FUNDAMENTO: Considerou-se o uso indiscriminado de esteroides tanto por atletas de elite quanto por praticantes de atividades físicas. OBJETIVO: Avaliar os efeitos do decanoato de nandrolona sobre o perfil eletrocardiográfico, conteúdo glicogênico e de proteínas totais dos músculos cardíacos e esqueléticos, bem como as concentrações plasmática de albumina. MÉTODOS: Os animais do grupo tratado receberam a droga na concentração 5 mg/kg pela via subcutânea, duas vezes por semana, durante três semanas. Uma vez por semana, os ratos foram anestesiados com Pentobarbital sódico (50 mg/kg, ip) e submetidos à avaliação por meio do eletrocardiograma (ECG). Após o período experimental, amostras dos músculos cardíaco (ventrículo esquerdo - VE), sóleo (S), gastrocnêmio branco (GB), gastrocnêmio vermelho (GV), peitoral (P), intercostal (IC) e diafragma (D) foram prontamente coletadas e analisadas. Os dados (média ± epm) foram avaliados de acordo com ANOVA, segundo teste de Tukey (p>0,05). RESULTADOS: Os ratos do grupo tratado apresentaram alterações nos seguintes parâmetros cardíacos: intervalo QRS, intervalo QTc e frequência cardíaca, caracterizados por um aumento desses, tendo o ápice no intervalo da semana de pré-tratamento para a primeira semana. As reservas de glicogênio no VE apresentaram aumento de 127%. Em relação à quantidade de proteínas totais, a diferença significativa foi constatada no S, GV e D. Quanto ao perfil bioquímico e ao hematócrito, foi observado um aumento na porcentagem de eritrócitos. CONCLUSÃO: O estudo mostra que importantes alterações cardíacas são deflagradas precocemente, sugerindo uma hierarquia na sequência de modificações que comprometem a homeostasia do organismo.
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Atletas de alta performance procuram maximizar os resultados a todo custo e, para isso, muitas vezes associam ao treinamento físico a utilização de substâncias ilegais no mundo esportivo, como os esteroides anabólicos androgênicos (EAA). Essas substâncias são compostos naturais ou sintéticos, formados a partir da testosterona e seus derivados, sendo divididos em dois grupos, a saber: os derivados esterificados e os derivados alcalinizados. Os primeiros são representados pelo propionato de testosterona, enantato de testosterona e cipionato de testosterona e são utilizados preferencialmente pela via intramuscular, permanecendo ativos por dias e semanas. O segundo grupo, porém, é utilizado por via oral1.
Recentes estudos direcionados à avaliação do comportamento farmacológico desses agentes indicam uma prescrição voltada a processos catabólicos manifestados em doenças e situações específicas como infecções crônicas, cirurgias extensas, deficiência hormonal de testosterona, desnutrição, anemia aplástica, impotência sexual (por insuficiência testicular), puberdade masculina retardada, eunequismo (castração), climatério, em pessoas portadoras de SIDA (diminuição da degradação do músculo e manutenção da massa muscular), tratamento de angioedema hereditário, hipogonadismo e diminuição de dihidroepiandrosterona e DHEAS que comumente acomete os idosos, tratamento de pacientes para ganho de peso, após trauma grave ou infecção contínua, além de, em animais, ativar a regeneração de tecidos como o sanguíneo, córneo, entre outros2,3.
Na década de 70, houve um crescente interesse e desenvolvimento de estudos cujo eixo norteador estivesse contido na manutenção e no restabelecimento da força muscular em indivíduos jovens ou idosos4. Sequencialmente, um estudo de Ryan5 demonstrou que durante a Segunda Guerra Mundial, os EAA foram amplamente utilizados para restaurar o balanço positivo de nitrogênio em vítimas desnutridas e submetidas a jejum forçado.
Desenvolvido pelo laboratório Organon e introduzido no mercado em 1962, o decanoato de nandrolona ou Deca-Durabolin®, cuja substância ativa é a nandrolona, é um dos EAA mais utilizados no mundo6. Encontra-se disponível comercialmente como uma preparação anabólica injetável com ação prolongada de até três semanas, após administração intramuscular em humanos7. Comparativamente à testosterona, a nandrolona apresenta maior ação anabólica e menor atividade androgênica8.
Todos os esteroides ditos anabólicos são compostos derivados da testosterona, os quais, atuando sobre os receptores androgênicos, modulam de forma indissociável tanto os efeitos androgênicos como os anabólicos. Tais substâncias variam com relação à atividade anabólica androgênica, existindo uma hierarquia quanto à sua relação. Assim, a metandrostenolona é 2-5 vezes mais potente que a testosterona, e a oximetolona, oxandrolona, nandrolona e estanozol apresentam relações 9, 10, 10, 30 vezes maior, respectivamente. Por sua vez, nenhum fármaco atualmente disponível é capaz de desencadear somente efeitos anabólicos9.
Os EAA vêm despertando a atenção de pesquisadores na área da saúde, devido à utilização desse fármaco sem prescrição médica e em altas doses por atletas, com o objetivo de aumentar a massa muscular, para fins estéticos ou melhorar o desempenho físico10. Essa utilização apresenta vários efeitos colaterais, tais como atrofia do tecido testicular, tumores hepáticos e prostáticos11, alterações no metabolismo lipídico12, alterações emocionais13 e o surgimento de sintomas psicóticos14.
Além disso, existem trabalhos que relacionam o abuso dos EAA com alterações cardiovasculares, como predisposição a hipercoagulabilidade, aumento da agregação plaquetária, diminuição da fibrinólise15, aumento da espessura do septo interventricular, mas com preservação das funções sistólicas e diastólicas normais16, trombose ventricular, embolismo sistêmico17, cardiomiopatia dilatada, infarto agudo do miocárdio por oclusão da artéria descendente anterior e morte súbita por hipertrofia ventricular esquerda18.
Há algum tempo, o metabolismo energético, em especial no que se refere ao conteúdo muscular de glicogênio, tem sido o eixo norteador da investigação de inúmeros cientistas, sendo consenso que o tempo de sustentação de determinado exercício está relacionado com a quantidade de glicogênio muscular disponível.
Dessa forma, altos conteúdos referem-se à melhora na performance, e baixas reservas têm relação direta com a exaustão19. Com o prolongamento do exercício, as reservas musculares de glicogênio diminuem progressivamente, e parte da energia despendida no esforço passa a ser fornecida pelos triglicerídeos, por glicose e por ácidos graxos livres (AGL) circulantes no plasma20,21.
O presente estudo foi pautado na avaliação dos efeitos da nandrolona na dose de 5 mg/kg/semana, que equivale à dose indicada na literatura e é considerada abusiva, sendo geralmente administrada a atletas no início da prática esportiva6. Dentro da proposta em tela, a avaliação foi direcionada ao perfil eletrocardiográfico, conteúdo glicogênico e de proteínas totais dos músculos cardíacos e esqueléticos, bem como as concentrações plasmáticas de albumina.
Foram utilizados ratos Wistar com três meses de idade, adquiridos na empresa ANILAB®. Os animais foram alojados em gaiolas coletivas com, no máximo, quatro animais, foram mantidos em sala climatizada (23 ± 2ºC) com ciclo claro/escuro de 12/12h e receberam água e ração à vontade. Todos os procedimentos utilizados nesse experimento seguiram as normas do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e dos
Inicialmente, direcionamos a avaliação para o comportamento dos seguintes parâmetros eletrocardiográficos: duração do QRS, intervalo QT, QTc e a frequência cardíaca de repouso (FC).
Ao avaliar o comportamento elétrico da musculatura cardíaca de ratos tratados com o esteroide nandrolona, verificou-se que o intervalo QRS apresentou aumento no intervalo da semana de pré-tratamento para a segunda semana, como pode ser observado na
Na sequência, foram avaliadas as reservas musculares de glicogênio, e foi verificado que o grupo controle apresentou um padrão de reservas glicogênicas similares às observadas na literatura, acompanhando recentes publicações25-27. Com relação ao grupo tratado com nandrolona, como pode ser observado na
Por fim, foram avaliados o perfil bioquímico plasmático e o hematócrito. Com relação a alterações de cunho metabólico, não foi observada diferença nos valores glicêmicos e na concentração plasmática de ácidos graxos livres. No mesmo sentido, também não foi observada diferença no peso corporal ou nas seguintes estruturas: coração, gordura epididimal ou próstata. No entanto, ao avaliar-se o hematócrito, foi verificado que o grupo tratado apresentou uma porcentagem de eritrócitos 18% maiores do que o grupo controle. Porém, cabe salientar que outros parâmetros avaliados não foram estatisticamente significativos (
A indicação terapêutica clássica dos EAA visa suprir deficiências androgênicas ou estados patológicos que possam gerar deficiência no metabolismo proteico10. É sabido que, dentro e fora do meio esportivo, há uma ampla utilização do esteroide nandrolona aplicado em altas doses na busca de se obter mudanças estéticas e melhora da performance. Porém, concomitantemente a essa prática, a literatura mostra uma crescente taxa de mortalidade entre usuários dessa substância28. A avaliação eletrocardiográfica revelou mudanças no padrão elétrico no músculo cardíaco representado pela elevação no tempo de propagação do sinal na câmara ventricular, uma vez que o QRS ficou mais longo. Esse fato foi acompanhado por um evento similar observado no intervalo QTc, o qual também se apresentou elevado e indicou retardo nos processos inerentes à repolarização das câmaras ventriculares.
Um ponto a se considerar é que a presença de receptores estrogênicos já foi demonstrada em uma multiplicidade de tecidos, inclusive no sistema cardiovascular29. Em especial, no que tange ao tecido muscular, os receptores expressos são do tipo ERa, cuja expressão já foi caracterizada em camundongos, ratos, bovinos e humanos, e cuja ação está ligada à regulação do metabolismo energético celular em que pode atuar tanto pela via não genômica, citosólica, quanto pela via genômica30. Uma vez que esses receptores exercem ação sob o metabolismo, é sugestivo que a ação da nandrolona seja multifatorial e representada pela capacidade de modificar a expressão de receptores androgênicos, a afinidade e a atividade das vias pós-receptor. Além disso, há uma relação direta entre mudanças na sensibilidade adrenérgica do nódulo sino atrial e a presença de esteroides, podendo indicar que, na presença de dose suprafisiológica da nandrolona, haja modificações na sensibilidade do coração, as quais podem ser expressas pela elevação na população de receptores β adrenérgicos, super-sensibilizando o marca-passo cardíaco, como sugerido por Norton e cols.31. É importante salientar que a frequência cardíaca também elevou-se, indicando mudança na interface sensibilidade/atividade do nódulo sino atrial.
Considerando que a nandrolona pode elevar padrões metabólicos, outra hipótese em tela está direcionada a uma ação cardiotrópica de fundo bioquímico, uma vez que a nandrolona pode promover ativação das enzimas glicose-6-fosfato, 6-fosfogluconato desidrogenase e isocitrato desidrogenase presentes no músculo cardíaco32. Essa mudança no padrão bioquímico das fibras cardíacas promove, inicialmente, um aumento na geração de NADPH e, consequentemente, a modificação no tempo de condução do sinal elétrico, induzindo sobrecarga na função cardíaca e elevando o tempo de sístole da câmara ventricular.
Ao avaliarmos o conteúdo glicogênico da musculatura cardíaca, observamos que, na presença da nandrolona, houve elevação nas reservas. Esse aumento no conteúdo de glicogênio pode refletir a ação do esteroide, que tem habilidade de alterar a responsividade tecidual a outros hormônios, como, por exemplo, o IGF, que é o fator similar à insulina, expressando uma ação potente sobre a via glicogênica, favorecendo, com isso, a formação dessa reserva de substratos metabolizáveis. Assim, sugerimos que, paralelamente ao aumento da exigência funcional e da atividade metabólica do músculo cardíaco, ocorrem mudanças nas relações funcionais que podem ser caracterizadas pelo aumento na captação e metabolização de substratos, com consequente elevação no gasto energético, como sugeriu Falkenberg e cols.15. Ou seja, a nandrolona atua no músculo cardíaco e promove elevação da frequência cardíaca e da taxa metabólica, mas, em contrapartida, tem potencial de ampliar as reservas energéticas, fazendo com que o coração apresente maior aporte de substratos metabolizáveis e implantando um
Há de se considerar que a ação anabólica, que é expressa por elevação no peso de alguns órgãos e inerente à nandrolona, não foi verificada e possivelmente se deva ao período de observação experimental, uma vez que se trata de ações ligadas a códigos nucleares expressos em longo prazo. Esse fato sugere que os efeitos inerentes à ação dos esteroides possam ter uma relação temporal.
O estudo mostra que importantes alterações cardíacas são deflagradas precocemente, sugerindo uma hierarquia na sequência de modificações que comprometem a homeostasia do organismo. Assim, recomendamos que novos trabalhos devam ser realizados para esclarecer a relação entre a nandrolona e a gênese dessas alterações que apontam para sobrecarga da musculatura cardíaca, podendo acarretar arritmias e morte súbita.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Adriano Cesar Rocco Pardi pela Universidade Metodista de Piracicaba.
Correspondência: Adriano Cesar Rocco Pardi Rua Haldumont Campos Ferraz, 118 - Castelinho 13403-052 - Piracicaba, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 01/12/08; revisado recebido em 05/09/09; aceito em 09/10/09.
BACKGROUND: We considered both the indiscriminate use of steroids by top athletes and by physically active individuals. OBJECTIVE: To evaluate the effects of nandrolone decanoate on the electrocardiographic profile, glycogen content and total-protein profile of skeletal and cardiac muscles, as well as the plasma albumin concentrations. METHODS: The drug was administered subcutaneously, at a concentration of 5 mg/kg, twice a week for three weeks, to animals in the treated group. Once a week, the rats were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg/kg, ip) and they underwent an electrocardiogram (ECG). After the trial period, samples of the cardiac muscle (left ventricle - LV), soleus muscle (S), white gastrocnemius muscle (WG), red gastrocnemius muscle (RG), pectoral muscle (P), intercostal muscle (IC) and diaphragm muscle (D) were promptly collected and analyzed. An analysis of variance (ANOVA) and then a Tukey test (p>0.05) were carried out to assess the data (mean ± sem). RESULTS: There were changes in the following parameters of rats in the treated group: QRS interval, QTc interval and heart rate, characterized by an increase in these parameters, with the peak being reached in the period between the pre-treatment week and the first week. There was an increase of 127% in glycogen reserves in the LV. In relation to the total-protein amount, the significant difference was found in S, RG and D. As for the hematocrit and biochemical profile, it was possible to notice an increase in the percentage of erythrocytes. CONCLUSION: The study shows that major cardiac changes are triggered at an early stage, which indicates a hierarchy in the sequence of changes that compromise the homeostasis of the body.
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High-performance athletes try to maximize the results at any cost and, to do that, they often associate physical training with the use of substances that are illegal in the sporting world, such as androgenic anabolic steroids (AAS). Such substances are natural or synthetic compounds, made up of testosterone and its derivatives, and they are divided into two groups, namely: esterified derivatives and alkaline derivatives. The first ones are represented by testosterone propionate, testosterone enanthate and testosterone cypionate. They are administered preferably via intramuscular route and remain active for days and weeks. The second group, however, is administered orally1.
Recent studies aimed at evaluating the pharmacological behavior of these agents indicate a prescription targeted at catabolic processes manifested in specific situations and diseases, such as chronic infections, extensive surgery, testosterone deficiency, malnutrition, aplastic anemia, male impotence (caused by testicular failure), delayed male puberty, eunuchism (castration), menopause, in people with AIDS (decreased degradation of muscle and maintenance of muscle mass), treatment of hereditary angioedema, hypogonadism and decreased dehydroepiandrosterone and DHEAS, which typically affects the elderly, treatment of patients for weight gain, after serious trauma or continuous infection, besides enabling, in animals, the regeneration of tissues such as blood, cornea, among others2,3.
In the 70s, an increasing number of people became interested in the topic and studies were carried out with the purpose of maintaining and reestablishing the muscular strength of young or elderly people4. After that, a study carried out by Ryan5 demonstrated that during World War Two, AAS were widely used to restore the positive nitrogen balance in malnourished victims that had been subjected to forced fasting.
Developed by laboratory Organon and introduced in the market in 1962, nandrolone decanoate or Deca-DurabolinTM, whose active ingredient is nandrolone, is one of the AAS most widely used in the world6. It is available commercially as an injectable anabolic preparation and its action lasts for up to three weeks, after intramuscular administration in humans7. Compared to testosterone, nandrolone shows more anabolic action and less androgenic activity8.
All steroids that are considered anabolic are compounds that derive from testosterone. When these anabolic steroids work on androgen receptors, they modulate, in an inseparable way, both the anabolic effects and the androgenic effects. These substances vary in relation to the androgenic anabolic activity and there is a hierarchy with respect to their ratios. Thus, methandrostenolone is 2-5 times more potent than testosterone, and the ratios of oxymetholone, oxandrolone, nandrolone and stanozolol are 9, 10, 10, 30 times higher, respectively. On the other hand, no drug currently available is able to trigger only anabolic effects9.
AAS have attracted the attention of health researchers because athletes have been using this drug without prescription and at high doses, with the purpose of increasing muscle mass, for aesthetic purposes or to improve physical performance10. This use has several side effects, such as atrophy of testicular tissue, prostate tumors11, changes in lipid metabolism12 emotional changes13 and the development of psychotic symptoms14.
In addition, there are studies that associate the abuse of AAS with cardiovascular changes, such as a predisposition to hypercoagulability, increased platelet aggregation, decreased fibrinolysis15, increase in interventricular septum thickness, but with preservation of normal systolic and diastolic functions16, ventricular thrombosis, systemic embolism17, dilated cardiomyopathy, acute myocardial infarction caused by blockage of the left anterior descending artery and sudden death caused by left ventricular hypertrophy18.
For some time, energy metabolism, mainly in relation to the muscle glycogen content, has formed the basis for the research of many scientists. All of such scientists agree that the endurance time for a given exercise is related to the amount of muscle glycogen available.
Thus, high contents refer to improvement in performance, and low reserves are directly related to exhaustion19. As the exercise progresses, the muscle glycogen reserves decrease progressively, and part of the energy spent in the effort starts to be provided by triglycerides, by glucose and free fatty acids (FFA) circulating in plasma20,21.
This study was based on the assessment of the effects of nandrolone at a dose of 5 mg/kg/week, which is equivalent to the dose mentioned in the literature. This dose is regarded as excessive and it is usually administered to athletes at the beginning of sports practice6. In the proposal presented herein, the evaluation was directed at the electrocardiographic profile, glycogen content total-protein content of skeletal muscles and heart muscles, as well as plasma albumin concentrations.
Three-month-old Wistar rats, purchased from company ANILABTM, were used. The animals were housed in collective cages with no more than four animals per cage. The cages were kept in a temperature-controlled room (23 ± 2°C) with 12/12h light/dark cycle and received water and feed ad libitum. All procedures adopted in this experiment were in line with the standards of COBEA (Brazilian College of Animal Experimentation) and the Guidelines of the Department of Comparative Medicine at the University of Toronto22. The animals were randomly divided into two experimental groups, which were named "Control" (n = 10) and "Treated with Nandrolone Decanoate" (n = 13) (Deca-DurabolinTM; 5 mg/kg) with n=23. The rats were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg/kg, ip) and their cardiac electrical activity (ECG) was evaluated in the week before the treatment and in the three subsequent weeks, with the device ECG 98 - HEART WARETM. Subcutaneous injections of nandrolone decanoate were administered to the treated group twice a week for three weeks, between 10 a.m. and 10:30 a.m., and injections of PBS (phosphate buffer solution) were administered to the control group on the same days and at the same time. After the trial period, samples of the cardiac muscle (left ventricle - LV), soleus muscle (S), white gastrocnemius muscle (WG), red gastrocnemius muscle (RG), pectoral muscle (P), intercostal muscle (IC) and diaphragm muscle (D) were promptly collected and the glycogen content was evaluated, as proposed by Siu et al23, with the values being expressed in mg/100 mg of wet weight. The muscle samples were also used to evaluate the amount of total proteins (g/dl), and blood samples were used for evaluating the glycemia and concentration of free fatty acids24. An analysis of variance (ANOVA) and a Tukey test (p>0.05) were carried out to evaluate the data (mean ± sem).
Initially, we direct the evaluation to the behavior of the following electrocardiographic parameters: QRS duration, QT interval, QTc and resting heart rate (HRest).
When we evaluated the electrical behavior of cardiac muscles of rats treated with nandrolone, we saw that there was an increase in the QRS interval between the week before the treatment and the second week of treatment, as shown in
Then, we evaluated the muscle glycogen reserves, and it was possible to see that the control group had a pattern of glycogen reserves that was similar to that mentioned in recent publications of the literature25-27. With respect to the group treated with nandrolone, as one may see in
Finally, we assessed the plasma biochemical profile and hematocrit profile. With respect to changes in the metabolism, there was no difference in blood glucose levels and in the plasma concentration of free fatty acids. Similarly, there was difference neither in body weight nor in the following structures: heart, prostate or epididymal fat. However, in the hemacrocrit evaluation, it was possible to see that the percentage of erythrocytes in the treated group was 18% higher than in the control group. However, it is important to highlight that the other parameters evaluated were not statistically significant (
The classic therapeutic indication of AAS is intended to address androgenic deficiencies or pathological conditions that may cause deficiency in the protein metabolism10. It is known that, in and out of sports, nandrolone is widely used. This steroid is administered at high doses with the purpose of making aesthetic changes and improving performance. However, together with this practice, the literature shows an increasing rate of mortality among users of this substance28. The electrocardiographic evaluation revealed changes in the electrical pattern of the cardiac muscle represented by an increase in the time to propagate the signal in the ventricular chamber, as the QRS became longer. This fact was accompanied by a similar event that was observed in the QTc interval, which was also high and indicated a delay in the processes that are inherent in the re-polarization of ventricular chambers.
A point to consider is that the presence of estrogen receptors has been demonstrated in a variety of tissues, including in the cardiovascular system29. In particular, in relation to muscle tissue, the expressed receptors are of the ERa type. This expression has already been characterized in mice, rats, cattle and humans, and its action is linked to the regulation of cellular energy metabolism that can act both through the nongenomic, cytosolic pathway and through the genomic pathway30. As these receptors act on metabolism, the fact that the action of the nandrolone is multifactorial and represented by the capacity to modify the expression of androgen receptors, the affinity and activity of post-receptor pathways. Moreover, there is a direct relationship between changes in adrenergic sensitivity of the sinoatrial node and the presence of steroids. This may indicate that in the presence of a supraphysiological dose of nandrolone, there may be changes in the sensitivity of the heart, which can be expressed by the increase in the population of adrenergic β receptors, thereby causing super-sensitiveness in the cardiac pacemaker, as suggested by Norton et al31. It is important to note that heart rate also rose, indicating a change in the sensitivity/activity interface of the sinoatrial node.
If we consider that nandrolone may increase metabolic patterns, another option here is directed at a cardiotropic action with a biochemical base, because the nandrolone can stimulate the activation of the glucose-6-phosphate, 6-phosphogluconate dehydrogenase and isocitrate dehydrogenase enzymes that are present in the cardiac muscle32. At first, this change in the biochemical pattern of cardiac fibers causes an increase in the generation of NADPH and consequently, a change in the time to convey the electrical signal, thereby overloading the cardiac function and increasing the systole time of the ventricular chamber.
When we evaluated the glycogen content of the cardiac muscles, we observed that in the presence of nandrolone, there was an increase in reserves. This increase in glycogen content may reflect the action of the steroid, which is capable of changing the tissue responsiveness to other hormones, such as the IGF, which is the insulin-like growth factor. This shows some potent action on the glycogenic pathway, thereby favoring the formation of this reserve of metabolizable substrates. Thus, we suggest that, besides the increase in the functional requirement and metabolic activity of the cardiac muscle, changes occur in the functional relationships that can be characterized by an increase in the uptake and metabolism of substrates, with consequent increase in energy use, as suggested Falkenberg et al15. In other words, nandrolone acts on the cardiac muscle and stimulates a rise in heart rate and metabolic rate, but in contrast, it may increase energy reserves, causing the heart to have a greater intake of metabolizable substrates and implementing a metabolic status that meets the largest demand. In this sense, a sign that suggests a rise in energy needs may be the rise in hematocrit, indicating that it is part of the responsiveness that is enabled in the early moments.
One needs to consider that the anabolic action, which is expressed by an increase in weight of some organs and which is inherent in nandrolone, has not been verified and it is possibly due to the experimental observation period, since it deals with actions related to nuclear codes expressed in the long term. This fact suggests that the effects that are inherent in the action of steroids may have a time relationship.
The study shows that major cardiac changes are triggered at an early stage, which indicates a hierarchy in the sequence of changes that compromise the homeostasis of the body. Therefore, we recommend carrying out further studies to clarify the relationship between nandrolone and the genesis of these changes, which indicate overloading of cardiac muscles, which is something that can cause arrhythmia and sudden death.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Adriano Cesar Rocco Pardi, from
FUNDAMENTO: Se consideró el uso indiscriminado de esteroides tanto por atletas de elite como por practicantes de actividades físicas. OBJETIVO: Evaluar los efectos del decanoato de nandrolona sobre el perfil electrocardiográfico, contenido glicogénico y de proteínas totales de los músculos cardíacos y esqueléticos, así como las concentraciones plasmática de albúmina. MÉTODOS: Los animales del grupo tratado recibieron la droga en la concentración 5mg/kg por vía subcutánea, dos veces por semana, durante tres semanas. Una vez por semana, los ratones fueron anestesiados con Pentobarbital sódico (50mg/Kg, ip) y sometidos a evaluación por medio de electrocardiograma (ECG). Después del período experimental, muestras de los músculos cardíaco (ventrículo izquierdo - VI), sóleo (S), gastrocnemio blanco (GB), gastrocnemio rojo (GV), pectoral (P), intercostal (IC) y diafragma (D) fueron colectadas y analizadas. Los datos (media±epm) fueron evaluados de acuerdo con ANOVA, segundo test de Tukey (p>0,05). RESULTADOS: Los ratones del grupo tratado presentaron alteraciones en los siguientes parámetros cardíacos: intervalo QRS, intervalo QTc y frecuencia cardíaca, caracterizados por un aumento de estos, teniendo el ápice en el intervalo de la semana de pretratamiento a la primera semana. Las reservas de glicógeno en el VI presentaron aumento de 127%. En relación a la cantidad de proteínas totales, una diferencia significativa fue constatada en el S, GV y D. En cuanto al perfil bioquímico y al hematocrito, fue observado un aumento en el porcentaje de eritrocitos. CONCLUSIÓN: El estudio muestra que importantes alteraciones cardíacas son provocadas precozmente, sugiriendo una jerarquía en la secuencia de modificaciones que comprometen la homeostasia del organismo.
Universidade Metodista de Piracicaba - UNIMEP, Piracicaba, SP - Brasil
Correspondencia
Atletas de alta performance procuran maximizar los resultados a todo costo y, para eso, muchas veces asocian al entrenamiento físico la utilización de sustancias ilegales en el mundo deportivo, como los esteroides anabólicos androgénicos (EAA). Estas sustancias son compuestos naturales o sintéticos, formados a partir de la testosterona y sus derivados, siendo divididos en dos grupos, a saber: los derivados esterificados y los derivados alcalinizados. Los primeros son representados por el propionato de testosterona, enantato de testosterona y cipionato de testosterona y son utilizados preferentemente por vía intramuscular, permaneciendo activos por días y semanas. El segundo grupo, sin embargo, es utilizado por vía oral1.
Recientes estudios dirigidos a la evaluación del comportamiento farmacológico de esos agentes indican una prescripción volcada a procesos catabólicos manifestados en enfermedades y situaciones específicas como infecciones crónicas, cirugías extensas, deficiencia hormonal de testosterona, desnutrición, anemia aplásica, impotencia sexual (por insuficiencia testicular), pubertad masculina retardada, eunequismo (castración), climaterio, en personas portadoras de SIDA (disminución de la degradación del músculo y manutención de la masa muscular), tratamiento de angioedema hereditario, hipogonadismo y disminución de dihidroepiandrosterona y DHEAS que comúnmente ataca a los añosos, tratamiento de pacientes para aumento de peso, después de trauma grave o infección continua, además de, en animales, activar la regeneración de tejidos como el sanguíneo, córneo, entre otros2,3.
En la década de 70, hubo un creciente interés y desarrollo de estudios cuyo eje orientador estuviese contenido en la manutención y en el restablecimiento de la fuerza muscular en individuos jóvenes o añosos4. Secuencialmente, un estudio de Ryan5 demostró que durante la Segunda Guerra Mundial, los EAA fueron ampliamente utilizados para restaurar el balance positivo de nitrógeno en víctimas desnutridas y sometidas a ayuno forzado.
Desarrollado por el laboratorio Organon e introducido en el mercado en 1962, el decanoato de nandrolona o Deca-Durabolin®, cuja sustancia activa es la nandrolona, es uno de los EAA más utilizados en el mundo6. Se encuentra disponible comercialmente como una preparación anabólica inyectable con acción prolongada de hasta tres semanas, después de administración intramuscular en humanos7. Comparativamente a la testosterona, la nandrolona presenta mayor acción anabólica y menor actividad androgénica8.
Todos los esteroides llamados anabólicos son compuestos derivados de la testosterona, los cuales, actuando sobre los receptores androgénicos, modulan de forma indisociable tanto los efectos androgénicos como los anabólicos. Tales sustancias varían con relación a la actividad anabólica androgénica, existiendo una jerarquía en cuanto a su relación. Así, la metandrostenolona es 2-5 veces más potente que la testosterona, y la oximetolona, oxandrolona, nandrolona y estanozol presentan relaciones 9, 10, 10, 30 veces mayor, respectivamente. Por su vez, ningún fármaco actualmente disponible es capaz de desencadenar solamente efectos anabólicos9.
Los EAA vienen despertando la atención de investigadores en el área de la salud, debido a la utilización de ese fármaco sin prescripción médica y en altas dosis por atletas, con el objetivo de aumentar la masa muscular, para fines estéticos o mejorar el desempeño físico10. Esa utilización presenta varios efectos colaterales, tales como atrofia del tejido testicular, tumores hepáticos y prostáticos11, alteraciones en el metabolismo lipídico12, alteraciones emocionales13 y el surgimiento de síntomas psicóticos14.
Además de eso, existen trabajos que relacionan el abuso de los EAA con alteraciones cardiovasculares, como predisposición a hipercoagulabilidad, aumento de la agregación plaquetaria, disminución de la fibrinólisis15, aumento del espesor del septo interventricular, pero con preservación de las funciones sistólicas y diastólicas normales16, trombosis ventricular, embolismo sistémico17, cardiomiopatía dilatada, infarto agudo de miocardio por oclusión de la arteria descendente anterior y muerte súbita por hipertrofia ventricular izquierda18.
Hace algún tiempo, el metabolismo energético, en especial en lo que se refiere al contenido muscular de glicógeno, ha sido el eje orientador de la investigación de innúmeros científicos, siendo consenso que el tiempo de sustentación de determinado ejercicio está relacionado con la cantidad de glicógeno muscular disponible.
De esa forma, altos contenidos se refieren a la mejora en la performance, y bajas reservas tienen relación directa con el agotamiento19. Con la prolongación del ejercicio, las reservas musculares de glicógeno disminuyen progresivamente, y parte de la energía gastada en el esfuerzo pasa a ser provista por los triglicéridos, por glucosa y por ácidos grasos libres (AGL) circulantes en el plasma20,21.
El presente estudio fue pautado en la evaluación de los efectos de la nandrolona en la dosis de 5mg/Kg/semana, que equivale a la dosis indicada en la literatura y es considerada abusiva, siendo generalmente administrada a atletas en el comienzo de la práctica deportiva6. Dentro de la propuesta, la evaluación fue dirigida al perfil electrocardiográfico, contenido glicogénico y de proteínas totales de los músculos cardíacos y esqueléticos, bien como a las concentraciones plasmáticas de albúmina.
Fueron utilizados ratones Wistar con tres meses de edad, adquiridos en la empresa ANILAB®. Los animales fueron alojados en jaulas colectivas con un máximo de cuatro animales, fueron mantenidos en sala climatizada (23±2ºC) con ciclo claro/oscuro de 12/12h y recibieron agua y ración a voluntad. Todos los procedimientos utilizados en el experimento siguieron las normas del Colegio Brasileño de Experimentación Animal (COBEA) y de los
Inicialmente, dirigimos la evaluación al comportamiento de los siguientes parámetros electrocardiográficos: duración del QRS, intervalo QT, QTc y frecuencia cardíaca de reposo (FC).
Al evaluar el comportamiento eléctrico de la musculatura cardíaca de ratones tratados con el esteroide nandrolona, se verificó que el intervalo QRS presentó aumento en el intervalo de la semana de pretratamiento a la segunda semana, como puede ser observado en la
A continuación, fueron evaluadas las reservas musculares de glicógeno, y fue verificado que el grupo control presentó un estándar de reservas glicogénicas similares a las observadas en la literatura, acompañando recientes publicaciones25-27. Con relación al grupo tratado con nandrolona, como puede ser observado en la
Por fin, fueron evaluados el perfil bioquímico plasmático y el hematocrito. Con relación a alteraciones de cuño metabólico, no fue observada diferencia en los valores glicémicos y en la concentración plasmática de ácidos grasos libres. En el mismo sentido, tampoco fue observada diferencia en el peso corporal o en las siguientes estructuras: corazón, grasa epididimal o próstata. Mientras tanto, al evaluarse el hematocrito, fue verificado que el grupo tratado presentó un porcentaje de eritrocitos 18% mayores que el grupo control. Sin embargo, cabe destacar que otros parámetros evaluados no fueron estadísticamente significativos (
La indicación terapéutica clásica de los EAA busca suplir deficiencias androgénicas o estados patológicos que puedan generar deficiencia en el metabolismo proteico10. Es sabido que, dentro y fuera del medio deportivo, hay una amplia utilización del esteroide nandrolona aplicado en altas dosis en la búsqueda de obtener cambios estéticos y mejora de la performance. Sin embargo, concomitantemente a esa práctica, la literatura muestra una creciente tasa de mortalidad entre usuarios de esa sustancia28. La evaluación electrocardiográfica reveló cambios en el estándar eléctrico en el músculo cardíaco representado por la elevación en el tiempo de propagación de la señal en la cámara ventricular, una vez que el QRS se hizo más largo. Ese hecho fue acompañado por un evento similar observado en el intervalo QTc, el cual también se presentó elevado e indicó retardo en los procesos inherentes a la repolarización de las cámaras ventriculares.
Un punto a considerar es que la presencia de receptores estrogénicos ya fue demostrada en una multiplicidad de tejidos, inclusive en el sistema cardiovascular29. En especial, en lo que se refiere al tejido muscular, los receptores expresados son del tipo ERa, cuja expresión ya fue caracterizada en ratones, bovinos y humanos, y cuya acción está ligada a la regulación del metabolismo energético celular en el que puede actuar tanto por la vía no genómica, citosólica, como por la vía genómica30. Una vez que esos receptores ejercen acción bajo el metabolismo, es sugestivo que la acción de la nandrolona sea multifactorial y representada por la capacidad de modificar la expresión de receptores androgénicos, la afinidad y la actividad de las vías post receptor. Además de eso, hay una relación directa entre cambios en la sensibilidad adrenérgica del nódulo sino atrial y la presencia de esteroides, pudiendo indicar que, en la presencia de dosis suprafisiológicas de la nandrolona, haya modificaciones en la sensibilidad del corazón, las cuales pueden ser expresadas por la elevación en la población de receptores β adrenérgicos, hipersensibilizando el marcapasos cardíaco, como fue sugerido por Norton y cols.31. Es importante destacar que la frecuencia cardíaca también se elevó, indicando cambio en la interfase sensibilidad/actividad del nódulo sino atrial.
Considerando que la nandrolona puede elevar estándares metabólicos, otra hipótesis está dirigida a una acción cardiotrópica de fondo bioquímico, una vez que la nandrolona puede promover activación de las enzimas glucosa-6-fosfato, 6-fosfogluconato deshidrogenasa e isocitrato deshidrogenasa presentes en el músculo cardíaco32. Ese cambio en el estándar bioquímico de las fibras cardíacas promueve, inicialmente, un aumento en la generación de NADPH y, consecuentemente, la modificación en el tiempo de conducción de la señal eléctrica, induciendo sobrecarga en la función cardíaca y elevando el tiempo de sístole de la cámara ventricular.
Al evaluar el contenido glicogénico de la musculatura cardíaca, observamos que, en la presencia de la nandrolona, hubo elevación en las reservas. Ese aumento en el contenido de glicógeno puede reflejar la acción del esteroide, que tiene capacidad de alterar la responsividad tisular a otras hormonas, como, por ejemplo, el IGF, que es el factor similar a la insulina, expresando una acción potente sobre la vía glicogénica, favoreciendo, con eso, la formación de esa reserva de sustratos metabolizables. Así, sugerimos que, paralelamente al aumento de la exigencia funcional y de la actividad metabólica del músculo cardíaco, ocurren cambios en las relaciones funcionales que pueden ser caracterizados por el aumento en la captación y metabolización de sustratos, con consecuente elevación en el gasto energético, como sugirió Falkenberg y cols.15. O sea, la nandrolona actúa en el músculo cardíaco y promueve elevación de la frecuencia cardíaca y de la tasa metabólica, pero, en contrapartida, tiene potencial de ampliar las reservas energéticas, haciendo que el corazón presente mayor aporte de sustratos metabolizables e implantando un
Hay que considerar que la acción anabólica, que es expresada por elevación en el peso de algunos órganos e inherente a la nandrolona, no fue verificada y posiblemente se deba al período de observación experimental, una vez que se trata de acciones ligadas a códigos nucleares expresados a largo plazo. Ese hecho sugiere que los efectos inherentes a la acción de los esteroides puedan tener una relación temporal.
El estudio muestra que importantes alteraciones cardíacas son provocadas precozmente, sugiriendo una jerarquía en la secuencia de modificaciones que comprometen la homeostasia del organismo. Así, recomendamos que nuevos trabajos deban ser realizados para esclarecer la relación entre la nandrolona y la génesis de esas alteraciones que señalan sobrecarga de la musculatura cardíaca, pudiendo acarrear arritmias y muerte súbita.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
Este artículo es parte de disertación de Maestría de Adriano Cesar Rocco Pardi por la Universidad Metodista de Piracicaba.