FUNDAMENTO: O nível da atividade nervosa simpática é um dos mais importantes determinantes prognósticos em pacientes com insuficiência cardíaca. OBJETIVO: O propósito dessa investigação foi realizar um estudo de viabilidade do emprego do bloqueio simpático esquerdo por toracoscopia em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) para avaliar a segurança e os efeitos imediatos. MÉTODOS: Quinze pacientes com cardiomiopatia dilatada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%, classe funcional II ou III (NYHA) e frequência cardíaca > 65 bpm, a despeito do uso adequado de beta-bloqueadores ou intolerantes a eles, forma selecionados. Dez pacientes foram submetidos à clipagem do espaço inter-espinhal em nível de T3-T4 e da porção inferior dos gânglios estrelados esquerdos através de videotoracocopia, enquanto outros cinco pacientes foram randomizados para um grupo controle. RESULTADOS: Nenhum dos pacientes operados apresentou qualquer evento cardiovascular adverso relacionado ao procedimento cirúrgico no período perioperatório. Dois pacientes do grupo cirúrgico morreram devido a tromboembolismo pulmonar ou infarto do miocárdio nos 6 meses de seguimento inicial, enquanto três pacientes do grupo controle apresentaram progressão da IC e morreram ou desenvolveram choque cardiogênico no mesmo período. Nos pacientes tratados, houve melhora na qualidade de vida, nível de atividade física e FEVE (de 25 ± 9% para 32 ± 8%, p=0,024) aos 6 meses de seguimento, enquanto esses parâmetros não se alteraram nos pacientes do grupo controle. CONCLUSÃO: O bloqueio simpático esquerdo via toracoscopia é factível e parece ser seguro em pacientes com IC grave. Esse estudo inicial sugere que esse procedimento pode ser uma abordagem alternativa eficaz para o bloqueio simpático no tratamento de cardiomiopatias dilatadas.
Instituto do Coração (Incor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A ativação do sistema nervoso simpático é um importante mecanismo envolvido na fisiopatologia da insuficiência cardíaca sistólica. Apesar de ser uma característica adaptativa de apoio ao miocárdio debilitado, a exposição crônica do coração a concentrações mais altas de norepinefrina pode causar vários efeitos prejudiciais e de maladaptação1. Baseado nesse fato, o uso de terapia beta-bloqueadora está atualmente bem estabelecida no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) crônica e é responsável pela significante melhora clínica e na sobrevivência de pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo2.
A simpatectomia torácica endoscópica bilateral tem sido realizada para o tratamento de hiperidrose primária3,4 e como abordagem paliativa para pacientes com angina pectoris grave5. Além disso, a denervação simpática cardíaca esquerda tem sido descrita como tratamento da síndrome de QT longo6 e taquicardia ventricular catecolaminérgica7. Estudos recentes têm demonstrado que esses procedimentos diminuem a atividade nervosa simpática5,8-10; enquanto as funções autonômicas cardíacas vagal e global parecem melhorar após os mesmos8. Os efeitos mais significantes na atividade simpática cardíaca parecem estar particularmente relacionados à excisão ou bloqueio do gânglio estrelado esquerdo e subsequente cadeia simpática11. Por outro lado, outros estudos experimentais têm sugerido que a simpatectomia unilateral direita pode potencialmente aumentar a incidência de arritmias ventriculares, em contraste com o bloqueio simpático esquerdo12. Além disso, estudos clínicos documentaram que a administração de agentes simpatolíticos podem ser maladaptativos em pacientes com estado hemodinâmico gravemente comprometido, em quem um tônus adrenérgico mínimo é importante, sugerindo que o excesso de inibição simpática pode ser deletério em pacientes com IC13.
A partir desses dados, podemos especular que um bloqueio simpático parcial, incluindo o gânglio estrelado esquerdo em pacientes com IC sistólica pode representar uma abordagem eficaz para diminuir a atividade adrenérgica cardíaca. Esse fato pode ocorrer enquanto se preserva alguma integridade da função nervosa simpática, uma situação que pode potencialmente resultar em benefícios clínicos e à função ventricular, sem efeitos deletérios paradoxais. Sendo assim, o propósito do presente estudo foi descrever a técnica de bloqueio simpático esquerdo por via toracoscópica, o qual foi utilizado pela primeira vez para o tratamento de pacientes com IC sistólica grave, a fim de avaliar sua viabilidade e segurança.
Os pacientes foram selecionados através do Programa de Insuficiência Cardíaca de nossa instituição, entre aqueles que apresentavam cardiomiopatias dilatadas graves e significante limitação funcional, com sintomas intermitentes de classe funcional III ou IV (NYHA), a despeito de tentativas de otimizar a terapia médica. Os pacientes tinham o diagnóstico de cardiomiopatia dilatada ou isquêmica há mais de dois anos e também apresentavam função ventricular esquerda reduzida, caracterizada por fração de ejeção ao ecocardiograma < 0.4 e frequência cardíaca > 65 bpm em repouso, a despeito do uso adequado de beta-bloqueadores ou devido ao fato de apresentar intolerância aos mesmos. Pacientes recebendo drogas inotrópicas intravenosas ou em classe funcional IV persistente foram contra-indicados ao bloqueio simpático, bem como aqueles que apresentavam arritmias complexas ou intratáveis e qualquer doença não-cardíaca potencialmente fatal. O consentimento informado foi obtido de acordo com as regras do Comitê de Ética em Pesquisa após discussão dos riscos, alternativas e possíveis benefícios da cirurgia.
Os procedimentos foram realizados sob anestesia geral com intubação endotraqueal de duplo lúmen e a cirurgias foram executadas pelo mesmo cirurgião. Os pacientes foram colocados na posição supina e com os braços abduzidos. Eletrodos desfibriladores de superfície foram colocados rotineiramente. A monitorização consistiu em eletrocardiograma, análises da pressão expiratória final de dióxido de carbono, oxímetro de pulso, monitorização direta da pressão arterial sanguínea, cateter de Swan-Ganz na artéria pulmonar e ecocardiograma transesofágico.
A cavidade pleural foi abordada através duas incisões de 1,0 cm no 5º espaço intercostal. Na primeira foi inserido um toracoscópio de 10 mm e 30 graus e no segundo um acesso de instrumento de 10 mm, o qual foi introduzido sob visão direta na linha axilar média. A incisão no 5º espaço intercostal foi feita mais lateralmente do que na projeção da linha axilar anterior, por causa do risco de lesão cardíaca, devido à cardiomegalia significante (
A cadeia simpática foi facilmente identificada sob a pleural parietal transluminal. A pleural parietal sobre o nível desejado foi incisada. O gânglio estrelado esquerdo foi localizado no primeiro espaço intercostal, sendo normalmente muito maior do que os outros, pois é constituído pelos gânglios C7, C8 e T1. A amplitude da clipagem incluiu a terça parte inferior do gânglio estrelado e o espaço interespinhal em nível de T3-T4. A porção cefálica do gânglio estrelado foi preservada para evitar a síndrome de Horner e o uso do eletrocautério também foi evitado pela mesma razão. O nervo foi duplamente clipado nos dois locais usando um aplicador de Endoclip de 10 mm (Ethicon, San Angelo, Texas, EUA) (
Ao final do procedimento, o pulmão foi reinflado sob visão direta e um pequeno tubo foi inserido para remover o ar através da incisão superior, o qual foi removido ao término da cirurgia. Os dois acessos foram fechados primariamente com suturas absorvíveis.
O objetivo primário do estudo foi avaliar todos os eventos adversos secundários ao bloqueio simpático esquerdo por toracoscopia durante o procedimento cirúrgico e durante os seis primeiros meses de seguimento. Eventos adversos graves foram definidos como eventos fatais ou potencialmente fatais, e eventos que necessitaram de hospitalização inesperada. A piora acentuada dos sintomas de IC no período perioperatório foi definida como critério para reversão cirúrgica (remoção do clipe). O objetivo secundário do estudo foi avaliar os indicadores preliminares de eficácia através da melhora na qualidade de vida, com o uso do questionário de Minnesota (
Os dados são apresentados como médias e desvios-padrão. As comparações foram feitas usando o Teste de Postos com Sinais de Wilcoxon. A randomização foi realizada através de
Quinze pacientes foram selecionados para o estudo clínico Fase I (12 do sexo masculino, com idade média de 52 ± 6 anos), com diagnóstico de cardiomiopatia dilatada idiopática (8) ou isquêmica (7). História prévia de infarto agudo do miocárdio foi documentada em sete pacientes e três deles tinham sido anteriormente submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio.
Quatro pacientes apresentavam classe funcional (CF) III e 11 classe II (NYHA) imediatamente antes da cirurgia. Todos eles recebiam dose máxima de terapia beta-bloqueadora e inibidor de enzima conversora de angiotensina. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) obtida através da ecocardiografia (método de Simpson) foi em média de 22 ± 5% a frequência cardíaca média em repouso foi 81 ± 3 bpm.
Dez pacientes foram randomizados em uma abordagem 2:1 para serem submetidos à clipagem do gânglio infra-estrelar esquerdo e do espaço interespinhal T3-T4 através de vídeotoracoscopia, enquanto os outros cinco foram randomizados para o grupo controle. Não houve diferenças entre os dois grupos em relação a variáveis pré-operatórias. Dois pacientes do grupo cirúrgico estavam em CF III e oito em CF II, enquanto dois pacientes estavam CF III e três estavam CF II no grupo controle.
A FEVE média foi 25 ± 9% nos pacientes submetidos ao bloqueio simpático torácico e 23 ± 8% no grupo controle. Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados pelo mesmo cirurgião. A duração média da cirurgia foi de 48 ± 6 minutos e o período de hospitalização foi de dois dias para todos os pacientes. Não houve complicações intraoperatórias ou no período pós-operatório imediato. Durante a clipagem da cadeia simpática, não houve alterações da função ventricular esquerda e do comportamento hemodinâmico e não foi necessário reverter o procedimento cirúrgico no período perioperatório.
Durante os seis primeiros meses de seguimento, dois pacientes do grupo cirúrgico morreram subitamente devido a infarto agudo do miocárdio ou a tromboembolismo pulmonar, enquanto estavam em CF II (NYHA). Melhora da IC foi observada em outros sete pacientes, que ficaram em CF I (5) ou II (2) e apenas um paciente não apresentou melhora clínica e manteve-se em CF III. Três pacientes apresentaram discreto suor compensatório na área plantar.
No grupo controle, dois pacientes morreram devido à progressão da IC depois de três e quatro meses de seguimento. Outro paciente foi hospitalizado devido a choque cardiogênico e foi submetido a implante de balão intra-aórtico. Os dois pacientes remanescentes estavam CF II aos seis meses de seguimento.
A avaliação pós-operatória realizada em nove pacientes do grupo cirúrgico mostrou a diminuição da frequência cardíaca (FC) média de 78 ± 8 para 72 ± 5 batimentos por minuto (P=0,144) na monitorização por Holter. O escore do Questionário de Minnesota (Minnesota Living with Heart Failure questionnaire) apresentou uma variação de 47 ± 16 para 39 ± 20 nos pacientes sobreviventes na avaliação de seis meses (p=0,192) e o resultado do teste de caminhada de seis minutos (TC6) apresentou melhora significante de 167 ± 55 para 197 ± 71 metros (p=0,029). A ecocardiografia com Doppler demonstrou a manutenção das dimensões diastólicas do ventrículo esquerdo (de 70 ± 8 para 72 ± 10 mm, p=0,28) e a melhora na FEVE de 25 ± 9 para 32 ± 7 % (p=0,024), como demnostrado na
Diversos procedimentos cirúrgicos têm sido propostos como alternativas ao transplante cardíaco para fornecer tratamento paliativo para pacientes com cardiomiopatia dilatada. Estas abordagens são justificadas pela possibilidade de reverter os efeitos deletérios de diferentes mecanismos compensatórios que são ativados para preservar a homeostase cardiovascular durante a progressão da IC. Aliado ao grande sucesso da terapia com beta-bloqueadores, esse estudo de viabilidade do bloqueio terapêutico simpático esquerdo por toracoscopia em pacientes com insuficiência cardíaca mostrou resultados promissores, ao demonstrar a factibilidade técnica e a segurança da aplicação da clipagem do gânglio estrelado e do espaço inter-espinhal T3-T4 através de videotoracoscopia em pacientes com cardiomiopatia dilatada. Além disso, apesar da ocorrência de duas mortes cardíacas não-relacionadas, melhora clínica e da função ventricular esquerda foram documentadas nos primeiros seis meses de seguimento nos pacientes sobreviventes.
Independente de ser apenas um estudo de viabilidade, as modificações observadas no seguimento dos pacientes submetidos ao bloqueio simpático esquerdo foram similares àquelas documentadas com a utilização de outras abordagens bem estabelecidas no tratamento de insuficiência cardíaca crônica15-17. Além disso, como estudo clínico Fase I, a presente experiência representa uma abordagem conservadora na realização cirúrgica do bloqueio simpático. A técnica poderia ser potencialmente realizada com cauterização ou ressecção da cadeia simpática, ou aplicada bilateralmente, amplificando a extensão do bloqueio.
Não há estudos prévios sobre os efeitos do bloqueio simpático cirúrgico em pacientes com IC. A real extensão da interrupção da cadeia simpática necessária para diminuir o impacto da atividade adrenérgica cardíaca, sem efeitos deletérios importantes é dessa forma, desconhecida. Vários estudos documentaram a diminuição do tônus simpático após a simpatectomia bilateral para hiperidrose primária ou angina pectoris, sem resultar em interferência significante nas atividades autonômicas cardíacas vagal e global8,10. Achados de estudos de imagem com 123I-metaiodobenzilguanidina indicam que a simpatectomia torácica superior bilateral suprime levemente a ativação do sistema nervoso simpático, de forma similar à terapia com beta-bloqueadores18. A diminuição da densidade de inervação simpática cardíaca medida por tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 6-[18F] Fluorodopamina foi também documentada com a simpatectomia torácica bilateral, enquanto a simpatectomia unilateral direita não teve efeito aparente sobre esse achado19.
A realização de um bloqueio simpático esquerdo isolado nesse estudo pode assim representar apenas uma pequena modificação na atividade simpática cardíaca, mas essa abordagem cirúrgica foi justificada nessa investigação clínica primária pelo grande risco representado pelo excesso de inibição simpática para pacientes com IC. O uso clínico de agentes simpatolíticos, como a moxonidina, foi interrompido prematuramente devido ao aumento na mortalidade13 e maiores reduções nas concentrações de norepinefrina plasmática após terapia com beta-bloqueadores também foram relacionadas a maiores taxas de mortalidade na análise de subgrupo do estudo
Adicionalmente a favor do bloqueio simpático esquerdo isolado é o fato de que esse procedimento tem sido realizado de forma bem sucedida no tratamento de síndrome de QT longo6 e taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica7. A esse respeito, a estrelectomia unilateral esquerda é responsável por um aumento no período refratário ventricular similar àquele obtido com a ressecção bilateral do gânglio estrelado, enquanto a estrelectomia isolada direita pode produzir uma diminuição paradoxal na refratoriedade11. Esse fato pode ser responsável pelo aumento na incidência de arritmias ventriculares, uma situação que precisa ser evitada e que é responsável por um mecanismo importante de morte em pacientes com IC.
A realização do bloqueio simpático esquerdo com clipagem, ao invés de simpatectomia com cauterização ou ressecção da cadeia simpática, nesse estudo, foi baseada na possibilidade de reverter o procedimento na presença de efeitos deletérios imediatos21. Entretanto, não foram observados eventos adversos relacionados ao procedimento nesse ensaio inicial e a monitorização intra-operatória mostrou apenas uma pequena diminuição na resistência vascular periférica sem qualquer período de hipotensão, tornando possível a realização do procedimento de forma mais convencional e abrangente.
A ressecção ou cauterização da cadeia simpática pode potencialmente ser realizada em pacientes com IC sem qualquer complicação adversa, como é observado no tratamento de síndrome de QT longo e taquicardia ventricular catecolaminérgica6,7. Entretanto, é importante enfatizar que resultados similares têm sido obtidos com clipagem ou cauterização da cadeia simpática no tratamento da hiperidrose primária22. Qual a importância de realmente interromper as várias fibras nervosas que tem conexão com o coração permanece uma discussão em aberto e outros estudos serão necessários para adequadamente definir a melhor abordagem técnica para o bloqueio simpático terapêutico em pacientes com IC.
À semelhança de outros tratamentos paliativos da IC, a mortalidade no seguimento pós-operatório do bloqueio simpático pode ocorrer por diferentes complicações15-17. A ocorrência de duas mortes tardias devido a infarto do miocárdio ou a tromboembolismo pulmonar nessa série provavelmente foi relacionada à doença de base e não ao procedimento em si. Por outro lado, a progressão da IC parece ter se estabilizado e a melhora observada na função ventricular esquerda abre uma real perspectiva para o uso desse procedimento como tratamento complementar para IC avançada devido à cardiomiopatia dilatada ou isquêmica.
Em conclusão, o bloqueio simpático torácico esquerdo por toracoscopia é factível e parece ser seguro em pacientes com IC grave. Dados exploratórios desse estudo inicial sugerem que esse procedimento pode potencialmente representar uma abordagem alternativa para o tratamento de cardiomiopatias dilatadas.
Luiz Felipe Pinho Moreira Av. Dr. Enéas C Aguiar, 44 - bloco2 2º andar - sala13 - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/04/10; revisado recebido em 16/08/10; aceito em 17/08/10.
BACKGROUND: The level of sympathetic nervous activity is a major determinant of prognosis in patients with heart failure. OBJECTIVE: The purpose of this investigation was to perform a proof-of-principle trial of therapeutic endoscopic left thoracic sympathetic blockade in heart failure patients to assess safety and immediate effects. METHODS: Fifteen patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40%, New York Heart Association functional class II or III, and heart rate > 65 bpm, despite either adequate betablocker use or intolerant to it, were enrolled. Ten patients underwent left infra-stellate ganglion plus T3-T4 interspinal space clipping through videothoracoscopy, while the other five patients were randomized to a control group. RESULTS: None of the treated patients had any procedure-related adverse cardiovascular events at the perioperative period. Two patients from the surgical group died due to pulmonary thromboembolism or myocardial infarction within 6 months of the initial follow-up, while three patients from the control group had heart failure progression and died or developed cardiogenic shock during the same period. Treated patients presented improvement in quality of life, level of physical activity and LVEF (from 25 ± 9% to 32 ± 8%, p=0.024) at 6 months of follow-up, whereas these parameters did not change in control patients. CONCLUSION: Endoscopic left thoracic sympathetic blockade is feasible and appears to be safe in severe heart failure patients. This initial study suggests that this procedure might be an effective alternative approach to sympathetic blockade in the treatment of dilated cardiomyopathies.
Instituto do Coração (Incor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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The activation of the sympathetic nervous system is an important mechanism involved in the pathophysiology of systolic heart failure. Despite being an adaptive feature to support the failing myocardium, the chronic exposure of the heart to higher norepinephrine concentrations can cause several detrimental and maladaptive effects1. Based on this fact, the use of beta-blocker therapy is currently well established in chronic heart failure treatment and it is responsible for significant clinical and survival improvement in patients with left ventricular systolic dysfunction2.
Bilateral endoscopic thoracic sympathectomy has been performed for the treatment of primary hyperhidrosis3,4 and as a palliative approach to patients with severe angina pectoris5. Furthermore, left cardiac sympathetic denervation is described for the treatment of long QT syndrome6 and catecholaminergic ventricular tachycardia7. Recent studies have demonstrated that these procedures decrease sympathetic nervous activity5,8-10; while vagal and global cardiac autonomic functions seem to be improved after them8. The most significant effects on cardiac sympathetic activity seem to be particularly related to the excision or blockade of the left stellate ganglion and subsequent sympathetic chain11. On the other hand, another experimental study suggests that unilateral right sympathectomy can potentially increase the incidence of ventricular arrhythmias, in contrast with the left sympathetic blockade12. Furthermore, clinical studies have documented that sympatholytic agent administration can be maladaptive in patients with severely compromised hemodynamics in whom a minimal adrenergic tone is important, suggesting that excessive sympathetic inhibition may be deleterious in heart failure patients13.
Based on these findings, we can speculate that the achievement of a partial sympathetic blockade including the left stellate ganglion in patients with systolic heart failure may represent an effective approach to decrease cardiac noradrenergic drive. This fact could occur while preserving some integrity of the sympathetic nervous function, a situation that can potentially provide clinical and ventricular function benefits without paradoxical deleterious effects. Therefore, the purpose of this study is to describe the technique of a reversible thoracoscopic left sympathetic blockade, which was used for the first time in the treatment of patients with severe systolic heart failure, in order to assess its feasibility and safety.
Patients were selected by the Heart Failure Program of our Institution, among those with severe dilated cardiomyopathies and significant functional limitation with intermittent New York Heart Association functional class III or IV symptoms despite attempts to optimize medical therapy. They had had a diagnosis of dilated or ischemic cardiomyopathy for more than two years and also had reduced left ventricular function, characterized by echocardiographic ejection fraction < 0.4, and heart rate > 65 beats per minute at rest, despite either adequate beta-blocker use or intolerance to it. Patients using intravenous inotropic drugs or in persistent functional class IV were contraindicated for left sympathetic blockade, as well as those with complex or intractable arrhythmias and any life-threatening noncardiac disease. Informed consent according to our ethical and scientific review board was obtained after discussion of risks, alternatives and possible benefits of the operation.
All procedures were performed under general anesthesia with single-lumen endotracheal intubation and all operations were performed by the same surgeon. The patients were placed in the supine position with the arms abducted. Surface defibrillator electrodes were routinely placed. The monitoring consisted of electrocardiogram, end-tidal CO2 analyses, pulse oximeter, direct monitoring of arterial blood pressure, a flow-direct pulmonary artery catheter and transesophageal echocardiogram.
The pleural cavity was entered through two 1.0 cm incisions at the fifth intercostal space, where we inserted the 10-mm, 30-degree thoracoscope and the second 10-mm instrument port, which was introduced under direct vision in the midaxillary line. The incision at the fifth intercostal space was performed more laterally than in the projection of the anterior axillary line, due to risk of heart injury because of the important cardiomegaly (
The sympathetic chain was easily identified under the transluminal parietal pleura. The parietal pleura overlying the desired level was incised. The left stellate ganglion was located in the first intercostal space and was much larger than the others, as it usually consisted of C7, C8 and T1 ganglia. The range of clipping included the lower third of the stellate ganglion and the T3-T4 interspinal space. The cephalic portion of the stellate ganglion was preserved to avoid Horner's syndrome and the electrocautery use was also avoided due to the same reason. The nerve was double-clipped at the two sites using a 10-mm Endoclip applier (Ethicon, San Angelo, Texas) (
After the clip application, 10 ml of 0.25% bupivacaine solution was injected along the site of the pleural dissection for postoperative analgesia. The lung was reinflated under direct vision and a small tube was inserted to remove the air through the upper incision, which was removed at the end of the operation. The two port sites were closed primarily with absorbable stitches.
The primary endpoint was to assess all adverse events secondary to thoracoscopic left sympathetic blockade during the surgical procedure and for the duration of the first 6 months of follow-up. Serious adverse events were defined as fatal or life-threatening events and events requiring unexpected hospitalization. A surgical reversal (clip removal) criterion was severe worsening of heart failure symptoms in the perioperative period. The secondary endpoint was to evaluate preliminary indicators of efficacy by improvement in the quality of life using the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire14; 6-minute walk test distance and ventricular function evaluation by Doppler-echocardiography.
Data are presented as means and standard deviation. Comparisons were made using Wilcoxon signed rank test. Randomization was performed by appropriate software.
Fifteen patients were enrolled in this phase I clinical trial (12 males, mean age = 52 ± 6 years) with a diagnosis of idiopathic (8) or ischemic (7) dilated cardiomyopathy. Previous history of acute myocardial infarction was documented in seven patients and three of them had been previosuly submitted to coronary artery bypass grafting. Four patients were in NYHA functional class III and 11 in class II immediately prior to the operation. All of them were receiving maximal doses of beta-blocker therapy and angiotensin converting enzyme inhibitor. Mean left ventricular ejection fraction obtained by echocardiography (Simpson´s method) was 22 ± 5% and the mean heart rate at rest was 81 ± 3 bpm.
Ten patients were randomized in a 2:1 approach to undergo left infrastellate ganglion plus T3-T4 interspinal space clipping through videothoracoscopy, while the other five patients were randomized to a control group. There were no differences between the two groups in relation to the preoperative variables. Two patients from the surgical group were in functional class III and eight in class II, while two patients from the control group were in class III and three in class II. Mean left ventricular ejection fraction was 25 ± 9% in the patients submitted to thoracic sympathetic blockade, while it was 23 ± 8% in the control group.
All surgical procedures were performed by the same surgeon. The mean duration of the operation was 48 ± 6 minutes and the hospitalization period was two days for every patient. There were no intra or immediate postoperative complications. Normal hemodynamic and left ventricular function behaviors were observed during sympathetic chain clipping and it was not necessary to reverse the surgical procedure at the perioperative period.
During the first 6-months of follow-up, two patients from the surgical group died suddenly due to acute myocardial infarction or pulmonary thromboembolism, while they were in NYHA functional class II. Heart failure improvement was also observed in other seven patients who were in functional class I (5) or II (2) and only one patient did not improve clinically and was maintained in functional class III. Three patients described slight compensatory sweat at the plantar area.
In the control group, two patients died due to heart failure progression at 3 and 4 months of follow-up. Another patient was hospitalized due to cardiogenic shock and was submitted to intra-aortic balloon pump implantation. The remaining two patients were in functional class II at 6 months of follow-up.
Postoperative evaluation performed in nine patients from the surgical group showed the decrease in the mean heart rate at Holter monitoring from 78 ± 8 to 72 ± 5 beats per minute (P=0.144). Minnesota Living with Heart Failure score decreased from 47 ± 16 to 39 ± 20 in the surviving patients at the 6-month evaluation (p=0.192) and the six-minute walk test distance significantly improved from 167 ± 55 to 197 ± 71 meters (p=0.029). Doppler-echocardiography documented the maintenance of left ventricular diastolic dimensions (from 70 ± 8 to 72 ± 10 mm, p=0.28) and the improvement in left ventricular ejection fraction from 25 ± 9 to 32 ± 7 % (p=0.024), as shown in
Surgical procedures have been proposed as alternatives to heart transplantation to provide palliative treatment for patients with dilated cardiomyopathies. These approaches are justified by the possibility to reverse the deleterious effects of different compensatory mechanisms that are activated to preserve cardiovascular homeostasis during heart failure progression. Allied with the great success of beta-blocker therapy, this proof-of-principle trial of therapeutic endoscopic left sympathetic blockade in heart failure patients showed promising results. It demonstrated the technical feasibility and safety of applying left infra-stellate ganglion plus T3-T4 interspinal space clipping through videothoracoscopy in patients with dilated cardiomyopathy. Furthermore, despite the occurrence of two nonrelated cardiac deaths, clinical and left ventricular function improvements were documented during the first six months of follow-up in the surviving patients.
Regardless of being just a feasibility study, the modifications observed in the follow-up of patients submitted to left sympathetic blockade were similar to those documented with other well established approaches in the treatment of chronic heart failure15-17. Furthermore, as a phase I clinical trial, the current experience represents a conservative approach in the surgical achievement of a sympathetic blockade. The technique could be potentially performed with cauterization or resection of the sympathetic chain or applied bilaterally, amplifying the blockade extent.
There have been no previous studies about the effects of surgical sympathetic blockade in heart failure patients. The real extent of the sympathetic chain disruption necessary to decrease the cardiac noradrenalin drive without important deleterious effects is therefore unknown. Several studies have documented the decrease in sympathetic tone after bilateral sympathectomy for primary hyperhidrosis or angina pectoris, without significant interference with the vagal and global cardiac autonomic activities8-10. Findings on 123I-metaiodobenzylguanidine imaging studies indicate that bilateral upper-thoracic sympathectomy slightly suppresses the activation of the sympathetic nervous system, similarly to beta-blocker therapy18. The decrease in cardiac sympathetic innervation density measured by 6-[18F]Fluorodopamine positron emission tomographic scanning was also documented with bilateral upper-thoracic sympathectomy, whereas unilateral right-sided sympathectomy had no apparent effects on this finding19.
The performance of an isolated left sympathetic blockade in this study may therefore represent only a minor modification in cardiac sympathetic activity, but this surgical approach was justified in this primary clinical investigation by the great risk represented by the excessive sympathetic inhibition for heart failure patients. The clinical use of sympatholytic agents such moxonidine was terminated prematurely due to increased mortality13 and higher reductions in plasma norepinephrine concentrations after beta-blocker therapy were also related to higher mortality rates in the Beta Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) subgroup analysis20.
Also in favor of the isolated left sympathetic blockade is the fact that this procedure has been successfully performed for the treatment of long QT syndrome6 and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia7. In this regard, left unilateral stellectomy is responsible for an increase in the ventricular refractory period similar to that obtained with the bilateral resection of stellate ganglion, whereas the isolated right stellectomy can produce a paradoxical decrease in refractoriness11. This fact can be responsible for the increase in ventricular arrhythmia incidence, a situation that need to be avoided and that is responsible for an important mechanism of death in heart failure patients.
The performance of the left sympathetic blockade using the clipping technique, instead of the sympathectomy with cauterization or resection of the sympathetic chain in this study was based on the possibility of procedure reversal in the presence of immediate deleterious effects21. Nevertheless, no procedure-related adverse events were observed in this initial trial and the intra-operative monitoring showed only a slight decrease in the peripheral vascular resistance without any period of hypotension, making it possible to perform the procedure in a more conventional and comprehensive way. The resection or cauterization of the sympathetic chain can be potentially performed in heart failure patients without any adverse complications, as it is observed in the treatment of long QT syndrome and catecholaminergic ventricular tachycardia6,7. Nevertheless, it is important to emphasize that similar results have been obtained with clipping or cauterization of the sympathetic chain in the treatment of primary hyperhidrosis22. The importance of actually interrupting the several nervous fibers that have connection with the heart is an open discussion and other studies will be necessary to adequately define the best technical approach to therapeutic sympathetic blockade in patients with heart failure.
Similar to other palliative treatments of heart failure, mortality in the follow-up can occur by different complications15-17. The occurrence of two late deaths due to myocardial infarction or pulmonary thromboembolism in this series was probably related to the underlying disease and not to the procedure itself. On the other hand, heart failure progression seems to have stabilized and the observed improvement in left ventricular function opens a real perspective for the use of this procedure as a complementary treatment for advanced heart failure due to dilated or ischemic cardiomyopathy.
In conclusion, thoracoscopic left thoracic sympathetic blockade is feasible and appears to be safe in severe heart failure patients. Exploratory data of this initial study suggest that this procedure may potentially represent an alternative approach in the treatment of dilated cardiomyopathies.
FUNDAMENTO: El nivel de la actividad nerviosa simpática es uno de los más importantes determinantes pronósticos en pacientes con insuficiencia cardíaca. OBJETIVO: El propósito de esta investigación fue realizar un estudio de viabilidad del empleo del bloqueo simpático izquierdo por toracoscopia en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) para evaluar la seguridad y los efectos inmediatos. MÉTODOS: Quince pacientes con cardiomiopatía dilatada y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%, clase funcional II o III (NYHA) y frecuencia cardíaca > 65 lpm, a despecho del uso adecuado de betabloqueantes o intolerantes a ellos, fueron seleccionados. Diez pacientes fueron sometidos a clipaje del espacio interespinal a nivel de T3-T4 y de la porción inferior de los ganglios estrellados izquierdos a través de videotoracocopia, mientras que otros cinco pacientes fueron randomizados para un grupo control. RESULTADOS: Ninguno de los pacientes operados presentó ningún evento cardiovascular adverso relacionado al procedimiento quirúrgico en el período perioperatorio. Dos pacientes del grupo quirúrgico murieron debido a tromboembolismo pulmonar o infarto de miocardio en los 6 meses de seguimiento inicial, mientras tres pacientes del grupo control presentaron progresión de la IC y murieron o desarrollaron shock cardiogénico en el mismo período. En los pacientes tratados, hubo mejora en la calidad de vida, nivel de actividad física y FEVI (de 25±9% a 32±8%, p=0,024) a los 6 meses de seguimiento, mientras que esos parámetros no se alteraron en los pacientes del grupo control. CONCLUSIÓN: El bloqueo simpático izquierdo vía toracoscopia es factible y parece ser seguro en pacientes con IC grave. Este estudio inicial sugiere que este procedimiento puede ser un abordaje alternativo eficaz para el bloqueo simpático en el tratamiento de cardiomiopatías dilatadas.
Instituto do Coração (Incor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La activación del sistema nervioso simpático es un importante mecanismo envuelto en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca sistólica. A pesar de ser una característica adaptativa de apoyo al miocardio debilitado, la exposición crónica del corazón a concentraciones más altas de norepinefrina puede causar varios efectos perjudiciales y de mal adaptación1. Basado en ese hecho, el uso de terapia betabloqueante está actualmente bien establecida en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) crónica y es responsable por la significativa mejora clínica y la supervivencia de pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo2.
La simpatectomía torácica endoscópica bilateral ha sido realizada para el tratamiento de hiperhidrosis primaria3,4 y como abordaje paliativo para pacientes con angina pectoris grave5. Además de eso, la denervación simpática cardíaca izquierda ha sido descripta como tratamiento del síndrome del QT largo6 y taquicardia ventricular catecolaminérgica7. Estudios recientes han demostrado que esos procedimientos disminuyen la actividad nerviosa simpática5,8-10, mientras que las funciones autonómicas cardíacas vagal y global parecen mejorar después de los mismos8. Los efectos más significativos en la actividad simpática cardíaca parecen estar particularmente relacionados a la escisión o bloqueo del ganglio estrellado izquierdo y subsecuente cadena simpática11. Por otro lado, otros estudios experimentales han sugerido que la simpatectomía unilateral derecha puede potencialmente aumentar la incidencia de arritmias ventriculares, en contraste con el bloqueo simpático izquierdo12. Además de eso, estudios clínicos documentaron que la administración de agentes simpaticolíticos pueden ser mal adaptativos en pacientes con estado hemodinámico gravemente comprometido, en quienes un tono adrenérgico mínimo es importante, sugiriendo que el exceso de inhibición simpática puede ser deletéreo en pacientes con IC13.
A partir de esos datos, podemos especular que un bloqueo simpático parcial, incluyendo el ganglio estrellado izquierdo en pacientes con IC sistólica puede representar un abordaje eficaz para disminuir la actividad adrenérgica cardíaca. Ese hecho puede ocurrir mientras se preserva alguna integridad de la función nerviosa simpática, una situación que puede potencialmente resultar en beneficios clínicos y de la función ventricular, sin efectos deletéreos paradojales. Siendo así, el propósito del presente estudio fue describir la técnica de bloqueo simpático izquierdo por vía toracoscópica, el cual fue utilizado por primera vez para el tratamiento de pacientes con IC sistólica grave, a fin de evaluar su viabilidad y seguridad.
Los pacientes fueron seleccionados a través del Programa de Insuficiencia Cardíaca de nuestra institución, entre aquellos que presentaban cardiomiopatías dilatadas graves y significativa limitación funcional, con síntomas intermitentes de clase funcional III o IV (NYHA), a despecho de tentativas de optimizar la terapia médica. Los pacientes tenían el diagnóstico de cardiomiopatía dilatada o isquémica hace más de dos años y también presentaban función ventricular izquierda reducida, caracterizada por fracción de eyección al ecocardiograma < 0.4 y frecuencia cardíaca > 65 lpm en reposo, a despecho del uso adecuado de betabloqueantes o debido al hecho de presentar intolerancia a los mismos. Pacientes recibiendo drogas inotrópicas intravenosas o en clase funcional IV persistente fueron contraindicados para el bloqueo simpático, así como aquellos que presentaban arritmias complejas o intratables y cualquier enfermedad no cardíaca potencialmente fatal. El consentimiento informado fue obtenido de acuerdo con las reglas del Comité de Ética en Investigación después de discusión de los riesgos, alternativas y posibles beneficios de la cirugía.
Los procedimientos fueron realizados bajo anestesia general con intubación endotraqueal de doble lúmen y las cirugías fueron ejecutadas por el mismo cirujano. Los pacientes fueron colocados en posición supina y con los brazos abducidos. Electrodos desfibriladores de superficie fueron colocados de rutina. El monitoreo consistió en electrocardiograma, análisis de la presión expiratoria final de dióxido de carbono, oxímetro de pulso, monitoreo directo de la presión arterial sanguínea, catéter de Swan-Ganz en la arteria pulmonar y ecocardiograma transesofágico.
La cavidad pleural fue abordada a través de dos incisiones de 1,0 cm en el 5º espacio intercostal. En la primera fue inserido un toracoscopio de 10 mm y 30 grados y en el segundo un acceso de instrumento de 10 mm, el cual fue introducido bajo visión directa en la línea axilar media. La incisión en el 5º espacio intercostal fue hecha más lateralmente que en la proyección de la línea axilar anterior, por causa del riesgo de lesión cardíaca, debido a la cardiomegalia significativa (
La cadena simpática fue fácilmente identificada bajo la pleural parietal transluminal. La pleural parietal sobre el nivel deseado fue incisada. El ganglio estrellado izquierdo fue localizado en el primero espacio intercostal, siendo normalmente mucho mayor que los otros, pues es constituido por los ganglios C7, C8 y T1. La amplitud del clipaje incluyó la tercera parte inferior del ganglio estrellado y el espacio interespinal a nivel de T3-T4. La porción cefálica del ganglio estrellado fue preservada para evitar el síndrome de Horner y el uso del electrocauterio también fue evitado por la misma razón. El nervio fue doblemente clipado en los dos lugares usando un aplicador de Endoclip de 10 mm (Ethicon, San Angelo, Texas, EUA) (
Al final del procedimiento, el pulmón fue reinflado bajo visión directa y un pequeño tubo fue inserido para remover el aire a través de la insición superior, el cual fue removido al término de la cirugía. Los dos accesos fueron cerrados primariamente con suturas absorbibles.
El objetivo primario del estudio fue evaluar todos los eventos adversos secundarios al bloqueo simpático izquierdo por toracoscopia durante el procedimiento quirúrgico y durante los seis primeros meses de seguimiento. Eventos adversos graves fueron definidos como eventos fatales o potencialmente fatales, y eventos que necesitaron hospitalización inesperada. El empeoramiento acentuado de los síntomas de IC en el período perioperatorio fue definido como criterio para reversión quirúrgica (remoción del clip). El objetivo secundario del estudio fue evaluar los indicadores preliminares de eficacia a través de la mejora en la calidad de vida, con el uso del cuestionario de Minnesota (
Los datos son presentados como medias y desvíos-estándar. Las comparaciones fueron hechas usando el Test de Puestos con Señales de Wilcoxon. La randomización fue realizada a través de software apropiado.
Quince pacientes fueron seleccionados para el estudio clínico Fase I (12 del sexo masculino, con edad media de 52 ± 6 años), con diagnóstico de cardiomiopatía dilatada idiopática (8) o isquémica (7). Historia previa de infarto agudo de miocardio fue documentada en siete pacientes y tres de ellos habían sido anteriormente sometidos a cirugía de revascularización del miocardio.
Cuatro pacientes presentaban clase funcional (CF) III y 11 clase II (NYHA) inmediatamente antes de la cirugía. Todos ellos recibían dosis máxima de terapia betabloqueante e inhibidor de enzima conversora de angiotensina. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) obtenida a través de la ecocardiografía (método de Simpson) fue en media de 22 ± 5% la frecuencia cardíaca media en reposo fue 81 ± 3 lpm.
Diez pacientes fueron randomizados en un abordaje 2:1 para ser sometidos a clipaje del ganglio infraestrelar izquierdo y del espacio interespinal T3-T4 a través de vídeotoracoscopia, mientras los otros cinco fueron randomizados para el grupo control. No hubo diferencias entre los dos grupos en relación a variables preoperatorias. Dos pacientes del grupo quirúrgico estaban en CF III y ocho en CF II, mientras dos pacientes estaban CF III y tres estaban CF II en el grupo control.
La FEVI media fue 25 ± 9% en los pacientes sometidos al bloqueo simpático torácico y 23 ± 8% en el grupo control. Todos los procedimientos quirúrgicos fueron realizados por el mismo cirujano. La duración media de la cirugía fue de 48 ± 6 minutos y el período de hospitalización fue de dos días para todos los pacientes. No hubo complicaciones intraoperatorias o en el período post operatorio inmediato. Durante el clipaje de la cadena simpática, no hubo alteraciones de la función ventricular izquierda y del comportamiento hemodinámico y no fue necesario revertir el procedimiento quirúrgico en el período perioperatorio.
Durante los seis primeros meses de seguimiento, dos pacientes del grupo quirúrgico murieron súbitamente debido a infarto agudo de miocardio o a tromboembolismo pulmonar, mientras estaban en CF II (NYHA). Mejora de la IC fue observada en otros siete pacientes, que quedaron en CF I (5) el II (2) y apenas un paciente no presentó mejora clínica y se mantuvo en CF III. Tres pacientes presentaron discreto sudor compensatorio en el área plantar.
En el grupo control, dos pacientes murieron debido a la progresión de la IC después de tres y cuatro meses de seguimiento. Otro paciente fue hospitalizado debido a shock cardiogénico y fue sometido a implante de balón intraaórtico. Los dos pacientes remanentes estaban CF II a los seis meses de seguimiento.
La evaluación post operatoria realizada en nueve pacientes del grupo quirúrgico mostró la disminución de la frecuencia cardíaca (FC) media de 78 ± 8 a 72 ± 5 latidos por minuto (P=0,144) en el monitoreo por Holter. El escore del Cuestionario de Minnesota (Minnesota Living with Heart Failure questionnaire) presentó una variación de 47 ± 16 a 39 ± 20 en los pacientes sobrevivientes en la evaluación de seis meses (p=0,192) y el resultado del test de caminata de seis minutos (TC6) presentó mejora significativa de 167 ± 55 a 197 ± 71 metros (p=0,029). La ecocardiografía con Doppler demostró la manutención de las dimensiones diastólicas del ventrículo izquierdo (de 70 ± 8 a 72 ± 10 mm, p=0,28) y la mejora en la FEVI de 25 ± 9 a 32 ± 7 % (p=0,024), como es demostrado en la
Diversos procedimientos quirúrgicos han sido propuestos como alternativas al transplante cardíaco para proveer tratamiento paliativo para pacientes con cardiomiopatía dilatada. Estos abordajes son justificados por la posibilidad de revertir los efectos deletéreos de diferentes mecanismos compensatorios que son activados para preservar la homeostasis cardiovascular durante la progresión de la IC. Aliado al gran éxito de la terapia con betabloqueantes, ese estudio de viabilidad del bloqueo terapéutico simpático izquierdo por toracoscopia en pacientes con insuficiencia cardíaca mostró resultados promisorios, al demostrar la factibilidad técnica y la seguridad de la aplicación del clipaje del ganglio estrellado y del espacio interespinal T3-T4 a través de videotoracoscopia en pacientes con cardiomiopatía dilatada. Además de eso, a pesar de la ocurrencia de dos muertes cardíacas no relacionadas, mejora clínica y de la función ventricular izquierda fueron documentadas en los primeros seis meses de seguimiento en los pacientes supervivientes.
Independientemente de ser apenas un estudio de viabilidad, las modificaciones observadas en el seguimiento de los pacientes sometidos al bloqueo simpático izquierdo fueron similares a aquellas documentadas con la utilización de otros abordajes bien establecidos en el tratamiento de insuficiencia cardíaca crónica15-17. Además de eso, como estudio clínico Fase I, la presente experiencia representa un abordaje conservador en la realización quirúrgica del bloqueo simpático. La técnica podría ser potencialmente realizada con cauterización o resección de la cadena simpática, o aplicada bilateralmente, amplificando la extensión del bloqueo.
No hay estudios previos sobre los efectos del bloqueo simpático quirúrgico en pacientes con IC. La real extensión de la interrupción de la cadena simpática necesaria para disminuir el impacto de la actividad adrenérgica cardíaca, sin efectos deletéreos importantes es de esa forma, desconocida. Varios estudios documentaron la disminución del tono simpático después de la simpatectomía bilateral para hiperhidrosis primaria o angina pectoris, sin resultar en interferencia significativa en las actividades autonómicas cardíacas vagal y global8,10. Hallazgos de estudios de imagen con 123I-metayodobenzilguanidina indican que la simpatectomía torácica superior bilateral suprime levemente la activación del sistema nervioso simpático, de forma similar a la terapia con betabloqueantes18. La disminución de la densidad de inervación simpática cardíaca medida por tomografía por emisión de positrones (PET) con 6-[18F] Fluorodopamina fue también documentada con la simpatectomía torácica bilateral, mientras la simpatectomía unilateral derecha no tuvo efecto aparente sobre ese hallazgo19.
La realización de un bloqueo simpático izquierdo aislado en ese estudio puede así representar apenas una pequeña modificación en la actividad simpática cardíaca, pero ese abordaje quirúrgico fue justificado en esa investigación clínica primaria por el gran riesgo representado por el exceso de inhibición simpática para pacientes con IC. El uso clínico de agentes simpaticolíticos, como la moxonidina, fue interrumpido prematuramente debido al aumento en la mortalidad13 y mayores reducciones en las concentraciones de norepinefrina plasmática después de terapia con betabloqueantes también fueron relacionadas a mayores tasas de mortalidad en el análisis de subgrupo del estudio
Adicionalmente a favor del bloqueo simpático izquierdo aislado está el hecho de que ese procedimiento ha sido realizado de forma exitosa en el tratamiento del síndrome de QT largo6 y taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica7. A ese respecto, la estrelectomía unilateral izquierda es responsable por un aumento en el período refractario ventricular similar a aquel obtenido con la resección bilateral del ganglio estrellado, mientras la estrelectomía aislada derecha puede producir una disminución paradojal en la refractariedad11. Ese hecho puede ser responsable por el aumento en la incidencia de arritmias ventriculares, una situación que precisa ser evitada y que es responsable por un mecanismo importante de muerte en pacientes con IC.
La realización del bloqueo simpático izquierdo con clipaje, al contrario de simpatectomía con cauterización o resección de la cadena simpática, en ese estudio, fue basada en la posibilidad de revertir el procedimiento en la presencia de efectos deletéreos inmediatos21. Entre tanto, no fueron observados eventos adversos relacionados al procedimiento en ese ensayo inicial y el monitoreo intraoperatorio mostró apenas una pequeña disminución en la resistencia vascular periférica sin ningún período de hipotensión, volviendo posible la realización del procedimiento de forma más convencional y abarcadora.
La resección o cauterización de la cadena simpática puede potencialmente ser realizada en pacientes con IC sin ninguna complicación adversa, como es observado en el tratamiento del síndrome de QT largo y taquicardia ventricular catecolaminérgica6,7. Entre tanto, es importante enfatizar que resultados similares han sido obtenidos con clipaje o cauterización de la cadena simpática en el tratamiento de la hiperhidrosis primaria22. Cual es la importancia de interrumpir realmente las varias fibras nervosas que tienen conexión con el corazón permanece siendo una discusión abierta y otros estudios serán necesarios para definir adecuadamente el mejor abordaje técnico para el bloqueo simpático terapéutico en pacientes con IC.
A semejanza de otros tratamientos paliativos de la IC, la mortalidad en el seguimiento post operatorio del bloqueo simpático puede ocurrir por diferentes complicaciones15-17. La ocurrencia de dos muertes tardías debido a infarto de miocardio o a tromboembolismo pulmonar en esa serie probablemente fue relacionada a la enfermedad de base y no al procedimiento en sí. Por otro lado, la progresión de la IC parece haberse estabilizado y la mejora observada en la función ventricular izquierda abre una real perspectiva para el uso de ese procedimiento como tratamiento complementario para IC avanzada debido a la cardiomiopatía dilatada o isquémica. En conclusión, el bloqueo simpático torácico izquierdo por toracoscopia es factible y parece ser seguro en pacientes con IC grave. Datos exploratorios de ese estudio inicial sugieren que ese procedimiento puede potencialmente representar un abordaje alternativo para el tratamiento de cardiomiopatías dilatadas.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Germano Emílio C. Souza, por