Considerava-se que o papel do endotélio era, sobretudo, de barreira seletiva para a difusão de macromoléculas da luz dos vasos sanguíneos para o espaço intersticial. Durante os últimos 20 anos, foram definidas muitas outras funções para o endotélio, como a regulação do tônus vagal, a promoção e inibição do crescimento neovascular e a modulação da inflamação, da agregação plaquetária e da coagulação. Esse achado é considerado um dos mais importantes conceitos da biologia vascular moderna. Atualmente, a aterosclerose é o protótipo da doença caracterizada em todas as suas fases por uma disfunção endotelial, que é definida como uma oferta insuficiente de óxido nítrico (ON), o qual dispõe o endotélio a estresse oxidativo, inflamação, erosão e vasoconstrição. Nesse sentido, numerosos estudos experimentais têm demonstrado que o exercício físico é capaz de restaurar e melhorar a função endotelial. O impacto do exercício no endotélio vem sendo amplamente discutido. Diante de seu efeito vasodilatador e sobre os fatores de risco, tornou-se insustentável a hipótese de tratamento da doença arterial coronariana e de seus desfechos sem a inclusão do exercício físico. Entretanto, a literatura ainda é controversa quanto à intensidade de esforço necessária para provocar alterações protetoras significativas na função endotelial. Ainda, a relação entre exercícios intensos e aumento no consumo de oxigênio, com consequente aumento na formação de radicais livres, também é discutida.
IUniversidade do Estado de Santa Catarina - UDESC, Florianópolis, SC - Brasil
IIUniversidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, Criciúma, SC - Brasil
Considerava-se que o papel do endotélio era, sobretudo, de barreira seletiva para a difusão de macromoléculas da luz dos vasos sanguíneos para o espaço intersticial. Durante os últimos 20 anos, foram definidas muitas outras funções para o endotélio, como a regulação do tônus vagal, a promoção e inibição do crescimento neovascular e a modulação da inflamação, da agregação plaquetária e da coagulação. Esse achado é considerado um dos mais importantes conceitos da biologia vascular moderna. Atualmente, a aterosclerose é o protótipo da doença caracterizada em todas as suas fases por uma disfunção endotelial, que é definida como uma oferta insuficiente de óxido nítrico (ON), o qual dispõe o endotélio a estresse oxidativo, inflamação, erosão e vasoconstrição. Nesse sentido, numerosos estudos experimentais têm demonstrado que o exercício físico é capaz de restaurar e melhorar a função endotelial. O impacto do exercício no endotélio vem sendo amplamente discutido. Diante de seu efeito vasodilatador e sobre os fatores de risco, tornou-se insustentável a hipótese de tratamento da doença arterial coronariana e de seus desfechos sem a inclusão do exercício físico. Entretanto, a literatura ainda é controversa quanto à intensidade de esforço necessária para provocar alterações protetoras significativas na função endotelial. Ainda, a relação entre exercícios intensos e aumento no consumo de oxigênio, com consequente aumento na formação de radicais livres, também é discutida.
Os mecanismos envolvidos no controle da função endotelial são multifatoriais e, na maioria das vezes, podem estar alterados em decorrência da associação de um processo patológico1. Inúmeros estudos demonstram a associação entre função endotelial anormal e doenças cardiovasculares, considerando a disfunção endotelial como desencadeadora do processo de aterogênese2-4.
Dentre várias funções, o endotélio vascular é responsável pela síntese de fatores vasoconstritores e vasodilatadores, sendo o óxido nítrico (ON) um dos fatores relaxantes derivados do endotélio de maior importância, diretamente relacionado à integridade da função endotelial1,5,6. O ON possui ainda várias propriedades antiaterogênicas, que incluem inibição do monócito, leucócito e adesão plaquetária, propriedades antioxidantes e inibição da proliferação de células musculares lisas. A redução da biodisponibilidade de ON - disfunção endotelial - parece estar presente nas doenças cardiovasculares7.
Exercícios moderados são conhecidos como estimuladores da liberação de ON; diante disso, o exercício físico regular pode ser considerado como "protetor" contra doenças cardiovasculares8,9. Como o endotélio vascular é constantemente exposto a vários estresses químicos e mecânicos, as células endoteliais possuem uma variedade de defesas; entretanto, o desenvolvimento de várias doenças associadas ao sistema cardiovascular pode ultrapassar essas defesas, causando danos estruturais e subsequente falha na função. A complexidade e a importância do endotélio vascular na doença sugerem que múltiplos processos estão envolvidos com as adaptações endoteliais ao exercício10.
Estudos têm demonstrado que a vasodilatação mediada pelo endotélio vascular é reduzida inicialmente no processo de aterosclerose, até mesmo antes de mudanças morfológicas angiográficas3,11. Essa vasodilatação progressivamente diminui à medida que a severidade da aterosclerose aumenta e também em razão de fatores de risco associados, como hipertensão, dislipidemia e sedentarismo7,12-14.
Evidências suportam o efeito protetor do exercício físico na diminuição do estresse oxidativo, o que proporciona impacto direto na utilização dessa atividade como tratamento das doenças cardiovasculares1,5,15. Esta revisão busca vincular o exercício físico e a função endotelial não somente em padrões fisiológicos normais, mas também em relação a doenças cardiovasculares.
As células formadoras da camada íntima dos sistemas vasculares sanguíneos e linfáticos, tipicamente epiteliais quanto à sua estrutura, posição e função, desenvolvem-se a partir do mesoderma, e são chamadas de células endoteliais. A membrana que essas células constituem é denominada endotélio10,16.
O endotélio vascular é considerado um tecido ativo e dinâmico. Esse verdadeiro "órgão" controla funções importantes, tais como a regulação do tônus vascular, fluidificação, coagulação, manutenção da circulação sanguínea, assim como respostas inflamatórias. Dessa forma, o endotélio representa uma interface entre os elementos da circulação e os vários sistemas do organismo10.
Na década de 1980 surgiram as primeiras evidências de que as células endoteliais liberam óxido nítrico (ON) pela ação de uma série de enzimas que têm a função de regular o tônus das artérias. Além disso, estudos demonstraram também que o ON inibe a ação plaquetária e de leucócitos e modula a proliferação celular de músculo liso da camada média das artérias. Essas ações ficam alteradas na diminuição da síntese de ON4,10.
Diante disso, o ON é um dos derivados do endotélio de maior importância7,13. O ON é sintetizado a partir do aminoácido L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (ONS). Foram identificadas três isoformas da ONS: a neural, a induzível e a endotelial. As chamadas de constitutivas (ONS neural e ONS endotelial) produzem o ON que participa da transmissão neural, como neurotransmissor e neuromodulador, da vasodilatação mediada pelo endotélio a ainda possuem ação de antiagregação plaquetária. Por outro lado, a isoforma induzível produz grande quantidade de ON, importante no processo de citotoxidade contra microorganismos invasores e células tumorais17. A produção do ON basal parece ser o principal guardião da estimulação imune, nervosa e cardiovascular18.
Fisiologicamente, a força que o sangue exerce sobre a parede das artérias (
A agressão ao endotélio vascular provocada por fatores de risco como dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica faz que ocorra a perda progressiva dessas funções fisiológicas de proteção, caracterizando a disfunção endotelial1,4,5,19,21. A
A partir da década de 1970, o entendimento da gênese e progressão da aterosclerose foi fortemente esclarecido. Em 1973, Ross e Glomaser23 sugeriram que a aterosclerose coronária começava com uma lesão na parede arterial levando à desnudação do endotélio ou à descamação do revestimento endotelial da artéria. Essa hipótese foi sustentada por evidências mais recentes que indicam que mesmo as clássicas manchas de gordura - a primeira lesão comum na infância - são uma lesão inflamatória constituída de macrófagos, monócitos derivados e linfócitos-T2.
O endotélio vascular, quando agredido por fatores de risco, perde progressivamente sua função fisiológica de proteção, passando a ser fonte de elementos que participam da progressão da aterosclerose. Esses danos - ativação do endotélio - alteram a resposta vasodilatadora, reduzindo a atividade antitrombótica, ocasionando alterações estruturais e, obviamente, provocando dano vascular12-14,24.
A disfunção endotelial é considerada uma característica peculiar dos pacientes com aterosclerose das artérias coronárias, com influência na iniciação e progressão dessa doença e seus eventos adversos25. Fisiologicamente, o endotélio vascular produz substâncias biológicas - como o ON, a prostaciclina e a bradicinina - que contribuem para manter o tônus vascular com predomínio da vasodilatação, com o intuito de regular o fluxo sanguíneo e manter uma superfície endotelial não aderente26.
O conhecimento crescente de que o diâmetro do lúmen das coronárias do epicárdio, vasos de resistência e artérias periféricas maiores é altamente dinâmico em resposta a fatores fluxo-mediado (ON e endotélio-1) provocou um avanço no entendimento da aterosclerose27,28. Em estudo com infusão de acetilcolina (Ach), que provoca uma resposta vasodilatadora dependente da liberação endotelial de óxido nítrico, Ludmer e cols.27 observaram uma vasoconstrição paradóxica de segmentos ateroscleróticos de artérias coronárias em resposta a essa infusão28. Segundo os autores, o estudo da vasodilatação mediada pelo fluxo é um bom indicador da função endotelial27,29,30.
Entre os fatores que causam dano ao endotélio vascular, as espécies reativas de oxigênio (ERO), mais especificamente radicais livres (RL), são considerados um dos maiores responsáveis por comprometer a função endotelial e desencadear a aterogênese14,25.
Atualmente, acredita-se que o mecanismo principal pelo qual o estresse oxidativo altera a função endotelial é a inativação do ON pelos radicais livres do tipo: ânion superóxido (O2·-) e LDL oxidadas. Esses RL desativam os receptores endoteliais para acetilcolina, serotonina, trombina, bradicinina e outros mediadores, diminuindo a estimulação de ONS nas células endoteliais e consequente redução na produção de ON, prejudicando o relaxamento das células musculares lisas e predispondo à formação da placa de ateroma13,31,32.
Além disso, a produção de ERO pode reagir com a molécula de ON e produzir o ânion peroxinitrito (ONOO-) e dióxido de nitrogênio (NO2), podendo potencializar a lesão inflamatória em células vasculares, diminuindo também a disponibilidade de ON para as células e favorecendo os processos tromboembólicos31,33.
A relação entre disfunção endotelial e doença arterial coronariana (DAC) foi confirmada por Al Suwaidi e cols.34, que demonstraram um valor de predição da disfunção endotelial e progressão da aterosclerose, independentemente dos fatores de risco tradicionais. Foram observados durante um período de 2,3 anos, 157 pacientes coronarianos, divididos em três grupos (função endotelial normal, disfunção moderada e grave). Os resultados apontam maior número de eventos cardiovasculares no grupo de disfunção endotelial grave, enquanto não houve eventos nos outros grupos. Essa associação foi observada em outros estudos30,35-38.
Rozanski e cols.39 compararam a resposta do fluxo sanguíneo periférico em 57 pacientes coronarianos e 50 sujeitos aparentemente saudáveis, submetidos a exercício físico em esteira ergométrica. Os resultados revelaram que, entre os indivíduos saudáveis, 76% manifestaram vasodilatação em todo exercício, enquanto 35% dos sujeitos com doença coronariana demonstraram vasoconstrição progressiva.
No que diz respeito ao tratamento da disfunção endotelial, atualmente existem inúmeras intervenções que podem atenuar essa disfunção em humanos1. Estudos têm demonstrado aumento significativo da função endotelial quando se atacam os níveis de lipídios plasmáticos, com uma terapia que promova sua redução40. Um estudo demonstrou o aumento da função endotelial em pacientes com diabetes do tipo II, com três dias de tratamento a base de cerivastatina41. Em outro estudo, verificou-se o aumento da função endotelial em pacientes que reduziram LDL e realizaram terapia antioxidante com vitamina C42. Ainda, importantes trabalhos mostraram que intervenções incluindo inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), inibidores da HMG-CoA redutase, suplementação com ácido fólico, em pacientes hiperhomocisteinêmicos, e atualmente bloqueadores dos receptores 1 da ECA II, atenuam a disfunção endotelial em pacientes com DAC43,44.
Entre as intervenções, o exercício físico aeróbio é destacado como importante ferramenta na manutenção e/ou na recuperação da função endotelial9.
Desde a década de 1980, estudos vêm demonstrando que o exercício físico pode modificar o controle da resistência vascular e o controle neural da circulação coronária45. Di Carlo e cols.46 observaram em animais que o treinamento físico resulta em um aumento da resistência da artéria coronária, sensível a agentes
A relação entre exercício físico e prevenção da DAC vem sendo amplamente discutida, e os resultados de inúmeros estudos mostram o impacto do exercício físico no tratamento dessa doença47-50. Os estudos clássicos de Oldridge e cols.51 e de O'Conner e cols.52 confirmaram uma importante redução de 20% a 25% na mortalidade por doenças cardiovasculares em pacientes submetidos a reabilitação cardíaca. Ainda, em estudo realizado com mais de 3 mil homens e mulheres aparentemente saudáveis nos Estados Unidos confirmou-se a associação entre o efeito regulatório da inflamação da atividade física e diminuição do risco de eventos cardiovasculares53.
Em relação aos mecanismos moleculares, o treinamento físico é associado com significantes adaptações fisiológicas envolvendo a musculatura esquelética, cardíaca, o volume sanguíneo circulatório e uma variedade de modificações metabólicas. Estudos mostraram que o exercício leva também a um aumento expressivo de ONS endotelial, que quase sempre causa uma melhora na quantidade de ON. Ainda, o exercício induz a liberação de superóxido-desmutase extracelular, que pode contribuir também para melhorar a quantidade de ON. Sabe-se que o ON não produz somente vasodilatação, como também inibe a agregação plaquetária e possui propriedades antioxidantes, antiproliferativas e antiapopitóticas. Esses efeitos sugerem que o aumento na produção de ON e razão do exercício pode também diminuir a progressão de doenças vasculares1,4,6,8-10,54.
Dessa forma, o treinamento físico pode prevenir a disfunção endotelial por meio da manutenção da disponibilidade de ON consequente à prevenção do estresse oxidativo. Essas evidências sugerem que o exercício físico pode prevenir ou atenuar o declínio na vasodilatação endotélio-dependente55.
Os efeitos benéficos da prática regular de exercício físico sobre as doenças cardiovasculares são associados, especialmente, à maior produção de agentes vasodilatadores derivados do endotélio vascular, com consequente redução da resistência vascular periférica, diminuição dos níveis de LDL colesterol e inibição da agregação plaquetária54.
Resultados de estudos têm demonstrado que o treinamento físico provoca melhora expressiva na perfusão miocárdica56 (
Embora, não obstante, esteja definido que o exercício físico produza esses benefícios sobre os doentes coronarianos, os processos pelos quais as melhoras se estabelecem ainda não foram totalmente esclarecidos. Estudos sugerem que o mecanismo pelo qual o exercício físico faz reduzir a progressão da aterosclerose e o risco de eventos recorrentes está relacionado à melhora no tônus vascular e da função endotelial62-71.
Haskell e cols.64, fazendo uso de angiografia quantitativa, compararam a reatividade coronária vascular em corredores de grandes distâncias e em sedentários. Inicialmente, não encontraram diferenças significativas entre os grupos no diâmetro basal das coronárias do epicárdio; porém, quando usada a nitroglicerina sublingual, as artérias coronárias dos corredores mostraram-se 200% mais reativas à vasodilatação em comparação com o grupo de sedentários.
Em dois ensaios clínicos conduzidos por Hambrecht e cols65,66, com pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), a melhora expressiva na perfusão miocárdica foi observada. No primeiro estudo65, 20 pacientes estiveram sob treinamento físico durante seis meses. No grupo experimental, o fluxo sanguíneo periférico aumentou significativamente em resposta a acetilcolina contra nenhuma mudança no grupo controle. Também ocorreu incremento no pico de oxigênio captado, que foi correlacionado com o aumento das mudanças endotélio-dependente no fluxo periférico. No segundo estudo66 os resultados foram semelhantes.
Higashi e cols.63 estudaram o fluxo sanguíneo do antebraço em 17 pacientes com hipertensão leve, participantes de programa de exercícios físicos regulares e de grupo controle. Depois de 12 semanas, a resposta do fluxo sanguíneo do antebraço no grupo de treinamento foi aumentada significativamente quando comparado com o grupo controle. Houve também um aumento na liberação de ON Ach-estimulada. Esse estudo demonstrou melhora na vasodilatação endotélio-dependente mediado pelo aumento do ON endotelial24.
DeSouza e cols.68, num estudo com 68 homens sedentários e corredores de
É aceito que inflamação vascular, estresse oxidativo vascular e envelhecimento são importantes fatores associados a doenças cardiovasculares3. Yung e cols.21 trazem evidências do papel protetor do exercício em diferentes populações - síndrome metabólica, diabetes, envelhecimento, hipertensão, menopausa, acidente vascular cerebral - com foco na doença arterial coronariana. Os autores acreditam que não há dúvidas nos benefícios que exercícios físicos regulares podem trazer aos pacientes com doenças cardiovasculares - reduzindo o grau de disfunção endotelial - e aos indivíduos jovens e saudáveis - prevenindo o desenvolvimento de desordens cardiovasculares pela manutenção da função endotelial normal.
Outros trabalhos demonstram que o treinamento físico pode prevenir a disfunção endotelial relacionada à idade mediante o reparo da disponibilidade de ON consequente à prevenção do estresse oxidativo55. Essas evidências clínicas e epidemiológicas sugerem que o exercício físico pode prevenir ou atenuar o declínio na vasodilatação endotélio-dependente relacionado à idade e restabelecer os níveis em sedentários adultos e idosos.
Um trabalho conduzido por Hambretch e cols.61 demonstraram, por meio de angiografia, que o exercício físico aeróbio de alta intensidade melhora a função endotelial e a circulação coronária associada à aterosclerose coronária não estenótica, e que sua provável causa seria o recrutamento de vasos colaterais e possível aumento do fluxo sanguíneo nas áreas isquêmicas do miocárdio. Nesse estudo, pacientes foram submetidos a um programa de exercício de 4 semanas, 6 vezes por semana, 10 minutos, com intensidade de 80% da FC máxima. Os resultados revelaram uma redução de 54% na vasodilatação paradoxal das artérias coronárias em resposta à infusão de Ach no grupo de exercício quando comparado com o controle. O exercício físico também resultou numa melhora significativa na reserva de fluxo coronário e vasodilatação coronária fluxo-dependente, e nenhuma mudança no grupo controle. Esse trabalho foi o primeiro a demonstrar uma melhora na função endotelial com exercícios físicos aeróbios de alta intensidade em artérias coronárias de pacientes com DAC e disfunção endotelial documentada.
Em um estudo empregando modelo animal, Johnson e Parker71 investigaram um grupo de porcos submetidos a treinamento, com as artérias pulmonares induzidas a oclusão coronária. Os achados evidenciaram que as artérias exibiram melhora no relaxamento máximo para ACh. Ainda, a inibição de síntese de ON diminuiu significativamente o relaxamento ACh-induzido, com melhora significativa do rendimento no grupo de exercício. Concluiu-se que o exercício físico aprimora o vasorrelaxamento endotélio-dependente em artérias pulmonares por aumento na liberação de ON e por uma produção reduzida de um constritor prostanoide.
Link e cols.70 investigaram o efeito sistêmico do treinamento físico nos membros inferiores, na função endotelial da artéria radial em 22 homens com Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Depois de 4 semanas, o grupo de exercício mostrou um aumento significativo no diâmetro interno da artéria radial em resposta à infusão de Ach, em relação ao grupo controle. Os autores concluíram que o aumento na vasodilatação endotélio-dependente relacionou-se com mudanças na capacidade funcional de trabalho.
Vona e cols.72 realizaram um estudo com 54 pacientes pós-Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) recente, divididos em dois grupos (destreinados e treinados com carga moderada). Após três meses de segmento, os resultados mostraram que o treinamento físico melhorou a vasodilatação do endotélio vascular dos indivíduos treinados e essa resposta está associada com um significante aumento na tolerância do exercício. Ainda, o estudo mostrou que os benefícios na função endotelial desaparecem um mês após o destreinamento.
Allen e cols.7 demonstraram uma associação entre a função endotelial regional (BAR) e a disponibilidade de ON plasmático seguindo um estresse fisiológico - um teste físico de tolerância sintomático. Sujeitos com fatores de risco de doenças cardiovasculares ou com as doenças estabelecidas mostraram falta de resposta a esse estresse fisiológico em ambos os marcadores. Em contrapartida, em sujeitos jovens saudáveis houve aumentos significativos no ON com o exercício e no BAR. Ainda, treinamento físico nos pacientes com risco parece aumentar ambas as respostas, à medida que as respostas do grupo de risco começam a igualar-se as do grupo saudável, sugerindo que a função endotelial pode ser restaurada. Os resultados sugerem ainda que a quantidade de ON plasmático esteja relacionada à função endotelial, às doenças cardiovasculares, e responde favoravelmente ao treinamento físico.
Johnson e cols.73 apresentaram um estudo no qual o exercício de curto prazo associado ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar teve correlação com a melhora na resposta vasodilatadora endotélio-dependente em artérias pulmonares de animais, divididos em grupo de treinamento (baixa intensidade) e sedentário. A eficácia do treinamento foi demonstrada comparando-se a razão peso corporal-coração e avaliando a capacidade oxidativa musculoesquelética. Após uma semana de experimento, os resultados mostraram melhoras significativas na razão peso corporal-coração e no relaxamento máximo endotélio-dependente do grupo de treinamento. Já a resposta endotélio-independente não mostrou diferenças significativas. Os dados indicaram que esse protocolo de exercícios de curto prazo resulta no aumento da expressão proteica de oxido nítrico sintase e aprimora o relaxamento arterial pulmonar mediado pela acetilcolina.
Em seu estudo, Roberts e cols.74 submeteram crianças obesas a atividade física diária e dieta de baixa gordura e rica em fibras e observaram que, após essas mudanças de hábito, ocorreu diminuição na produção de ERO; aumento na produção de ON; melhora nos níveis lipídicos; diminuição da ativação e aderência endotelial; diminuição da inflamação e diminuição na desestabilização plaquetária. Essas respostas ocorrem rapidamente em indivíduos jovens e, segundo os autores, as mudanças devem ser iniciadas antes dos 20 anos.
Estudo realizado por Lippincott e cols.75, analisando trabalhadores com funções sedentárias, observaram que 15 a 20 minutos de exercícios diários no local do trabalho, durante três meses, podem melhorar a função endotelial. Ainda, ocorreu melhora na pressão arterial e nos valores de LDL e colesterol total, o que contribuiu para a diminuição do risco de eventos cardiovasculares.
O que parece incerto ainda são os efeitos de diferentes intensidades de exercício na função endotelial21. Um estudo conduzido por Farsidfar e cols.76 avaliou o limiar anaeróbico e o pico de consumo de oxigênio na dilatação fluxo-mediada pelo exercício agudo em pacientes com doença arterial coronariana estabilizada. A vasorreatividade mostrou-se aumentada em níveis elevados de exercício; entretanto, diminuiu significativamente nos limiares de pico. Outros estudos também concluem que níveis moderados de exercício (próximo ao limiar anaeróbico) podem ser considerados terapêuticos e preventivos para pacientes coronarianos76,77.
O exercício físico e o estresse oxidativo têm atraído intensas pesquisas interessadas em sua associação e como a causa de uma variedade de doenças vasculares25,26,50,76-78. A realização do exercício vigoroso agudamente constitui um estresse fisiológico para o organismo em função do grande aumento da demanda energética, provocando liberação de calor e modificações do ambiente químico muscular e sistêmico intensas, seguidas por concomitante aumento na produção de radicais livres1. Ao passo que a exposição regular ao exercício - treinamento físico - promove um conjunto de adaptações morfológicas e funcionais que conferem maior capacidade ao organismo para responder ao estresse do exercício1. Segundo Goto e cols.6 é fundamental compreender o paradoxo bioquímico observado nessa situação, não somente para relacionar o estresse e o exercício, mas também para associá-los ao tratamento de doenças cardiovasculares.
A aterosclerose deixou de ser estudada como uma doença de lipídeos para ser vista como um processo dinâmico e progressivo, resultante da disfunção endotelial e da inflamação. É fundamental o estudo da patogênese desse processo, entendendo os mecanismos celulares e moleculares para a elaboração de intervenções preventivas. As evidências científicas sugerem que a alteração na função endotelial ocorre bem antes das manifestações clínicas e das alterações vasculares e sua avaliação clínica pode servir como preditor de eventos cardiovasculares.
Por muito tempo, não estava claro como o exercício físico podia melhorar a perfusão do miocárdio em pacientes coronarianos. Atualmente, as teorias de regressão da aterosclerose e formação de circulação colateral têm sido mais discutidas. Apesar de se acreditar na possibilidade de regressão das lesões custeadas pelo exercício aeróbio em grande quantidade, é improvável que isso cause uma melhora significativa da perfusão do miocárdio, observada muito antes.
As novas possibilidades de investigação da função endotelial coronariana
Independentemente disso, novos estudos são recomendados para que se possa ter maior clareza de todos os mecanismos envolvidos na relação entre exercício e endotélio vascular; de qual a intensidade de exercício aeróbio é ideal para se alcançar alterações indicadas, entre outras questões. Acreditamos haver urgência em descartar a hipótese de a disfunção endotelial ser um indicador de instabilidade da placa ou um marcador prognóstico independente, para que o exercício físico possa definitivamente ser incluído como uma estratégia de tratamento.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Gabriela Lima de Melo Ghisi Rua do Rocio, 52/12 - Vila Olímpia 04552-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 2402/09; revisado recebido em 28/01/10; aceito em 03/03/10.
The role of the endothelium was considered mainly as a selective barrier for the diffusion of macromolecules from the lumen of blood vessels to the interstitial space. During the last 20 years, many other functions have been defined for the endothelium, such as the regulation of the vagal tonus, the promotion and inhibition of neovascular growth and the modulation of inflammation, of platelet aggregation and coagulation. This finding is considered one of the most important concepts in modern vascular biology. Currently, atherosclerosis is the prototype of the disease characterized in all its phases by an endothelial dysfunction, defined as an insufficient offer of nitric oxide (NO), which predisposes the endothelium to oxidative stress, inflammation, erosion and vasoconstriction. In this sense, several experimental studies have demonstrated that physical exercise is capable of restoring and improving the endothelial function. The impact of exercise on the endothelium has been broadly discussed. Considering its vasodilating effect and the risk factors, the possibility of treating coronary artery disease and its outcomes without the inclusion of physical exercise became unconceivable. However, the literature is still controversial regarding the intensity of physical effort that is necessary to cause significant protective alterations in endothelial functions. Moreover, the association between intense physical exercises and increased oxygen consumption, with a consequent increase in free radical formation, is also discussed.
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The role of the endothelium was considered mainly as a selective barrier for the diffusion of macromolecules from the lumen of blood vessels to the interstitial space. During the last 20 years, many other functions have been defined for the endothelium, such as the regulation of the vagal tonus, the promotion and inhibition of neovascular growth and the modulation of inflammation, of platelet aggregation and coagulation. This finding is considered one of the most important concepts in modern vascular biology. Currently, atherosclerosis is the prototype of the disease characterized in all its phases by an endothelial dysfunction, defined as an insufficient offer of nitric oxide (NO), which predisposes the endothelium to oxidative stress, inflammation, erosion and vasoconstriction. In this sense, several experimental studies have demonstrated that physical exercise is capable of restoring and improving the endothelial function. The impact of exercise on the endothelium has been broadly discussed. Considering its vasodilating effect and the risk factors, the possibility of treating coronary artery disease and its outcomes without the inclusion of physical exercise became unconceivable. However, the literature is still controversial regarding the intensity of physical effort that is necessary to cause significant protective alterations in endothelial functions. Moreover, the association between intense physical exercises and increased oxygen consumption, with a consequent increase in free radical formation, is also discussed.
The mechanisms involved in endothelial function control are multifactorial and, most of the times, can be altered due to the association of a pathological process1. Several studies have demonstrated the association between abnormal endothelial function and cardiovascular diseases, considering endothelial dysfunction as the triggering factor of the atherogenesis process2-4.
Among several functions, the vascular endothelium is responsible for the synthesis of vasoconstrictor and vasodilating factors, with nitric oxide (NO) being one of the most important endothelium-derived relaxation factors1,5,6. NO also has many antiatherogenic properties, which include monocyte, leukocyte and platelet adhesion inhibition, antioxidative properties and inhibition of smooth muscle cell proliferation. The decrease in the bioavailability of NO - endothelial dysfunction - seems to be present in the cardiovascular diseases7.
Moderate exercises are known as stimulators of NO release; considering this fact, the regular physical exercise can be considered as a protective factor against cardiovascular diseases8,9.
As the o vascular endothelium is constantly exposed to several chemical and mechanical stresses, the endothelial cells have a variety of defenses; however, the development of several diseases associated with the cardiovascular system can overcome these defenses, causing structural damage and subsequent function failure. The complexity and importance of the vascular endothelium in the disease suggest that multiple processes are involved with the endothelial adaptations to exercise training10.
Studies have demonstrated that the vascular endothelium-mediated vasodilation is initially reduced in the atherosclerosis process, even before the morphological angiographic alterations occur3,11.
This vasodilation progressively decreases as the atherosclerosis severity increases and also due to the associated risk factors, such as hypertension, dyslipidemia and sedentary life style7,12-14.
Evidence supports the protective effect of exercise on the decrease of oxidative stress, which has a direct impact on the use of exercise practice as treatment of cardiovascular diseasesproporcionas1,5,15. This review tries to associate physical exercise and endothelial function, not only under normal physiological patterns, but also related to cardiovascular diseases.
The cells that constitute the intimal layer of the blood and lymphatic vascular systems, typically epithelial concerning its structure, position and function, develop from the mesoderm and are called endothelial cells. The membrane that is constituted by these cells is called the endotheliums10,16.
The vascular endothelium is considered an active and dynamic tissue. This actual "organ" controls important functions, such as the regulation of vascular tonus, fluidification, coagulation, maintenance of blood circulation, as well as inflammatory responses. Therefore, the endothelium represents an interface between the circulation elements and the several systems in the body10.
In the 80s, the first evidence appeared that the endothelial cells release nitric oxide (NO) through the action of several enzymes that regulate the arterial tonus. Moreover, studies demonstrated that the NO inhibits platelet and leukocyte action and modulates smooth muscle cell proliferation in the medial layer of the arteries. These actions are altered when there is a decrease in the synthesis of NO4,10. Thus, the NO is one of the most important endothelium-derived factors7,13. NO is synthesized from L-arginine by the nitric oxide synthase (NOS) enzyme. Three isoforms of NOS have been identified: the neural, the inducible and the endothelial isoforms. The so-called constitutive forms (neural and endothelial NOS) produce the NO that participates in neural transmission, as neurotransmitter and neuromodulator, in endothelium-mediated vasodilation and also have platelet antiaggregation action. On the other hand, the inducible isoforms produces large amounts of NO, which are important in the cytotoxicity process against invading microorganisms and tumor cells17. The basal NO production seems to be the main protector of immune, nervous and cardiovascular stimulation18.
Physiologically, the force that the blood exercises on the arterial walls (shear stress) is a stimulus for the release of vasorelaxation factors produced by the vascular endothelium, such as NO. This fact is more evident in the arteries in which the amount of NO produced is higher than in the veins. Thus, when there is an increase in shear stress, the release of NO is accelerated. In coronary circulation, this stress force also has an important role in the adaptation of the coronary flow that can increase several times during the exercises6,19,20.
The damage to the vascular endothelium caused by risk factors such as dyslipidemia and systemic arterial hypertension causes the progressive loss of these physiological protective functions, characterizing the endothelial dysfunction1,4,5,19,21.
Since the 1970s on, the understanding of the genesis and progression of atherosclerosis has progressively increased. In 1973, Ross and Glomaser23 suggested that the coronary atherosclerosis started with an injury to the arterial wall leading to the denudation of the endothelium or desquamation of the arterial endothelial lining. This hypothesis was supported by recent evidence that indicated that even the classic fatty streaks - the first lesion common in childhood - are inflammatory lesions consisting of monocyte-derived macrophages and T lymphocytes24.
The vascular endothelium, when affected by risk factors, progressively loses its physiological protective function and starts to be a source of elements that participate in the progression of atherosclerosis. This damage - endothelial activation - alters the vasodilating response, reducing the antithrombotic activity, causing structural alterations and, obviously, causing vascular damages12-14,24.
The endothelial dysfunction is considered a characteristic feature of patients with atherosclerosis of the coronary arteries, which influences the start and progression of this disease and its adverse events25. Physiologically, the vascular endothelium produces biological substances - such as NO, prostacyclin and bradykinin - which contribute to maintain the vascular tonus with predominance of vasodilation, with the objective of regulating the blood flow and maintain a non-adherent endothelial surface26.
The growing knowledge that the lumen diameter of the coronaries of the epicardium, resistance vessels and major peripheral arteries is highly dynamic in response to flow-mediated factors (NO and endothelium-1) has caused an advance in the understanding of atherosclerosis27,28. In a study with acetylcholine (Ach) infusion, which causes a vasodilating response that depends on the endothelial NO release, Ludmer et al27 observed a paradoxical vasoconstriction of atherosclerotic segments of coronary arteries in response to this infusion28. According to the authors, the study of the flow-mediated vasodilation is a good indicator of endothelial functions27,29,30.
Among the factors that cause damage to the vascular endothelium, the reactive oxygen species (ROS), and more specifically the free radicals (FR), are considered one of the main factors that impair the endothelial function and trigger atherogenesis,14,25.
Currently, it is believed that the main mechanism by which the oxidative stress alters the endothelial function is the inactivation of NO by free radicals such as superoxide anion (O2·-) and oxidated LDL. These FR deactivate the endothelial receptors for acetylcholine, serotonin, thrombin, bradykinin and other mediators, decreasing the stimulation of NOS in the endothelial cells and consequent decrease in the NO production, impairing smooth muscle cell relaxation and predisposing to the formation of atheroma plaques13,31,32.
Moreover, the production of ROS can react with the NO molecule and produce the peroxynitrite anion (ONOO-) and nitrogen dioxide (NO2), which can increase the inflammatory injury in vascular cells, decreasing the availability of NO for cells and favoring the thromboembolic processes31,33.
The association between endothelial function and coronary artery disease (CAD) was confirmed by Al Suwaidi et al34, who demonstrated the predictive value of the endothelial dysfunction and atherosclerosis progression, regardless of the traditional risk factors. A total of 157 patients with coronary disease were followed for a period of 2.3 years, divided in three groups: (normal endothelial function, moderate dysfunction and severe dysfunction). The results showed a higher number of cardiovascular events in the group with severe endothelial dysfunction, whereas there were no events in the other groups. This association was observed in other studies30,35-38.
Rozanski et al39 compared the peripheral blood flow response in 57 coronary patients and 50 apparently healthy individuals, submitted to physical exercise on an ergometric treadmill. The results showed that, among the healthy individuals, 76% showed vasodilation throughout the exercise, whereas 35% of the individuals with CAD showed progressive vasoconstriction.
Regarding the treatment of the endothelial dysfunction, there are currently several interventions that can attenuate this dysfunction in humans1. Studies have demonstrated a significant increase in the endothelial function when the plasma lipid levels are treated with a therapy that promotes their decrease40. One study demonstrated the increase in endothelial function in patients with type II diabetes with a 3-day treatment based on cerivastatin41. Another study showed an increase in the endothelial function in patients that decreased LDL and underwent antioxidant therapy with vitamin C42. Furthermore, important studies have shown that interventions including angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), HMG-CoA reductase inhibitors, folic acid supplementation in hyperhomocysteinemic patients and, currently, angiotensin II receptor blockers, attenuate endothelial dysfunction in patients with CAD43,44.
Among the interventions, the aerobic physical exercise is shown to be the most important tool to maintain and/or recover the endothelial function9.
Since the 1908s, studies have demonstrated that the physical exercise can modify the control of vascular resistance and the neural control of coronary circulation45. Di Carlo et al46 observed in animals that the physical training results in an increase in the coronary artery resistance, sensitive to alpha and beta adrenergic agents and adenosine. When the alpha-adrenergic agents are blocked, the adenosine promotes an important vasodilation, in addition to decreasing the concentration of phenylephrine, which is an important coronary vasoconstrictor.
The association between physical exercise and CAD prevention has been extensively discussed and the results of several studies have shown the impact of physical exercise on the treatment of this disease47-50. The classic studies of Oldridge et al51 and of O'Conner et al52 confirmed an important decrease of 20% to 25% in the mortality due to cardiovascular diseases in patients submitted to cardiac rehabilitation. Moreover, in another study carried out with more than 3,000 apparently healthy men and women in the USA, the association between the regulatory effect of physical activity on inflammation and the decrease in the risk of cardiovascular events was confirmed53.
Regarding the molecular mechanisms, the physical training is associated with significant physiological adaptations involving the skeletal and cardiac musculature, the circulating blood volume and several metabolic modifications. Studies have shown that the exercise also leads to a significant increase in endothelial NOS, which almost always results in an increase in the amount of NO. Moreover, the exercise induces the release of extracellular superoxide-dismutase, which can also contribute to improve the amount of NO. It is known that the NO does not produce only vasodilation, but also inhibits platelet aggregation and has antioxidant, antiproliferative and antiapoptotic properties. These effects suggest that the increase in the NO production and exercise rate can also decrease the progression of vascular diseases1,4,6,8-10,54.
Therefore, the physical training can prevent endothelial dysfunction by maintaining the availability of NO consequent to the prevention of oxidative stress. This evidence suggests that the physical exercise can prevent or attenuate the decline in endothelium-dependent vasodilation55.
The beneficial effects of the regular practice of exercises on cardiovascular diseases are especially associated with the higher production of vasodilating agents derived from the vascular endothelium, with the consequent decrease in peripheral vascular resistance, decreasing the levels of LDL-cholesterol and inhibiting platelet aggregation54.
Study results have demonstrated that the physical training results in significant improvement in myocardial perfusion56 (
Although it has been defined that the physical exercise results in these benefits in patients with coronary diseases, the processes by which these benefits are established are yet to be clarified. Studies have suggested that the mechanism by which the physical exercise reduces the progression of atherosclerosis and the risk of recurrent events is related to the improvement in muscle tonus and endothelial function62-71.
Haskell et al64, using quantitative angiography, compared the vascular coronary reactivity in long-distance runners and sedentary individuals. Initially, they did not find any significant differences between the groups regarding the basal diameter of epicardial coronary arteries; however, when sublingual nitroglycerin was used, the coronary arteries of the runners were 200% more reactive to vasodilation when compared to the group of sedentary individuals.
In two clinical trials carried out by Hambrecht et al65,66, with patients with congestive heart failure (CHF), a significant improvement in myocardial perfusion was observed, In the first study65, 20 patients underwent physical training for six months. In the experimental group, the peripheral blood flow increased significantly in response to acetylcholine
Higashi et al63 studied the blood flow in the forearm of 17 patients with mild hypertension that participated in a regular program of physical exercises and a control group. After 12 weeks, the blood flow response in the forearm of the physical training group was significantly increased when compared to the control group. There was also an increase in the Ach-stimulated NO release. This study demonstrated an improvement in the endothelium-dependent vasodilation mediated by the increase in endothelial NO24.
DeSouza et al68, in a study with 68 sedentary men and endurance runners, aged 22-35 years and 50-67 years, did not find an age-related decrease in the blood flow of the forearm in response to Ach in the endurance runners. Also in this study, 13 middle-aged sedentary men were submitted to a 12-week running and walking program (5-6 days a week, 40-45 minutes per session and 70%-75% of maximal HR). It was observed that the increase in the blood flow of the forearm (mediated by the acetylcholine) was significant (30%) for similar levels of young individuals, middle-aged adults and elderly individuals that were endurance runners.
It is accepted that the vascular inflammation, vascular oxidative stress and aging are important factors associated with cardiovascular diseases3. Yung et al21 embrought evidence of the protective role of exercise in different populations - metabolic syndrome, diabetes, aging, hypertension, menopause, stroke - focused on the coronary artery disease. The authors believe that there is no doubt about the benefits that regular physical exercises can bring to patients with cardiovascular diseases - by decreasing the degree of endothelial dysfunction - and to young and healthy individuals - by preventing the development of cardiovascular disorders by maintaining a normal endothelial function.
Other studies have demonstrated that the physical training can prevent age-related endothelial dysfunction by repairing the availability of NO consequent to the prevention of oxidative stress55. This clinical and epidemiological evidence suggests that the physical exercise can prevent or attenuate the decline in the age-related endothelium-dependent vasodilation and reestablish the levels in sedentary adults and elderly individuals.
A study carried out by Hambretch et al61 demonstrated, by angiography, that the high-intensity aerobic physical exercise improved the endothelial function and the coronary circulation associated to non-stenotic coronary atherosclerosis and that its probable cause was the recruitment of collateral vessels and possible blood flow increase in the ischemic areas of the myocardium. In this study, the patients were submitted to an exercise program for 4 weeks, 6 times a week, for 10 minutes, with an intensity of 80% of maximal HR. The results showed a decrease of 54% in the paradoxical vasodilation of the coronary arteries in response to the infusion of Ach in the exercise group, when compared to the control group. The physical exercise also resulted in a significant improvement in the coronary flow reserve and flow-dependent coronary vasodilation and no changes in the control group.
This study was the first to demonstrate an improvement in the endothelial function with high-intensity aerobic physical exercises in the coronary arteries of patients with CAD and documented endothelial dysfunction.
In a study employing an animal model, Johnson and Parker71 investigated a group of pigs submitted to training, with induced coronary occlusion of the pulmonary arteries. The findings showed that the arteries demonstrated improvement in the maximal relaxation for Ach. Moreover, the inhibition of NO synthesis significantly decreased the Ach-induced relaxation, with a significant improvement in the exercise group outcome. It was concluded that the physical exercise improves the endothelium-dependent vasorelaxation in pulmonary arteries by increasing the NO release and by a decreased production of a prostanoid constrictor.
Link et al70 investigated the systemic effect of physical training on the lower limbs, on the endothelial function of the radial artery in 22 men with CHF. After 4 weeks, the exercise group showed a significant increase in the internal diameter of the radial artery in response to Ach infusion, when compared to the control group. The authors concluded that the increase in endothelium-dependent vasodilation was associated with changes in the functional workload capacity.
Vona et al72 carried out a study with 54 patients post-recent acute myocardial infarction (AMI), divided in two groups: untrained and trained with moderate workload. After a three-month follow-up, the results showed that the physical training improved the vasodilation of the vascular endothelium of the individuals that underwent training and that this response was associated with a significant increase in exercise tolerance. Moreover, the study showed that the benefits on the endothelial function disappeared one month after training withdrawal.
Allen et al7 demonstrated an association between regional endothelial function (BAR) and plasma NO availability following a physiological stress - a physical test of symptomatic tolerance. Individuals with risk factors for cardiovascular diseases or with established disease demonstrated a lack of response to this physiological stress in both markers. Conversely, the healthy young individuals showed a significant increase in NO with exercise and in BAR. Moreover, the physical training in the patients at risk seems to increase both responses, as the responses in the risk group start to get close to those in the healthy group, suggesting that the endothelial function might be restored. The results also suggest that the amount of plasma NO is related to the endothelial function, to the cardiovascular diseases and responds favorably to physical training.
Johnson et al73 presented a study in which the short-term exercise associated with the increase in the pulmonary blood flow was correlated with the improvement in the endothelium-dependent vasodilating response in the pulmonary arteries of animals, divided in training group (low intensity) and sedentary group. The effectiveness of the training was demonstrated by comparing the body weight-heart ratio and evaluating the musculoskeletal oxidative capacity. After one week of experiment, the results showed significant improvement in the body weight-heart ratio and in the endothelium-dependent maximal relaxation in the training group. As for the endothelium-independent response, there were no significant differences. The data indicated that this short-term exercise protocol results in the increase of the protein expression of NOS and improves the pulmonary artery relaxation mediated by acetylcholine.
Roberts et al74 submitted obese children to daily physical activity and a low-fat, high-fiber diet and observed that after these changes in habits, there was a decrease in the production of ROS; increase in the production of NO; improvement in lipid levels; decrease in the endothelial activation and adherence; decrease in the inflammation and platelet destabilization. These responses occur rapidly in young individuals and, according to the authors, the changes must be started before 20 years of age.
A study carried out by Lippincott et al75, analyzing individuals who had sedentary professions, observed that 15 to 20 minutes a day of daily exercises at the workplace for 3 months improved endothelial function. Moreover, there was an improvement in blood pressure and LDL-c and total cholesterol levels, which contributed to the decrease in the risk of cardiovascular events.
What still seems to be unclear are the effects of different exercise intensities on endothelial fucntion21. A study carried out by Farsidfar et al76 ouevaluated the anaerobic threshold and the peak oxygen uptake in the flow-mediated dilation by acute exercise in patients with stable CAD. The vasoreactivity was increased with elevated levels of exercise; however, it decreased significantly at the peak thresholds. Other studies also concluded that moderate levels of exercise (close to the anaerobic threshold) can be considered therapeutic and preventive for coronary patients76,77.
The physical exercise and the oxidative stress have been the object of many researches aimed at analyzing their association and as the cause of several vascular diseases25,26,50,76-78. Performing acute vigorous exercise constitutes a physiological stress to the body due to the great energy demand, which causes heat release and intense modifications in the muscular and systemic chemical environment, followed by concomitant increase in the production of free radicals1. The regular exposure to exercise - physical training - promotes a set of morphological and functional adaptations that increase the body's capacity to respond to the exercise stress1.
According to Goto et al6 it is essential to understand the biochemical paradox observed in this situation, not only to correlate stress and exercise, but also to associate them to the treatment of cardiovascular diseases.
Atherosclerosis is no longer studied as a disease of lipids, but is now seen as a dynamic and progressive process, resulting from endothelial dysfunction and inflammation. The study of the pathogenesis of this process is crucial, as well as the understanding of the cellular and molecular mechanisms to better create preventive interventions. The scientific evidence suggests that the alteration in the endothelial function occurs well before the clinical manifestations and vascular alterations and that its clinical assessment can be used as a predictor of cardiovascular events.
For a long time, it remained unclear how the physical exercise could improve the myocardial perfusion in coronary patients. Currently, the theories of atherosclerosis regression and formation of collateral circulation have been more broadly discussed. Although it is believed that there is a possibility of lesion regression as a result of large amounts of aerobic exercise, it is unlikely that this will result in a significant improvement in myocardial perfusion, observed much before that.
The new possibilities for coronary endothelial function investigation
Regardless of that, further studies are recommended so that all mechanism involved in the association between exercise and vascular endothelium can be better understood, including which intensity of aerobic exercise is the ideal one to attain the indicated changes, including other questions. We believe it is imperative to rule out the hypothesis that endothelial dysfunction is an indicator of plaque instability or an independent prognostic marker, so that physical exercises can de definitively added to the treatment strategy.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
Se consideraba que el papel del endotelio era, sobre todo, de barrera selectiva para la difusión de macromoléculas de la luz de los vasos sanguíneos al espacio intersticial. Durante los últimos 20 años, fueron definidas muchas otras funciones para el endotelio, como la regulación del tono vagal, la promoción e inhibición del crecimiento neovascular y la modulación de la inflamación, de la agregación plaquetaria y de la coagulación. Ese hallazgo es considerado uno de los más importantes conceptos de la biología vascular moderna. Actualmente, la aterosclerosis es el prototipo de la enfermedad caracterizada en todas sus fases por una disfunción endotelial, que es definida como una oferta insuficiente de óxido nítrico (ON), el cual expone al endotelio a estrés oxidativo, inflamación, erosión y vasoconstricción. En ese sentido, numerosos estudios experimentales han demostrado que el ejercicio físico es capaz de restaurar y mejorar la función endotelial. El impacto del ejercicio en el endotelio viene siendo ampliamente discutido. Delante de su efecto vasodilatador y sobre los factores de riesgo, se volvió insostenible la hipótesis de tratamiento de la enfermedad arterial coronaria y de sus desenlaces sin la inclusión del ejercicio físico. Entre tanto, la literatura aun es controvertida en cuanto a la intensidad de esfuerzo necesaria para provocar alteraciones protectoras significativas en la función endotelial. Aun la relación entre ejercicios intensos y aumento en el consumo de oxígeno, con consecuente aumento en la formación de radicales libres, también es discutida.
IUniversidade do Estado de Santa Catarina - UDESC, Florianópolis, SC - Brasil
IIUniversidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, Criciúma, SC - Brasil
Correspondencia
Se consideraba que el papel del endotelio era, sobre todo, de barrera selectiva para la difusión de macromoléculas de la luz de los vasos sanguíneos al espacio intersticial. Durante los últimos 20 años, fueron definidas muchas otras funciones para el endotelio, como la regulación del tono vagal, la promoción e inhibición del crecimiento neovascular y la modulación de la inflamación, de la agregación plaquetaria y de la coagulación. Ese hallazgo es considerado uno de los más importantes conceptos de la biología vascular moderna. Actualmente, la aterosclerosis es el prototipo de la enfermedad caracterizada en todas sus fases por una disfunción endotelial, que es definida como una oferta insuficiente de óxido nítrico (ON), el cual expone al endotelio a estrés oxidativo, inflamación, erosión y vasoconstricción. En ese sentido, numerosos estudios experimentales han demostrado que el ejercicio físico es capaz de restaurar y mejorar la función endotelial. El impacto del ejercicio en el endotelio viene siendo ampliamente discutido. Delante de su efecto vasodilatador y sobre los factores de riesgo, se volvió insostenible la hipótesis de tratamiento de la enfermedad arterial coronaria y de sus desenlaces sin la inclusión del ejercicio físico. Entre tanto, la literatura aun es controvertida en cuanto a la intensidad de esfuerzo necesaria para provocar alteraciones protectoras significativas en la función endotelial. Aun la relación entre ejercicios intensos y aumento en el consumo de oxígeno, con consecuente aumento en la formación de radicales libres, también es discutida.
Los mecanismos envueltos en el control de la función endotelial son multifactoriales y, la mayoría de las veces, pueden estar alterados en consecuencia de la asociación de un proceso patológico1. Innúmeros estudios demuestran la asociación entre función endotelial anormal y enfermedades cardiovasculares, considerando la disfunción endotelial como desencadenadora del proceso de aterogénesis2-4.
Entre varias funciones, el endotelio vascular es responsable por la síntesis de factores vasoconstrictores y vasodilatadores, siendo el óxido nítrico (ON) uno de los factores relajantes derivados del endotelio de mayor importancia, directamente relacionado a la integridad de la función endotelial1,5,6. El ON posee aun varias propiedades antiaterogénicas, que incluyen inhibición del monocito, leucocito y adhesión plaquetaria, propiedades antioxidantes e inhibición de la proliferación de células musculares lisas. La reducción de la biodisponibilidad de ON - disfunción endotelial - parece estar presente en las enfermedades cardiovasculares7.
Ejercicios moderados son conocidos como estimulantes de la liberación de ON; delante de eso, el ejercicio físico regular puede ser considerado como "protector" contra enfermedades cardiovasculares8,9. Como el endotelio vascular es constantemente expuesto a varios estreses químicos y mecánicos, las células endoteliales poseen una variedad de defensas; entre tanto, el desarrollo de varias enfermedades asociadas al sistema cardiovascular puede superar esas defensas, causando daños estructurales y subsecuente falla en la función. La complejidad y la importancia del endotelio vascular en la enfermedad sugieren que múltiples procesos están envueltos en las adaptaciones endoteliales al ejercicio10.
Estudios han demostrado que la vasodilatación mediada por el endotelio vascular es reducida inicialmente en el proceso de aterosclerosis, hasta aun antes de cambios morfológicos angiográficos3,11. Esa vasodilatación progresivamente disminuye a medida que la severidad de la aterosclerosis aumenta y también en razón de factores de riesgo asociados, como hipertensión, dislipidemia y sedentarismo7,12-14.
Evidencias apoyan el efecto protector del ejercicio físico en la disminución del estrés oxidativo, lo que proporciona impacto directo en la utilización de esa actividad como tratamiento de las enfermedades cardiovasculares1,5,15. Esta revisión busca vincular el ejercicio físico y la función endotelial no solamente en estándares fisiológicos normales, sino también en relación a enfermedades cardiovasculares.
Las células formadoras de la capa íntima de los sistemas vasculares sanguíneos y linfáticos, típicamente epiteliales en cuanto a su estructura, posición y función, se desarrollan a partir del mesodermo, y son llamadas de células endoteliales. La membrana que esas células constituyen es denominada endotelio10,16.
El endotelio vascular es considerado un tejido activo y dinámico. Ese verdadero "órgano" controla funciones importantes, tales como la regulación del tono vascular, fluidificación, coagulación, manutención de la circulación sanguínea, así como respuestas inflamatorias. De esa forma, el endotelio representa una interfase entre los elementos de la circulación y los varios sistemas del organismo10.
En la década de 1980 surgieron las primeras evidencias de que las células endoteliales liberan óxido nítrico (ON) por la acción de una serie de enzimas que tienen la función de regular el tono de las arterias. Además de eso, estudios demostraron también que el ON inhibe la acción plaquetaria y de leucocitos y modula la proliferación celular de músculo liso de la capa media de las arterias. Esas acciones se alteran con la disminución de la síntesis de ON4,10.
Delante de eso, el ON es uno de los derivados del endotelio de mayor importancia7,13. El ON es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (ONS). Fueron identificadas tres isoformas de la ONS: la neural, la inducible y la endotelial. Las llamadas constitutivas (ONS neural y ONS endotelial) producen el ON que participa en la transmisión neural, como neurotransmisor y neuromodulador, en la vasodilatación mediada por el endotelio y aun poseen acción de antiagregación plaquetaria. Por otro lado, la isoforma inducible produce gran cantidad de ON, importante en el proceso de citotoxicidad contra microorganismos invasores y células tumorales17. La producción del ON basal parece ser el principal guardián de la estimulación inmune, nerviosa y cardiovascular18.
Fisiológicamente, la fuerza que la sangre ejerce sobre la pared de las arterias (
La agresión al endotelio vascular provocada por factores de riesgo como dislipidemia e hipertensión arterial sistémica hace que ocurra la pérdida progresiva de esas funciones fisiológicas de protección, caracterizando la disfunción endotelial1,4,5,19,21. La
A partir de la década de 1970, el entendimiento de la génesis y progresión de la aterosclerosis fue ampliamente aclarado. En 1973, Ross y Glomaser23 sugirieron que la aterosclerosis coronaria comenzaba con una lesión en la pared arterial llevando a la desnudación del endotelio o a la descamación del revestimiento endotelial de la arteria. Esa hipótesis fue sustentada por evidencias más recientes que indican que aun las clásicas manchas de grasa - la primera lesión común en la infancia - son una lesión inflamatoria constituida por macrófagos, monocitos derivados y linfocitos-T2.
El endotelio vascular, cuando es agredido por factores de riesgo, pierde progresivamente su función fisiológica de protección, pasando a ser fuente de elementos que participan de la progresión de la aterosclerosis. Esos daños - activación del endotelio - alteran la respuesta vasodilatadora, reduciendo la actividad antitrombótica, ocasionando alteraciones estructurales y, obviamente, provocando daño vascular12-14,24.
La disfunción endotelial es considerada una característica peculiar de los pacientes con aterosclerosis de las arterias coronarias, con influencia en la iniciación y progresión de esa enfermedad y sus eventos adversos25. Fisiológicamente, el endotelio vascular produce sustancias biológicas - como el ON, la prostaciclina y la bradicinina - que contribuyen a mantener el tono vascular con predominio de la vasodilatación, con el propósito de regular el flujo sanguíneo y mantener una superficie endotelial no adherente26.
El conocimiento creciente de que el diámetro del lúmen de las coronarias del epicardio, vasos de resistencia y arterias periféricas mayores es altamente dinámico en respuesta a factores flujo-mediado (ON y endotelio-1) provocó un avance en el entendimiento de la aterosclerosis27,28. En estudio con infusión de acetilcolina (Ach), que provoca una respuesta vasodilatadora dependiente de la liberación endotelial de óxido nítrico, Ludmer ]27 observaron una vasoconstricción paradójica de segmentos ateroscleróticos de arterias coronarias en respuesta a esa infusión28. Según los autores, el estudio de la vasodilatación mediada por el flujo es un buen indicador de la función endotelial27,29,30.
Entre los factores que causan daño al endotelio vascular, las especies reactivas de oxígeno (ERO), más específicamente radicales libres (RL), son considerados uno de los mayores responsables por comprometer la función endotelial y desencadenar la aterogénesis14,25.
Actualmente, se cree que el mecanismo principal por el cual el estrés oxidativo altera la función endotelial es la inactivación del ON por los radicales libres del tipo: anión superóxido (O2·-) y LDL oxidadas. Esos RL desactivan los receptores endoteliales para acetilcolina, serotonina, trombina, bradicinina y otros mediadores, disminuyendo la estimulación de ONS en las células endoteliales y consecuente reducción en la producción de ON, perjudicando la relajación de las células musculares lisas y predisponiendo a la formación de la placa de ateroma13,31,32.
Además de eso, la producción de ERO puede reaccionar con la molécula de ON y producir el anión peroxinitrito (ONOO-) y dióxido de nitrógeno (NO2), pudiendo potencializar la lesión inflamatoria en células vasculares, disminuyendo también la disponibilidad de ON para las células y favoreciendo los procesos tromboembólicos31,33.
La relación entre disfunción endotelial y enfermedad arterial coronaria (EAC) fue confirmada por Al Suwaidi et al34, que demostraron un valor de predicción de la disfunción endotelial y progresión de la aterosclerosis, independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Fueron observados durante un período de 2.3 años, 157 pacientes coronarios, divididos en tres grupos (función endotelial normal, disfunción moderada y grave). Los resultados apuntan mayor número de eventos cardiovasculares en el grupo de disfunción endotelial grave, mientras que no hubo eventos en los otros grupos. Esa asociación fue observada en otros estudios30,35-38.
Rozanski et al39 compararon la respuesta del flujo sanguíneo periférico en 57 pacientes coronarios y 50 sujetos aparentemente sanos, sometidos a ejercicio físico en cinta ergométrica. Los resultados revelaron que, entre los individuos sanos, 76% manifestaron vasodilatación en todo ejercicio, mientras 35% de los sujetos con enfermedad coronaria demostraron vasoconstricción progresiva.
En lo que dice respecto al tratamiento de la disfunción endotelial, actualmente existen innúmeras intervenciones que pueden atenuar esa disfunción en humanos1. Estudios han demostrado aumento significativo de la función endotelial cuando se atacan los niveles de lípidos plasmáticos, con una terapia que promueva su reducción40. Un estudio demostró el aumento de la función endotelial en pacientes con diabetes del tipo II, con tres días de tratamiento a base de cerivastatina41. En otro estudio, se verificó el aumento de la función endotelial en pacientes que redujeron LDL y realizaron terapia antioxidante con vitamina C42. Aun, importantes trabajos mostraron que intervenciones incluyendo inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, suplementación con ácido fólico, en pacientes hiperhomocisteinémicos, y actualmente bloqueantes de los receptores 1 de la ECA II, atenúan la disfunción endotelial en pacientes con EAC43,44.
Entre las intervenciones, el ejercicio físico aeróbico es destacado como importante herramienta en la manutención y/o en la recuperación de la función endotelial9.
Desde la década de 1980, estudios vienen demostrando que el ejercicio físico puede modificar el control de la resistencia vascular y el control neural de la circulación coronaria45. Di Carlo et al46 observaron en animales que el entrenamiento físico resulta en un aumento de la resistencia de la arteria coronaria, sensible a agentes
La relación entre ejercicio físico y prevención de la EAC viene siendo ampliamente discutida, y los resultados de innúmeros estudios muestran el impacto del ejercicio físico en el tratamiento de esa enfermedad47-50. Los estudios clásicos de Oldridge et al51 y de O'Conner et al52 confirmaron una importante reducción de 20% a 25% en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en pacientes sometidos a rehabilitación cardíaca. Aun, en estudio realizado con más de 3 mil hombres y mujeres aparentemente sanos en los Estados Unidos se confirmó la asociación entre el efecto regulatorio de la inflamación de la actividad física y disminución del riesgo de eventos cardiovasculares53.
En relación a los mecanismos moleculares, el entrenamiento físico es asociado con significativas adaptaciones fisiológicas envolviendo la musculatura esquelética, cardíaca, el volumen sanguíneo circulatorio y una variedad de modificaciones metabólicas. Estudios mostraron que el ejercicio lleva también a un aumento expresivo de ONS endotelial, que casi siempre causa una mejora en la cantidad de ON. Aun, el ejercicio induce la liberación de superóxido-desmutasa extracelular, que puede contribuir también a mejorar la cantidad de ON. Se sabe que el ON no produce solamente vasodilatación, sino que también inhibe la agregación plaquetaria y posee propiedades antioxidantes, antiproliferativas y antiapoptóticas. Esos efectos sugieren que el aumento en la producción de ON y razón del ejercicio puede también disminuir la progresión de enfermedades vasculares1,4,6,8-10,54.
De esa forma, el entrenamiento físico puede prevenir la disfunción endotelial por medio de la manutención de la disponibilidad de ON consecuente a la prevención del estrés oxidativo. Esas evidencias sugieren que el ejercicio físico puede prevenir o atenuar la declinación en la vasodilatación endotelio-dependiente55.
Los efectos benéficos de la práctica regular de ejercicio físico sobre las enfermedades cardiovasculares son asociados, especialmente, a la mayor producción de agentes vasodilatadores derivados del endotelio vascular, con consecuente reducción de la resistencia vascular periférica, disminución de los niveles de LDL colesterol e inhibición de la agregación plaquetaria54.
Resultados de estudios han demostrado que el entrenamiento físico provoca mejora significativa en la perfusión miocárdica56 (
Aunque, no obstante, esté definido que el ejercicio físico produzca esos beneficios sobre los enfermos coronarios, los procesos por los cuales las mejoras se establecen aun no fueron totalmente aclarados. Estudios sugieren que el mecanismo por el cual el ejercicio físico hace reducir la progresión de la aterosclerosis y el riesgo de eventos recurrentes está relacionado a la mejora en el tono vascular y de la función endotelial62-71.
Haskell et al64, haciendo uso de angiografia cuantitativa, compararon la reactividad coronaria vascular en corredores de grandes distancias y en sedentarios. Inicialmente, no encontraron diferencias significativas entre los grupos en el diámetro basal de las coronarias del epicardio; sin embargo, cuando fue usada la nitroglicerina sublingual, las arterias coronarias de los corredores se mostraron 200% más reactivas a la vasodilatación en comparación con el grupo de sedentarios.
En dos ensayos clínicos conducidos por Hambrecht et al65,66, con pacientes portadores de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la mejora significativa en la perfusión miocárdica fue observada. En el primero estudio65, 20 pacientes estuvieron bajo entrenamiento físico durante seis meses. En el grupo experimental, el flujo sanguíneo periférico aumentó significativamente en respuesta a acetilcolina contra ningún cambio en el grupo control. También ocurrió incremento en el pico de oxígeno captado, que fue correlacionado con el aumento de los cambios endotelio-dependiente en el flujo periférico. En el segundo estudio66 los resultados fueron semejantes.
Higashi et al63 estudiaron el flujo sanguíneo del antebrazo en 17 pacientes con hipertensión leve, participantes de programa de ejercicios físicos regulares y de grupo control. Después de 12 semanas, la respuesta del flujo sanguíneo del antebrazo en el grupo de entrenamiento fue aumentada significativamente cuando fue comparada con el grupo control. Hubo también un aumento en la liberación de ON Ach-estimulada. Ese estudio demostró mejora en la vasodilatación endotelio-dependiente mediado por el aumento del ON endotelial24.
DeSouza et al68, en un estudio con 68 hombres sedentarios y corredores de
Es aceptado que inflamación vascular, estrés oxidativo vascular y envejecimiento son importantes factores asociados a enfermedades cardiovasculares3. Yung et al21 traen evidencias del papel protector del ejercicio en diferentes poblaciones - síndrome metabólico, diabetes, envejecimiento, hipertensión, menopausia, accidente cerebro vascular - con foco en la enfermedad arterial coronaria. Los autores creen que no hay dudas en los beneficios que ejercicios físicos regulares pueden traer a los pacientes con enfermedades cardiovasculares - reduciendo el grado de disfunción endotelial - y a los individuos jóvenes y sanos - previniendo el desarrollo de desórdenes cardiovasculares por la manutención de la función endotelial normal.
Otros trabajos demuestran que el entrenamiento físico puede prevenir la disfunción endotelial relacionada a la edad mediante la reposición de la disponibilidad de ON consecuente a la prevención del estrés oxidativo55. Esas evidencias clínicas y epidemiológicas sugieren que el ejercicio físico puede prevenir o atenuar la declinación en la vasodilatación endotelio-dependiente relacionado a la edad y restablecer los niveles en sedentarios adultos y añosos.
Un trabajo conducido por Hambretch et al61 demostraron, por medio de angiografía, que el ejercicio físico aeróbico de alta intensidad mejora la función endotelial y la circulación coronaria asociada a la aterosclerosis coronaria no estenótica, y que su probable causa sería el reclutamiento de vasos colaterales y posible aumento del flujo sanguíneo en las áreas isquémicas del miocardio. En ese estudio, pacientes fueron sometidos a un programa de ejercicio de 4 semanas, 6 veces por semana, 10 minutos, con intensidad de 80% de la FC máxima. Los resultados revelaron una reducción de 54% en la vasodilatación paradojal de las arterias coronarias en respuesta a la infusión de Ach en el grupo de ejercicio cuando es comparado con el control. El ejercicio físico también resultó en una mejora significativa en la reserva de flujo coronario y vasodilatación coronaria flujodependiente, y ningún cambio en el grupo control. Ese trabajo fue el primero en demostrar una mejora en la función endotelial con ejercicios físicos aeróbicos de alta intensidad en arterias coronarias de pacientes con EAC y disfunción endotelial documentada.
En un estudio empleando modelo animal, Johnson y Parker71 investigaron un grupo de cerdos sometidos a entrenamiento, con las arterias pulmonares inducidas a oclusión coronaria. Los hallazgos evidenciaron que las arterias exhibieron mejora en la relajación máxima para ACh. Aun, la inhibición de síntesis de ON disminuyó significativamente la relajación ACh-inducido, con mejora significativa del rendimiento en el grupo de ejercicio. Se concluyó que el ejercicio físico mejora el vasorrelajamiento endotelio-dependiente en arterias pulmonares por aumento en la liberación de ON y por una producción reducida de un constrictor prostanoide.
Link et al70 investigaron el efecto sistémico del entrenamiento físico en los miembros inferiores, en la función endotelial de la arteria radial en 22 hombres con Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC). Después de 4 semanas, el grupo de ejercicio mostró un aumento significativo en el diámetro interno de la arteria radial en respuesta a la infusión de Ach, en relación al grupo control. Los autores concluyeron que el aumento en la vasodilatación endotelio-dependiente se relacionó a cambios en la capacidad funcional de trabajo.
Vona et al72 realizaron un estudio con 54 pacientes post Infarto Agudo de Miocardio (IAM) reciente, divididos en dos grupos (desentrenados y entrenados con carga moderada). Después de tres meses de seguimiento, los resultados mostraron que el entrenamiento físico mejoró la vasodilatación del endotelio vascular de los individuos entrenados y esa respuesta está asociada a un significativo aumento en la tolerancia del ejercicio. Aun, el estudio mostró que los beneficios en la función endotelial desaparecen un mes después de parar el entrenamiento.
Allen et al7 demostraron una asociación entre la función endotelial regional (BAR) y la disponibilidad de ON plasmático siguiendo un estrés fisiológico - un test físico de tolerancia sintomático. Sujetos con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares o con las enfermedades establecidas mostraron falta de respuesta a ese estrés fisiológico en ambos marcadores. En contrapartida, en sujetos jóvenes sanos hubo aumentos significativos en el ON con el ejercicio y en el BAR. Aun, el entrenamiento físico en los pacientes con riesgo parece aumentar ambas respuestas, a medida que las respuestas del grupo de riesgo comienzan a igualarse a las del grupo sano, sugiriendo que la función endotelial puede ser restaurada. Los resultados sugieren aun que la cantidad de ON plasmático esté relacionada a la función endotelial, a las enfermedades cardiovasculares, y responde favorablemente al entrenamiento físico.
Johnson et al73 presentaron un estudio en el cual el ejercicio de corto plazo asociado al aumento del flujo sanguíneo pulmonar tuvo correlación con la mejora en la respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente en arterias pulmonares de animales, divididos en grupo de entrenamiento (baja intensidad) y sedentario. La eficacia del entrenamiento fue demostrada comparándose la razón peso corporal-corazón y evaluando la capacidad oxidativa músculo esquelética. Después de una semana de experimento, los resultados mostraron mejoras significativas en la razón peso corporal-corazón y en la relajación máximo endotelio-dependiente del grupo de entrenamiento. La respuesta endotelio-independiente no mostró diferencias significativas. Los datos indicaron que ese protocolo de ejercicios de corto plazo resulta en el aumento de la expresión proteica de oxido nítrico sintasa y mejora la relajación arterial pulmonar mediada por la acetilcolina.
En su estudio, Roberts et al74 sometieron niños obesos a actividad física diaria y dieta de baja grasa y rica en fibras y observaron que, después de esos cambios de hábito, ocurrió una disminución en la producción de ERO; aumento en la producción de ON; mejora en los niveles lipídicos; disminución de la activación y adherencia endotelial; disminución de la inflamación y disminución en la desestabilización plaquetaria. Esas respuestas ocurren rápidamente en individuos jóvenes y, según los autores, los cambios deben ser iniciados antes de los 20 años.
Estudio realizado por Lippincott et al75, analizando trabajadores con funciones sedentarias, observaron que 15 a 20 minutos de ejercicios diarios en el lugar del trabajo, durante tres meses, pueden mejorar la función endotelial. Aun, ocurrió mejora en la presión arterial y en los valores de LDL y colesterol total, lo que contribuyó a la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares.
Lo que parece incierto aun son los efectos de diferentes intensidades de ejercicio en la función endotelial21. Un estudio conducido por Farsidfar et al76 evaluó el umbral anaeróbico y el pico de consumo de oxígeno en la dilatación flujo-mediada por el ejercicio agudo en pacientes con enfermedad arterial coronaria estabilizada. La vasorreactividad se mostró aumentada en niveles elevados de ejercicio; entre tanto, disminuyó significativamente en los umbrales de pico. Otros estudios también concluyen que niveles moderados de ejercicio (próximo al umbral anaeróbico) pueden ser considerados terapéuticos y preventivos para pacientes coronarios76,77.
El ejercicio físico y el estrés oxidativo han atraído intensas investigaciones interesadas en su asociación y como la causa de una variedad de enfermedades vasculares25,26,50,76-78. La realización del ejercicio vigoroso agudamente constituye un estrés fisiológico para el organismo en función del gran aumento de la demanda energética, provocando liberación de calor y modificaciones del ambiente químico muscular y sistémico intensas, seguidas por concomitante aumento en la producción de radicales libres1. Al tiempo que la exposición regular al ejercicio - entrenamiento físico - promueve un conjunto de adaptaciones morfológicas y funcionales que confieren mayor capacidad al organismo para responder al estrés del ejercicio1. Según Goto et al6 es fundamental comprender la paradoja bioquímica observada en esa situación, no solamente para relacionar el estrés y el ejercicio, sino también para asociarlos al tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La aterosclerosis dejó de ser estudiada como una enfermedad de lípidos para ser vista como un proceso dinámico y progresivo, resultante de la disfunción endotelial y de la inflamación. Es fundamental el estudio de la patogénesis de ese proceso, entendiendo los mecanismos celulares y moleculares para la elaboración de intervenciones preventivas. Las evidencias científicas sugieren que la alteración en la función endotelial ocurre bastante antes de las manifestaciones clínicas y de las alteraciones vasculares y su evaluación clínica puede servir como predictor de eventos cardiovasculares.
Por mucho tiempo, no estaba claro como podía mejorar el ejercicio físico la perfusión del miocardio en pacientes coronarios. Actualmente, las teorías de regresión de la aterosclerosis y formación de circulación colateral han sido más discutidas. A pesar de creerse en la posibilidad de regresión de las lesiones a causa del ejercicio aeróbico en gran cantidad, es improbable que eso cause una mejora significativa de la perfusión del miocardio, observada mucho antes.
Las nuevas posibilidades de investigación de la función endotelial coronaria
Independientemente de eso, nuevos estudios son recomendados para que se pueda tener mayor claridad de todos los mecanismos envueltos en la relación entre ejercicio y endotelio vascular; de cual intensidad de ejercicio aeróbico es ideal para alcanzar alteraciones indicadas, entre otras cuestiones. Creemos que hay urgencia en descartar que la hipótesis de la disfunción endotelial sea un indicador de inestabilidad de la placa o un marcador pronóstico independiente, para que el ejercicio físico pueda definitivamente ser incluido como una estrategia de tratamiento.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.