abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilyRhC9jvjMypkVYGBS9K9yJm00016S0066-782X2010001500016S0066-782X(10)0950051610.1590/S0066-782X2010001500016Artigo de RevisãoOs stents farmacológicos são seguros e eficazes em longo prazo?SastrySanjayMoriceMarie-ClaudeMassyInstitut Cardiovasculaire Paris SudFrance102010955663670170620082005200810072008This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
A introdução de stents farmacológicos em 2002 revolucionou a cardiologia invasiva através da redução de reestenoses. No final de 2006 surgiram relatos de aumento da incidência de trombose tardia de stent com esses stents em comparação com os de metal sem revestimento, provavelmente em decorrência do atraso de endotelização. No entanto, esses estudos continham sérias falhas metodológicas. Meta-análises posteriores mostraram de forma clara um risco apenas discretamente aumentado de trombose tardia de stent entre todos os grupos de pacientes. Um achado importante foi o de que os stents farmacológicos proporcionaram benefício significativo e mantido devido à redução de reestenose e, portanto, de revascularização de repetição. Vários registros obtidos na prática clínica confirmaram esses resultados e sugeriram que o uso de stents farmacológicos em situações mais complexas não está associado a resultados desfavoráveis. A trombose de stent é um problema multifatorial no qual o stent é apenas um dos elementos. Novos estudos serão necessários para determinar a técnica para o procedimento e o esquema antiplaquetário ideais. Os stents farmacológicos são seguros e eficazes em longo prazo, embora estudos intensivos continuem sendo realizados com o propósito de reduzir o risco de trombose de stent na próxima geração.
Os stents farmacológicos são seguros e eficazes em longo prazo?
Sanjay Sastry; Marie-Claude Morice
Institut Cardiovasculaire Paris Sud, Massy - France
Correspondência
RESUMO
A introdução de stents farmacológicos em 2002 revolucionou a cardiologia invasiva através da redução de reestenoses. No final de 2006 surgiram relatos de aumento da incidência de trombose tardia de stent com esses stents em comparação com os de metal sem revestimento, provavelmente em decorrência do atraso de endotelização. No entanto, esses estudos continham sérias falhas metodológicas. Meta-análises posteriores mostraram de forma clara um risco apenas discretamente aumentado de trombose tardia de stent entre todos os grupos de pacientes. Um achado importante foi o de que os stents farmacológicos proporcionaram benefício significativo e mantido devido à redução de reestenose e, portanto, de revascularização de repetição. Vários registros obtidos na prática clínica confirmaram esses resultados e sugeriram que o uso de stents farmacológicos em situações mais complexas não está associado a resultados desfavoráveis. A trombose de stent é um problema multifatorial no qual o stent é apenas um dos elementos. Novos estudos serão necessários para determinar a técnica para o procedimento e o esquema antiplaquetário ideais. Os stents farmacológicos são seguros e eficazes em longo prazo, embora estudos intensivos continuem sendo realizados com o propósito de reduzir o risco de trombose de stent na próxima geração.
Os stents farmacológicos (SF) chegaram ao mundo da intervenção coronariana percutânea (ICP) em 2002 e quase imediatamente começaram a mudar a cardiologia moderna. O uso de stents metálicos (SM) convencionais reduziu drasticamente a incidência de revascularização miocárdica (RM) de emergência e de trombose vascular aguda na década de 1990 (Figura 1)1,2.
Estudos randomizados mostraram que os SF conseguiram contornar a falha que persistia nos stents: a ocorrência de reestenose. O seguimento de seis meses do estudo RAVEL confirmou um índice de 0% de reestenose, revascularização do vaso alvo (RVA) e trombose de stent3. O estudo SIRIUS mostrou que os stents revestidos com sirolimus (SRS) estavam associados a uma redução muito significativa de reestenose intra-segmento em comparação com os SM, e que essa diferença era evidente em uma ampla gama de pacientes e lesões com as mais diversas características 4. O estudo TAXUS IV mostrou resultados semelhantes usando stents revestidos com paclitaxel (SRP)5.
O fim dos SF?
Entretanto, as primeiras nuvens despontaram no horizonte no início de 2004, com um relato detalhado de quatro pacientes que haviam sofrido trombose de stent decorridos mais de onze meses do implante do SF após a interrupção da terapia antiplaquetária6. Novas dúvidas surgiram após um estudo histológico de SF meses após sua colocação, no qual o atraso de endotelização era evidente7. Os autores correlacionaram esse atraso com um risco aumentado de trombose de stent em SF quando comparado a SM. A seguir, o estudo BASKET-LATE, que acompanhou pacientes até 18 meses após a colocação de stent, mostrou uma frequência aumentada de trombose tardia de stent e morte cardíaca ou infarto do miocárdio (IM) após a suspensão do clopidogrel em pacientes tratados com SF em comparação com SM (Figura 2)8.
A verdadeira reação contra os SF teve início no Congresso da Sociedade Européia (CSE) em setembro de 2006, quando Camenzind apresentou uma meta-análise de estudos randomizados sobre SF de primeira geração, mostrando uma maior frequência de óbitos e IM com onda Q em pacientes tratados com SF em comparação com SM9. Os resultados não foram estatisticamente significativos, mas de fato mostraram uma tendência clara entre 18 meses e três anos após a colocação do stent, tanto para SRP quanto para SRS. Em outra apresentação que chamou a atenção, Nordmann sugeriu que os SRS estavam associados a um aumento significativo de mortalidade não cardíaca aos dois e três anos de seguimento, em comparação com SM10. Esses relatos geraram manchetes sensacionalistas na mídia leiga, inclusive em jornais como o The New York Times e o The Wall Street Journal. Havia duas limitações metodológicas principais nos estudos de Camenzind e cols.9 e Nordmann e cols.10, no entanto. Em primeiro lugar, nenhum dos dois foi uma meta-análise propriamente dita, uma vez que os dados utilizados foram retirados de outros trabalhos e apresentações, e não de informações diretas dos pacientes. Em segundo lugar, as definições de trombose de stent variaram de tal forma entre os estudos incluídos, que ficou invalidada uma meta-análise coerente. Apesar disso, a penetração dos SF nos EUA caiu em 12% nos seis meses que se seguiram ao CSE, enquanto na Europa, o aumento contínuo que vinha ocorrendo na utilização foi interrompido, e a penetração permaneceu fixa em 50%11,12.
Houve dois desdobramentos positivos imediatos da histeria descabida em relação à trombose de SF. O primeiro foi a elaboração de definições, para trombose de stent, aceitas pelo Consórcio de Pesquisa Acadêmica (CPA) por solicitação da FDA, que antecedeu uma reunião especial de seu conselho sobre segurança de SF realizada em dezembro de 200613. O segundo desdobramento positivo foi a realização de meta-análises independentes dos muitos estudos sobre SF e SM, a partir de dados obtidos diretamente dos pacientes para se conseguir uma resposta mais clara a esta questão.
O risco real de trombose de stent com SF
Uma edição do New England Journal of Medicine de fevereiro de 2007 continha vários desses estudos. Uma meta-análise da incidência de trombose de stent em oito importantes estudos randomizados não encontrou diferença significativa entre pacientes tratados com SF e SM usando as definições do CPA (trombose de stent definitiva ou provável em SRS 1,5% contra SM 1,7%, p=0.70; e SRP 1,8% contra SM 1,4%, p=0,52%) (Figura 3)14. Outra meta-análise de nove estudos randomizados concluiu que a trombose de stent após um ano era mais comum com SRP e SRS do que com SM, embora ambos os SF estivessem associados a uma redução acentuada de revascularização da lesão alvo (RLA)15. Aos quatro anos não houve diferenças significativas nas taxas de eventos cumulativos de óbitos ou IM (Figura 4). Da mesma forma, uma meta-análise de quatro estudos comparando SRS e SM não mostrou diferenças significativas entre os dois tratamentos em termos de óbito, IM ou trombose de stent até quatro após a colocação do stent16.
Na mesma edição, entretanto, o Registro Sueco de Angioplastia e Coronariografia (SCAAR) encontrou uma taxa aumentada de óbitos em pacientes tratados com SF em comparação com SM aos três anos (risco relativo (RR) ajustado 1,18, intervalo de confiança (IC) de 95% 1,05 a 1,37)17. De forma interessante, após mais um ano de seguimento, o que gerou um total de 13.786 pacientes com SF e 21.480 com SM, não foi observada diferença significativa quanto à mortalidade entre os dois grupos (RR 1,03, IC 95% 0,94 to 1,14)18. Outros registros de "casos reais" em larga escala igualmente mostraram mortalidade comparável ou inferior entre os dois grupos19-22. Esses registros da prática clínica também sugeriram que o uso de SF em situações mais complexas não está associado a resultados adversos.
Talvez o estudo mais importante que se seguiu à "crise" dos SF tenha sido a meta-análise em rede que incluiu todos os estudos relevantes de SF de primeira geração23. Os autores incluíram 38 estudos com um total de 18.023 pacientes e acompanhamento de até quatro anos. A mortalidade foi semelhante entre SRS, SRP e SM (Figura 5). Não foram observadas diferenças significativas quanto ao risco de trombose de stent definitiva (0 dias a quatro anos). Com base na redução mais acentuada de RLA em pacientes tratados com SRS do que nos tratados com SRP, e na menor frequência de IM nos pacientes tratados com SRS, os autores concluíram que os SRS pareciam clinicamente melhores.
As preocupações acerca do risco de trombose de stent em pacientes diabéticos que surgiram em estudos anteriores também foram abordadas em uma recente meta-análise de pacientes diabéticos e não diabéticos em cinco estudos randomizados comparando SRP e SM24. Aos quatro anos de seguimento, os autores não encontraram diferenças significativas entre SRP e SM em relação a óbito (8,4% contra 10,3%, p=0,61), IM (6,9% contra 8,9%, p=0,17) ou trombose de stent (1,4% contra 1,2%, p=0,92) , mas encontraram uma redução significativa em relação a RLA nos pacientes tratados com SRP (12,5% contra 24,7%, p<0,0001).
Como resultado de todos esses estudos, ficou comprovada a segurança dos SF. O risco aumentado de trombose de stent tardia pode ser decorrente do revestimento de droga que reduz a isquemia decorrente de reestenose por um prazo mais longo. De fato, demonstrou-se que o risco de trombose de stent com SF em uma pequena proporção de pacientes é compensado pelo benefício da redução de RLA numa proporção muito maior de casos tratados, apesar da maior frequência de óbito ou IM após trombose de stent25.
O foco na trombose de stent, suas causas e como reduzi-la
O maior benefício da controvérsia sobre SF foi, no entanto, a atenção resultante sobre a trombose de stent e como preveni-la. A natureza multifatorial da trombose de stent é reconhecida há muito tempo (Figura 6)26. Na realidade, a trombose tardia de stent não é um problema limitado aos SF27. Fatores de risco reconhecidos para trombose de stent em SF incluem insuficiência renal, diabete melito insulino-dependente, lesões calcificadas, função ventricular comprometida, expansão inadequada do stent e estenose residual do segmento de referência28,29.
Recentemente, tem havido um interesse crescente quanto à resposta à terapia antiplaquetária com clopidogrel e aspirina. A alta reatividade plaquetária pós-tratamento é um dos melhores meios de avaliar a não-resposta ao clopidogrel, e mostrou-se um fator de risco independente para trombose de stent em pacientes que receberam SF em uma análise multivariada30. A resposta individual ao clopidogrel pode ser influenciada por fatores genéticos e celulares, bem como por fatores clínicos tais como adesão do paciente ou dose do clopidogrel (Figura 7)31. Pacientes portadores de diabete melito podem ser particularmente suscetíveis a problemas de não resposta ao tratamento antiplaquetário. Em um estudo com 54 pacientes diabéticos que vinham recebendo terapia antiplaquetária dupla prolongada, a suspensão do clopidogrel mostrou-se associada tanto a efeitos pró-inflamatórios, como pró-trombóticos32. Em outro estudo, comparando-se a resposta à aspirina em diferentes doses em diabéticos e não diabéticos, os diabéticos apresentaram maior prevalência de resistência à aspirina na dose de 81 mg por dia (27% contra 4%; p=0,001)33. Doses maiores de aspirina reduziram significativamente a resistência à aspirina em diabéticos. Em um estudo com 135 pacientes portadores de doença coronariana, fazendo uso de terapia antiplaquetária dupla prolongada, encontrou-se resistência à aspirina em 44% dos pacientes, com maior frequência em diabéticos do que em não diabéticos (Figura 8)34. A conduta ideal em pacientes com resistência ao clopidogrel e/ou à aspirina permanece indefinida, sendo a terapia antiplaquetária dupla por tempo indeterminado claramente impraticável. A realização de exames para detecção de resistência à aspirina antes da interrupção do clopidogrel pode fornecer informações importantes, e a suspensão gradual do tratamento com clopidogrel também requer novas investigações.
Futuros avanços em SF
O foco nas deficiências dos SF de primeira geração também acelerou o desenvolvimento dos da próxima geração. Já está disponível um stent revestido por anticorpo, cujo objetivo é acelerar a cicatrização vascular após ICP, e a duração recomendada da terapia antiplaquetária dupla é de apenas um mês35. Stents bioabsorvíveis também representam um interesse considerável em termos de redução de risco de trombose de stent. Um estudo recente com 30 pacientes que receberam stent bioabsorvível revestido por everolimus mostrou resultados promissores sem que houvesse trombose de stent tardia, e com uma taxa de eventos cardíacos adversos principais de 3,3% após um ano36. Outros stents em fase de desenvolvimento que podem reduzir a trombose de stent incluem SF sem polímeros, sendo que uma nova geração de SF com um polímero biodegradável está chegando ao mercado.
Conclusões
Os SF de primeira geração estão associados a um risco levemente aumentado de trombose tardia de stent em comparação com SM, em grande parte devido ao atraso de endotelização, o que não se traduz em aumento do risco de óbito ou IM até quatro anos de seguimento. O risco levemente aumentado é compensado por uma grande redução na reestenose e na necessidade de revascularização de repetição em comparação com SM. Igualmente tranquilizador é o fato de que muitos registros com grande número de casos da prática clínica mostraram baixos índices de trombose tardia de stent mesmo nos grupos de pacientes mais complexos.
Tem havido vários desdobramentos benéficos da reação aos SF ocorrida em 2006-2007: o surgimento de uma definição uniforme de eventos de trombose de stent em estudos de pesquisa, melhor seguimento em estudos de pesquisa e mais colaboração e transparência entre os institutos de pesquisa e o setor. Indubitavelmente, os SF já beneficiaram muitos pacientes, e a próxima geração provavelmente estenderá esses benefícios a muitos outros.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Marie-Claude Morice
Institut Cardiovasculaire Paris Sud
6 Avenue du Noyer Lambert
91300, Massy - France
E-mail:
mc.morice@icps.com.fr
Artigo recebido em 20/05/08; revisado recebido em 17/06/08; aceito em 10/07/08.
1. Baim D. What does the future hold? In: Symposium "The Great debate on coronary dru-eluting stents.Toulose, 2007 22 May.[Accessed 2008 Feb 10]. Available from :http://europcronline.congrhealth.com/Fo/lecture/zoom.22200705BaimD.2. Sousa AG, Mattos LA, Campos Neto CM, Carvalho HG, Stella FP, Nunes G. Percutaneous myocardial revascularization procedures in Brazil in 1996-1997 compared to the 1992-1993 period: a report of the National Registry--National Center for Cardiovascular Interventions (CENIC)]. Arq Bras Cardiol. 1998; 70: 423-30.Percutaneous myocardial revascularization procedures in Brazil in 1996-1997 compared to the 1992-1993 period: a report of the National Registry--National Center for Cardiovascular Interventions (CENIC)]Arq Bras Cardiol19984233070SousaAGMattosLACampos NetoCMCarvalhoHGStellaFPNunesG.3. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban HE, Perin M, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002; 346: 1773-80.A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularizationN Engl J Med2002177380346MoriceMCSerruysPWSousaJEFajadetJBanHEPerinM4. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O'Shaughnessy C, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003; 349: 1315-23.Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary arteryN Engl J Med2003131523349MosesJWLeonMBPopmaJJFitzgeraldPJHolmesDRO'ShaughnessyC5. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation. 2004; 109: 1942-7.One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trialCirculation200419427109StoneGWEllisSGCoxDAHermillerJO'ShaughnessyCMannJT6. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004; 364: 1519-21.Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapyLancet2004151921364McFaddenEPStabileERegarECheneauEOngATKinnairdT7. Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 193-202.Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic riskJ Am Coll Cardiol200619320248JonerMFinnAVFarbAMontEKKolodgieFDLadichE8. Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, Rickenbacher P, Hunziker P, Mueller C, et al. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2584-91.Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stentsJ Am Coll Cardiol200625849148PfistererMBrunner-La RoccaHPBuserPTRickenbacherPHunzikerPMuellerC9. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Safety of drug-eluting stent: a meta-analysis of 1st generation DES programs. In: World Congress of Cardiology 2006; Sept 2-6, 2006; Barcelona.[Accessed 2007 Jan 10]. Available from: http:www.escardio.org/knowledge/congresses.06200609CamenzindEStegPGWijnsW.10. Nordmann AJ, Briel M, Bucher HC. Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysis. Eur Heart J. 2006; 27: 2784-814.Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysisEur Heart J2006278481427NordmannAJBrielMBucherHC.11. Millenium Research Group. US Market Research Source Book. Cardiovascular: Coronary stents. by clinical indications; 2007.[Accessed 2007 Dec 08]. Available from: http://www.mrg.net/reportView.php?repID=533& logged=& keywords=drug-eluting%20stent%20.Cardiovascular: Coronary stents. by clinical indications200712. Millenium Research Group. European Market for Interventional Cardiology - France, Germany, Italy, UK. http://www.mrg.net/reportView.php?repID=505& logged=& keywords=drug-eluting%20stent%20penetrationEuropean Market for Interventional Cardiology: France, Germany, Italy, UK13. U.S.Food and Drug Administration. Summary from the Circulatory System Devices Panel Meeting. December 7&8,2006. [Accessed 2007 Nov 13]. Available from: http://www.fda.gov/cdrh/panel/summary/circ/12076/html.Summary from the Circulatory System Devices Panel Meeting0820061214. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, Ho KK, D'Agostino R, Cutlip DE. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2007; 356: 1020-9.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stentsN Engl J Med200710209356MauriLHsiehWHMassaroJMHoKKD'AgostinoRCutlipDE.15. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, Morice MC, et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med. 2007; 356: 998-1008.Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stentsN Engl J Med20079981008356StoneGWMosesJWEllisSGSchoferJDawkinsKDMoriceMC16. Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PW. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med. 2007; 356: 989-97.A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stentsN Engl J Med200798997356SpauldingCDaemenJBoersmaECutlipDESerruysPW.17. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T, Wallentin L. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med. 2007; 356: 1009-19.Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in SwedenN Engl J Med2007100919356LagerqvistBJamesSKStenestrandULindbackJNilssonTWallentinL.18. James SK, Carlsson J, Lindback J, Nilsson T, Stenestrand U, Wallentin L, et al. SCAAR - Long term mortality after drug eluting stents in Sweden, an additional year of follow-up.clinical trial update 1. European Society of Cardiology Annual Scientific Conference. http://www.escardio.org/knowledge/congresses/CongressReports/2007/hl-ctu/1021-james-ctu1.htmLong term mortality after drug eluting stents in Sweden, an additional year of follow-up.clinical trial update 1JamesSKCarlssonJLindbackJNilssonTStenestrandUWallentinL19. Applegate RJ, Sacrinty MT, Kutcher MA, Baki TT, Gandhi SK, Santos RM, et al. Comparison of drug-eluting versus bare metal stents on later frequency of acute myocardial infarction and death. Am J Cardiol. 2007; 99: 333-8.Comparison of drug-eluting versus bare metal stents on later frequency of acute myocardial infarction and deathAm J Cardiol2007333899ApplegateRJSacrintyMTKutcherMABakiTTGandhiSKSantosRM20. Abbott JD, Voss MR, Nakamura M, Cohen HA, Selzer F, Kip KE, et al. Unrestricted use of drug-eluting stents compared with bare-metal stents in routine clinical practice: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 2029-36.Unrestricted use of drug-eluting stents compared with bare-metal stents in routine clinical practice: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic RegistryJ Am Coll Cardiol200720293650AbbottJDVossMRNakamuraMCohenHASelzerFKipKE21. Marzocchi A, Saia F, Piovaccari G, Manari A, Aurier E, Benassi A, et al. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registry. Circulation. 2007; 115: 3181-8.Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registryCirculation200731818115MarzocchiASaiaFPiovaccariGManariAAurierEBenassiA22. Tu JV, Bowen J, Chiu M, Ko DT, Austin PC, He Y, et al. Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario. N Engl J Med. 2007; 357: 1393-402.Effectiveness and safety of drug-eluting stents in OntarioN Engl J Med20071393402357TuJVBowenJChiuMKoDTAustinPCHeY23. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schomig A, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007; 370: 937-48.Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysisLancet200793748370StettlerCWandelSAllemannSKastratiAMoriceMCSchomigA24. Kirtane AJ, Ellis SG, Dawkins KD, Colombo A, Grube E, Popma JJ, et al. Paclitaxel-eluting coronary stents in patients with diabetes mellitus: pooled analysis from 5 randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 708-15.Paclitaxel-eluting coronary stents in patients with diabetes mellitus: pooled analysis from 5 randomized trialsJ Am Coll Cardiol20087081551KirtaneAJEllisSGDawkinsKDColomboAGrubeEPopmaJJ25. Stone GW, Ellis SG, Colombo A, Dawkins KD, Grube E, Cutlip DE, et al. Offsetting impact of thrombosis and restenosis on the occurrence of death and myocardial infarction after paclitaxel-eluting and bare metal stent implantation. Circulation. 2007; 115: 2842-7.Offsetting impact of thrombosis and restenosis on the occurrence of death and myocardial infarction after paclitaxel-eluting and bare metal stent implantationCirculation200728427115StoneGWEllisSGColomboADawkinsKDGrubeECutlipDE26. Kereiakes DJ, Choo JK, Young JJ, Broderick TM. Thrombosis and drug-eluting stents: a critical appraisal. Rev Cardiovasc Med. 2004; 5: 9-15.Thrombosis and drug-eluting stents: a critical appraisalRev Cardiovasc Med20049155KereiakesDJChooJKYoungJJBroderickTM.27. Ramos AR, Morice MC, Lefevre T. Late or very late stent thrombosis can also occur with bare metal stents. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 70: 229-32.Late or very late stent thrombosis can also occur with bare metal stentsCatheter Cardiovasc Interv20072293270RamosARMoriceMCLefevreT.28. Fujii K, Carlier SG, Mintz GS, Yang YM, Moussa I, Weisz G, et al. Stent underexpansion and residual reference segment stenosis are related to stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation: an intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 995-8.Stent underexpansion and residual reference segment stenosis are related to stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation: an intravascular ultrasound studyJ Am Coll Cardiol2005995845FujiiKCarlierSGMintzGSYangYMMoussaIWeiszG29. Machecourt J, Danchin N, Lablanche JM, Fauvel JM, Bonnet JL, Marliere S, et al. Risk factors for stent thrombosis after implantation of sirolimus-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients: the EVASTENT Matched-Cohort Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 501-8.Risk factors for stent thrombosis after implantation of sirolimus-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients: the EVASTENT Matched-Cohort RegistryJ Am Coll Cardiol2007501850MachecourtJDanchinNLablancheJMFauvelJMBonnetJLMarliereS30. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 2312-7.Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosisJ Am Coll Cardiol20072312749BuonamiciPMarcucciRMiglioriniAGensiniGFSantiniAPanicciaR31. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Alfonso F, Macaya C, Bass TA, et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-16.Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectivesJ Am Coll Cardiol200715051649AngiolilloDJFernandez-OrtizABernardoEAlfonsoFMacayaCBassTA32. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramirez C, Sabate M, Jimenez-Quevedo P, et al. Clopidogrel withdrawal is associated with proinflammatory and prothrombotic effects in patients with diabetes and coronary artery disease. Diabetes. 2006; 55: 780-4.Clopidogrel withdrawal is associated with proinflammatory and prothrombotic effects in patients with diabetes and coronary artery diseaseDiabetes2006780455AngiolilloDJFernandez-OrtizABernardoERamirezCSabateMJimenez-QuevedoP33. Dichiara J, Bliden KP, Tantry US, Hamed MS, Antonino MJ, Suarez TA, et al. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study. Diabetes. 2007; 56: 3014-9.The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) studyDiabetes20073014956DichiaraJBlidenKPTantryUSHamedMSAntoninoMJSuarezTA34. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramirez C, Sabate M, Jimenez-Quevedo P, et al. Influence of aspirin resistance on platelet function profiles in patients on long-term aspirin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2006; 97: 38-43.Influence of aspirin resistance on platelet function profiles in patients on long-term aspirin and clopidogrel after percutaneous coronary interventionAm J Cardiol2006384397AngiolilloDJFernandez-OrtizABernardoERamirezCSabateMJimenez-QuevedoP35. Aoki J, Serruys PW, van Beusekom H, Ong AT, McFadden EP, Sianos G, et al. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1574-9.Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) RegistryJ Am Coll Cardiol20051574945AokiJSerruysPWvan BeusekomHOngATMcFaddenEPSianosG36. Ormiston JA, Serruys PW, Regar E, Dudek D, Thuesen L, Webster MW, et al. A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions (ABSORB): a prospective open-label trial. Lancet. 2008; 371: 899-907.A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions (ABSORB): a prospective open-label trialLancet2008899907371OrmistonJASerruysPWRegarEDudekDThuesenLWebsterMWReview ArticleAre drug-eluting stents safe and effective in the long term?
The introduction of drug-eluting stents in 2002 revolutionized interventional cardiology by minimizing restenosis. Reports of increased late stent thrombosis with these stents compared with bare metal stents, probably due to delayed endothelialization, emerged late in 2006. These studies contained serious methodological flaws, however. Subsequent meta-analyses clearly showed only a small incremental risk of late stent thrombosis across all patient groups. Importantly, a significant and sustained benefit of drug-eluting stents due to reduced restenosis and thus repeat revascularization was also shown. Several 'real-world' registries have confirmed these results and suggested that the use of these stents in more complex situations is not associated with adverse outcomes. Stent thrombosis is a multifactorial problem, in which the stent is only one element. Further research is required to determine optimal procedural technique and antiplatelet regimens. Drug-eluting stents are safe and effective in the long-term, though intensive research continues into ways to reduce the risk of stent thrombosis in the next generation.
Drug - eluting stentsrestenosisthrombosispercutaneous intervention thrombosis
REVIEW ARTICLE
Sanjay Sastry; Marie-Claude Morice
Institut Cardiovasculaire Paris Sud, Massy - France
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ABSTRACT
The introduction of drug-eluting stents in 2002 revolutionized interventional cardiology by minimizing restenosis. Reports of increased late stent thrombosis with these stents compared with bare metal stents, probably due to delayed endothelialization, emerged late in 2006. These studies contained serious methodological flaws, however. Subsequent meta-analyses clearly showed only a small incremental risk of late stent thrombosis across all patient groups. Importantly, a significant and sustained benefit of drug-eluting stents due to reduced restenosis and thus repeat revascularization was also shown. Several 'real-world' registries have confirmed these results and suggested that the use of these stents in more complex situations is not associated with adverse outcomes. Stent thrombosis is a multifactorial problem, in which the stent is only one element. Further research is required to determine optimal procedural technique and antiplatelet regimens. Drug-eluting stents are safe and effective in the long-term, though intensive research continues into ways to reduce the risk of stent thrombosis in the next generation.
Keywords: Drug - eluting stents; restenosis, thrombosis; percutaneous intervention thrombosis.
Introduction
Drug-eluting stents (DES) arrived in the world of percutaneous coronary intervention (PCI) in 2002, and almost immediately began to change modern cardiology. The use of standard bare-metal stents (BMS) had vastly reduced the incidence of emergency coronary bypass grafting (CABG) and acute vessel thrombosis during the 1990's (Figure 1)1,2.
DES were shown in randomized trials to deal with the remaining drawback of stents, the occurrence of restenosis. The six-month follow-up of the RAVEL study confirmed a 0% rate of restenosis, target vessel revascularization (TVR) and stent thrombosis3. The SIRIUS study showed that sirolimus-eluting stents (SES) were associated with a highly significant reduction in in-segment restenosis compared with BMS, and that this difference was evident across the range of patient and lesion characteristics4. The TAXUS IV study showed similar results with paclitaxel-eluting stents (PES)5.
The end of DES?
The first clouds appeared on the horizon in early 2004, however, with a report detailing 4 patients who had suffered stent thrombosis more than 11 months after DES implantation following discontinuation of antiplatelet therapy6. Doubts were also raised following a histological study of DES months after implantation, in which delayed endothelialization was evident7. The authors linked this delay with a higher risk of stent thrombosis in DES in comparison with BMS. Subsequently the BASKET-LATE registry study, which followed patients up to 18 months post-stenting, showed an increased frequency of late stent thrombosis and cardiac death or myocardial infarction (MI) following cessation of clopidogrel in patients treated with DES in comparison with BMS (Figure 2)8.
The real backlash against DES started at the European Society Congress in September 2006, when Camenzind presented a meta-analysis of randomized trials on first-generation DES showing a higher frequency of death and Q-wave MI in patients treated with DES in comparison with BMS9. The results were not statistically significant but did show a clear trend between 18 months and 3 years after stent implantation, both for PES and SES. In another high profile presentation, Nordmann suggested that SES were associated with a significant increase in non-cardiac mortality at 2 and 3 years of follow-up when compared with BMS10. These reports led to sensational headlines in the mass media including newspapers like The New York Times and The Wall Street Journal. However, there were two major methodological limitations to the Camenzind et al9 and Nordmann et al10 studies. Firstly, neither was a true meta-analysis, since the data used were collated from papers and presentations rather than 'patient-level' information. Secondly the definitions of stent thrombosis varied between the included studies to such an extent that coherent meta-analysis was invalid. Despite this, DES penetration in the US fell by 12% in the six months following the ESC, while in Europe the steady rise in use was halted, and penetration remained fixed at 50%11,12.
There were two immediate positive outcomes from the inappropriate hysteria about DES thrombosis. The first was the development of accepted definitions of stent thrombosis by the Academic Research Consortium (ARC) at the behest of the FDA prior to a special meeting of their advisory panel on DES safety in December 200613. A second positive outcome was that independent meta-analyses were performed on the many studies of DES and BMS using 'patient-level' data to provide a clearer answer to this question.
The real risk of stent thrombosis with DES
An edition of the New England Journal of Medicine in February 2007 contained several such studies. A meta-analysis of the incidence of stent thrombosis in 8 major randomized studies found no significant difference between patients treated with DES and BMS using the ARC definitions (definite or probable stent thrombosis in SES 1.5% vs BMS 1.7%, p=0.70; and PES 1.8% vs BMS 1.4%, p=0.52) (Figure 3)14. Another meta-analysis of 9 randomized trials concluded that stent thrombosis after one year was more common with PES and SES than BMS, although both DES were associated with a marked reduction in target-lesion revascularization (TLR).15 At 4 years there were no significant differences in the cumulative event rates of death or MI (Figure 4). Similarly a meta-analysis of 4 trials comparing SES and BMS showed no significant differences between the two treatments in terms of death, MI or stent thrombosis up to four years post-stent insertion16.
In the same edition, however, the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty registry (SCAAR) found an increased rate of death in patients treated with DES in comparison with BMS at 3 years (adjusted relative risk (RR) 1.18, 95% confidence interval (CI) 1.05 to 1.37)17. Interestingly after an additional year of follow-up, providing a total of 13,786 DES and 21,480 BMS patients, there was no significant difference in mortality between the two groups (RR 1.03, 95% CI 0.94 to 1.14)18. Other large scale 'real-world' registries have similarly reported comparable or lower mortality between the two groups19-22. These 'real world' registries have also suggested that use of DES in more complex situations is not associated with adverse outcomes.
Perhaps the most important study following the DES 'crisis' has been the network meta-analysis that included all relevant studies of first-generation DES23. The authors included 38 trials with a total of 18,023 patients and a follow-up of up to 4 years. Mortality was similar between SES, PES and BMS (Figure 5). There were no significant differences in the risk of definite stent thrombosis (0 days to 4 years). On the basis of a more marked reduction in TLR in SES than PES-treated patients, and a lower frequency of MI in the SES-treated patients, the authors concluded that SES appeared clinically better.
The concerns raised in previous studies about the risk of stent thrombosis in diabetic patients were also addressed in a recent meta-analysis of diabetic and non-diabetic patients in 5 randomized trials comparing PES and BMS24. At 4-year follow-up the authors found no significant differences between PES and BMS regarding death (8.4% vs 10.3%, p=0.61), MI (6.9% vs 8.9%, p=0.17) or stent thrombosis (1.4% vs 1.2%, p=0.92). They did find a significant reduction in TLR in the PES-treated patients (12.5% vs 24.7%, p<0.0001).
As a result of all these studies, the safety of DES has been proven. A higher risk of late stent thrombosis may be the result of a drug coating that reduces longer-term ischemia due to restenosis. Indeed the risk of stent thrombosis following DES in a small proportion of patients has been shown to be offset by the benefit in reducing TLR in much higher proportion of cases treated, despite the more frequent occurrence of death or MI following stent thrombosis25.
The spotlight on stent thrombosis, its causes and how to reduce it
The greatest benefit of the DES controversy has, however, been the resulting spotlight on stent thrombosis and how to prevent it. The multifactorial nature of stent thrombosis has long been recognized (Figure 6)26. Indeed late stent thrombosis is not a problem limited to DES27. Recognized risk factors for stent thrombosis in DES include renal failure, insulin-dependent diabetes mellitus, calcified lesions, impaired ventricular function, stent underexpansion and residual reference segment stenosis28,29.
Recently interest has been growing in the field of responsiveness to antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin. High post-treatment platelet reactivity is one of the best ways to assess clopidogrel nonresponsiveness and has been shown to be an independent risk factor for stent thrombosis in patients receiving DES on multivariate analysis30. Individual responsiveness to clopidogrel may be influenced by genetic and cellular factors as well as clinical factors such as patient compliance or clopidogrel dose (Figure 7)31. Patients with diabetes mellitus may be particularly susceptible to problems of nonresponsiveness to antiplatelet treatment. In a study of 54 diabetic patients who had been taking long-term dual antiplatelet therapy, withdrawal of clopidogrel was associated with both proinflammatory and prothrombotic effects32. In another study comparing aspirin responsiveness at different dosages in diabetics and non-diabetics, patients with diabetes had a higher prevalence of aspirin resistance at a dose of 81mg per day (27% vs 4%; p=0.001)33. Higher doses of aspirin significantly decreased aspirin resistance in diabetics. In a study of 135 patients with coronary artery disease on long-term dual antiplatelet therapy, aspirin resistance was found in 44% of patients, and was more frequent in diabetics than non-diabetics (Figure 8)34. Optimal management of patients with clopidogrel and/or aspirin resistance remains unclear. Indefinite dual antiplatelet therapy is clearly unfeasible. Testing for resistance to aspirin before cessation of clopidogrel may provide important information, and gradual discontinuation of clopidogrel therapy also warrants further investigation.
Future developments in DES
The spotlight on the deficiencies of first-generation DES has also accelerated the development of the next generation. An antibody-coated stent which aims to enhance vessel healing after PCI is already available and the recommended duration of dual antiplatelet therapy is only one month35. Bioabsorbable stents are also of considerable interest in terms of reducing the risk of stent thrombosis. A recent study of 30 patients who received a bioabsorbable everolimus-eluting stent showed encouraging results with no late stent thrombosis and a 3.3% major adverse cardiac event rate at 1 year36. Other stents under development that may reduce stent thrombosis include polymerless DES, and a new generation of DES with a biodegradable polymer is coming on the market.
Conclusions
First-generation DES are associated with a slightly increased risk of late stent thombosis when compared with BMS; this is largely due to delayed endothelialization and is not translated into an increased risk of death or MI up to four years of follow-up. This slightly increased risk is compensated for by a large reduction in restenosis and the need for repeat revascularization compared with BMS. Reassuringly also, many large real-world registries have reported low rates of late stent thrombosis even in more complex patient groups.
There have been several beneficial outcomes from the DES backlash of 2006-2007: the development of a uniform definition of stent thrombosis events in research studies, better follow-up in research studies and better collaboration and transparency between research institutions and industry. DES have undoubtedly benefited many patients already, and the next generation seems set to extend this to many more.
References
Artículo de Revisión¿Los stents farmacológicos son seguros y eficaces a largo plazo?
La introducción de stents farmacológicos en 2002 revolucionó la cardiología invasiva a través de la reducción de reestenosis. En el final de 2006 surgieron relatos de aumento de la incidencia de trombosis tardía de stent con esos stents en comparación con los de metal sin revestimientos, probablemente en consecuencia del atraso de endotelización. Mientras tanto, esos estudios contenían serias fallas metodológicas. Metanálisis posteriores mostraron de forma clara un riesgo apenas discretamente aumentado de trombosis tardía de stent entre todos los grupos de pacientes. Un hallazgo importante fue el de que los stents farmacológicos proporcionaron beneficio significativo y mantenido debido a la reducción de reestenosis y, por lo tanto, de revascularización de repetición. Varios registros obtenidos en la práctica clínica confirmaron esos resultados y sugirieron que el uso de stents farmacológicos en situaciones más complejas no está asociado a resultados desfavorables. La trombosis de stent es un problema multifactorial en el cual el stent es apenas uno de los elementos. Nuevos estudios serán necesarios para determinar la técnica para el procedimiento y el esquema antiplaquetario ideales. Los stents farmacológicos son seguros y eficaces a largo plazo, aunque estudios intensivos continúen siendo realizados con el propósito de reducir el riesgo de trombosis de stent en la próxima generación.
Institut Cardiovasculaire Paris Sud, Massy - France
Correspondencia
RESUMEN
La introducción de stents farmacológicos en 2002 revolucionó la cardiología invasiva a través de la reducción de reestenosis. En el final de 2006 surgieron relatos de aumento de la incidencia de trombosis tardía de stent con esos stents en comparación con los de metal sin revestimientos, probablemente en consecuencia del atraso de endotelización. Mientras tanto, esos estudios contenían serias fallas metodológicas. Metanálisis posteriores mostraron de forma clara un riesgo apenas discretamente aumentado de trombosis tardía de stent entre todos los grupos de pacientes. Un hallazgo importante fue el de que los stents farmacológicos proporcionaron beneficio significativo y mantenido debido a la reducción de reestenosis y, por lo tanto, de revascularización de repetición. Varios registros obtenidos en la práctica clínica confirmaron esos resultados y sugirieron que el uso de stents farmacológicos en situaciones más complejas no está asociado a resultados desfavorables. La trombosis de stent es un problema multifactorial en el cual el stent es apenas uno de los elementos. Nuevos estudios serán necesarios para determinar la técnica para el procedimiento y el esquema antiplaquetario ideales. Los stents farmacológicos son seguros y eficaces a largo plazo, aunque estudios intensivos continúen siendo realizados con el propósito de reducir el riesgo de trombosis de stent en la próxima generación.
Los stents farmacológicos (SF) llegaron al mundo de la intervención coronaria percutánea (ICP) en 2002 y casi inmediatamente empezaron a cambiar la cardiología moderna. El uso de stents metálicos (SM) convencionales redujo drásticamente la incidencia de revascularización miocárdica (RM) de emergencia y de trombosis vascular aguda en la década de 1990 (Figura 1)1,2.
Estudios randomizados mostraron que los SF consiguieron superar la falla que persistía en los stents: la ocurrencia de reestenosis. El seguimiento de seis meses del estudio RAVEL confirmó un índice de 0% de reestenosis, revascularización del vaso blanco (RVB) y trombosis de stent3. El estudio SIRIUS mostró que los stents revestidos con sirolimus (SRS) estaban asociados a una reducción muy significativa de reestenosis intrasegmento en comparación con los SM, y que esa diferencia era evidente en una amplia gama de pacientes y lesiones con las más diversas características 4. El estudio TAXUS IV mostró resultados semejantes usando stents revestidos con paclitaxel (SRP)5.
¿El fin de los SF?
Entre tanto, las primeras nubes aparecieron en el horizonte en el comienzo de 2004 con un relato detallado de cuatro pacientes que habían sufrido trombosis de stent transcurridos más de once meses del implante del SF después de la interrupción de la terapia antiplaquetaria6. Nuevas dudas surgieron después de un estudio histológico de SF meses después de su colocación, en el cual el atraso de endotelización era evidente7. Los autores correlacionaron ese atraso con un riesgo aumentado de trombosis de stent en SF cuando fue comparado a SM. A seguir, el estudio BASKET-LATE, que controló pacientes hasta 18 meses después de la colocación de stent, mostró una frecuencia aumentada de trombosis tardía de stent y muerte cardíaca o infarto de miocardio (IM) después de la suspensión del clopidogrel en pacientes tratados con SF en comparación con SM (Figura 2)8.
La verdadera reacción contra los SF tuvo comienzo en el Congreso de la Sociedad Europea (CSE) en setiembre de 2006, cuando Camenzind presentó un metanálisis de estudios randomizados sobre SF de primera generación, mostrando una mayor frecuencia de óbitos e IM con onda Q en pacientes tratados con SF en comparación con SM9. Los resultados no fueron estadísticamente significativos, pero de hecho mostraron una tendencia clara entre 18 meses y tres años después de la colocación del stent, tanto para SRP como para SRS. En otra presentación que llamó la atención, Nordmann sugirió que los SRS estaban asociados a un aumento significativo de mortalidad no cardíaca a los dos y tres años de seguimiento, en comparación con SM10. Esos relatos generaron titulares sensacionalistas en los medios legos, incluyendo diarios como el The New York Times y el The Wall Street Journal. Había, mientras tanto, dos limitaciones metodológicas principales en los estudios de Camenzind et al9 y Nordmann et al10. En primer lugar, ninguno de los dos fue un metanálisis propiamente dicho, una vez que los datos utilizados fueron retirados de otros trabajos y presentaciones, y no de informaciones directas de los pacientes. En segundo lugar, las definiciones de trombosis de stent variaron de tal forma entre los estudios incluidos, que quedó invalidado un metanálisis coherente. A pesar de eso, la penetración de los SF en los EUA cayó un 12% en los seis meses que siguieron al CSE, mientras que en Europa, el aumento continuo que venía ocurriendo en la utilización fue interrumpido, y la penetración permaneció fija en 50%11,12.
Hubo dos desdoblamientos positivos inmediatos de la histeria indebida en relación a la trombosis de SF. El primero fue la elaboración de definiciones, para trombosis de stent, aceptadas para trombosis de stent por el Consorcio de Investigación Académica (CPA) por solicitación de la FDA, que antecedió una reunión especial de su consejo sobre seguridad de SF realizada en diciembre de 200613. El segundo desdoblamiento positivo fue la realización de metanálisis independientes de los muchos estudios sobre SF y SM, a partir de usar datos obtenidos directamente de los pacientes para conseguir una respuesta más clara a esta cuestión.
El riesgo real de trombosis de stent con SF
Una edición del New England Journal of Medicine de febrero de 2007 contenía varios de esos estudios. Un metanálisis de la incidencia de trombosis de stent en ocho importantes estudios randomizados mayores no encontró diferencia significativa entre pacientes tratados con SF y SM usando las definiciones del CPA (trombosis de stent definitiva o probable en SRS 1,5% contra SM 1,7%, p=0.70; y SRP 1,8% contra SM 1,4%, p=0,52%) (Figura 3)14. Otro metanálisis de nueve estudios randomizados concluyó que la trombosis de stent después de un año era más común con SRP y SRS que con SM, aunque ambos SF estuviesen asociados a una reducción acentuada de revascularización de la lesión blanco (RLB)15. A los cuatro años no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos acumulativos de óbitos o IM (Figura 4). De la misma forma, un metanálisis de cuatro estudios comparando SRS y SM no mostró diferencias significativas entre los dos tratamientos en términos de óbito, IM o trombosis de stent hasta cuatro años después de la colocación del stent16.
En la misma edición, entre tanto, el Registro Sueco de Angioplastia y Coronariografía (SCAAR) encontró una tasa aumentada de óbitos en pacientes tratados con SF en comparación con SM a los tres años (riesgo relativo (RR) ajustado 1,18, intervalo de confianza (IC) de 95% 1,05 a 1,37)17. De forma interesante, después de un año más de seguimiento, lo que generó un total de 13.786 pacientes con SF y 21.480 con SM, no fue observada diferencia significativa en cuanto a la mortalidad entre los dos grupos (RR 1,03, IC 95% 0,94 a 1,14)18. Otros registros de "casos reales" en larga escala igualmente mostraron mortalidad comparable o inferior entre los dos grupos19-22. Esos registros de la práctica clínica también sugirieron que el uso de SF en situaciones más complejas no está asociado a resultados adversos.
Tal vez el estudio más importante que siguió a la "crisis" de los SF haya sido el metanálisis en red que incluyó todos los estudios relevantes de SF de primera generación23. Los autores incluyeron 38 estudios con un total de 18.023 pacientes y control de hasta cuatro años. La mortalidad fue semejante entre SRS, SRP y SM (Figura 5). No fueron observadas diferencias significativas en cuanto al riesgo de trombosis de stent definitiva (0 días a cuatro años). Con base en la reducción más acentuada de RLB en pacientes tratados con SRS que en los tratados con SRP, y en la menor frecuencia de IM en los pacientes tratados con SRS, los autores concluyeron que los SRS parecían clínicamente mejores.
Las preocupaciones acerca del riesgo de trombosis de stent en pacientes diabéticos que surgieron en estudios anteriores también fueron abordadas en un reciente metanálisis de pacientes diabéticos y no diabéticos en cinco estudios randomizados comparando SRP y SM24. A los cuatro años de seguimiento, los autores no encontraron diferencias significativas entre SRP y SM en relación a óbito (8,4% contra 10,3%, p=0,61), IM (6,9% contra 8,9%, p=0,17) o trombosis de stent (1,4% contra 1,2%, p=0,92) , pero encontraron una reducción significativa en relación a RLB en los pacientes tratados con SRP (12,5% contra 24,7%, p<0,0001).
Como resultado de todos esos estudios, quedó comprobada la seguridad de los SF. El riesgo aumentado de trombosis de stent tardía puede ser consecuencia del revestimiento de droga que reduce la isquemia debida a la reestenosis por un plazo más largo. De hecho, se demostró que el riesgo de trombosis de stent con SF en una pequeña proporción de pacientes es compensado por el beneficio de la reducción de RLB en una proporción mucho mayor de casos tratados, a pesar de la mayor frecuencia de óbito o IM después de trombosis de stent25.
El foco en la trombosis de stent, sus causas y como reducirla
El mayor beneficio de la controversia sobre SF fue, mientras tanto, la atención resultante sobre la trombosis de stent y como prevenirla. La naturaleza multifactorial de la trombosis de stent es reconocida hace mucho tiempo26. En realidad, la trombosis tardía de stent no es un problema limitado a los SF27. Factores de riesgo reconocidos para trombosis de stent en SF incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus insulinodependiente, lesiones calcificadas, función ventricular comprometida, expansión inadecuada del stent y estenosis residual del segmento de referencia28,29.
Recientemente, ha habido un interés creciente en cuanto a la respuesta a la terapia antiplaquetaria con clopidogrel y aspirina. La alta reactividad plaquetaria post tratamiento es uno de los mejores medios de evaluar la no respuesta al clopidogrel, y se mostró un factor de riesgo independiente para trombosis de stent en pacientes que recibieron SF en un análisis multivariado30. La respuesta individual al clopidogrel puede ser influenciada por factores genéticos y celulares, así como por factores clínicos tales como adhesión del paciente o dosis del clopidogrel (Figura 7)31. Pacientes portadores de diabetes mellitus pueden ser particularmente susceptibles a problemas de no respuesta al tratamiento antiplaquetario. En un estudio con 54 pacientes diabéticos que venían recibiendo terapia antiplaquetaria doble prolongada, la suspensión del clopidogrel se mostró asociada tanto a efectos proinflamatorios, como protrombóticos32. En otro estudio, comparándose la respuesta a la aspirina en diferentes dosis en diabéticos y no diabéticos, los diabéticos presentaron mayor prevalencia de resistencia a la aspirina en la dosis de 81mg por día (27% contra 4%; p=0,001)33. Dosis mayores de aspirina redujeron significativamente la resistencia a la aspirina en diabéticos. En un estudio con 135 pacientes portadores de enfermedad coronaria, haciendo uso de terapia antiplaquetaria doble prolongada, se encontró resistencia a la aspirina en 44% de los pacientes, con mayor frecuencia en diabéticos que en no diabéticos (Figura 8)34. La conducta ideal en pacientes con resistencia al clopidogrel y/o a la aspirina permanece indefinida, siendo la terapia antiplaquetaria doble por tiempo indeterminado claramente impracticable. La realización de exámenes para detección de resistencia a la aspirina antes de la interrupción del clopidogrel puede proveer informaciones importantes, y la suspensión gradual del tratamiento con clopidogrel también requiere nuevas investigaciones.
Figura 6
Futuros avances en SF
El foco en las deficiencias de los SF de primera generación también aceleró el desarrollo de los de la próxima generación. Ya está disponible un stent revestido por anticuerpo, cuyo objetivo es acelerar la cicatrización vascular después de ICP, y la duración recomendada de la terapia antiplaquetaria doble es de apenas un mes35. Stents bioabsorbibles también representan un interés considerable en términos de reducción de riesgo de trombosis de stent. Un estudio reciente con 30 pacientes que recibieron stent bioabsorbible revestido por everolimus mostró resultados promisorios sin que hubiese trombosis de stent tardía, y con una tasa de eventos cardíacos adversos principales de 3,3% después de un año36. Otros stents en fase de desarrollo que pueden reducir la trombosis de stent incluyen SF sin polímeros, siendo que una nueva generación de SF con un polímero biodegradable está llegando al mercado.
Conclusiones
Los SF de primera generación están asociados a un riesgo levemente aumentado de trombosis tardía de stent en comparación con SM, en gran parte debido al atraso de endotelización, lo que no se traduce en aumento del riesgo de óbito o IM hasta cuatro años de seguimiento. El riesgo levemente aumentado es compensado por una gran reducción en la reestenosis y en la necesidad de revascularización de repetición en comparación con SM. Igualmente tranquilizador es el hecho de que muchos registros con gran número de casos de la práctica clínica mostraron bajos índices de trombosis tardía de stent aun en los grupos de pacientes más complejos.
Ha habido varios desdoblamientos benéficos de la reacción a los SF que ocurrió en 2006-2007: el surgimiento de una definición uniforme de eventos de trombosis de stent en estudios de investigación, mejor seguimiento en estudios de investigación, y más colaboración y transparencia entre los institutos de investigación y el sector. Indudablemente, los SF ya beneficiaron a muchos pacientes, y la próxima generación probablemente extenderá esos beneficios a muchos otros más.
PotencialConflicto de Intereses
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Fuentes de Financiación
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Vinculación Académica
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.