Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG - Brasil
Produtos biológicos são produtos farmacêuticos, cujos princípios ativos são obtidos de processos biotecnológicos e diferem dos medicamentos convencionais por ser misturas de moléculas complexas, de caracterização química difícil e, muitas vezes, incompleta. Para essa classe de medicamentos, o conceito clássico de genéricos não se aplica, e o termo biossimilar é utilizado para qualificar os produtos desenvolvidos em semelhança ao original que podem ser considerados clinicamente equivalentes dentro de uma margem estabelecida.
As Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM) são classificadas como produtos biológicos, cuja complexidade molecular deve-se à origem diversa do material de extração (heparina não-fracionada de origem animal) e aos processos de fracionamento e produção. A utilidade clínica das HBPM está muito bem estabelecida no tratamento e na prevenção de trombose arterial e venosa.
A
Diretrizes específicas e mais detalhadas sobre esse assunto foram publicadas pela Agência Regulatória de Medicamentos da União Europeia (EMEA), por meio do Comitê de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)2. É importante ressaltar nessas recomendações: a correlação pobre entre os marcadores farmacodinâmicos e a eficácia clínica; e a recomendação de estudos em prevenção nas cirurgias ortopédicas de alto risco de tromboembolismo (artroplastia de joelho e quadril), como modelo clínico de maior sensibilidade para detectar potenciais diferenças de eficácia. A incidência de eventos nessas indicações é mais alta e razoavelmente bem conhecida, o que permite um melhor planejamento do estudo. Estima-se que, em cirurgias ortopédicas de grande porte, o risco de tromboembolismo venoso sem prevenção é da ordem de 40 a 70%3 e que o uso de HBPM reduz esse risco em cerca de 60%4. Assim, pode-se estimar que, em estudos de prevenção nesses casos, a incidência de eventos deve ser da ordem de 15 a 25% e que, nessas condições, estudos de não inferioridade com uma margem de 5 a 10% devem requerer estudos clínicos com 600 a 1.200 pacientes. Se a incidência esperada de eventos reduz para, por exemplo, 5%, como ocorre em intervenções de baixo risco, o tamanho da amostra necessária ao estudo, mantendo as mesmas propriedades estatísticas, será da ordem de 3.700 pacientes.
Outra diretriz sobre esse mesmo tema foi editada pela
No Brasil, não existe uma diretriz oficial específica para a avaliação de HBPM, mas, de forma genérica, a ANVISA regulamenta o registro de produtos biológicos por meio da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 315 de 26 de outubro de 20056. Esse documento instrui, com detalhes, o processo burocrático de submissão de um pedido de registro de um produto biológico e indica de forma sumária, não obstante muito clara, os requerimentos pré-clínicos e clínicos. Estabelece a necessidade de um relatório de experimentação terapêutica, contendo dados de toxicidade, atividade mutagênica e oncogênica e estudos clínicos de fases I, II e III. Além disso, especifica que, no caso de produtos biológicos não novos (i.e., biossimilares), o solicitante do registro pode apresentar, alternativamente, estudos clínicos de não inferioridade como demonstração da atividade terapêutica e da segurança. Recentemente, três HBPM biossimilares à enoxaparina receberam aprovação regulatória pela ANVISA. Os dados clínicos que suportaram essa submissão foram tornados públicos, o que permite analisá-los à luz das diretrizes acima apresentadas.
Aparentemente, o primeiro produto7 teve sua aprovação baseada em um único estudo farmacodinâmico, em que 59 pacientes portadores de insuficiência renal crônica, em regime de hemodiálise, foram tratados com o biossimilar e a enoxaparina padrão por 12 sessões de hemodiálise. A avaliação foi feita por meio da dosagem de dois marcadores, TTPa e anti-Xa. O relatório desse estudo não contém os resultados medidos dos marcadores, apenas faz menção de que "foram utilizados testes estatísticos de intercambiabilidade clínica entre as formulações", sem maiores detalhes. O estudo declara equivalência ou não inferioridade sem ter sido planejado para esse tipo de comparação; ademais, usa modelo clínico inadequado com marcadores substitutos que sabidamente não constituem demonstração de eficácia clínica.
O segundo produto8 foi também aprovado com uma documentação clínica baseada em um estudo de farmacodinâmica, tendo como variável primaria o anti-Xa. O estudo avaliou tratamento e profilaxia de tromboembolismo arterial e venoso em 100 pacientes portadores de condições clínicas diversas em unidade de terapia intensiva. Foram incluídos 50 pacientes em regime de profilaxia e 50 pacientes em regime de tratamento. Para cada um deles, os pacientes foram randomizados em dois grupos de 25 pacientes, que receberam biossimilar ou enoxaparina padrão. Os resultados medidos do marcador não mostraram diferenças significativas entre os grupos, e erroneamente se concluiu pela equivalência. Apenas um paciente em cada grupo apresentou trombose venosa profunda, número total de eventos insuficiente para avaliar os tratamentos. Da mesma forma que o caso anterior, as medidas de anti-Xa não deveriam ser utilizadas como alternativa de comprovação de eficácia clínica.
Um terceiro produto9 foi avaliado em um estudo clínico realizado com 200 pacientes submetidos a cirurgias abdominais e pélvicas não especificadas, mas seguramente de baixo risco, pois, ao final do estudo, a incidência de eventos tromboembólicos foi muito baixa, da ordem de 1% (2/200). O estudo foi comparativo, multicêntrico e aberto, em que os pacientes foram alocados por procedimento determinístico, não aleatório (alternância sistemática) em dois grupos de tratamento, enoxaparina padrão e biossimilar. A duração do tratamento foi de sete a dez dias, compatível, portanto, com procedimentos de baixo risco. Os desfechos clínicos foram imprecisamente definidos e a tolerabilidade foi avaliada pela ocorrência de hemorragias maiores ou menores, mas sem uma caracterização clara.
Sinais e sintomas de trombose venosa profunda foram reportados em dois pacientes do grupo enoxaparina padrão (2% em intenção de tratamento) e em nenhum paciente do grupo que recebeu o biossimilar (0%). Eventos adversos classificados como sérios foram relatados em seis pacientes do grupo enoxaparina padrão e em sete pacientes do grupo biossimilar. Sangramentos referidos como menores ocorreram em quatro pacientes do grupo enoxaparina padrão e em três pacientes do grupo biossimilar. Essas diferenças entre os grupos não são significativas.
O estudo foi inconclusivo principalmente por incluir um número insuficiente de pacientes e com uma incidência muito baixa de eventos. Além disso, o estudo foi reportado incorretamente como de não inferioridade - não houve definição de margem de não inferioridade, não houve controle de sensibilidade de ensaio, tampouco foi calculado o tamanho da amostra para essa modalidade de estudo. Conforme se mencionou anteriormente, um estudo de não inferioridade em profilaxia de tromboembolismo venoso, em cirurgia de alto risco, com uma aceitável margem de não inferioridade exigiria um número mínimo de pacientes de três a seis vezes superior ao número recrutado neste estudo. Ademais, houve uma seleção incorreta de pacientes (risco muito baixo de tromboembolismo venoso), alocados entre os grupos de forma determinística, e o tamanho da amostra sendo insuficiente tornou o estudo sem sensibilidade e com baixo poder estatístico. A grande maioria dos critérios de avaliação de biossimilares de HBPM não foi observada.
Os estudos aqui analisados possuem um básico erro de inferência ao assumir a ausência de significância estatística como demonstração de equivalência10. Em um estudo clínico, a não rejeição da hipótese nula não implica sua sustentação como verdadeira. Provar que dois tratamentos são equivalentes é, na realidade, muito mais difícil do que demonstrar diferença entre eles11. A presente análise sugere maior cuidado na aprovação regulatória de produtos biológicos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
2. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins. March 2009. EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007.{Acessed 2009 Nov 20]. Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003927.pdf
4. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human USE (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra- and post-operative venous thromboembolic risk. November 2007. EMEA/CHMP/EWP/707/98.[Acessed 2008 Oct 12] Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003318.pdf
Valdair F. Pinto Alameda dos Aicás, 229 - 04086-000 Indianópolis - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 30/07/10; revisado recebido em 19/08/10; aceito em 27/08/10.
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Triángulo Mineiro, Uberaba, MG - Brasil
Correspondencia
Productos biológicos son productos farmacéuticos, cuyos principios activos son obtenidos de procesos biotecnológicos y difieren de los medicamentos convencionales por ser mezclas de moléculas complejas, de caracterización química difícil y, muchas veces, incompleta. Para esa clase de medicamentos, el concepto clásico de genéricos no se aplica, y el término biosimilar es utilizado para calificar los productos desarrollados a semejanza del original que pueden ser considerados clínicamente equivalentes dentro de un margen establecido.
Las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) son clasificadas como productos biológicos, cuya complejidad molecular se debe al origen diverso del material de extracción (heparina no fraccionada de origen animal) y a los procesos de fraccionamiento y producción. La utilidad clínica de las HBPM está muy bien establecida en el tratamiento y en la prevención de trombosis arterial y venosa.
La
Directrices específicas y más detalladas sobre ese asunto fueron publicadas por la Agencia Reguladora de Medicamentos de la Unión Europea (EMEA), por medio del
Otra directriz sobre ese mismo tema fue editada por la
En el Brasil, no existe una directriz oficial específica para la evaluación de HBPM, pero, de forma genérica, la ANVISA reglamenta el registro de productos biológicos por medio de la Resolución de la Directoría Colegiada (RDC) nº 315 de 26 de octubre de 20056. Ese documento instruyó, con detalles, el proceso burocrático de sumisión de un pedido de registro de un producto biológico e indica de forma sumaria, no obstante muy clara, los requerimientos pre-clínicos y clínicos. Establece la necesidad de un informe de experimentación terapéutica, conteniendo datos de toxicidad, actividad mutagénica y oncogénica y estudios clínicos de fases I, II y III. Además de eso, especifica que, en el caso de productos biológicos no nuevos (i.y., biosimilares), el solicitante del registro puede presentar, alternativamente, estudios clínicos de no inferioridad como demostración de la actividad terapéutica y de la seguridad. Recientemente, tres HBPM biosimilares a la enoxaparina recibieron aprobación regulatoria por la ANVISA. Los datos clínicos que respaldaron esa sumisión fueron hechos públicos, lo que permite analizarlos a la luz de las directrices encima presentadas.
Aparentemente, el primer producto7 tuvo su aprobación basada en un único estudio farmacodinámico, en que 59 pacientes portadores de insuficiencia renal crónica, en régimen de hemodiálisis, fueron tratados con el biosimilar y la enoxaparina estándar por 12 sesiones de hemodiálisis. La evaluación fue hecha por medio del dosaje de dos marcadores, TTPa y anti-Xa. El informe de ese estudio no contiene los resultados medidos de los marcadores, apenas hace mención de que "fueron utilizados testes estadísticos de intercambiabilidad clínica entre las formulaciones", sin mayores detalles. El estudio declara equivalencia o no inferioridad sin haber sido planeado para ese tipo de comparación; además, usa modelo clínico inadecuado con marcadores substitutos que sabidamente no constituyen demostración de eficacia clínica.
El segundo producto8 fue también aprobado con una documentación clínica basada en un estudio de farmacodinámica, teniendo como variable primaria el anti-Xa. El estudio evaluó tratamiento y profilaxia de tromboembolismo arterial y venoso en 100 pacientes portadores de condiciones clínicas diversas en unidad de terapia intensiva. Fueron incluidos 50 pacientes en régimen de profilaxia y 50 pacientes en régimen de tratamiento. Para cada uno de ellos, los pacientes fueron randomizados en dos grupos de 25 pacientes, que recibieron biosimilar o enoxaparina estándar. Los resultados medidos del marcador no mostraron diferencias significativas entre los grupos, y erróneamente se concluyó por la equivalencia. Apenas un paciente en cada grupo presentó trombosis venosa profunda, número total de eventos insuficiente para evaluar los tratamientos. De la misma forma que el caso anterior, las medidas de anti-Xa no deberían ser utilizadas como alternativa de comprobación de eficacia clínica.
Un tercer producto9 fue evaluado en un estudio clínico realizado con 200 pacientes sometidos a cirugías abdominales y pélvicas no especificadas, pero seguramente de bajo riesgo, pues, al final del estudio, la incidencia de eventos tromboembólicos fue muy baja, del orden de 1% (2/200). El estudio fue comparativo, multicéntrico y abierto, en que los pacientes fueron ubicados por procedimiento determinístico, no aleatorio (alternancia sistemática) en dos grupos de tratamiento, enoxaparina estándar y biosimilar. La duración del tratamiento fue de siete a diez días, compatible, por lo tanto, con procedimientos de bajo riesgo. Los desenlaces clínicos fueron imprecisamente definidos, y la tolerabilidad fue evaluada por la ocurrencia de hemorragias mayores o menores, pero sin una caracterización clara.
Señales y síntomas de trombosis venosa profunda fueron reportados en dos pacientes del grupo enoxaparina estándar (2% en intención de tratamiento) y en ningún paciente del grupo que recibió el biosimilar (0%). Eventos adversos clasificados como serios fueron relatados en seis pacientes del grupo enoxaparina estándar y en siete pacientes del grupo biosimilar. Sangrados referidos como menores ocurrieron en cuatro pacientes del grupo enoxaparina estándar y en tres pacientes del grupo biosimilar. Esas diferencias entre los grupos no son significativas.
El estudio fue inconclusivo principalmente por incluir un número insuficiente de pacientes y con una incidencia muy baja de eventos. Además de eso, el estudio fue reportado incorrectamente como de no inferioridad - no hubo definición de margen de no inferioridad, no hubo control de sensibilidad de ensayo, tampoco fue calculado el tamaño de la muestra para esa modalidad de estudio. Según se mencionó anteriormente, un estudio de no inferioridad en profilaxia de tromboembolismo venoso, en cirugía de alto riesgo, con un aceptable margen de no inferioridad exigiría un número mínimo de pacientes de tres a seis veces superior al número reclutado en este estudio. Además, hubo una selección incorrecta de pacientes (riesgo muy bajo de tromboembolismo venoso), ubicados entre los grupos de forma determinística, y el tamaño de la muestra siendo insuficiente volvió el estudio sin sensibilidad y con bajo poder estadístico. La gran mayoría de los criterios de evaluación de biosimilares de HBPM no fue observada.
Los estudios aquí analizados tienen un error básico de inferencia al asumir la ausencia de significancia estadística como demostración de equivalencia10. En un estudio clínico, el no rechazo de la hipótesis nula no implica su sustentación como verdadera. Probar que dos tratamientos son equivalentes es, en realidad, mucho más difícil que demostrar diferencia entre ellos11. El presente análisis sugiere mayor cuidado en la aprobación regulatoria de productos biológicos.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
2. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins. March 2009. EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007.{Acessed 2009 Nov 20]. Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003927.pdf
4. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human USE (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra- and post-operative venous thromboembolic risk. November 2007. EMEA/CHMP/EWP/707/98.[Acessed 2008 Oct 12] Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003318.pdf
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG - Brazil
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Biological products are pharmaceutical products, of which active ingredients are obtained from biotechnological processes and differ from conventional medications as they are constituted of a mix of complex molecules, of difficult chemical characterization, which are very often incomplete. For this class of medication, the classic concept of generics does not apply and the term "biosimilars" is used to qualify products developed to be similar to the original ones that can be considered clinically equivalent within an established margin.
The low-molecular weight heparins (LMWH) are classified as biological products, of which molecular complexity is due to the diverse origin of the extraction material (unfractionated heparin of animal origin) and to the heparin fractionation and production processes. The clinical usefulness of the LMWH is well established in the treatment and prevention of arterial and venous thrombosis. The International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) acknowledges that LMWH biosimilars contribute to reduce the cost of treatment, but are also a source of concern, as biochemical and biological differences can affect the effectiveness and safety of these products.
With the objective of defining characteristics of the original product that must be demonstrated in biosimilars, the ISTH established a consensus to ascertain the quality of LMWH biosimilars1. They recommended performing prospective, randomized, double-blind clinical trials in order to demonstrate the non-inferiority of biosimilars when compared to the original product.
Specific and more detailed guidelines on this subject have been published by the European Medicines Agency (EMEA), through the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)2. It is important to emphasize in these recommendations: the poor correlation between pharmacodynamic markers and clinical effectiveness; and the recommendation of studies on prevention in orthopedic surgeries presenting high risk of thromboembolism (knee and hip arthroplasty), as a clinical model of higher sensitivity to detect potential effectiveness differences. The incidence of events in these indications is higher and reasonably well known, which allows a better study planning. It is estimated that in major orthopedic surgeries, the risk of venous thromboembolism without prevention is around 40 to 70%3 and that the use of LMWH decreases this risk by about 60%4. Thus, it can be estimated that in prevention studies in these cases, the incidence of events must be around 15 to 25% and that in these conditions, studies of non-inferiority with a margin of 5 to 10% must require clinical studies with 600 to 1,200 patients. If the expected incidence of events is decreased to, for instance, 5%, as it occurs in low-risk interventions, the sample size necessary for the study, while maintaining the same statistical properties, will be around 3,700 patients.
Another guideline on the same subject was issued by the South Asian Society on Atherosclerosis & Thrombosis (SASAT)5. This organization basically endorses the EMEA position, being, however, more stringent regarding the clinical studies, stipulating the need to include two randomized and double-blind studies - one on venous thromboembolism and another on arterial thromboembolism.
In Brazil, there is no specific official guideline to evaluate LMWH, but, in general, the Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA) regulates the registration of biological products through the Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) #315 of October 26, 20056. This document gives detailed instructions on how to submit a registration request for a biological product and concisely, albeit very clearly, indicates the clinical and pre-clinical requirements. It establishes the need for a therapeutic trial report, containing data on toxicity, mutagenic and oncogenic activity and phase I, II and III clinical trials.
Moreover, it specifies that, in case of non-new biological products (i.e., biosimilars), the individual requesting the registration can alternatively present non-inferiority clinical trials to demonstrate therapeutic activity and safety. Recently, three LMWH that are biosimilar to enoxaparin received regulatory approval by ANVISA. The clinical data that supported this submission were made public, which allows their analysis considering the aforementioned guidelines.
Apparently, the first product7 had its approval based on a single pharmacodynamic study, in which 59 patients, with chronic kidney disease undergoing dialysis, were treated with the biosimilar and the standard enoxaparin during 12 hemodialysis sessions. The assessment was carried out through the measurement of two markers, aPTT and anti-Xa. This study report does not contain the evaluated marker results, but only mentions that "statistical tests of clinical interchangeability between the formulations were used", without providing further details. The study declares equivalence or non-inferiority, although it was not planned for this type of comparison; moreover, it uses an inadequate clinical model with surrogate markers, which are known not to constitute a demonstration of clinical effectiveness.
The second product8 was also approved with a clinical documentation based on a pharmacodynamic study, with the primary variable being anti-Xa. The study evaluated the treatment and prophylaxis of arterial and venous thromboembolism in 100 patients with different clinical conditions in intensive care units. Fifty patients were allocated to the prophylaxis regimen and 50 to the treatment regimen. For each one of them, the patients were randomized into two groups of 25 patients, who received either the biosimilar drug or standard enoxaparin. The evaluated marker results did not show any significant difference between the groups, and erroneously, the equivalence was assumed. Only one patient in each group presented deep venous thrombosis, an insufficient total number of events to evaluate the treatments. As well as in the previous case, the anti-Xa measurements should not have been used as an alternative to demonstrate clinical effectiveness.
A third product9 was evaluated by a clinical trial carried out with 200 patients submitted to unspecified abdominal and pelvic surgeries, but which were certainly low-risk, as the end of the study the incidence of thromboembolic events was very low, of around 1% (2/200). It was a comparative, multicenter open study, in which the patients were allocated by a deterministic, non-random procedure (systematic alternation) in two study groups, standard enoxaparin and biosimilar. Treatment duration lasted seven to ten days, hence compatible with low-risk procedures. The clinical outcomes were inaccurately defined and tolerability was evaluated by the occurrence of major or minor hemorrhages, although they lacked a clear characterization.
Signs and symptoms of deep venous thrombosis were reported in two patients from the standard enoxaparin group (2% in intention to treat) and in none of the patients from the group that received the biosimilar (0%). Adverse events classified as severe were reported in six patients from the standard enoxaparin group and in seven patients from the biosimilar group. Minor bleeding was reported in 4 patients from the standard enoxaparin group and in 3 patients from the biosimilar group. These differences between the groups were not statistically significant.
The study was inconclusive mainly because it included an insufficient number of patients and had a very low incidence of events. Additionally, the study was incorrectly reported as of non-inferiority - there was no definition of the non-inferiority margin, there was no assay sensitivity control and the sample size for this type of study was not calculated.
As mentioned before, a study of non-inferiority in prophylaxis of venous thromboembolism in a high-risk surgery, with an acceptable margin of non-inferiority, would require a minimum number of patients three to six-fold higher than the number recruited in this study. Moreover, patient selection was incorrectly carried out (very low risk of venous thromboembolism), as patients were allocated to the groups using a deterministic procedure and the sample size was insufficient, which resulted in lack of study sensitivity and low statistical power. The majority of the evaluation criteria for LMWH biosimilars were not observed.
The studies analyzed herein present a basic inference error by assuming the lack of statistical significance as a demonstration of equivalence10. In a clinical study, the non-rejection of the null hypothesis does not imply in its support of being true. Proving that two treatments are equivalent is actually much more difficult than demonstrating a difference between them11. The present analysis suggests more caution is required in the regulatory approval of biological products.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
2. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins. March 2009. EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007.{Acessed 2009 Nov 20]. Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003927.pdf
4. European Medicine Agency. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products for Human USE (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra- and post-operative venous thromboembolic risk. November 2007. EMEA/CHMP/EWP/707/98.[Acessed 2008 Oct 12] Available from http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/scientific_guideline /2009/09/WC500003318.pdf