years, male gender, diabetes mellitus, chronic renal failure (serum creatinine over 1.5 mg/dl), dehydration, congestive heart failure, acute heart attack within the last 24 hours, anemia (defined by World Health Organization - WHO criteria), history of peripheral artery disease, osmolarity and volume of the contrast media, the use of an intra-aortic balloon, emergency catheterization and history of hypertension. The use of saline or bicarbonate solutions prescribed by the medical assistants was also registered, since both may have a protective action6,7,29,30. We also recorded the use of any other drugs at the time of the cardiac catheterization.
All patients were followed for 72 hours after cardiac catheterization. Serum creatinine was measured before catheterization and repeated 48 and 72 hours after the procedure. A single central laboratory performed all analyses. The primary endpoint was an increase of >0.5 mg/dl (>44 μmol/L) or a 25% increase in serum creatinine above baseline levels within 48 or 72 hours after contrast administration31.
The study protocol was approved by the bioethics committee of our institution, which is in accordance with the principles stated in the revised Helsinki Declaration.
Sample size was calculated based on an estimated 25% rate of exposure to NSAIDs and on an estimated 15% incidence of CIN. A minimum of 212 subjects would thus be necessary to perceive an odds ratio of three or more, with an alpha error of 5% or less and a statistical power of 80%.
Data were entered on EPIDATE (EPI-INFO) database twice, by two separate investigators in order minimize typing errors; thirty-three mismatches were found and subsequently corrected. Data were analyzed with the Statistical Package for Social Sciences v.12. Analysis of the increase in serum creatinine levels from baseline to those obtained at 48 or at 72 hours after the evaluation was performed with the use of a multiple linear regression, as the distribution of the variables was normal. Categorical or dichotomized data were analyzed by logistic regression in a stepwise backward model.
Overall, 236 subjects were enrolled in the study. Twenty-nine patients (12.2%) were excluded from the analysis because they were discharged before 72 hours of follow up. A total of 207 patients were eligible for data analysis.
The crude analysis showed that mean creatinine levels at baseline in the groups with and without documented use of NSAIDs were 1.180 mg/dl and 1.274 mg/dl, respectively (pα=0.138); peak creatinine levels at 48 hours were 1.197 mg/dl and 1.359 mg/dl (pα= 0.02) and at 72 hours were 1.197 mg/dl and 1.357 mg/dl (pα=0.046), respectively, which suggests a possible protective action of NSAIDs on serum creatinine levels. There was no linear correlation between use of NSAIDs and the change in serum creatinine levels across time (baseline to 48 and 72 hours).
The overall incidence of CIN was 10.37% (20 of 207 patients) in our sample. No association between the use of NSAIDs and the development of CIN was found (OR=1.293; 95%CI: 0.416 - 4.02).
We performed a multivariate analysis by multiple linear regression to evaluate risk factors for altered creatinine levels at 48 and 72 hours, including: serum creatinine levels at baseline, patient age, time of NSAIDs use, contrast volume, systolic and diastolic pressure, and hematocrit (all variables had a normal distribution). A strong positive correlation was found between baseline serum creatinine levels and altered serum creatinine levels at 48 and 72 hours, with respective beta values of 0.781 (pα < 0.001) and 0.786 (pα < 0.001) (
We also performed a multivariate analysis of risk factors for the development of CIN over 72 hours (
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are some of the most frequently prescribed drugs worldwide. A study performed in 1999 estimated that over 18.5 million courses of NSAIDs were prescribed in England and Wales during that year. The estimated cost of these prescriptions was £ 170 million at that time, not considering the eventual need for concomitant gastro-protective agents32. A Canadian study suggested that for every dollar spent with NSAIDs, another 0.66 were spent for the treatment of secondary side effects33. In the United Kingdom (UK), the annual cost of NSAIDs toxicity in rheumatoid arthritis (RA) patients has been estimated to be £58 million34. Moreover, approximately 10,000 hospitalizations and 2,000 deaths occur each year in the UK due to NSAIDs-related side effects in the treatment of musculoskeletal pain35. The cyclooxygenase-2 inhibitors (coxibs) may have a superior gastrointestinal safety profile compared to non-selective NSAIDs36; however, all kinds of NSAIDs have been consistently associated with the development of acute or chronic renal failure22.
The use of NSAIDs is not clearly associated with an increased risk of CIN in the medical literature. Since these agents are intrinsically nephrotoxic, there could be a synergistic action with contrast agents in the development of CIN. However, this is not always the case. Multiple myeloma (a known cause of renal impairment) was always considered a risk factor for CIN, but recent studies showed that this risk is only increased in myeloma patients with preexisting nephropathy37. A previous study about the risks of developing CIN detected only a trend (pα=0.07) for the use of NSAIDs38.
The percentage of patients using NSAIDs in our study population was high, which is in accordance with the published literature. This could be explained by the fact that we studied inpatients of a tertiary hospital, many of them with multiple co-morbidities. Our sample apparently was consistent with that of other studies, since it had enough power to show a positive association between established risk factors (diabetes, chronic renal failure) and CIN.
The univariate analyses showed an inverse association between the use of NSAIDs and an increase in serum creatinine levels. However, this association did not persist in the multivariate analysis.
The lack of association between the use of NSAIDs and CIN could be explained by a variety of reasons. Cohort studies need more subjects in order to maintain enough power to show a presumed association when there is a lower incidence of events. We found a lower incidence of CIN than we expected and this could be one of the reasons that justify the outcome. Currently, there is a great concern about avoiding CIN in patients submitted to cardiac catheterization. In our study, for instance, we did not find any hypotensive or hypovolemic patients during the evaluation. However, we can safely estimate that there is no association between the use of NSAIDs and the development of CIN with an OR = 2.85 or greater.
Another possible explanation for our findings is that the renal lesions produced by contrast agents and by NSAIDs are distinct, not necessarily producing a synergistic effect39. Whilst the renal impairment secondary to contrast is caused by a direct exposure to the media1=, NSAIDs lesions are produced in specific physiological settings, such as hypovolemia and hyponatremia27,29, in which renal perfusion is largely dependent on the prostaglandin system.
In our study, we found the same protective effect of saline solution described by other observational studies40. It is quite possible that the administration of saline to >80% of our patients influenced the low rates of contrast-induced nephropathy. Nevertheless, since no large prospective, randomized trial of deliberate hydration
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Luciano Passamani Diogo, from
FUNDAMENTO: La asociación entre el uso de antiinflamatorios no esteroides (AINEs) e insuficiencia renal aguda o crónica está bien documentada, pero evidencias sobre la asociación entre AINEs y nefropatía inducida por contraste (NIC) no son encontradas en la literatura. OBJETIVO: Evaluar una posible asociación entre AINEs y NIC. MÉTODOS: En un estudio de cohorte, a través de la entrevista clínica de pacientes que fueron sometidos a cateterismo cardíaco, analizamos el uso de AINEs y su asociación con desarrollo de NIC, a través de la alteración de los niveles de creatinina sérica o tasa de filtrado glomerular en 48 o 72 horas. RESULTADOS: En el período de julio de 2005 a julio de 2006, 236 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 29 fueron posteriormente excluidos. La incidencia de NIC fue 10,37% (20 de 207) y 42% de los pacientes estaban recibiendo AINEs hasta el momento de la evaluación. No hubo asociación entre el uso de AINEs y el desarrollo de NIC con OR de 1,293; IC95% (0,46-4,2). El estudio detectó factores de riesgo conocidos para el desarrollo de NIC, tales como diabetes, con OR de 2,77; IC95% (1,05-7,47) e insuficiencia renal crónica con OR de 3,48; IC95% (1,1-11,07) y también sugirió una acción protectora de la hidratación con solución salina con OR de 0,166; IC95% (0,03-0,92). CONCLUSIÓN: Con base en los datos obtenidos, concluimos que no hubo asociación entre NIC y uso previo de AINEs, por lo menos con un OR > 2,85, el cual nuestra muestra detectó.
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Correspondencia
OBJETIVO: Evaluar una posible asociación entre AINEs y NIC.
Medios de contraste han sido cada vez más utilizados en todo el mundo, no solamente para diagnóstico, sino también para procedimientos radiológicos intervencionistas. Ha sido estimado que en países occidentales más de 6.000 cateterismos diagnósticos y 2.000 cateterismos terapéuticos sean realizados anualmente por millón de habitantes1. En paralelo con esas observaciones, la prevalencia de nefropatía inducida por contraste (NIC) también ha aumentado2. Esa es la tercer mayor causa de insuficiencia renal adquirida en hospital en los días actuales3 y está asociada a hospitalización prolongada, potencial necesidad de terapia de reposición renal y aumento de la mortalidad4. La incidencia de NIC en la población en general ha sido relatada como siendo menor que 2%5. Entre tanto, en pacientes de alto riesgo, tales como aquellos con enfermedad renal crónica, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva y edad avanzada, su incidencia puede alcanzar 20 a 30 %6,7.
Muchas variables han sido identificadas como potenciales factores de riesgo para el desarrollo de NIC, con niveles de evidencia variables. Tasas de filtrado glomerular (TFG) bajas preexistentes y diabetes mellitus5,8-10 comparten las evidencias más fuertes como grandes factores de riesgo. Entre tanto, edad11, género, volumen de infusión del medio de contraste9,11,12 y osmolaridad8,12-18, uso de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA)19, enfermedad arterial periférica e infarto agudo de miocardio han sido asociados al desarrollo de NIC4,20,21.
Aunque no haya prueba clínica de que antiinflamatorios no esteroides (AINEs) aumenten el riesgo de NIC, su bien documentada nefrotoxicidad en ambientes clínicos22-25 y experimentales26-28 sugiere una posible asociación. Analizamos esa cuestión a través del estudio de una cohorte de pacientes internados que fueron sometidos a cateterismo cardíaco en un hospital universitario terciario, en quienes el uso de AINEs fue evaluado como posible factor de riesgo para el desarrollo de NIC.
Condujimos un estudio de cohorte observacional, prospectivo, de los cuales todos los pacientes con más de 18 años de edad, hospitalizados para la realización de cateterismo cardíaco en nuestro hospital terciario universitario de julio de 2005 a julio de 2006 fueron invitados a participar. El consentimiento libre e informado fue obtenido de todos los pacientes antes de su inclusión en el estudio. Excluimos del estudio pacientes que habían recibido medio de contraste yodado en los diez días anteriores al cateterismo cardíaco. Además de eso, excluimos del estudio pacientes que recibieron alguna forma de terapia de reposición renal en la época de la evaluación.
La asociación entre el uso de AINEs y el desarrollo de NIC fue evaluada a través de una entrevista clínica y revisión de los datos del registro médico. La entrevista fue conducida con cada paciente inmediatamente después del cateterismo cardíaco; les fue preguntado a los pacientes sobre el uso previo específico de AINEs, incluyendo la cantidad y el período de uso de los mismos. Factores de riesgo conocidos para el desarrollo de NIC fueron registrados: edad mayor de 75 años; sexo masculino, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica (creatinina sérica > 1,5 mg/dL), deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva, ataque cardíaco agudo en las últimas 24 horas, anemia (definida por los criterios de la Organización Mundial de la Salud - OMS), histórico de enfermedad arterial periférica, osmolaridad y volumen del medio de contraste, uso de balón intraaórtico, cateterismo de emergencia, e historia de hipertensión.
El uso de solución salina o de bicarbonato prescripto por los médicos asistentes también fue registrado, ya que ambas poseen una acción protectora6,7,29,30. También registramos los usos de cualquier otro medicamento en la época del cateterismo cardíaco.
Todos los pacientes fueron controlados por 72 horas después del cateterismo cardíaco. La creatinina sérica fue medida antes del cateterismo y 48 y 72 horas después del procedimiento. Un único laboratorio central realizó todos los análisis. El desenlace primario fue un aumento de >0,5 mg/dL (>44 μmol/L) o un aumento de 25% en la creatinina sérica encima de los niveles basales en 48 o 72 horas después de la administración del contraste31.
El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de bioética de la institución, el cual está de acuerdo con los principios declarados en la Declaración de Helsinki revisada.
El tamaño de la muestra fue calculado con base en una tasa estimada de 25% de exposición a AINEs y una incidencia estimada de 15% de NIC. Un mínimo de 212 individuos seria entonces necesario para alcanzar un odds ratio (OR) de 3 o más, con un error alfa de 5% o menos y un poder estadístico de 80%.
Los datos fueron digitados en el banco de datos EPIDATE (EPI-INFO) dos veces, por dos investigadores diferentes, a fin de minimizar errores de digitación; 33 errores fueron encontrados y subsecuentemente corregidos. Los datos fueron analizados a través del software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v.12. El análisis del aumento de los niveles de creatinina cuando son comparados los niveles basales con aquellos obtenidos 48 o 72 horas después del examen fue realizado con el uso de regresión lineal múltiple, ya que la distribución de las variables era normal. Datos categóricos o dicotomizados fueron analizados a través de regresión logística en un modelo
En total, 236 individuos fueron incluidos en el estudio. Veintinueve pacientes (12,2%) fueron excluidos del análisis, pues recibieron alta antes de las 72 horas del seguimiento. Un total de 207 pacientes fueron considerados elegibles para análisis de datos. La
El análisis bruto mostró que los niveles basales de creatinina en los grupos con y sin uso documentado de AINEs eran 1,180 mg/dL y 1,274 mg/dL, respectivamente (pα=0,138); niveles de pico de creatinina después de 48 horas eran 1,197 mg/dL y 1,359 mg/dL (pα= 0.02) y después de 72 horas eran 1,197 mg/dL y 1,357 mg/dL (pα=0,046), respectivamente, lo que sugiere una posible acción protectora de los AINEs en los niveles de creatinina sérica. No hubo una correlación lineal entre el uso de AINEs y la alteración en los niveles de creatinina sérica alo largo del tiempo (basal para 48 y 72 horas).
La incidencia general de NIC fue de 10,37% (20 de 207 pacientes) en nuestra muestra. Ninguna asociación fue observada entre el uso de AINEs y el desarrollo de NIC (OR=1,293; IC95%: 0,416 - 4,02).
Realizamos un análisis multivariado a través de regresión lineal múltiple para evaluar los factores de riesgo para alteración en los niveles de creatinina después de 48 y 72 horas, incluyendo: niveles basales de creatinina, edad del paciente, tiempo de uso de los AINEs, volumen del medio de contraste, presión sistólica y diastólica y hematocrito (todas las variables tenían distribución normal). Una fuerte correlación positiva fue encontrada entre los niveles basales de creatinina y los niveles alterados de creatinina después de 48 y 72 horas, con respectivos valores beta de 0,781 (pα <0,001) y 0,786 (pα <0.001) (
También realizamos un análisis multivariado de los factores de riesgo para el desarrollo de NIC después de 72 horas (
Antiinflamatorios no esteroides (AINEs) son algunos de los medicamentos más frecuentemente prescritos en todo el mundo. Un estudio realizado en 1999 estimó que más de 18,5 millones de prescripciones de AINEs habían sido hechas en Inglaterra y en el País de Gales durante aquel año. El costo estimado de esas prescripciones había sido de £170 millones en aquella época, no considerando la eventual necesidad concomitante de agentes gastroprotectores32. Un estudio canadiense sugirió que para cada dólar gastado con AINEs, otros 0,66 centavos eran gastados para el tratamiento de efectos colaterales secundarios. En el Reino Unido, el costo anual de la toxicidad de los AINEs en pacientes con artritis reumatoidea (AR) ha sido estimado en £58 millones34. Además de eso, aproximadamente 10.000 hospitalizaciones y 2.000 muertes ocurren cada año en el Reino Unido debido a efectos colaterales relacionados a la AINEs en el tratamiento de dolor músculo esquelético35. Los COXIBS pueden tener un perfil de seguridad gastrointestinal mayor cuando son comparados a los AINEs no selectivos36; entre tanto, todos los tipos de AINEs han sido consistentemente asociados al desarrollo de insuficiencia renal aguda o crónica22. El uso de AINEs no está claramente asociado con un aumento en el riesgo de NIC en la literatura médica. Como esos agentes son intrínsecamente nefrotóxicos, podría haber una acción sinérgica con los agentes de contraste en el desarrollo de NIC. Entre tanto, ese no es siempre el caso. Mieloma múltiple (una causa conocida de disfunción renal) siempre fue considerado un factor de riesgo para NIC, pero estudios recientes mostraron que el riesgo solamente está aumentado en pacientes con mieloma con nefropatía preexistente37. Un estudio previo sobre el riesgo de desarrollo de NIC detectó apenas una tendencia (p α=0,07) para el uso de AINEs38.
El porcentaje de pacientes usando AINEs en nuestra población del estudio era alto, lo que está de acuerdo con la literatura publicada. Eso pode ser explicado por el hecho de que estudiamos pacientes internados de un hospital terciario, muchos de ellos con múltiples comorbilidades. Nuestra muestra aparentemente fue consistente con la de otros estudios, pues tenía poder estadístico suficiente para demostrar una asociación positiva entre los factores de riesgo conocidos (diabetes, insuficiencia renal crónica) y NIC.
Los análisis univariados mostraron una asociación inversa entre el uso de AINEs y un aumento en los niveles séricos de creatinina. Entre tanto, esa asociación no persistió en el análisis multivariado.
La falta de asociación entre el uso de AINEs y NIC puede ser explicada por varias razones. Estudios de cohorte necesitan de más individuos a fin de mantener suficiente poder estadístico para demostrar una asociación presumida cuando hay una baja incidencia de eventos. Encontramos una incidencia de NIC más baja de lo que esperábamos y eso puede ser una de las razones para justificar el desenlace. Actualmente, hay una gran preocupación acerca de la prevención de NIC en pacientes sometidos a cateterismo cardíaco. En nuestro estudio, por ejemplo, no encontramos pacientes hipotensivos o hipovolémicos durante el examen. Entre tanto, podemos estimar con seguridad que no hay ninguna asociación entre el uso de AINEs y el desarrollo de NIC con un OR
Otra posible explicación para nuestros hallazgos es que las lesiones renales producidas por los agentes de contraste y por los AINEs son distintas, no necesariamente produciendo un efecto sinérgico39. En cuanto la disfunción renal secundaria al medio de contraste es causada por una exposición directa al medio1, las lesiones por AINEs son producidas en situaciones fisiológicas específicas, tales como hipovolemia y hiponatremia27,29, en las cuales la perfusión renal es ampliamente dependiente del sistema prostaglandina.
En nuestro estudio, observamos el mismo efecto protector de la solución salina descrito por otros estudios poblacionales40. Es muy posible que la administración de solución salina en > 80% de nuestros pacientes haya influenciado las bajas tasas de nefropatía inducida por contraste. Entre tanto, considerando que un estudio prospectivo randomizado de gran tamaño evaluando la hidratación deliberada
Lo mismo podría ser dicho en relación al efecto protector limítrofe del bicarbonato de sodio en nuestra muestra.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
Este artículo es parte de tesis de doctorado de Luciano Passamani Diogo por la Pontificia Universidad Católica de Rio Grande do Sul.