Depois da divulgação de que não houve significância estatística na mortalidade geral do estudo DIG, a indicação dos digitálicos nos esquemas de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reduziu drasticamente. Estudos post hoc, que reavaliaram os dados do DIG, indicaram que um aspecto não considerado neste ensaio multicêntrico exerce influência decisiva no prognóstico dos pacientes: a concentração sérica da digoxina. Em relação àqueles que receberam placebo, a mortalidade geral e a hospitalização foram reduzidas em pacientes com concentração de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. No primeiro trabalho que avaliou a influência dos digitálicos em modelo experimental de ICC, verificamos em nosso laboratório que ratas com síndrome congestiva secundária a infarto do miocárdio têm a sobrevida prolongada sob tratamento com digitoxina. As informações atuais recomendam que os méritos dos digitálicos continuem a ser analisados para estabelecer adequadamente sua importância no tratamento da ICC.
Escola Paulista de Medicina - Unifesp, São Paulo, SP - Brasil
Depois da divulgação de que não houve significância estatística na mortalidade geral do estudo DIG, a indicação dos digitálicos nos esquemas de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reduziu drasticamente. Estudos
As informações atuais recomendam que os méritos dos digitálicos continuem a ser analisados para estabelecer adequadamente sua importância no tratamento da ICC.
Dados recentes indicam que, nos EUA, mais de 5 milhões de indivíduos são acometidos de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e, a cada ano, 550.000 novos casos são diagnosticados, gerando aproximadamente um milhão de hospitalizações, com custos diretos e indiretos estimados em 29 bilhões de dólares/ano, com taxa de mortalidade variando de 5% a 75% ao ano1. Aparentemente, essa importância é comum aos países ocidentais2. Tais dados conferem relevante importância na busca de um medicamento para ICC que tenha como principais características: a melhora da qualidade de vida, ser economicamente viável, ser de fácil administração, não apresentar efeitos adversos importantes, ser de fácil combinação com outros medicamentos e, principalmente, aumentar a sobrevida dos pacientes.
Após a descrição de William Whithering das virtudes do uso de derivados da
Em 1997, foi publicado o estudo
Depois da divulgação de tais dados, foi nítida a redução do uso de digitálicos no esquema de tratamento da ICC, mesmo havendo documentação de que: 1) os digitálicos são os únicos agentes inotrópicos de utilização oral que não aumentam a mortalidade na ICC crônica6; 2) constituem uma classe de medicamentos que, ao serem utilizados em doses apropriadas, não acarretam hipotensão, alterações eletrolíticas e efeitos adversos renais2; 3) reduziram-se a mortalidade e hospitalização por todas as causas na análise
Após a divulgação dos resultados do DIG, foi nítido o acentuado declínio da utilização de digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca durante o final do século passado e nos primeiros anos do século XXI. No registro OPTMIZE-HF (
Na diretriz americana mais recente1, considerando que não ficou estatisticamente caracterizado o benefício da digoxina na sobrevida, o uso de digitálicos passou da indicação IA para IIA; entretanto, na diretriz canadense2, a recomendação de uso do medicamento é categorizada como IA em pacientes sintomáticos já medicados com IECA e betabloqueadores.
Análises posteriores dos dados do próprio estudo DIG propuseram novas interpretações para os resultados de tal ensaio. A análise de subgrupos indicou que a digoxina reduz a mortalidade em certas situações. Diversos autores indicaram que os níveis plasmáticos de digoxina - um aspecto que não foi considerado no DIG - são um determinante crítico dos resultados12-18. Em um dos trabalhos12, foi apurado que pacientes com níveis plasmáticos de digoxina entre 0,5 e 0,9 ng/ml tiveram a mortalidade e a hospitalização reduzidas. Níveis séricos mais elevados do digitálico reduziram a hospitalização, mas não alteraram a mortalidade por todas as causas. Considerando pacientes com concentração sérica média de 0,89 ng/ml, Rich e cols.13 constataram que a digoxina teve efeitos benéficos sobre a mortalidade e a hospitalização em todos os grupos etários estudados no DIG. Ahmed14 descreveu redução da mortalidade e da hospitalização em idosos que ingeriram doses diárias iguais ou inferiores a 0,125 mg/dia.
Contrariando a opinião difundida de que o gênero feminino é mais suscetível aos efeitos tóxicos dos digitálicos, Adams e cols.15 demonstraram que a questão é mais complexa. Há relação linear entre concentração sérica de digoxina e mortalidade nas mulheres do estudo DIG; aquelas que tinham níveis séricos entre 0,5 e 0,9 ng/ml tiveram menor morbidade e não tiveram exacerbação da mortalidade. As mulheres com níveis plasmáticos superiores a 1,2 ng/ml tiveram redução da sobrevida. Ahmed e cols.16 compararam os dados de pacientes do DIG que deixaram de tomar digoxina com os de pacientes que continuaram a digitalização. Verificaram que os doentes que continuaram a tomar o medicamento tiveram reduzidas a mortalidade e a hospitalização.
Analisando os dados dos homens incluídos no estudo DIG, Rathore e cols.17 descreveram que aqueles com níveis séricos entre 0,5 e 0,8 ng/ml tiveram redução significante da mortalidade; níveis entre 0,9 e 1,1 ng/ml não se associaram a diferenças com os doentes que recebiam placebo e os portadores de níveis séricos superiores a 1,2 ng/ml tiveram maior mortalidade do que os que ingeriam placebo. Em outra publicação, Ahmed e cols.18, examinando os dados de pacientes do DIG que recebiam inibidores da enzima de conversão da angiotensina e diuréticos, verificaram que a digoxina reduziu a mortalidade e a hospitalização durante o primeiro ano de acompanhamento. Neste último trabalho, considerando as evidências atuais, é sugerida a realização de novo ensaio clínico, que tenha como objetivo avaliar a influência de baixas doses de digoxina na mortalidade.
Acresça-se que há indicações consistentes de que entre os efeitos benéficos dos digitálicos na ICC, além de sua ação inotrópica positiva, os digitálicos promovem, também, modulações dos sistemas nervoso simpático e renina-angiotensina-aldosterona19-21 e que estes efeitos neuro-humorais se estabelecem sob baixas concentrações plasmáticas dos digitálicos22.
É inegável, contudo, que é muito difícil repetir outro ensaio clínico para testar a eficiência dos digitálicos em reduzir a mortalidade de humanos, e este fato confere importância a estudos experimentais que avaliem a questão. Mais ainda, nos grandes ensaios clínicos, ao se estudar sobrevida de grandes amostras populacionais, incluem-se particularidades que podem dificultar as avaliações. Dificuldades especiais são criadas pela diversidade da casuística em relação às faixas etárias, ao tipo, à intensidade e ao tempo de evolução da patologia, ao grau de disfunção miocárdica e à associação com outras doenças e outros medicamentos. A inexistência desses inconvenientes nos estudos com animais, que permitem controle mais estrito dos fatores intervenientes nos resultados, realça o mérito dos estudos experimentais.
Diversos trabalhos analisaram a influência de esquemas terapêuticos na sobrevida de animais portadores de insuficiência cardíaca secundária à oclusão da artéria coronária. Antagonistas da enzima de conversão da angiotensina23-25, dos receptores AT124, da endopeptidase neutra25,26, da endotelina27,28, dos sensibilizadores ao íon cálcio29, dentre outros, foram testados experimentalmente com sucesso e representaram contribuição importante para a prática clínica. Destaque especial para o trabalho que descreveu, em caráter pioneiro, o efeito benéfico do captopril na sobrevida de ratas infartadas, e que revelou a importância dos bloqueadores da enzima de conversão da angiotensina para a prática cardiológica24.
Não havia trabalho na literatura que houvesse testado a influência do tratamento com digitálicos na sobrevida de animais portadores de insuficiência cardíaca. Em nosso laboratório, analisamos a influência da digitoxina na sobrevida de ratas portadoras de insuficiência cardíaca congestiva secundária ao infarto do miocárdio. O texto correspondente foi publicado no periódico
Resumidamente, ratas portadoras de grandes infartos, que ingeriram digitoxina em dose anteriormente padronizada de 0,1 mg/kg de peso/dia31, e que foram acompanhadas durante 280 dias, tiveram: 1) prolongamento da sobrevida; 2) atenuação da disfunção miocárdica; e 3) atenuação da congestão pulmonar, quando confrontadas com ratas que não ingeriram o digitálico.
Tendo em conta as peculiaridades especiais da investigação, esses dados não devem ser considerados como contestação às análises já existentes em humanos, mas deve chamar a atenção para a conveniência de se avaliar situações especiais, em que a conclusão de ausência de influência dos digitálicos na sobrevida de portadores de insuficiência cardíaca pode não se aplicar.
A divulgação dos trabalhos subsequentes ao DIG, que analisaram os dados dos pacientes que compuseram a casuística deste grande ensaio, criou apreciável suspeição sobre o conceito de que a digoxina não prolonga a sobrevida de cardiopatas em insuficiência cardíaca. O caminho para o esclarecimento definitivo de tal questão não está delineado. É possível considerar que as estratégias a serem seguidas são incertas e não se pode definir o tempo exigido para que ocorra o aclaramento final. Lamentavelmente, é plausível considerar que, como muitas, as questões levantadas também possam cair no esquecimento e acabe não acontecendo a definição adequadamente fundamentada do papel dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca.
De qualquer forma, há razões para se lamentar que os digitálicos estejam sendo marginalizados sem uma definição incontestável de que eles são desnecessários na rotina de tratamento da insuficiência cardíaca. Há documentação suficiente demonstrando sua eficiência, em baixas doses, ao não comprometer a sobrevida, não acrescentar comorbidades, reduzir as atividades do sistema nervoso simpático e do eixo renina-angiotensina, melhorar a capacidade física e a sensação de bem-estar e não despertar interação medicamentosa importante, compondo uma classe de medicamentos de fácil acesso à população de baixo poder aquisitivo e de fácil controle por ministração oral.
O papel adequado dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca resta como uma tarefa para a cardiologia definir no século XXI.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP e CNPq.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Izo Helber pela UNIFESP.
Paulo J. F. Tucci Rua Estado de Israel, 181/94 04022-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 10/06/09; revisado recebido em 21/08/09; aceito em 29/09/09.
Después de la divulgación de que no hubo significancia estadística en la mortalidad general del estudio DIG, la indicación de los digitálicos en los esquemas de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se redujo drásticamente. Estudios post hoc, que reevaluaron los datos del DIG, indicaron que un aspecto no considerado en este ensayo multicéntrico ejerce influencia decisiva en el pronóstico de los pacientes: la concentración sérica de la digoxina. En relación a aquellos que recibieron placebo, la mortalidad general y la hospitalización fueron reducidas en pacientes con concentración de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. En el primer trabajo que evaluó la influencia de los digitálicos en modelo experimental de ICC, verificamos en nuestro laboratorio que ratas con síndrome congestivo secundario a infarto de miocardio tienen la sobrevida prolongada bajo tratamiento con digitoxina. Las informaciones actuales recomiendan que los méritos de los digitálicos continúen a ser analizados para establecer adecuadamente su importancia en el tratamiento de la ICC.
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Correspondencia
Después de la divulgación de que no hubo significancia estadística en la mortalidad general del estudio DIG, la indicación de los digitálicos en los esquemas de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se redujo drásticamente. Estudios
Datos recientes indican que, en los EUA, más de 5 millones de individuos son afectados de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y, cada año, 550.000 nuevos casos son diagnosticados, generando aproximadamente un millón de hospitalizaciones, con costos directos e indirectos estimados en 29 mil millones de dólares/año, con tasa de mortalidad variando de 5%-75% al año1. Aparentemente, esa importancia es común a los países ocidentales2. Tales datos confieren relevante importancia en la búsqueda de un medicamento para ICC que tenga como principales características: la mejora de la calidad de vida, ser económicamente viable, ser de fácil administración, no presentar efectos adversos importantes, ser de fácil combinación con otros medicamentos y, principalmente, aumentar la sobrevida de los pacientes.
Después de la descripción de William Whithering de las virtudes del uso de derivados de la
En 1997, fue publicado el estudio
Después de la divulgación de tales datos, fue nítida la reducción del uso de digitálicos en el esquema de tratamiento de la ICC, aun habiendo documentación de que: 1) los digitálicos son los únicos agentes inotrópicos de utilización oral que no aumentan la mortalidad en la ICC crónica6; 2) constituyen una clase de medicamentos que, al ser utilizados en dosis apropiadas, no acarrean hipotensión, alteraciones electrolíticas y efectos adversos renales2; 3) se redujeron la mortalidad y hospitalización por todas las causas en análisis
Después de la divulgación de los resultados del DIG, fue nítido la acentuada declinación de la utilización de digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca durante el final del siglo pasado y en los primeros años del siglo XXI. En el registro OPTMIZE-HF (
En la directriz americana más reciente1, considerando que no quedó estadísticamente caracterizado el beneficio de la digoxina en la sobrevida, el uso de digitálicos pasó de la indicación IA para IIA; entre tanto, en la directriz canadiense2, la recomendación de uso del medicamento es categorizada como IA en pacientes sintomáticos ya medicados con IECA y betabloqueantes.
Análisis posteriores de los datos del propio estudio DIG propusieron nuevas interpretaciones para los resultados de tal ensayo. El análisis de subgrupos indicó que la digoxina reduce la mortalidad en ciertas situaciones. Diversos autores indicaron que los niveles plasmáticos de digoxina - un aspecto que no fue considerado en el DIG - es un determinante crítico de los resultados12-18. En uno de los trabajos12, fue establecido que pacientes con niveles plasmáticos de digoxina entre 0,5-0,9 ng/ml tuvieron la mortalidad y la hospitalización reducidas. Niveles séricos más elevados del digitálico redujeron la hospitalización, pero no alteraron la mortalidad por todas las causas. Considerando pacientes con concentración sérica media de 0,89 ng/ml, Rich et al13 constataron que la digoxina tuvo efectos benéficos sobre la mortalidad y la hospitalización en todos los grupos etáreos estudiados en el DIG. Ahmed14 describió reducción de la mortalidad y de la hospitalización en añosos que ingirieron dosis diarias iguales o inferiores a 0,125 mg/día.
Contrariando la opinión difundida de que el género femenino es más susceptible a los efectos tóxicos de los digitálicos, Adams et al15 demostraron que la cuestión es más compleja. Hay relación lineal entre concentración sérica de digoxina y mortalidad en las mujeres del estudio DIG; aquellas que tenían niveles séricos entre 0,5-0,9 ng/ml tuvieron menor morbilidad y no tuvieron exacerbación de la mortalidad. Las mujeres con niveles plasmáticos superiores a 1,2 ng/ml tuvieron reducción de la sobrevida. Ahmed et al16 compararon los datos de pacientes del DIG que dejaron de tomar digoxina con los de pacientes que continuaron la digitalización. Verificaron que los enfermos que continuaron tomando el medicamento tuvieron reducidas la mortalidad y la hospitalización.
Analizando los datos de los hombres incluidos en el estudio DIG, Rathore et al17 describieron que aquellos con niveles séricos entre 0,5-0,8 ng/ml tuvieron reducción significativa de la mortalidad; niveles entre 0,9-1,1 ng/ml no se asociaron la diferencias con los enfermos que recibían placebo y los portadores de niveles séricos superiores a 1,2 ng/ml tuvieron mayor mortalidad que los que ingerían placebo. En otra publicación, Ahmed et al18, examinando los datos de pacientes del DIG que recibían inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y diuréticos, verificaron que la digoxina redujo la mortalidad y la hospitalización durante el primer año de control. En este último trabajo, considerando las evidencias actuales, es sugerida la realización de nuevo ensayo clínico, que tenga como objetivo evaluar la influencia de bajas dosis de digoxina en la mortalidad.
Agréguese que hay indicaciones consistentes de que entre los efectos benéficos de los digitálicos en la ICC, además de su acción inotrópica positiva, los digitálicos promueven, también, modulaciones de los sistemas nervioso simpático y renina-angiotensina-aldosterona19-21 y que estos efectos neurohumorales se establecen bajo bajas concentraciones plasmáticas de los digitálicos22.
Es innegable, con todo, que es muy difícil repetir otro ensayo clínico para testar la eficiencia de los digitálicos en reducir la mortalidad de humanos, y este hecho confiere importancia a estudios experimentales que evalúen la cuestión. Más aun, en los grandes ensayos clínicos, al estudiar la sobrevida de grandes muestras poblacionales, se incluyen particularidades que pueden dificultar las evaluaciones. Dificultades especiales son criadas por la diversidad de la casuística en relación a las franjas etáreas, al tipo, a la intensidad y al tiempo de evolución de la patología, al grado de disfunción miocárdica y a la asociación con otras enfermedades y otros medicamentos. La inexistencia de esos inconvenientes en los estudios con animales, que permiten control más estricto de los factores intervinientes en los resultados, realza el mérito de los estudios experimentales.
Diversos trabajos analizaron la influencia de esquemas terapéuticos en la sobrevida de animales portadores de insuficiencia cardíaca secundaria a la oclusión de la arteria coronaria. Antagonistas de la enzima de conversión de la angiotensina23-25, de los receptores AT124, de la endopeptidasa neutra25,26, de la endotelina27,28, de los sensibilizadores al ión cálcio29, entre otros, fueron testeados experimentalmente con éxito y representaron contribución importante para la práctica clínica. Debemos destacar especialmente el trabajo que describió, en carácter pionero, el efecto benéfico del captopril en la sobrevida de ratas infartadas, y que reveló la importancia de los bloqueadores de la enzima de conversión de la angiotensina para la práctica cardiológica24.
No había trabajo en la literatura que hubiese testeado la influencia del tratamiento con digitálicos en la sobrevida de animales portadores de insuficiencia cardíaca. En nuestro laboratorio, analizamos la influencia de la digitoxina en la sobrevida de ratas portadoras de insuficiencia cardíaca congestiva secundaria al infarto de miocardio. El texto correspondiente fue publicado en el periódico
Resumidamente, ratas portadoras de grandes infartos, que ingirieron digitoxina en dosis anteriormente estandarizada de 0,1 mg/kg de peso/día31, y que fueron controladas durante 280 días, tuvieron: 1) prolongación de la sobrevida; 2) atenuación de la disfunción miocárdica; y 3) atenuación de la congestión pulmonar, cuando confrontadas con ratas que no ingirieron el digitálico.
Teniendo en cuenta las peculiaridades especiales de la investigación, esos datos no deben ser considerados como objeción a los análisis ya existentes en humanos, pero debe llamar la atención para la conveniencia de evaluar situaciones especiales, en que la conclusión de ausencia de influencia de los digitálicos en la sobrevida de portadores de Insuficiencia Cardíaca puede no aplicarse.
La divulgación de los trabajos subsiguientes al DIG, que analizaron los datos de los pacientes que compusieron la casuística de este gran ensayo, creó apreciable sospecha sobre el concepto de que la digoxina no prolonga la sobrevida de cardíacos en Insuficiencia Cardíaca. El camino para el esclarecimiento definitivo de tal cuestión no está delineado. Es posible considerar que las estrategias a ser seguidas son inciertas y no se puede definir el tiempo exigido para que ocurra la aclaración final. Lamentablemente, es plausible considerar que, como muchas, las cuestiones levantadas también puedan caer en el olvido y acabe no sucediendo la definición adecuadamente fundamentada del papel de los digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
De cualquier forma, hay razones para lamentar que los digitálicos estén siendo marginados sin una definición incontestable de que ellos son innecesarios en la rutina de tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Hay documentación suficiente demostrando su eficiencia, en bajas dosis, al no comprometer la sobrevida, no acrecentar comorbilidades, reducir las actividades del sistema nervioso simpático y del eje renina-angiotensina, mejorar la capacidad física y la sensación de bienestar y no despertar interacción medicamentosa importante, componiendo una clase de medicamentos de fácil acceso a la población de bajo poder adquisitivo y de fácil control por administración oral.
El papel adecuado de los digitálicos en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca queda como una tarea para que la cardiología defina en el siglo XXI.
After the report that there was no statistical significance in the general mortality of the DIG study, the indication of digoxin in the treatment regimens for congestive heart failure (CHF) drastically decreased. Post hoc studies that reassessed the DIG study data, indicated that an aspect that was not considered in this multicenter study has a critical influence on the prognosis of patients: the serum levels of digoxin. Regarding those that received a placebo, the general mortality and hospitalization were decreased in patients with a digoxin level < 0.9 ng/ml. At the first study that assessed the influence of digitalis in an experimental model of CHF, we verified in our lab that female rats with congestive syndrome secondary to myocardial infarction have a prolonged survival when undergoing treatment with digitoxin. The current information recommends that the merits of digoxin continue to be analyzed in order to adequately establish its importance in the treatment of CHF.
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After the report that there was no statistical significance in the general mortality of the DIG study, the indication of digoxin in the treatment regimens for congestive heart failure (CHF) drastically decreased.
The current information recommends that the merits of digoxin continue to be analyzed in order to adequately establish its importance in the treatment of CHF.
Recent data indicate that in the USA, more than 5 million individuals present Congestive Heart Failure (CHF) and, each year, 550,000 new cases are diagnosed, resulting in approximately one million hospitalizations, with direct and indirect costs estimated at 29 billion dollars/year, e with a mortality rate varying from 5% to 75% a year1. Apparently, essathis amount is common in Western countries 2. Such data confer a relative importance when seeking a medication for CHF that have as its main characteristics: improvement in the quality of life, economic viability, easy administration, absence of important adverse effects, easy to combine with other medications and, mainly, improve patient survival.
After the description by a William Withering of the virtues of the derivatives of
In 1997, the
After these data were reported, the use of digitalis in the treatment regimens for CHF clearly decreased, even though there is documented evidence that: 1) the digitalis are the only oral inotropic agents that do not increase mortality in chronic CHF6; 2) they constitute a class of medications which, when used at appropriate doses, do not cause hypotension, electrolytic alterations and renal adverse effects2; the mortality and hospitalization due to all causes were reduced at the
After the report of the results of the DIG study, there was a marked decrease in the use of digitalis in the treatment of heart failure at the end of the last century and the first years of the XXI century. The OPTMIZE-HF (
This change in the use of digoxin seems to be predominantly due to the lack of statistical significance at the analysis of mortality described in the DIG study. Probably, there was also a contribution from the study that questioned the safety of digoxin use in female patients11. Finally, the availability of new neurohormonal antagonists, such as beta-blockers and angiotensin II and aldosterone antagonists, the lack of financial support from the industry for digitalis and the sophisticated devices used for cardiac resynchronization might have contributed to decrease the use of digoxin in CHF.
In the most recent American guideline1, considering that the effect of digoxin on survival has not been statistically characterized, the use of digitalis went from class IA to IIA indication; however, in the Canadian guideline2, the recommendation for the use of this medication is categorized as class IA in symptomatic patients that have already received ACEI and beta-blockers.
Posterior analyses of the data from the DIG study proposed new interpretations for the results of the trial. The analysis of the subgroups indicated that digoxin decreases the mortality in certain situations. Several authors have indicated that the plasma levels of digoxin - an aspect that was not considered in the DIG study - is a critical determinant of the results12-18. One of the studies12 demonstrated that patients with plasma digoxin levels between 0.5 and 0.9 presented a decrease in mortality and hospitalization rates. Higher serum levels of the digitalis decreased hospitalization, but did not alter the mortality due to all causes. Considering patients with a mean serum level of 0.89 ng/ml, Rich et al13 verified that the digoxin had beneficial effects on mortality and hospitalization in all age groups studied in the DIG study. Ahmed14 described a decrease in mortality and hospitalization in elderly individuals who received daily doses
Contrary to the widespread opinion that the female sex is more susceptible to the toxic effects of digitalis, Adams et al15 demonstrated that the question is more complex. There is a linear association between the serum levels of digoxin and mortality in the women from the DIG study; those that had serum levels between 0.5 and 0.9 ng/ml presented lower rates of morbidity and did not present exacerbation of mortality. The women with plasma levels > 1.2 ng/ml presented a decrease in survival. Ahmed et al16 compared the data from the DIG patients that stopped receiving digoxin with those who continued to receive it. They verified that the patients who continue to receive the medication presented a decrease in mortality and hospitalization rates.
Analyzing the data of the male patients included in the DIG study, Rathore et al17 described that those with serum levels between 0.5 and 0.8 ng/ml presented a significant decrease in mortality; levels between 0.9 and 1.1 ng/ml were not associated with differences when compared to the patients receiving placebo and those with serum levels > 1.2 ng/ml presented a higher mortality rate than those receiving placebo. In another publication, Ahmed et al18, evaluating the data of patients from the DIG study that received ACEI and diuretics, verified that the digoxin decreased mortality and hospitalization rates during the first year of follow-up.
Our study, considering the current evidence, suggests that a new clinical trial be carried out, with the objective of evaluating the influence of low doses of digoxin on mortality.
Additionally, there are consistent indications that, among the beneficial effects of the drug in CHF, in addition to its positive inotropic action, the digitalis also promote modulations of the sympathetic nervous and renin-angiotensin-aldosterone systems19-21, and that these neurohumoral effects are attained with low plasma levels of digitalis22.
It is indisputable, however, that it is very difficult to repeat another clinical trial to test the efficacy of digitalis on the decrease of mortality in humans and this fact confers importance to experimental studies that evaluate this question. Moreover, some particularities are included in the large clinical trials, when studying the survival of large population samples, which can make it difficult to perform the evaluations.
Special difficulties are created by the diversity of the series regarding the age ranges, the type, intensity and evolution of the pathology, the degree of myocardial dysfunction and the association with other diseases and medications. The lack of such inconveniences in animal studies, which allow a stricter control of intervening factors, highlights the merit of experimental studies.
Several studies have analyzed the influence of therapeutic regimens on the survival of animals with heart failure secondary to the occlusion of the coronary artery. Angiotensin-converting enzyme antagonistsic23-25, AT1 receptor antagonists24, neutral endopeptidase antagonists25,26, endothelin antagonists27,28 and calcium antagonists29, among others, have been tested experimentally and represent an important contribution for clinical practice. A special highlight is for the pioneering study that described the beneficial effect of captopril on the survival of infarcted female rats and which disclosed the importance of angiotensin-converting enzyme blockers in cardiologic practice24.
No studies in the literature had tested the influence of the treatment with digitalis on the survival of animals with heart failure. In our laboratory, we analyzed the influence of digitoxin on the survival of female rats with congestive heart failure secondary to myocardial infarction. The corresponding text is to bewas published at the Journal of Cardiac Failure30.
Briefly, female rats with large infarctions, that had ingested digitoxin at previously standardized doses of 0.1 mg/kg of weight/day31, and that were followed for 280 days, presented: 1) prolonged survival; 2) attenuation of myocardial dysfunction and 3) attenuation of pulmonary congestion, when compared to other female rats that did not receive digitalis.
Considering the special characteristics of the investigation, these data must not be considered as a challenge against the existing analyses in humans, but must call the attention toward the need for the assessment of special situations, to which the conclusion of absence of digitalis influence on the survival of patients with heart failure might not be appliedapply.
The report of studies following the DIG study, which analyzed the data from patients that were part of this large trial, created quite a discussion about the concept that the digoxin does not prolong survival of cardiopathic patients with HF. The way toward the final elucidation of this question has yet to be defined. It is possible to consider that the strategies to be followed are uncertain and one cannot define the time required for such final elucidation to be achieved. Unfortunately, it is reasonable to consider that, as many other questions, these can also be forgotten and that an adequately established definition of the role of digitalis in the treatment of HF might not occur.
Nevertheless, there are reasons to regret that the digitalis are being marginalized without an irrefutable definition that they are unnecessary in the routine treatment of HF. There is enough documentation demonstrating its efficiency at low doses, as it does not jeopardizeaffect survival, does not add comorbidities, decrease the activities of the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin-axis, whereas it improves the physical capacity and well-being and does not trigger any significant drug interaction, being a class of medication that can be prescribed to populations with low socioeconomic levels and which is easy to control by oral administration.
The adequate role of the digitalis in the treatment of heart failure is yet to be defined by Cardiology in the XXI century.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP and CNPq.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Izo Helber, from UNIFESP.