Vascular Surgery University of Michigan Medical School
Várias marcas genéricas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) tem sido recentemente utilizadas em diferentes partes do mundo. Na América do Sul, várias versões genéricas de enoxaparina estão disponíveis. Dados sobre a bioequivalência clínica desses agentes não estão disponíveis1. Entretanto, alguns dos estudos tem comparado esses agentes em relação à suas ações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Diferentes estudos também tem mostrado
O papel da enoxaparina nas SCA é bem estabelecido4,5. Doses de 1 mg/kg BID para infarto do miocárdio sem elevação de segmento ST (NSTEMI) por até 10 dias representa a dose mais alta que pode apresentar um maior potencial de acumulação do que a dose usual para outras indicações, tais como a profilaxia de TVP.
Para infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), uma dose inicial de 30 mg IV seguida por 1mg/kg SQ também representa uma dose maior, onde os níveis circulantes podem atingir até 1 U/ml nos estágios iniciais6. Como esses pacientes são, em sua maioria, tratados com agentes antiplaquetários e outros medicamentos, as potenciais interações medicamentosas são amplificadas, o que pode resultar em sangramentos.
No caso de um paciente submetido à intervenção coronariana percutânea (ICP) e que já tenha sido tratado com enoxaparina, uma janela de 8 horas é estipulada para a heparinização. Independentemente disso, a heparina não-fracionada (HNF) e a enoxaparina apresentam interações medicamentosas significantes que podem resultar em piora do sangramento. Além disso, muitos desses pacientes são tratados com agentes trombolíticos e antiplaquetários, com dosagens variáveis. Dessa forma, esse procedimento também representa um regime de tratamento complicado, o qual apresenta uma baixa margem de segurança.
As versões genéricas de enoxaparina tem sido amplamente utilizadas na Índia e na América do Sul para o tratamento de SCA, sem quaisquer testes clínicos. Questões de segurança ainda não foram registradas. A revisão inicial das diferenças entre as marcas registradas e as versões genéricas dos agentes claramente mostra importantes questões de segurança7. Além disso, a imunogenicidade de diferentes marcas registradas e genéricas pode contribuir para o desfecho de segurança com esses agentes. Embora os pacientes sejam tratados por até 10 dias, os anticorpos podem persistir por até 6 a 8 semanas e podem alterar a eficácia anticoagulante desses compostos. Entretanto, tais dados não estão disponíveis.
Algumas das questões relativas à segurança do uso da enoxaparina genérica nas SCA são mostradas abaixo:
1. Uma dose completa de 1 mg/kg BID, resultando em altos níveis circulantes pode acarretar um alto risco de sangramento, devido à vários fatores complicantes.
2. Interações com agentes antiplaquetários, que podem variar com diferentes medicamentos e combinações de medicamentos.
3. Interação com agentes trombolíticos também pode variar, dependendo do tipo de agente utilizado e do tempo.
4. Interações potenciais desconhecidas com anticoagulantes mais novos, tais como dabigatran, rivaroxaban e apixaban
5. Hiperacumulação de medicamentos em pacientes com disfunção renal.
6. Conversão do tratamento clínico da SCA para ICP ou revascularização do miocárdio e as conseqüências de potenciais interações entre enoxaparina "on-board" e HNF IV enquanto o paciente está recebendo dosagem completa.
7. O desfecho primário e a incidência de complicações peri-procedimento, tais como desfechos isquêmicos primários (IM), sangramento e trombose de cateter tem sido analisados em relação à enoxaparina de marca e a HNF. Entretanto, essas questões ainda não foram adequadamente estudadas em produtos de marca e versões genéricas e isso pode resultar em diferenças significantes entre esses produtos. Isso requer validação clínica em estudos com poder adequado.
Dessa forma, nesse momento, o uso de enoxaparina genérica para essa indicação crítica não é recomendado. Além disso, apenas a realização de estudos de bioequivalência e profilaxia limitada para TEV em voluntários saudáveis com doses relativamente baixas de 40 mg OD SQ não é adequada para justificar a uso de agentes genéricos em indicações cardiovasculares tão críticas quanto SCA.
Um estudo anterior comparou a eficácia e segurança de uma marca registrada de enoxaparina, Lovenox, com uma forma genérica desse agente8. Esse estudo somente comparou dois agentes em situações de TVP no Brasil. Estudos mais abrangentes foram solicitados para validação estatística. Gostaríamos de sugerir cautela, pois os resultados desses estudos não podem ser extrapolados para outras indicações, particularmente nas SCA. Qualquer declaração feita pela empresa ou outros sobre a equivalência clínica de um produto genérico deve ser validado por um estudo clínico adequado. Como autores do estudo não publicado, gostaríamos de declarar que as diferenças farmacodinâmicas nas dosagens podem contribuir para diferenças clínicas e devem ser levadas em consideração. Também gostaríamos de enfatizar que o uso de enoxaparina genérica em indicações tais como a SCA deve ser validado através de estudo clínico antes de sua aprovação. Dessa forma, é necessário que as autoridades regulatórias considerem essa proposta. Similarmente às HBPM, cada produto genérico deve ser comparado em relação à sua eficácia e segurança em diferentes indicações em estudos clínicos com desenho e poder adequados.
Eduardo Ramacciotti Vascular Surgery University of Michigan Medical School A570D, MSRB II, 1150 W Medical Center Dr, Ann Arbor, MI 48109 E-mail:
Artigo recebido em 30/07/10, revisado recebido em 30/07/10; aceito em 16/08/10.
Vascular Surgery University of Michigan Medical School
Correspondencia
Varias marcas genéricas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) han sido recientemente utilizadas en diferentes partes del mundo. En America del Sur, varias versiones genéricas de enoxaparina están disponibles. Datos sobre la bioequivalencia clínica de esos agentes no están disponibles1. Entre tanto, algunos de los estudios han comparado esos agentes en relación a sus acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Diferentes estudios también han mostrado
El papel de la enoxaparina en las SCA está bien establecido4,5. Dosis de 1 mg/kg BID para infarto del miocardio sin elevación de segmento ST (NSTEMI) por hasta 10 días representa la dosis más alta que puede presentar un mayor potencial de acumulación que la dosis usual para otras indicaciones, tales como la profilaxia de TVP.
Para infarto del miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), una dosis inicial de 30 mg IV seguida por 1mg/ Kg SQ también representa una dosis mayor, donde los niveles circulantes pueden alcanzar hasta 1 U/ml en los estados iniciales6. Como esos pacientes son, en su mayoría, tratados con agentes antiplaquetarios y otros medicamentos, las potenciales interacciones medicamentosas son amplificadas, lo que puede resultar en sangrados.
En el caso de un paciente sometido a intervención coronaria percutánea (ICP) y que ya haya sido tratado con enoxaparina, una ventana de 8 horas es estipulada para la heparinización. Independientemente de eso, la heparina no-fraccionada (HNF) y la enoxaparina presentan interacciones medicamentosas significativas que pueden resultar en empeoramiento del sangrado. Además de eso, muchos de esos pacientes son tratados con agentes trombolíticos y antiplaquetarios, con dosajes variables. De esa forma, ese procedimiento también representa un régimen de tratamiento complicado, el cual presenta un bajo margen de seguridad.
Las versiones genéricas de enoxaparina han sido ampliamente utilizadas en la India y en America del Sur para el tratamiento de SCA, sin ningún test clínico. Cuestiones de seguridad aun no fueron registradas. La revisión inicial de las diferencias entre las marcas registradas y las versiones genéricas de los agentes claramente muestra importantes cuestiones de seguridad7. Además de eso, la inmunogenicidad de diferentes marcas registradas y genéricas puede contribuir para el desenlace de seguridad con esos agentes. Aunque los pacientes sean tratados por hasta 10 días, los anticuerpos pueden persistir por hasta 6 a 8 semanas y pueden alterar la eficacia anticoagulante de esos compuestos. Entre tanto, tales datos no están disponibles.
Algunas de las cuestiones relativas a la seguridad del uso de la enoxaparina genérica en las SCA son mostradas abajo:
1. Una dosis completa de 1 mg/kg BID, resultando en altos niveles circulantes puede acarrear un alto riesgo de sangrado, debido a varios factores de complicación.
2. Interacciones con agentes antiplaquetarios, que pueden variar con diferentes medicamentos y combinaciones de medicamentos.
3. Interacción con agentes trombolíticos también puede variar, dependiendo del tipo de agente utilizado y del tiempo.
4. Interacciones potenciales desconocidas con anticoagulantes más nuevos, tales como dabigatran, rivaroxaban y apixaban
5. Hiper acumulación de medicamentos en pacientes con disfunción renal.
6. Conversión del tratamiento clínico de la SCA para ICP o revascularización del miocardio y las consecuencias de potenciales interacciones entre enoxaparina "on-board" y HNF IV mientras el paciente está recibiendo dosaje completo.
7. El desenlace primario y la incidencia de complicaciones peri-procedimiento, tales como desenlaces isquémicos primarios (IM), sangrado y trombosis de catéter han sido analizados en relación a la enoxaparina de marca y la HNF. Entre tanto, esas cuestiones aun no fueron adecuadamente estudiadas en productos de marca y versiones genéricas y eso puede resultar en diferencias significativas entre esos productos. Eso requiere validación clínica en estudios con poder adecuado.
De esa forma, en ese momento, el uso de enoxaparina genérica para esa indicación crítica no es recomendado. Además de eso, apenas la realización de estudios de bioequivalencia y profilaxia limitada para TEV en voluntarios sanos con dosis relativamente bajas de 40 mg OD SQ no es adecuada para justificar el uso de agentes genéricos en indicaciones cardiovasculares tan críticas cuanto SCA.
Un estudio anterior comparó la eficacia y seguridad de una marca registrada de enoxaparina, Lovenox, con una forma genérica de ese agente8. Ese estudio solamente comparó dos agentes en situaciones de TVP en el Brasil. Estudios más abarcativos fueron solicitados para validación estadística. Nos gustaría sugerir cautela, pues los resultados de esos estudios no pueden ser extrapolados para otras indicaciones, particularmente en las SCA. Cualquier declaración hecha por la empresa u otros sobre la equivalencia clínica de un producto genérico debe ser validada por un estudio clínico adecuado. Como autores del estudio no publicados, nos gustaría declarar que las diferencias farmacodinámicas en los dosajes pueden contribuir a diferencias clínicas y deben ser tomadas en consideración. También nos gustaría enfatizar que el uso de enoxaparina genérica en indicaciones tales como la SCA debe ser validado a través de estudio clínico antes de su aprobación. De esa forma, es necesario que las autoridades regulatorias consideren esa propuesta. Similarmente a las HBPM, cada producto genérico debe ser comparado en relación a su eficacia y seguridad en diferentes indicaciones en estudios clínicos con diseño y poder adecuados.
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Several generic low molecular weight heparins (LMWHs) have been recently used in different parts of the world. In South America, numerous generic versions of enoxaparin are available. Clinical bioequivalence data on these agents are not available1. However, some of the studies have compared these agents for their pharmacokinetic and pharmacodynamic actions. Different studies have also shown in the
The role of enoxaparin in ACS is well established4,5. use Doses of 1mg/kg BID in NSTEMI patients for up to 10 days represent the highest dose that may present a greater accumulation potential than the usual one for other indications, such as DVT prophylaxis.
In STEMI patients,-an initial dose of 30 mg IV followed by 1mg/kg SQ also represents a higher dose, where circulating levels can reach up to 1 U/ml in the initial stages6. As these patients are mostly treated with antiplatelet agents and other drugs, the potential drug interactions are amplified, which can result in bleeding complications.
In the case of a patient undergoing percutaneous coronary intervention (PCI), previously treated with enoxaparin, a time-window of 8 hours is stipulated for heparinization. Regardless of that, unfractionated heparin (UFH) and enoxaparin have significant drug-drug interactions, which can result in enhanced bleeding. Moreover, many of these patients are treated with thrombolytic agents and anti-platelet drugs, with variable dosing. Thus, this procedure also represents a complicated regimen, which has a low-safety margin.
The generic versions of enoxaparin have been widely used in India and South America, for ACS management without any clinical trials. Safety issues have not yet been recorded. The initial review of the differences in the branded and generic agents clearly points to major safety concerns7.
In addition, the immunogenicity of different branded and generic products may be contributory to the safety outcome with these agents. Although patients are treated for up to 10 days, antibodies can last for up to 6 to 8 weeks and can alter the anticoagulant efficacy of these compounds. However, such data are not available. Some of the concerns related to the safety of generic enoxaparin usage in ACS are given below:
1. A full dose of 1 mg/kg BID resulting in high circulating levels may have a higher risk of bleeding due to several complicating factors.
2. Interactions with antiplatelet agents, which may vary with different drugs and drug combinations.
3. Interaction with thrombolytic agents may also vary, depending upon the type of the agent used and the timing.
4. Potential unknown interactions with newer anticoagulants such as dabigatran, rivaroxaban and apixaban.
5. Drug over-accumulation in renal-impaired patients.
6. Conversion from clinical treatment of ACS to PCI or CABG and the consequences of potential interactions between on-board enoxaparin and UFH IV, while on full dosage
7. The primary outcomes and incidence of peri-procedural complications, such as primary ischemic outcomes (MI), bleeding and catheter thrombosis have been addressed for the branded enoxaparin and UFH. These concerns, however, have not been adequately studied for the branded and generic products and may result in significant differences between these products. This requires clinical validation in adequately powered trials.
8. Therefore, at this time, the use of generic enoxaparin products in this critical indication is not recommended. Moreover, simply carrying out studies of bio-equivalence and limited VTE prophylaxis in healthy volunteer with relatively lower doses of 40 mg OD SQ are not adequate to justify the use of generic agents in such critical cardiovascular indications as ACS.
A previous study has compared the efficacy and safety of a branded enoxaparin, namely Lovenox, with a generic form of this agent8. This study only compared the two agents in DVT settings in Brazil. It called for larger studies for statistical validation. We would like to caution that the results of these studies cannot be extrapolated to other indications, particularly in ACS. Any claims by the company or parties regarding the clinical equivalence of a generic product must be validated in a proper clinical trial. As authors of the unpublished trial, we wish to state that pharmacodynamic differences in doses may contribute to clinical differences and must be taken into account. We also stress that the use of generic enoxaparin in indications such as ACS must be validated by clinical trials prior to its approval. Therefore, it is necessary for the regulatory authorities to consider this proposal. As with the branded LMWHs, each of the generic products must be compared for its efficacy and safety in different indications in well-designed and powered clinical trials.