abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil DKzpcdhZ6TJTPqc6pNYZqCD 00009 S0066-782X2010001400009 S0066-782X(10)09500409 10.1590/S0066-782X2010005000114 Artigos Originais Influência da aterosclerose subclínica na função diastólica em indivíduos sem doença cardiovascular Garcia Maristela Magnavita Oliveira Rodrigues Marília Galeffi Reis Neto Joaquim Antônio dos Correia Luis Claudio Salvador BA Instituto Pró-Cardíaco Brasil Fundação de Desenvolvimento de Pesquisas da Bahia Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública 10 2010 95 4 473 479 16 12 2009 08 10 2009 14 09 2009 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: É plausível que a aterosclerose subclínica altere a reserva coronariana e comprometa a função diastólica do ventrículo esquerdo. Entretanto, a associação entre os estágios subclínicos da aterosclerose e a função diastólica não foi estabelecida em indivíduos livres de doença cardiovascular. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a aterosclerose subclínica tenha uma associação negativa com a função diastólica. MÉTODOS: Indivíduos > 35 anos de idade, sem doença cardiovascular, com pressão arterial normal e teste de esforço na esteira negativo, foram selecionados para avaliação da espessura da camada íntima-média (EIM) carotídea através de ultrassonografia e dos parâmetros de função diastólica através de ecocardiografia, primariamente a razão E'/A' através do Doppler tecidual. RESULTADOS: Quarenta e oito indivíduos, com idade de 56 ± 10 anos, 67% do sexo feminino foram estudados. A EIM carotídea apresentou uma correlação negativa significante com a razão E'/A' no Doppler tecidual (r = - 0,437, p = 0,002). Indivíduos no quarto quartil da EIM apresentavam uma razão E'/A' significantemente mais baixa no Doppler tecidual (0,76 ± 0,25), quando comparados a indivíduos no primeiro (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) e terceiro quartis (1,1 ± 0,25) - p = 0,002. A EIM carotídea no quarto quartil (> 0,8 mm) foi preditor independente da razão E'/A' (p = 0,02), após ajustes para variáveis potencialmente confundidoras, tais como idade, sexo feminino, circunferência da cintura, pressão arterial diastólica, HDL-colesterol e Risco de Framingham. CONCLUSÃO: O estágio inicial da doença arterial aterosclerótica está negativamente associado com os parâmetros de função diastólica em indivíduos saudáveis, independente da idade e características clínicas.

 Aterosclerose subclínica função diastólica íntima-media carotídea 27 08 2010

ARTIGO ORIGINAL

ECOCARDIOGRAFIA ADULTOS

Influência da aterosclerose subclínica na função diastólica em indivíduos sem doença cardiovascular

Maristela Magnavita Oliveira Garcia; Marília Galeffi Rodrigues; Joaquim Antônio dos Reis Neto; Luis Claudio Correia

Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Fundação de Desenvolvimento de Pesquisas da Bahia, Instituto Pró-Cardíaco, Salvador, BA - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: É plausível que a aterosclerose subclínica altere a reserva coronariana e comprometa a função diastólica do ventrículo esquerdo. Entretanto, a associação entre os estágios subclínicos da aterosclerose e a função diastólica não foi estabelecida em indivíduos livres de doença cardiovascular.

OBJETIVO: Testar a hipótese de que a aterosclerose subclínica tenha uma associação negativa com a função diastólica.

MÉTODOS: Indivíduos > 35 anos de idade, sem doença cardiovascular, com pressão arterial normal e teste de esforço na esteira negativo, foram selecionados para avaliação da espessura da camada íntima-média (EIM) carotídea através de ultrassonografia e dos parâmetros de função diastólica através de ecocardiografia, primariamente a razão E'/A' através do Doppler tecidual.

RESULTADOS: Quarenta e oito indivíduos, com idade de 56 ± 10 anos, 67% do sexo feminino foram estudados. A EIM carotídea apresentou uma correlação negativa significante com a razão E'/A' no Doppler tecidual (r = - 0,437, p = 0,002). Indivíduos no quarto quartil da EIM apresentavam uma razão E'/A' significantemente mais baixa no Doppler tecidual (0,76 ± 0,25), quando comparados a indivíduos no primeiro (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) e terceiro quartis (1,1 ± 0,25) - p = 0,002. A EIM carotídea no quarto quartil (> 0,8 mm) foi preditor independente da razão E'/A' (p = 0,02), após ajustes para variáveis potencialmente confundidoras, tais como idade, sexo feminino, circunferência da cintura, pressão arterial diastólica, HDL-colesterol e Risco de Framingham.

CONCLUSÃO: O estágio inicial da doença arterial aterosclerótica está negativamente associado com os parâmetros de função diastólica em indivíduos saudáveis, independente da idade e características clínicas. (Arq Bras Cardiol. 2010; [online]. ahead print, PP.0-0)

Palavras-chave: Aterosclerose subclínica; função diastólica; íntima-media carotídea.

Introdução

A doença aterosclerótica desenvolve-se precocemente e geralmente progride por décadas como um processo silencioso. Essa condição, chamada de aterosclerose subclínica, é altamente prevalente na população adulta em geral1. Durante esse período, placas ateroscleróticas não-obstrutivas não causam isquemia no sentido clínico, mas promovem alterações funcionais no tônus vascular2, relacionadas à liberação de mediadores vasoativos e afetando a produção de óxido nítrico por um endotélio disfuncional3.

A função diastólica é a primeira a ser afetada na doença cardíaca isquemica4. É possível que o processo fisiopatológico da aterosclerose subclínica, geralmente não suficiente para reduzir a função sistólica, seja capaz de alterar a função diastólica do ventrículo esquerdo (VE). Dados preliminares tem mostrado que a carga aterosclerótica apresenta uma relação inversa com as medidas da disfunção diastólica5,6. Entretanto, nenhum estudo anterior avaliou essa questão em uma população adulta saudável, conhecidamente livre de isquemia miocárdica avaliada por testes provocativos não-invasivos.

A fim de testar a hipótese de que a aterosclerose subclínica é um preditor da função diastólica, independente da isquemia miocárdica crônica, estudamos uma amostra altamente selecionada de indivíduos livres de qualquer doença cardiovascular e com resultado negativo ao teste de esforço na esteira. A carga aterosclerótica foi medida através da espessura íntima-média (EIM) das artérias carótidas e a função diastólica foi avaliada através de ecocardiografia por Doppler pulsado e tecidual.

Métodos

População do estudo

Homens e mulheres assintomáticos, com idade > 35 anos, que espontaneamente se apresentaram ao nosso ambulatório para avaliação preventiva de Junho de 2006 a Junho de 2007, foram considerados candidatos ao estudo. Os critérios de exclusão incluíram qualquer condição cardiovascular ou doença sistêmica com potencial para afetar a função diastólica: histórico de hipertensão, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, doença valvar, marcapasso cardíaco, bloqueio atrioventricular, uso corrente de medicamentos cardiovasculares, disfunção renal, DPOC, diabete, doença tireoidiana ou doenças do colágeno. Após essa primeira triagem, os indivíduos foram submetidos à seguinte avaliação para melhor selecionar aqueles livres de doença cardiovascular: 1) inicialmente, a pressão arterial foi medida em repouso na posição sentada e aqueles com pressão sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg foram excluídos; 2) um eletrocardiograma (ECG) de repouso de 12 derivações foi realizado e aqueles com ritmo não-sinusal, evidência de isquemia (inversão onda T > 1 mm ou infradesnivelamento de segmento-ST > 0,5 mm) ou presença de ondas Q foram excluídos; 3) a ecocardiografia foi realizada e aqueles com qualquer anormalidade estrutural ou funcional (tais como hipertrofia ou dilatação ventricular, disfunção sistólica, disfunção valvar não-trivial ou doença pericárdica) foram excluídos; 4) finalmente, o teste de esforço foi realizado com protocolo máximo graduado para esteira ergométrica e os indivíduos eram excluídos quando o teste era positivo para isquemia: infradesnivelamento de segmento-ST induzido por esforço > 1 mm no ponto J ou sintoma típico de angina. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional e todos os participantes deram seu consentimento livre e informado.

Cálculo do tamanho da amostra

Com base em evidências anteriores da literatura, que descreveram um coeficiente de correlação entre EIM e a razão E/A no Doppler pulsado de 0,467, estimamos que 46 pacientes seriam necessários para detectar o mesmo coeficiente de correlação entre a EIM e a razão E'/A' no Doppler tecidual, com um poder estatístico de 90% e um nível de significância de 5%.

Protocolo do estudo

Os indivíduos foram submetidos a exame físico para obtenção de pressão arterial em repouso, peso, altura e circunferência da cintura. O índice de massa corporal foi definido como peso (kg)/altura2 (m). Uma amostra de sangue foi colhida em jejum para dosagem no plasma de níveis lipídicos, glicose e proteína C-reativa de alta sensibilidade. Métodos enzimáticos comerciais foram usados para determinar colesterol total, HDL-colesterol e triglicérides (Dimension Clinical Chemistry System, Dade-Behring, Delaware, EUA)8. O LDL - colesterol foi calculado através da fórmula de Friedewald. A proteína C-reativa de alta sensibilidade foi medida através de um método nefelométrico enzimático disponível comercialmente (Dade-Behring, Newark, Delaware, EUA), com limite de precisão de 0,3 mg/l e coeficiente de variação de 7,6%9. Com base nos dados clínicos e laboratoriais, o Escore de Risco de Framingham foi calculado para cada paciente10. No dia subsequente, a ecocardiografia foi realizada para avaliar os critérios de exclusão e para fornecer uma avaliação diastólica abrangente se o individuo fosse selecionado para o estudo. Depois disso, a ultrassonografia carotídea foi realizada para avaliar a aterosclerose subclínica como descrito abaixo. Ambas, as imagens, ecocardiográficas e ultrassonográficas das carótidas, foram adquiridas e armazenadas diretamente do sistema de ultrassom para posterior avaliação cega e off-line.

Avaliação da aterosclerose subclínica

Os indivíduos foram examinados na posição supina, com a cabeça virada em um ângulo de 45º do lado sendo escaneado. As artérias carótidas direita e esquerda foram avaliadas através de um aparelho de ultrassonografia de alta resolução no modo B (Envisor C, Philips Medical Systems) conectado a um transdutor linear de 7,5 MHz, preferencialmente a uma profundidade-padrão de 4 cm. Um observador independente mediu a espessura da camada íntima-média (EIM) carotídea em todos os indivíduos, através de método validado anteriormente11. As imagens longitudinais foram obtidas ao nível da artéria carótida comum, sincronizada à diástole, especificamente na onda R do ECG. A EIM foi definida como a distância entre a borda externa da primeira linha ecogênica e a borda externa da segunda linha ecogênica da parede posterior. Três mensurações foram feitas em cada carótida, direita e esquerda, a 1 cm antes da bifurcação carotídea. A EIM da carótida comum foi definida como a média desses três valores12-14. A média da EIM carotídea comum de ambos os lados foi a EIM carotídea comum composta, considerada a principal variável de EIM na análise dos dados.

Para testar a reprodutibilidade inter-observador, 20% dos indivíduos tiveram suas carótidas mensuradas off-line por um segundo observador independente. O coeficiente de correlação de Pearson entre os dois observadores foi 0,90 (p < 0,001). Os limites de concordância de 95% para essas medidas foram de 0 a 0,11 mm.

Avaliação da função diastólica

O exame de ecocardiografia transtorácica com Doppler foi realizado em todos os indivíduos, usando um sistema de ultrassom disponível comercialmente (Envisor C, Philips Medical Systems), equipado com transdutor de 2 a 4 MHz. A avaliação da função diastólica do VE foi realizada através de Doppler pulsado e tecidual. As imagens espectrais do Doppler pulsado foram obtidas em corte apical 4 câmaras a partir de uma amostra-volume posicionada nas extremidades dos folhetos mitrais para registrar o fluxo valvar mitral durante 3 ciclos cardíacos consecutivos. As velocidades do Doppler tecidual foram obtidas do anel mitral lateral em corte apical de 4 câmaras. Um observador independente mediu os parâmetros diastólicos em todos os indivíduos. Os seguintes índices diastólicos foram derivados do Doppler pulsado: pico da velocidade no início da diástole (E), tempo de desaceleração do pico da velocidade no início da diástole à linha basal, pico da velocidade sistólica atrial (A), a razão E/A e o tempo de relaxamento isovolumétrico. Os índices do Doppler tecidual foram: pico da velocidade do movimento sistólico, pico da velocidade inicial do movimento diastólico (E'), pico da velocidade do movimento sistólico atrial (A') e a razão E'/A'. A correlação negativa conhecida entre E' e A' reflete a dependência interna entre esses parâmetros e apóia sua análise conjunta, não individual15. A razão E/E' não foi selecionada para essa análise devido ao fato de não ser uma medida robusta em indivíduos saudáveis com fração de ejeção preservada16.

Além disso, as dimensões das câmaras e a fração de ejeção do VE (FEVE) foram medidas pelo ecocardiograma em modo-M e o volume do átrio esquerdo foi determinado pela regra de Simpson usando o corte apical 4 câmaras e indexado pela área de superfície corpórea17. A massa do VE foi calculada de acordo com a equação de Devereux e indexada pela área de superfície corpórea18.

Para testar a reprodutibilidade inter-observador, 20% dos indivíduos tiveram suas medidas diastólicas realizadas off-line por um segundo observador independente. O coeficiente de correlação de Pearson foi 0,99 (p < 0,001) para a razão E'/A' e os limites de concordância de 95% para essas medidas foram de - 0,074 to + 0,12.

Análise de dados

Primeiramente, a associação linear foi testada entre a EIM carotídea comum composta e os parâmetros diastólicos pelo coeficiente de correlação de Pearson e regressão linear. Segundo, as variáveis diastólicas foram comparadas entre quartis de EIM através de análise de variância (ANOVA), seguida por uma comparação entre dois grupos extremos de acordo com o grau de carga aterosclerótica: aqueles com uma EIM carotídea comum composta no quarto quartil de distribuição de nossa amostra (> 0,8 mm) vs aqueles abaixo do quarto quartil. Os parâmetros diastólicos numéricos foram comparados pelo teste t de Student e as variáveis com distribuição não-normal foram log-transformadas antes da comparação estatística. Terceiro, as características basais foram comparadas entre esses dois grupos e aqueles com uma associação significante com a EIM (p < 0,05) foram considerados variáveis potencialmente confundidoras na relação entre aterosclerose e função diastólica. Para essas comparações, o teste t de Student foi usado para variáveis contínuas e o teste Qui-quadrado foi utilizado para variáveis categóricas. Quarto, a fim de ajustar o efeito da aterosclerose na função diastólica, uma análise de covariância (ANCOVA) foi realizada, tomando-se a razão E'/A' como a variável dependente contínua, a EIM carotídea comum composta no quarto quartil como a variável preditora e as variáveis potencialmente confundidoras como covariáveis (contínuas ou categóricas). Valores de probabilidade bi-caudais < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Os dados foram apresentados como médias ± desvios-padrão para variáveis contínuas e porcentagens para variáveis categóricas. O programa de software SPSS versão 13.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, Il) foi utilizado para a análise de todos os dados.

Resultados

Quarenta e oito indivíduos foram estudados, com idade de 56 ± 10 anos (variação de 37 a 81 anos), 67% do sexo feminino e 60% de etnia branca. Como mostrado na Tabela 1, a pressão arterial e nível glicêmico estavam dentro dos limites normais, enquanto IMC, colesterol total e triglicérides estavam levemente elevados. A amostra consistia de uma população de baixo risco, com uma mediana de risco de 10 anos para morte ou infarto do miocárdio de 3,5%, com base no Escore de Risco de Framingham. As medidas ecocardiográficas da massa do VE, FEVE e volume do AE apresentavam médias normais. A média da EIM carotídea comum composta foi de 0,75 ± 0,16 mm, indicando uma amostra populacional com um grau apenas inicial de aterosclerose. A média da onda E' do Doppler tecidual foi de 12 ± 3,0 cm/s, indicando uma população predominantemente normal em relação à função diastólica.

A medida da EIM carotídea comum composta apresentou uma correlação negativa com a razão E/A, tempo de relaxamento isovolumétrico, onda E' e razão E'/A', com uma correlação positiva com tempo de desaceleração do fluxo mitral, indicando uma associação negativa entre a carga aterosclerótica e a função diastólica - Tabela 2. Essas associações foram especialmente significantes quando os índices da função diastólica no Doppler tecidual foram utilizados, tais como a onda E' (r = - 0,32, p = 0,03) e a razão E'/A' (r = - 0,437, p = 0,002 - Figura 1A). Quando a razão E'/A' foi comparada entre quartis de EIM, o primeiro (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) e terceiro quartis (1,1 ± 0,25) apresentaram valores similares, enquanto o quarto quartil era significantemente mais baixo (0,76 ± 0,25, p = 0,002 por ANOVA). Essa observação sugere a influência da aterosclerose na função diastólica em um limiar próximo ao limite do quarto quartil. Assim, comparamos as diferenças entre o quarto quartil da EIM (> 0,8 mm) e os primeiros três quartis considerados juntos (razão E'/A': 0,76 ± 0,25 vs 1,2 ± 0,3; p < 0,001 - Figura 1b). Indivíduos no quarto quartil apresentavam uma razão E/A do fluxo mitral mais baixa (0,98 ± 0,27 vs 1,23 ± 0,30; p = 0,01), um tempo de desaceleração mais longo (260 ± 69 ms vs 198 ± 61 ms; p = 0,005), enquanto o relaxamento isovolumétrico apresentava uma tendência à ser mais curto no quarto quartil, quando comparado aos primeiros três quartis (67 ± 24 ms vs 82 ± 22 ms; p = 0,05) - Tabela 3.

A análise das características basais identificou as seguintes diferenças entre os indivíduos no quarto vs os três primeiros quartis de EIM, que eram variáveis potencialmente confundidoras na relação entre a EIM e a função diastólica: idade, gênero, circunferência da cintura, risco de Framingham, HDL-colesterol e pressão arterial diastólica - Tabela 4. Após ajuste para essas variáveis confundidoras através da análise de covariância, a EIM carotídea na quarto quartil (> 0,08 mm) permaneceu um significante preditor da razão E'/A' (p = 0,02). Também a idade foi preditora da razão E'/A', independente da aterosclerose (p < 0,001) e o risco de Framingham apresentou uma tendência à ser preditor (p = 0,07) - Tabela 5.

Discussão

Esse estudo fornece evidência de uma associação negativa entre a aterosclerose subclínica e a função diastólica em uma amostra altamente selecionada de indivíduos saudáveis: na maioria adultos jovens, com ausência de hipertensão, risco cardiovascular muito baixo, de acordo com o risco de Framingham, sem isquemia miocárdica no teste de esforço ou qualquer tipo de anormalidade cardíaca no ecocardiograma. Assim, a aterosclerose aqui estudada não é geralmente considerada um processo patológico no sentido clínico. De fato, é um estágio bastante inicial da doença, como demonstrado pelos valores médios da EIM. Mesmo assim, nossos dados sugerem que essa condição subclínica, além de certo nível, está associada com um relativo comprometimento da função diastólica.

Devido ao fato de a EIM carotídea estar relacionada à idade, controlamos a influência do envelhecimento na função diastólica como um potencial confundidor na relação entre a aterosclerose e a função diastólica. Essas análises mostraram que após o ajuste para idade, o efeito da aterosclerose permaneceu altamente significante, demonstrando a natureza independente da associação entre a aterosclerose e a função diastólica. De fato, os dois únicos preditores de função diastólica foram idade e carga aterosclerótica. Considerando que os primeiros três quartis da EIM não apresentavam um gradiente de função diastólica, que diminuía somente no quarto quartil, a aterosclerose apresenta um limiar para começar a afetar a diástole, que foi ao redor de 0,8 mm de EIM. Esse valor de limiar não deve ser considerado uma estimativa precisa, devido ao pequeno tamanho da amostra. Dessa forma, ele deve ser confirmado em estudos futuros. De qualquer forma, é interessante notar que é o mesmo ponto de corte que determina o aumento no risco cardiovascular de acordo com a maioria dos estudos longitudinais19-22. Em níveis mais baixos de EIM, o espessamento pode refletir uma resposta adaptiva à alterações no estresse de cisalhamento, mas além desse nível a EIM mais provavelmente representa um processo de doença22.

Nossos achados estão de acordo com dados recentes relacionados à associação entre aterosclerose e função diastólica23. Fernandes e cols.24 discutiram essa questão em uma coorte de base populacional no estudo "Multi-ethnic Study of Atherosclerosis" (MESA) e demonstraram que uma maior EIM carotídea está associada com disfunção miocárdica sistólica e diastólica incipiente avaliada por taxas de deformação regional (strain rate), através da ressonância magnética24. Comparada ao nosso estudo, a população do estudo MESA era em média 10 anos mais velha, não estava totalmente livre de fatores de risco cardiovascular (40% hipertensão, 18% diabete), a EIM média era mais alta (0,86 ± 0,20 mm) e a possibilidade de isquemia miocárdica não foi descartada pelos testes provocativos. Dessa forma, nossos dados expandem os achados do estudo MESA para uma população mais jovem e normal, sem isquemia miocárdica. Outros dados preliminares demonstraram achados similares em pacientes hipertensos6 e indivíduos idosos25. Assim, a originalidade do presente estudo reside na natureza normal de uma amostra populacional altamente selecionada, o que previne uma interação complexa de fatores confundidores e enfatiza o impacto da aterosclerose em seus estágios mais iniciais. Precisamos reconhecer que o teste ergométrico não é um exame de alta sensibilidade para descartar isquemia miocárdica. Por outro lado, a probabilidade pré-teste muito baixa de doença coronariana de nossa população leva à um valor preditivo negativo muito alto do teste de esforço em nosso estudo. Dessa forma, a probabilidade pós-teste de isquemia miocárdica após o teste de esforço negativo deve ser muito baixa em nossa amostra populacional.

Mecanismos adjacentes à relação da aterosclerose subclínica e função diastólica estão provavelmente relacionados à função vascular. Primeiro, já se sabe que o espessamento intimal é um indicador de redução da reserva de fluxo miocárdico26. Isso pode ser o resultado de obstrução coronária microvascular e/ou redução da reserva vasodilatadora dos vasos epicárdicos devido à disfunção endotelial. Esses fenômenos podem acontecer na ausência de doença coronária obstrutiva e isquemia crônica. Segundo, a aterosclerose pode aumentar a rigidez arterial das grandes artérias, tais como a carótida e a aorta, aumentado a pós-carga para o VE, com impacto negativo na função diastólica. De fato, o aumento na rigidez arterial está relacionado não apenas com a aterosclerose, mas também com a disfunção diastólica27. Considerando que a função endotelial, reserva de fluxo coronário e rigidez arterial não foram avaliados no presente estudo, um entendimento mais abrangente do processo fisiopatológico deve ser o foco de pesquisas futuras. Devido à natureza transversal de nosso estudo, não é possível garantir que a relação observada seja o resultado da aterosclerose afetando a função diastólica.

Entretanto, vários critérios científicos de causalidade (tais como consistência com literatura prévia, poder estatístico, ausência de explicação alternativa e, principalmente, plausibilidade biológica) sugerem que é a aterosclerose que afeta a função diastólica e não o oposto.

O significado prático de nossos achados ainda precisa ser melhor estudado. Não tratamos a disfunção diastólica como uma variável categórica, apenas avaliamos os parâmetros como variáveis contínuas. Dessa forma, ainda precisa ser determinado se a associação negativa entre aterosclerose e disfunção diastólica é clinicamente importante. Outra aplicação a ser testada em estudos futuros é se a função diastólica pode ser considerada um substituto (surrogate) para a aterosclerose subclínica em certos grupos de pacientes. Em outras palavras, indivíduos com disfunção diastólica isolada apresentam maior risco de eventos relacionados à doença aterosclerótica?

Além disso, nossos achados podem ser a base para testes futuros da hipótese de que a terapia hipolipemiante melhora a função diastólica. Em todas essas questões, estudos de natureza longitudinal trarão novos insights não fornecidos pelo desenho transversal do presente estudo.

Em conclusão, o presente estudo fornece evidências para a associação independente e negativa entre aterosclerose subclínica e função diastólica, e aumenta o conhecimento a respeito de indivíduos de baixo risco cardiovascular e com pequeno grau de aterosclerose subclínica.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Maristela Magnavita Oliveira Garcia pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.

Maristela Magnavita Oliveira Garcia

Rua Artesão João da Prata, 268/202 - Edf. Mansão Plaza Athenée - Itaigara

41815-210 - Salvador, BA - Brasil

E-mail:

marisma@cardiol.br,

marismacardiol@gmail.com

Artigo recebido em 14/09/09; revisado recebido em 08/10/09; aceito em 16/12/09

Full texts in English - http://www.arquivosonline.com.br

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BACKGROUND: It is plausible that subclinical atherosclerosis alters coronary reserve and impairs diastolic function of the left ventricle. However, the relationship between subclinical stages of atherosclerosis and diastolic function has not been established in subjects free of cardiovascular disease. OBJECTIVE: To test the hypothesis that subclinical atherosclerosis has a negative association with diastolic function. METHODS: Individuals > 35 years old, free of cardiovascular disease, with normal blood pressure and negative treadmill stress test, were selected to have common carotid intima-media thickness (IMT) assessed by ultrasound and parameters of diastolic function by echocardiography, primarily tissue Doppler E'/A' ratio. RESULTS: Forty-eight subjects were studied, aged 56 ± 10 years, 67% females. Composite common carotid IMT had a significant negative correlation with tissue Doppler E'/A' ratio (r = - 0.437, p = 0.002). Individuals in the fourth quartile of IMT had a significant lower tissue Doppler E'/A' ratio (0.76 ± 0.25), as compared with the first (1.2 ± 0.29), second (1.2 ± 0.36) and third quartiles (1.1 ± 0.25) - p = 0.002. Composite common carotid IMT in the fourth quartile (> 0.8 mm) independently predicted E'/A' ratio (p = 0.02), after adjustment for potentially confounding variables, such as age, female gender, waist circumference, diastolic blood pressure, HDL-cholesterol and Framingham Risk. CONCLUSION: Early stage of subclinical atherosclerotic disease is negatively associated with diastolic function parameters in healthy individuals, regardless of age and clinical characteristics.

 Subclinical atherosclerosis diastolic function carotid intima-media thickness

ORIGINAL ARTICLE

Maristela Magnavita Oliveira Garcia; Marília Galeffi Rodrigues; Joaquim Antônio dos Reis Neto; Luis Claudio Correia

Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Fundação de Desenvolvimento de Pesquisas da Bahia, Instituto Pró-Cardíaco, Salvador, BA - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: It is plausible that subclinical atherosclerosis alters coronary reserve and impairs diastolic function of the left ventricle. However, the relationship between subclinical stages of atherosclerosis and diastolic function has not been established in subjects free of cardiovascular disease.

OBJECTIVE: To test the hypothesis that subclinical atherosclerosis has a negative association with diastolic function.

METHODS: Individuals > 35 years old, free of cardiovascular disease, with normal blood pressure and negative treadmill stress test, were selected to have common carotid intima-media thickness (IMT) assessed by ultrasound and parameters of diastolic function by echocardiography, primarily tissue Doppler E'/A' ratio.

RESULTS: Forty-eight subjects were studied, aged 56 ± 10 years, 67% females. Composite common carotid IMT had a significant negative correlation with tissue Doppler E'/A' ratio (r = - 0.437, p = 0.002). Individuals in the fourth quartile of IMT had a significant lower tissue Doppler E'/A' ratio (0.76 ± 0.25), as compared with the first (1.2 ± 0.29), second (1.2 ± 0.36) and third quartiles (1.1 ± 0.25) - p = 0.002. Composite common carotid IMT in the fourth quartile (> 0.8 mm) independently predicted E'/A' ratio (p = 0.02), after adjustment for potentially confounding variables, such as age, female gender, waist circumference, diastolic blood pressure, HDL-cholesterol and Framingham Risk.

CONCLUSION: Early stage of subclinical atherosclerotic disease is negatively associated with diastolic function parameters in healthy individuals, regardless of age and clinical characteristics. (Arq Bras Cardiol. 2010; [online]. ahead print, PP.0-0)

Key words: Subclinical atherosclerosis; diastolic function; carotid intima-media thickness.

Introduction

Atherosclerotic disease develops early in life and usually progresses for decades as a silent process. This condition, so-called subclinical atherosclerosis, is highly prevalent in the general adult population1. During this period, non-obstructive atherosclerotic plaques do not cause ischemia in a clinical sense, but promote functional changes in vascular tone2, related to vasoactive mediators release and impaired production of nitric oxide by a dysfunctional endothelium3.

Diastolic function is the first to be impaired in ischemic heart disease4. It is possible that the pathophysiological process of subclinical atherosclerosis, usually not sufficient to reduce systolic function, is able to alter the diastolic function of the left ventricle. Preliminary data have shown that atherosclerotic burden has an inverse relationship with measurements of diastolic dysfunction5,6. However, no previous study evaluated this issue in a healthy adult population, known to be free of myocardial ischemia assessed by provocative non-invasive tests.

In order to test the hypothesis that subclinical atherosclerosis is a predictor of diastolic function, regardless of chronic myocardial ischemia, we studied a highly selected sample of individuals free of any cardiovascular disease and with negative maximal treadmill stress test. Atherosclerotic burden was measured by carotid intima-media thickness and diastolic function by pulsed and tissue Doppler echocardiography.

Methods

Study population

Asymptomatic men and women, aged > 35 years, who spontaneously presented to our outpatient clinic for preventive evaluation from June 2006 to June 2007, were considered candidates to the study. Exclusion criteria consisted of any cardiovascular condition or systemic disease with a potential to affect the diastolic function: history of hypertension, coronary artery disease, heart failure, valvular disease, cardiac pacemaker, atrioventricular block, current use of cardiovascular drugs, renal dysfunction, COPD, diabetes, thyroid disease or collagen diseases. After this first screening, subjects underwent the following evaluation to further select those free of cardiovascular disease: 1) initially, blood pressure was measured at rest in the sitting position and those with systolic blood pressure > 140 mmHg or diastolic blood pressure > 90 mmHg were excluded; 2) a resting 12-lead electrocardiogram was performed and those with a non-sinus rhythm, evidence of ischemia (T wave inversion > 1 mm or ST-depression > 0.5 mm) or presence of Q waves were excluded; 3) echocardiography was performed and those with any structural or functional abnormality (such as ventricular hypertrophy or dilatation, systolic dysfunction, non-trivial valvular dysfunction or pericardial disease) were excluded; 4) finally, exercise stress test was performed with a maximal graded treadmill protocol and individuals were excluded if the test was positive for ischemia: exercise induced ST-segment depression > 1 mm at the J point or typical angina symptom. The study was approved by the local review board and all the participants provided written informed consent.

Sample size calculation

Based on prior literature evidence, which describes a coefficient of correlation between IMT and pulsed Doppler E/A ratio of 0.467, we estimated that 46 patients were required to detect the same correlation coefficient between IMT and tissue Doppler E'/A' ratio, with a power of 90 % at the 5% level of significance.

Study protocol

Individuals underwent physical examination to obtain resting blood pressure, weight, height and waist circumference. Body mass index was defined as weight (kg)/height2 (m). A fasting blood sample was drawn to measure plasma lipids, glucose and high-sensitivity C-reactive protein. Commercial enzymatic methods were used for the determination of total cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides (Dimension Clinical Chemistry System, Dade-Behring, Delaware, USA)8. LDL-cholesterol was calculated by Friedewald's formula. High-sensitivity C-reactive protein was measured using a commercially available immunoenzymatic nephelometric method (Dade-Behring, Newark, Delaware, USA) with precision limit of 0.3 mg/l and variation coefficient of 7.6%9. Based on clinical and laboratory data, the Framingham Risk Score was calculated for each patient10. On a subsequent day, echocardiography was performed to evaluate exclusion criteria and to provide a comprehensive diastolic evaluation if the individual was selected for the study. After that, carotid ultrasound was performed to assess subclinical atherosclerosis as described below. Both echocardiography and carotid ultrasound images were acquired and stored directly from the ultrasound system for later offline and blinded evaluation.

Subclinical atherosclerosis assessment

Individuals were examined in the supine position, with the head turned 45º from the side being scanned. Right and left carotid arteries were evaluated with high-resolution B-mode ultrasonography (Envisor C, Philips Medical Systems) connected to a 7.5 MHz linear-array transducer, preferably at a standard depth of 4 cm. One independent observer measured carotid intima-media thickness (IMT) in all subjects, by a previously validated method11. Longitudinal images were obtained at the level of the common carotid artery, gated to diastole, specifically at the ECGR-wave. IMT was defined as the distance between the leading edge of the first bright line and the leading edge of the second bright line of the far wall. On each right and left carotid arteries, three measurements were made at 1 cm before carotid bifurcation. Common carotid IMT was defined as the mean of these three values12-14. The average of common carotid IMT on both sides was the composite common carotid IMT, which was the primary IMT variable in data analysis.

To test interobserver reproducibility, 20% of individuals had carotid measurements performed offline by a second independent observer. Pearson's correlation coefficient between the two observers was 0.90 (p < 0.001). The 95% limits of agreement for these measurements was 0 to 0.11 mm.

Diastolic function assessment

Transthoracic echocardiography Doppler examination were performed in all subjects, using commercially available ultrasound system (Envisor C, Philips Medical Systems) equipped with a 2 to 4 MHz transducer. Assessment of left ventricular diastolic function was performed by pulsed Doppler and tissue Doppler imaging. Pulsed Doppler spectral recordings were obtained at the apical 4-chamber view from a sample volume positioned at the tips of the mitral leaflets to record mitral valve flow, during 3 consecutive cardiac cycles. Tissue Doppler velocities were obtained from the lateral mitral annulus at the apical 4-chamber view. One independent observer measured diastolic parameters for all subjects. The following diastolic indices were derived by pulsed Doppler: peak early diastolic velocity (E), deceleration time from peak early diastolic wave to baseline, peak atrial systolic velocity (A), the E/A ratio and isovolumetric relaxation time. Tissue Doppler indices were: peak systolic motion velocity, peak early diastolic motion velocity (E'), peak atrial systolic motion velocity (A') and the E'/A' ratio. The known negative correlation between E' and A' reflects the internal dependency between these parameters and supports their analysis together, not individually15. The E/E' ratio was not selected for these analyses, as it is not a robust measurement in healthy subjects with preserved ejection fraction16.

In addition, chamber dimensions and left ventricle ejection fraction were measured by M-mode echocardiogram and left atrium volume was determined by Simpson's rule using the 4-chamber view indexed to body surface area17. Left ventricle (LV) mass was calculated according to Devereux's equation and indexed to body surface area18.

To test interobserver reproducibility, 20% of individuals had their diastolic measurements performed offline by a second independent observer. Pearson's correlation coefficient was 0.99 (p < 0.001) for E'/A´ ratio and the 95% limits of agreement for these measurements was - 0.074 to + 0.12.

Data analysis

Firstly, linear association was tested between composite common carotid IMT and diastolic parameters by Person's correlation coefficient and linear regression approach. Secondly, diastolic variables were compared among quartiles of IMT by analysis of variance (ANOVA), followed by a comparison between two extreme groups according to the degree of atherosclerotic burden: those with composite common carotid IMT in the fourth quartile of our sample distribution (> 0.8 mm) vs those with IMT below the fourth quartile. Numeric diastolic parameters were compared by Student's t test and those variables with a non-normal distribution were log-transformed before statistical comparison. Thirdly, baseline characteristics were compared between these two groups and those with a significant association with IMT (p < 0.05) were considered potentially confounding variables in the association between atherosclerosis and diastolic function. For these comparisons, Student's t test was used for continuous variables and the chi-square test for categorical variables. Fourthly, in order to adjust the effect of atherosclerosis on diastolic function, an analysis of covariance (ANCOVA) was performed taking E'/A' ratio as the continuous dependent variable, composite common carotid IMT in the fourth quartile as the predictive variable and potentially confounding variables as covariates (either continuous or categorical variables). Two-sided probability values < 0.05 were considered statistically significant. Data were presented as mean ± standard deviation for continuous variables and percentage for categorical variables. SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc, Chicago, II) was the statistical software utilized for all data analysis.

Results

Forty-eight subjects were studied, aged 56 ± 10 years (range from 37 to 81 years), 67% females and 60% of white ethnicity. As depicted in table 1, blood pressure and glycemic levels were in normal range, while body mass index, total cholesterol and triglycerides were slightly elevated. The sample consisted of a low-risk population, with a median 10-year risk of death or myocardial infarction estimated on 3.5% based on the Framingham Risk Score. Echocardiography measurements of LV mass, ejection fraction and left atrium volume averaged normally. Composite common carotid IMT averaged 0.75 ± 0.16 mm, indicating a sample population with only initial degree of atherosclerosis. Tissue Doppler E' wave mean was 12 ± 3.0 cm/s, indicating a predominantly normal population regarding diastolic function.

Composite common carotid IMT had negative correlations with E/A ratio, isovolumetric relaxation time, E' wave and E'/A' ratio and a positive correlation with mitral inflow deceleration time, indicating a negative association between atherosclerotic burden and diastolic function - Table 2. These associations were especially significant when tissue Doppler indices of diastolic function were utilized, such as E' wave (r = - 0.32, p = 0.03) and E'/A' ratio (r = - 0.437, p = 0.002 - Figure 1A). When E'/A' ratio was compared between quartiles of IMT, the first (1.2 ± 0.29), second (1.2 ± 0.36) and third quartiles (1.1 ± 0.25) had similar values, while the fourth quartile was significantly lower (0.76 ± 0.25, p = 0.002 by ANOVA). This observation suggests that the influence of atherosclerosis on diastolic function has a threshold around the limit of the fourth quartile. Thus, we further compared the differences between the fourth quartile of IMT (> 0.8 mm) and the first three quartiles taken together (E'/A' ratio: 0.76 ± 0.25 vs 1.2 ± 0.3; p < 0.001 - Figure 1b). Individuals in the fourth quartile had a lower mitral inflow E/A ratio (0.98 ± 0.27 vs 1.23 ± 0.30; p = 0.01), a longer deceleration time (260 ± 69 ms vs 198 ± 61 ms; p = 0.005), while isovolumetric relaxation time had a trend towards being shorter in the fourth quartile, as compared to the first three quartiles (67 ± 24 ms vs 82 ± 22 ms; p = 0.05) - Table 3.

Baseline characteristics analysis identified the following differences between individuals in the forth vs first three quartiles of IMT, which were potentially confounding variables in the associations of IMT and diastolic function: age, gender, waist circumference, Framingham risk, HDL-cholesterol and diastolic blood pressure - Table 4. After adjustment for these confounding variables by analysis of covariance, common carotid IMT in the forth quartile (> 0.8 mm) remained a significant predictor of E'/A' ratio (p = 0.02). Similarly, age was a predictor of the E'/A' ratio regardless of atherosclerosis (p < 0.001) and Framingham risk tended to be a predictor (p = 0.07) - Table 5.

Discussion

This study provided evidence of a negative association of subclinical atherosclerosis with diastolic function in a highly selected sample of healthy subjects: mostly young adults, with absence of hypertension, very low cardiovascular risk according to Framingham assessment, no myocardial ischemia on stress test or any type of cardiac abnormality on echocardiogram. Thus, the atherosclerosis studied here is usually not considered a pathological process in a clinical sense. Indeed, it is a very early stage of the disease, as demonstrated by our average values of IMT. Nonetheless, our data suggests that this subclinical condition, beyond a certain level, is associated with a relatively impaired diastolic function.

Because carotid IMT is related to age, we controlled the influence of aging on diastolic function as a potential confounder in the relationship between atherosclerosis and diastolic function. These analyses showed that after adjustment to age, the effect of atherosclerosis remained highly significant, demonstrating the independent nature of the association between atherosclerosis and diastolic function. In fact, the only two predictors of diastolic function were age and atherosclerotic burden. Considering that the first three quartiles of IMT did not have a gradient of diastolic function, which decreased only in the fourth quartile, atherosclerosis has a threshold to start impairing diastole, which was around 0.8 mm of IMT. This threshold value should not be considered a precise estimation, due to our small sample size. Thus, it must be confirmed in future studies. Nevertheless, it was interesting to note that it is the same cut-off that determines increase in cardiovascular risk according to most longitudinal studies19-22. At lower degrees of IMT, the thickening may reflect an adaptive response to changes in shear stress, but beyond this level IMT most likely represents a disease process22.

Our findings are in line with recent data regarding the association between atherosclerosis and diastolic function23. Fernandes et al24 addressed this issue in the population-based cohort of the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and demonstrated that greater carotid IMT is associated with incipient systolic and diastolic myocardial dysfunction assessed by regional strain rates on magnetic resonance imaging24. Compared to our study, the MESA population were 10 years older in average, not totally free of cardiovascular risk factors (40% had hypertension, 18% had diabetes), the mean IMT was higher (0.86 ± 0.20 mm) and myocardial ischemia was not ruled out by provocative tests. Therefore, our data expand the MESA findings to a more normal and younger population, with no myocardial ischemia. Other preliminary data demonstrated similar finding in hypertensive patients6 and elderly individuals25. Thus, the originality of the present study relies on the normal nature of a highly selected sample population, which prevents a complex interaction of confounding factors and emphasizes the impact of atherosclerosis in its earliest stages. We must recognize that electrocardiography stress is not a highly sensitive test to rule-out significant coronary disease. On the other hand, the very low pre-test probability of coronary disease of our population leads to a very high negative predictive value of the stress test in our study. Therefore, the post-test probability of myocardial ischemia after the negative stress test must be very low in our sample population.

Mechanisms underlying the relationship of subclinical atherosclerosis and diastolic function are probably related to vascular function. Firstly, it is already known that thickened intima is an indicator of reduced myocardial flow reserve26. This may be the result of coronary microvascular obstruction and/or reduced vasodilator reserve of epicardial vessels, due to endothelial dysfunction. These phenomena may take place in the absence of obstructive coronary disease and chronic ischemia. Secondly, atherosclerosis may enhance arterial stiffness of major arteries, such as the carotid artery and aorta, increasing afterload to the left ventricle, with a negative impact on diastolic function. Indeed, increased arterial stiffness is related not only to atherosclerosis but also to diastolic dysfunction27. Since endothelial function, coronary flow reserve and arterial stiffness were not evaluated in the present study, a more comprehensive understanding of the pathophysiological process should be the focus of future research. Due to the cross-sectional nature of the study, one cannot guarantee that the observed association is the result of atherosclerosis impairing diastolic function. However, several scientific criteria of causation (such as consistency with previous literature, statistical strength, lack of alternate explanation and, mainly, biological plausibility) suggest that it is atherosclerosis that impairs diastolic function, and not the contrary.

The practical meaning of our finding remains to be better studied. We did not treat diastolic dysfunction as a categorical variable, but only evaluated diastolic parameters as continuous variables. Therefore, it remains to be determined whether the negative association between atherosclerosis and diastolic dysfunction is clinically important. Other application to be tested in future studies is whether diastolic function can be considered a surrogate for subclinical atherosclerosis in certain groups of patients. In other words, are individuals with isolated diastolic dysfunction at a higher risk for events related to atherosclerotic disease? Moreover, our findings may be the basis for future tests of the hypothesis that lipid-lowering therapy improves diastolic function. Regarding all these issues, studies of longitudinal nature will bring insights not provided by the cross-sectional design of our study.

In conclusion, the present study adds evidence to the independent and negative association between subclinical atherosclerosis and diastolic function and expands this knowledge by encompassing individuals at lower cardiovascular risk and lower degree of subclinical atherosclerosis.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Maristela Magnavita Oliveira Garcia, from Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.

References

Artículos Originales Influencia de la aterosclerosis subclínica en la función diastólica en individuos sin enfermedad cardiovascular

FUNDAMENTO: Es plausible que la aterosclerosis subclínica altere la reserva coronaria y comprometa la función diastólica del ventrículo izquierdo. Entre tanto, la asociación entre los niveles subclínicos de la aterosclerosis y la función diastólica no fue establecida en individuos libres de enfermedad cardiovascular. OBJETIVO: Testear la hipótesis de que la aterosclerosis subclínica tenga una asociación negativa con la función diastólica. MÉTODOS: Individuos > 35 años de edad, sin enfermedad cardiovascular, con presión arterial normal y test de esfuerzo en la cinta negativo, fueron seleccionados para evaluación del espesor de la capa íntima-media (EIM) carotídea a través de ultrasonografía y de los parámetros de función diastólica a través de ecocardiografia, primariamente a razón E'/A' a través del Doppler tisular. RESULTADOS: Cuarenta y ocho individuos, con edad 56 ± 10 años, 67% del sexo femenino. La EIM carotídea presentó una correlación negativa significativa con la razón E'/A' en el Doppler tisular (r = - 0,437, P = 0,002). Individuos en el cuarto cuartil de la EIM presentaban una razón E'/A' significativamente más baja en el Doppler tisular (0,76 ± 0,25), cuando fueron comparados a individuos en el primero (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) y tercer cuartiles (1,1 ± 0,25) - P = 0,002. La EIM carotídea en el cuarto cuartil (> 0,8 mm) fue predictor independiente de la razón E'/A' (P = 0,02), después de ajustes para variables potencialmente confundidoras, tales como edad, sexo femenino, circunferencia de la cintura, presión arterial diastólica, HDL-colesterol y Riesgo de Framingham. CONCLUSIÓN: El nivel inicial de la enfermedad arterial aterosclerótica está negativamente asociado a los parámetros de función diastólica en individuos sanos, independientemente de la edad y características clínicas.

 Aterosclerosis subclínica función diastólica íntima-media carotídea

ARTÍCULO ORIGINAL

Maristela Magnavita Oliveira Garcia; Marília Galeffi Rodrigues; Joaquim Antônio dos Reis Neto; Luis Claudio Correia

Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Fundação de Desenvolvimento de Pesquisas da Bahia, Instituto Pró-Cardíaco, Salvador, BA - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Es plausible que la aterosclerosis subclínica altere la reserva coronaria y comprometa la función diastólica del ventrículo izquierdo. Entre tanto, la asociación entre los niveles subclínicos de la aterosclerosis y la función diastólica no fue establecida en individuos libres de enfermedad cardiovascular.

OBJETIVO: Testear la hipótesis de que la aterosclerosis subclínica tenga una asociación negativa con la función diastólica.

MÉTODOS: Individuos > 35 años de edad, sin enfermedad cardiovascular, con presión arterial normal y test de esfuerzo en la cinta negativo, fueron seleccionados para evaluación del espesor de la capa íntima-media (EIM) carotídea a través de ultrasonografía y de los parámetros de función diastólica a través de ecocardiografia, primariamente a razón E'/A' a través del Doppler tisular.

RESULTADOS: Cuarenta y ocho individuos, con edad 56 ± 10 años, 67% del sexo femenino. La EIM carotídea presentó una correlación negativa significativa con la razón E'/A' en el Doppler tisular (r = - 0,437, P = 0,002). Individuos en el cuarto cuartil de la EIM presentaban una razón E'/A' significativamente más baja en el Doppler tisular (0,76 ± 0,25), cuando fueron comparados a individuos en el primero (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) y tercer cuartiles (1,1 ± 0,25) - P = 0,002. La EIM carotídea en el cuarto cuartil (> 0,8 mm) fue predictor independiente de la razón E'/A' (P = 0,02), después de ajustes para variables potencialmente confundidoras, tales como edad, sexo femenino, circunferencia de la cintura, presión arterial diastólica, HDL-colesterol y Riesgo de Framingham.

CONCLUSIÓN: El nivel inicial de la enfermedad arterial aterosclerótica está negativamente asociado a los parámetros de función diastólica en individuos sanos, independientemente de la edad y características clínicas.

Palabras clave: Aterosclerosis subclínica; función diastólica; íntima-media carotídea.

Introducción

La enfermedad aterosclerótica se desarrolla precozmente y generalmente progresa por décadas como un proceso silencioso. Esa condición, llamada de aterosclerosis subclínica, es altamente prevalente en la población adulta en general1. Durante ese período, placas ateroscleróticas no-obstructivas no causan isquemia en el sentido clínico, pero promueven alteraciones funcionales en el tono vascular2, relacionadas a la liberación de mediadores vasoactivos y afectando la producción de óxido nítrico por un endotelio disfuncional3.

La función diastólica es la primera a ser afectada en la enfermedad cardíaca isquémica4. Es posible que el proceso fisiopatológico de la aterosclerosis subclínica, generalmente no suficiente para reducir la función sistólica, sea capaz de alterar la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI). Datos preliminares han mostrado que la carga aterosclerótica presenta una relación inversa con las medidas de la disfunción diastólica5,6. Entre tanto, ningún estudio anterior evaluó esa cuestión en una población adulta sana, conocidamente libre de isquemia miocárdica evaluada por tests provocativos no-invasivos.

A fin de testear la hipótesis de que la aterosclerosis subclínica es un predictor de la función diastólica, independiente de la isquemia miocárdica crónica, estudiamos una muestra altamente seleccionada de individuos libres de cualquier enfermedad cardiovascular y con resultado negativo al test de esfuerzo en la cinta. La carga aterosclerótica fue medida a través del espesor íntima-media (EIM) de las arterias carótidas y la función diastólica fue evaluada a través de ecocardiografia por Doppler pulsado y tisular.

Métodos

Población del estudio

Hombres y mujeres asintomáticos, con edad > 35 años, que espontáneamente se presentaron a nuestro ambulatorio para evaluación preventiva de Junio de 2006 a Junio de 2007, fueron considerados candidatos al estudio. Los criterios de exclusión incluyeron cualquier condición cardiovascular o enfermedad sistémica con potencial para afectar la función diastólica: historia de hipertensión, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, enfermedad valvular, marcapasos cardíaco, bloqueo atrioventricular, uso corriente de medicamentos cardiovasculares, disfunción renal, EPOC, diabetes, enfermedad tiroidea o enfermedades del colágeno. Después de esa primera selección, los individuos fueron sometidos a la siguiente evaluación para seleccionar mejor aquellos libres de enfermedad cardiovascular: 1) Inicialmente, la presión arterial fue medida en reposo en la posición sentada y aquellos con presión sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg fueron excluidos; 2) un electrocardiograma (ECG) de reposo de 12 derivaciones fue realizado y aquellos con ritmo no-sinusal, evidencia de isquemia (inversión onda T > 1 mm o infradesnivel de segmento-ST > 0,5 mm) o presencia de ondas Q fueron excluidos; 3) la ecocardiografia fue realizada y aquellos con cualquier anormalidad estructural o funcional (tales como hipertrofia o dilatación ventricular, disfunción sistólica, disfunción valvar no-trivial o enfermedad pericárdica) fueron excluidos; 4) finalmente, el test de esfuerzo fue realizado con protocolo máximo graduado para cinta ergométrica y los individuos eran excluidos cuando el test era positivo para isquemia: infradesnivel de segmento-ST inducido por esfuerzo > 1 mm en el punto J o síntoma típico de angina. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y todos los participantes dieron su consentimiento libre e informado.

Cálculo del tamaño de la muestra

Con base en evidencias anteriores de la literatura, que describieron un coeficiente de correlación entre EIM y la razón E/A en el Doppler pulsado de 0,467, estimamos que 46 pacientes serían necesarios para detectar el mismo coeficiente de correlación entre la EIM y la razón E'/A' en el Doppler tisular, con un poder estadístico de 90% y un nivel de significancia de 5%.

Protocolo del estudio

Los individuos fueron sometidos a examen físico para obtención de presión arterial en reposo, peso, altura y circunferencia de la cintura. El índice de masa corporal fue definido como peso (kg)/altura2 (m). Una muestra de sangre fue colectada en ayuno para dosaje en el plasma de niveles lipídicos, glucosa y proteína C-reativa de alta sensibilidad. Métodos enzimáticos comerciales fueron usados para determinar colesterol total, HDL-colesterol y triglicéridos (Dimension Clinical Chemistry System, Dade-Behring, Delaware, EUA)8. El LDL - colesterol fue calculado a través de la fórmula de Friedewald. La proteína C-reativa de alta sensibilidad fue medida a través de un método nefelométrico enzimático disponible comercialmente (Dade-Behring, Newark, Delaware, EUA), con límite de precisión de 0,3 mg/L y coeficiente de variación de 7,6%9. Con base en los datos clínicos y de laboratorio, el Escore de Riesgo de Framingham fue calculado para cada paciente10. En el día siguiente, la ecocardiografia fue realizada para evaluar los criterios de exclusión y para proveer una evaluación diastólica abarcadora si el individuo fuese seleccionado para el estudio. Después de eso, la ultrasonografía carotídea fue realizada para evaluar la aterosclerosis subclínica como es descripto abajo. Ambas, imágenes, ecocardiográficas y ultrasonográficas de las carótidas, fueron adquiridas y almacenadas directamente del sistema de ultrasonido para posterior evaluación ciega y off-line.

Evaluación de la aterosclerosis subclínica

Los individuos fueron examinados en la posición supina, con la cabeza doblada en un ángulo de 45° del lado escaneado. Las arterias carótidas derecha e izquierda fueron evaluadas a través de un aparato de ultrasonografía de alta resolución en el modo B (Envisor C, Philips Medical Systems) conectado a un transdutor lineal de 7,5 MHz, preferentemente a una profundidad-estándar de 4 cm. Un observador independiente midió el espesor de la capa íntima-media (EIM) carotídea en todos los individuos, a través de método validado anteriormente11. Las imágenes longitudinales fueron obtenidas al nivel de la arteria carótida común, sincronizada a la diástole, específicamente en la onda R del ECG. La EIM fue definida como la distancia entre el borde externo de la primera línea ecogénica y el borde externo de la segunda línea ecogénica de la pared posterior. Tres medidas fueron hechas en cada carótida, derecha e izquierda, a 1 cm antes de la bifurcación carotídea. La EIM de la carótida común fue definida como la media de esos tres valores12-14. La media de la EIM carotídea común de ambos lados fue la EIM carotídea común compuesta, considerada la principal variable de EIM en el análisis de los datos.

Para testear la reproductibilidad inter-observador, 20% de los individuos tuvieron sus carótidas medidas off-line por un segundo observador independiente. El coeficiente de correlación de Pearson entre los dos observadores fue 0,90 (P < 0,001). Los límites de concordancia de 95% para esas medidas fueron de 0 a 0,11 mm.

Evaluación de la función diastólica

El examen de ecocardiografia transtorácica con Doppler fue realizado en todos los individuos, usando un sistema de ultrasonido disponible comercialmente (Envisor C, Philips Medical Systems), equipado con transductor de 2 a 4 MHz. La evaluación de la función diastólica del VI fue realizada a través de Doppler pulsado y tisular. Las imágenes espectrales del Doppler pulsado fueron obtenidas en corte apical 4 cámaras a partir de una muestra-volumen posicionada en las extremidades de las valvas mitrales para registrar el flujo valvar mitral durante 3 ciclos cardíacos consecutivos. Las velocidades del Doppler tisular fueron obtenidas del anillo mitral lateral en corte apical de 4 cámaras. Un observador independiente midió los parámetros diastólicos en todos los individuos. Los siguientes índices diastólicos fueron derivados del Doppler pulsado: pico de la velocidad en el comienzo de la diástole (E), tiempo de desaceleración del pico de la velocidad en el comienzo de la diástole a la línea basal, pico de la velocidad sistólica atrial (A), la razón E/A y el tiempo de relajamiento isovolumétrico. Los índices del Doppler tisular fueron: pico de la velocidad del movimiento sistólico, pico de la velocidad inicial del movimiento diastólico (E'), pico de la velocidad del movimiento sistólico atrial (A') y la razón E'/A'. La correlación negativa conocida entre E' y A' refleja la dependencia interna entre esos parámetros y apoya su análisis conjunto, no individual15. La razón E/E' no fue seleccionada para ese análisis debido al hecho de no ser una medida robusta en individuos sanos con fracción de eyección preservada16.

Además de eso, las dimensiones de las cámaras y la fracción de eyección del VI (FEVI) fueron medidas por el ecocardiograma en modo-M y el volumen del atrio izquierdo fue determinado por la regla de Simpson usando el corte apical 4 cámaras e indexado por el área de superficie corporal17. La masa del VI fue calculada de acuerdo con la ecuación de Devereux e indexada por el área de superficie corporal18.

Para testear la reproductibilidad inter-observador, 20% de los individuos tuvieron sus medidas diastólicas realizadas off-line por un segundo observador independiente. El coeficiente de correlación de Pearson fue 0,99 (P < 0,001) para la razón E'/A' y los límites de concordancia de 95% para esas medidas fueron de - 0,074 a + 0,12.

Análisis de datos

Primeramente, la asociación lineal fue testeada entre la EIM carotídea común compuesta y los parámetros diastólicos por el coeficiente de correlación de Pearson y regresión lineal. Segundo, las variables diastólicas fueron comparadas entre cuartiles de EIM a través de análisis de variancia (ANOVA), seguida por una comparación entre dos grupos extremos de acuerdo con el grado de carga aterosclerótica: aquellos con una EIM carotídea común compuesta en el cuarto cuartil de distribución de nuestra muestra (> 0,8 mm) vs aquellos abajo del cuarto cuartil. Los parámetros diastólicos numéricos fueron comparados por el test t de Student y las variables con distribución no-normal fueron log-transformadas antes de la comparación estadística. Tercero, las características basales fueron comparadas entre esos dos grupos y aquellos con una asociación significativa con la EIM (p < 0,05) fueron considerados variables potencialmente confundidoras en la relación entre aterosclerosis y función diastólica. Para esas comparaciones, el test t de Student fue usado para variables continuas y el test Qui-cuadrado fue utilizado para variables categóricas. Cuarto, a fin de ajustar el efecto de la aterosclerosis en la función diastólica, un análisis de covariancia (ANCOVA) fue realizado, tomándose la razón E'/A' como la variable dependiente continua, la EIM carotídea común compuesta en el cuarto cuartil como la variable predictora y las variables potencialmente confundidoras como covariables (continuas o categóricas). Valores de probabilidad bi-caudales < 0,05 fueron considerados estadísticamente significativas. Los datos fueron presentados como medias ± desvíos-estándar para variables continuas y porcentajes para variables categóricas. El programa de software SPSS versión 13.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, Il) fue utilizado para el análisis de todos los datos.

Resultados

Cuarenta y ocho individuos fueron estudiados, de edad de 56 ± 10 años (variación de 37 - 81 años), 67% del sexo femenino y 60% de etnia blanca. Como es mostrado en la Tabla 1, la presión arterial y nivel glucémico estaban dentro de los límites normales, en cuanto IMC, colesterol total y triglicéridos estaban levemente elevados. La muestra consistía de una población de bajo riesgo, con una mediana de riesgo de 10 años para muerte o infarto de miocardio de 3,5%, con base en el Escore de Riesgo de Framingham. Las medidas ecocardiográficas de la masa del VI, FEVI y volumen del AI presentaban medias normales. La media de la EIM carotídea común compuesta fue de 0,75 ± 0,16 mm, indicando una muestra poblacional con un grado apenas inicial de aterosclerosis. La media de la onda E' del Doppler tisular fue de 12 ± 3,0 cm/s, indicando una población predominantemente normal en relación a la función diastólica.

La medida de la EIM carotídea común compuesta presentó una correlación negativa con la razón E/A, tiempo de relajamiento isovolumétrico, onda E' y razón E'/A', con una correlación positiva con tiempo de desaceleración del flujo mitral, indicando una asociación negativa entre la carga aterosclerótica y la función diastólica - Tabla 2. Esas asociaciones fueron especialmente significativas cuando los índices de la función diastólica en el Doppler tisular fueron utilizados, tales como la onda E' (r = - 0,32, P = 0,03) y la razón E'/A' (r = - 0,437, P = 0,002 - Figura 1A). Cuando la razón E'/A' fue comparada entre cuartiles de EIM, el primero (1,2 ± 0,29), segundo (1,2 ± 0,36) y tercero cuartiles (1,1 ± 0,25) presentaron valores similares, en tanto que el cuarto cuartil era significativamente más bajo (0,76 ± 0,25, P = 0,002 por ANOVA). Esa observación sugiere la influencia de la aterosclerosis en la función diastólica en un umbral próximo al límite del cuarto cuartil. Así, comparamos las diferencias entre el cuarto cuartil de la EIM (> 0,8 mm) y los primeros tres cuartiles considerados juntos (razón E'/A': 0,76 ± 0,25 vs 1,2 ± 0,3; P < 0,001 - Figura 1b). Individuos en el cuarto cuartil presentaban una razón E/A del flujo mitral más baja (0,98 ± 0,27 vs 1,23 ± 0,30; P = 0,01), un tiempo de desaceleración más largo (260 ± 69 ms vs 198 ± 61 ms; P = 0,005), mientras que el relajamiento isovolumétrico presentaba una tendencia a ser más corto en el cuarto cuartil, cuando fue comparado a los primeros tres cuartiles (67 ± 24 ms vs 82 ± 22 ms; P = 0,05) - Tabla 3.

El análisis de las características basales identificó las siguientes diferencias entre los individuos en el cuarto vs los tres primeros cuartiles de EIM, que eran variables potencialmente confundidoras en la relación entre la EIM y la función diastólica: edad, género, circunferencia de la cintura, riesgo de Framingham, HDL-colesterol y presión arterial diastólica - Tabla 4. Después de ajuste para esas variables confundidoras a través del análisis de covariancia, la EIM carotídea en el cuarto cuartil (> 0,08 mm) permaneció un significativo predictor de la razón E'/A' (p = 0,02). También la edad fue predictora de la razón Y'/LA', independiente de la aterosclerosis (p < 0,001) y el riesgo de Framingham presentó una tendencia a ser predictor (p = 0,07) - Tabla 5.

Discusión

Ese estudio provee evidencia de una asociación negativa entre la aterosclerosis subclínica y la función diastólica en una muestra altamente seleccionada de individuos sanos: la mayoría adultos jóvenes, con ausencia de hipertensión, riesgo cardiovascular muy bajo, de acuerdo con el riesgo de Framingham, sin isquemia miocárdica en el test de esfuerzo o cualquier tipo de anormalidad cardíaca en el ecocardiograma. Así, la aterosclerosis aquí estudiada no es generalmente considerada un proceso patológico en el sentido clínico. De hecho, es un nivel bastante inicial de la enfermedad, como demostrado por los valores medios de la EIM. Aun así, nuestros datos sugieren que esa condición subclínica, además de cierto nivel, está asociada con un relativo compromiso de la función diastólica.

Debido al hecho que de la EIM carotídea está relacionada a la edad, controlamos la influencia del envejecimiento en la función diastólica como un potencial confundidor en la relación entre la aterosclerosis y la función diastólica. Esos análisis mostraron que después de el ajuste para edad, el efecto de la aterosclerosis permaneció altamente significativa, demostrando la naturaleza independiente de la asociación entre la aterosclerosis y la función diastólica. De hecho, los dos únicos predictores de función diastólica fueron edad y carga aterosclerótica. Considerando que los primeros tres cuartiles de la EIM no presentaban un gradiente de función diastólica, que disminuía solamente en el cuarto cuartil, la aterosclerosis presenta un umbral para comenzar a afectar la diástole, que fue alrededor de 0,8 mm de EIM. Ese valor de umbral no debe ser considerado una estimativa precisa, debido al pequeño tamaño de la muestra. De esa forma, debe ser confirmado en estudios futuros. De cualquier forma, es interesante notar que es el mismo punto de corte que determina el aumento en el riesgo cardiovascular de acuerdo con la mayoría de los estudios longitudinales19-22. En niveles más bajos de EIM, el engrosamiento puede reflejar una respuesta adaptiva a alteraciones en el estres de corte, pero más allá de ese nivel la EIM más probablemente representa un proceso de enfermedad22.

Nuestros hallazgos están de acuerdo con datos recientes relacionados a la asociación entre aterosclerosis y función diastólica23. Fernandes et al24 discutieron esa cuestión en una cohorte de base poblacional en el estudio "Multi-ethnic Study of Atherosclerosis" (MESA) y demostraron que una mayor EIM carotídea está asociada a disfunción miocárdica sistólica y diastólica incipiente evaluada por tasas de deformación regional (strain rates), a través de la resonancia magnética24. Comparada a nuestro estudio, la población del estudio MESA era en media 10 años mayor, no estaba totalmente libre de factores de riesgo cardiovascular (40% hipertensión, 18% diabetes), la EIM media era más alta (0,86 ± 0,20 mm) y la posibilidad de isquemia miocárdica no fue descartada por los tests provocativos. De esa forma, nuestros datos expanden los hallazgos del estudio MESA a una población más joven y normal, sin isquemia miocárdica. Otros datos preliminares demostraron hallazgos similares en pacientes hipertensos6 e individuos añosos25. Así, la originalidad del presente estudio reside en la naturaleza normal de una muestra poblacional altamente seleccionada, lo que previene una interacción compleja de factores confundidores y enfatiza el impacto de la aterosclerosis en sus niveles más iniciales. Precisamos reconocer que el test ergométrico no es un examen de alta sensibilidad para descartar isquemia miocárdica. Por otro lado, la probabilidad pre-test muy baja de enfermedad coronaria de nuestra población lleva a un valor predictivo negativo muy alto del test de esfuerzo en nuestro estudio. De esa forma, la probabilidad post-test de isquemia miocárdica después del test de esfuerzo negativo debe ser muy baja en nuestra muestra poblacional.

Mecanismos adyacentes a la relación de la aterosclerosis subclínica y función diastólica están probablemente relacionados a la función vascular. Primero, ya se sabe que el engrosamiento intimal es un indicador de reducción de la reserva de flujo miocárdico26. Eso puede ser el resultado de obstrucción coronaria microvascular y/o reducción de la reserva vasodilatadora de los vasos epicárdicos debido a la disfunción endotelial. Esos fenómenos pueden suceder en la ausencia de enfermedad coronaria obstructiva y isquemia crónica. Segundo, la aterosclerosis puede aumentar la rigidez arterial de las grandes arterias, tales como la carótida y la aorta, aumentado la post-carga para el VI, con impacto negativo en la función diastólica. De hecho, el aumento en la rigidez arterial está relacionado no apenas con la aterosclerosis, pero también con la disfunción diastólica27. Considerando que la función endotelial, reserva de flujo coronario y rigidez arterial no fueron evaluados en el presente estudio, un entendimiento más abarcador del proceso fisiopatológico debe ser el foco de investigaciones futuras. Debido a la naturaleza transversal de nuestro estudio, no es posible garantizar que la relación observada sea el resultado de la aterosclerosis afectando la función diastólica.

Entre tanto, varios criterios científicos de causalidad (tales como consistencia con literatura previa, poder estadístico, ausencia de explicación alternativa y, principalmente, plausibilidad biológica) sugieren que es la aterosclerosis que afecta la función diastólica y no lo opuesto.

El significado práctico de nuestros hallazgos aun precisa ser mejor estudiado. No tratamos la disfunción diastólica como una variable categórica, apenas evaluamos los parámetros como variables continuas. De esa forma, aun precisa ser determinado si la asociación negativa entre aterosclerosis y disfunción diastólica es clínicamente importante. Otra aplicación a ser testeada en estudios futuros es si la función diastólica puede ser considerada un substituto (surrogate) para la aterosclerosis subclínica en ciertos grupos de pacientes. En otras palabras, ¿Individuos con disfunción diastólica aislada presentan mayor riesgo de eventos relacionados a la enfermedad aterosclerótica?

Además de eso, nuestros hallazgos pueden ser la base para tests futuros de la hipótesis de que la terapia hipolipemiante mejora la función diastólica. En todas esas cuestiones, estudios de naturaleza longitudinal traerán nuevos insights no provistos por el diseño transversal del presente estudio.

En conclusión, el presente estudio provee evidencias para la asociación independiente y negativa entre aterosclerosis subclínica y función diastólica, y aumenta el conocimiento respecto de individuos de bajo riesgo cardiovascular y con pequeño grado de aterosclerosis subclínica.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de disertación de Maestría de Maristela Magnavita Oliveira Garcia por la Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.

Referencias