Uma metanálise de estudos clínicos de pacientes com doença cardiovascular demonstrou que o uso de aspirina estava associado à redução de 22% de mortes e a eventos vasculares isquêmicos relevantes. Entretanto, estudos clínicos revelaram que pacientes tomando regularmente aspirina apresentavam recorrência de eventos cardiovasculares. Tal constatação levou a um questionamento: se, em alguns pacientes, a aspirina não era eficaz em bloquear a agregação plaquetária, sendo estes pacientes chamados de não responsivos ou resistentes à aspirina. Conceitua-se resistência clínica à aspirina pela ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes na vigência de tratamento com aspirina, enquanto a resistência laboratorial é definida como a persistência da agregação plaquetária, documentada por teste laboratorial, em pacientes tomando regularmente aspirina. Pacientes resistentes à aspirina tiveram, de acordo com testes laboratoriais, em média, 3,8 vezes mais eventos cardiovasculares quando comparados aos não resistentes.
IHospital do Coração - Associação do Sanatório Sírio
IIHospital São Paulo - Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP
IIIHospital das Clínicas - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE - Brasil
Uma metanálise de estudos clínicos de pacientes com doença cardiovascular demonstrou que o uso de aspirina estava associado à redução de 22% de mortes e a eventos vasculares isquêmicos relevantes. Entretanto, estudos clínicos revelaram que pacientes tomando regularmente aspirina apresentavam recorrência de eventos cardiovasculares. Tal constatação levou a um questionamento: se, em alguns pacientes, a aspirina não era eficaz em bloquear a agregação plaquetária, sendo estes pacientes chamados de não responsivos ou resistentes à aspirina.
Conceitua-se resistência clínica à aspirina pela ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes na vigência de tratamento com aspirina, enquanto a resistência laboratorial é definida como a persistência da agregação plaquetária, documentada por teste laboratorial, em pacientes tomando regularmente aspirina. Pacientes resistentes à aspirina tiveram, de acordo com testes laboratoriais, em média, 3,8 vezes mais eventos cardiovasculares quando comparados aos não resistentes.
No ano de 1963, no
As plaquetas aderem-se, ativam-se e agregam-se sobre uma placa aterosclerótica rota, ou sobre o endotélio lesado, contribuindo de forma relevante para formação de trombos no interior das artérias coronárias, o que pode obstruir total ou parcialmente estes vasos3,4.
Inicialmente, as plaquetas aderem à matriz extracelular, sendo esta adesão mediada pelas glicoproteínas Ib, V, IX, tendo o fator de Von Willebrand como maior ligante. É importante ressaltar que as glicoproteínas VI e Ia, importantes receptores de colágeno, também têm relevante papel na adesão plaquetária5.
Após a adesão, o ADP, a trombina, a epinefrina e o tromboxane A2 (TXA2) amplificam o mecanismo e recrutam mais plaquetas circulantes, que contribuem para a formação do trombo5,6.
Nesse momento, as plaquetas se ativam e secretam uma série de substâncias, tais como: ADP, serotonina, fibrinogênio, fator de von Willebrand, fibronectina, fatores de crescimento (fatores de crescimento derivados das plaquetas, fator de crescimento alfa, fator de crescimento beta), pró-coagulantes (fator plaquetário 4 e fator V) e TXA26.
Outro evento relevante para formação do trombo é a agregação plaquetária, ou seja, a ligação de umas plaquetas às outras. A via final para a agregação plaquetária é o receptor da glicoproteína IIb/IIIa, que também é o principal receptor para adesão. O fibrinogênio, por estabilizar o trombo plaquetário e servir de ponte entre as plaquetas, também tem importante participação nesse processo5,6.
O endotélio vascular controla a reatividade plaquetária por meio de três mecanismos principais: a via do ácido aracdônico-prostaciclina, a da L-arginina óxido nítrico e a da endotelial ectoadenosina difosfato (Ecto-ADPase)5,6.
Células endoteliais convertem o ácido aracdônico em prostaciclinas por ação da cicloxigenase 1 (COX1), cicloxigenase 2 (COX2) e prostaciclina sintetase. As prostaciclinas inibem a função plaquetária, elevando os níveis de monofosfato de adenosina (AMP) cíclico intracelular5,6.
O óxido nítrico, difundido dentro das plaquetas, estimula a produção de guanosina monofosfato, causando diminuição do fluxo de cálcio intracelular. Tal redução do cálcio modifica a conformação da glicoproteína IIb/IIIa, permitindo a formação de pontes de fibrinogênio e a agregação plaquetária5,6.
A Ecto-ADPase limita o nível plasmático de nucleotídeos. A atividade dessa enzima anula a fase crítica de recrutamento da reatividade plaquetária, pois remove os nucleotídeos do ambiente fluido5.
O bloqueio da agregação plaquetária é considerado uma estratégia eficaz na prevenção e no tratamento de eventos cardiovasculares decorrentes da doença aterosclerótica7.
A busca por estratégias terapêuticas capazes de bloquear a agregação plaquetária em pacientes com doença aterosclerótica, com o objetivo de diminuir a ocorrência de eventos clínicos, foi alvo de vários estudos8-10.
A aspirina, por sua inibição da cicloxigenase 1, que impede a formação do tromboxane A2, é considerada um excelente fármaco antiagregante plaquetário11.
A efetividade da aspirina na prevenção de eventos cardiovasculares foi demonstrada por uma metanálise que avaliou 287 estudos, com mais de 200 mil pacientes, e revelou uma redução de 22% de óbitos e eventos isquêmicos vasculares no grupo de pacientes tomando aspirina, quando comparados aos que não tomavam esta medicação12.
Diretrizes americanas, europeias e brasileiras recomendam o uso do ácido acetil salicílico (AAS) no tratamento de pacientes com doença aterosclerótica e como medida de prevenção de eventos futuros3,4,13,14.
Entretanto, estudos clínicos revelaram que pacientes tomando regularmente aspirina apresentavam eventos cardiovasculares15,16. Tal constatação levou a um questionamento: se, em alguns pacientes, a aspirina não era eficaz em bloquear a agregação plaquetária, sendo estes pacientes denominados não responsivos ou resistentes à aspirina.
A constatação da ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes tomando aspirina representou a base para o surgimento do conceito de resistência à aspirina, resistência esta que pode ser clínica ou laboratorial17,18.
Embora não exista uma definição consensual, conceitua-se resistência clínica à aspirina a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes na vigência de tratamento com aspirina, sendo sua prevalência de 5% a 45%17, enquanto a resistência laboratorial é definida como a persistência da agregação plaquetária, documentada por teste laboratorial (em pacientes tomando regularmente aspirina), sendo sua prevalência de 5% a 60%18.
Não existe um teste laboratorial padrão, que possa ser utilizado como teste ideal para avaliação da antiagregação plaquetária determinada pela aspirina.
Os testes laboratoriais utilizados para avaliação da ação da aspirina nas plaquetas avaliam a função (
Os principais testes de avaliação da ação da aspirina sobre a função plaquetária são: nível urinário do TXB2, quantificação da expressão da P selectina e da P selectina solúvel. Os principais testes que avaliam a ação da aspirina na agregação plaquetária são: teste de avaliação ótica da agregação plaquetária (AOAP), analisador da função plaquetária (AFP), teste de verificação rápida da ação da aspirina (VRAA) e tromboelastograma18.
Os testes que avaliam a ação da aspirina podem ou não ser específicos para COX1. Os específicos usam o ácido aracdônico como estimulador da agregação plaquetária, ou dosam os metabólitos do TBX2 (P selectina) na urina ou no sangue. Os não específicos utilizam o colágeno, ADP ou epinefrina como indutores da agregação das plaquetas19.
No teste de avaliação ótica da agregação plaquetária, uma amostra de sangue em citrato é centrifugada e obtêm-se dois plasmas: um, rico em plaquetas, e outro, pobre. Em seguida, são adicionados os estimulantes da agregação plaquetária ácido aracdônico, ADP e colágeno. A partir da análise comparativa de mudança da coloração do plasma rico em plaquetas, avalia-se a agregação.
Conceitua-se resistência quando ocorre uma mudança de coloração > 20% com AA, ou > 70% com ADP ou colágeno20.
No analisador da função plaquetária, o sangue total atravessa um orifício que contém uma fina membrana revestida por colágeno e epinefrina. O tempo de oclusão do orifício, que ocorre por agregação das plaquetas, é usado para avaliação da agregação plaquetária21.
No teste de verificação rápida da ação da aspirina, o sangue total é colocado em um tubo, que contém em sua base uma membrana revestida por fibrinogênio e ácido aracdônico. A função plaquetária é avaliada por meio da ligação das plaquetas ao fibrinogênio, sendo considerada resistência à aspirina a ocorrência de mais de 550 unidades de reação22.
No tromboelastograma, adicionam-se ao sangue total reptilase, fator VII, heparina e ácido aracdônico. Nesse exame, avalia-se inicialmente o tromboelastograma das vias intrínseca e extrínseca, sendo que, quando estão alterados (tempo de formação do coágulo alterado), o tromboelastograma da fibrina deve ser avaliado. A anormalidade desse tromboelastrograma indica alteração quantitativa ou qualitativa das plaquetas23.
A análise comparativa da prevalência da resistência à aspirina, de acordo com esses testes laboratoriais, revelou resultados conflitantes. No estudo ASPECT24, não houve concordância na prevalência de resistência laboratorial ao AAS, quando se comparou o AOAP, AFP, VRAA, TXB2 e tromboelastograma. Entretanto, o estudo de Karon e cols.25 demonstrou boa sensibilidade e concordância entre AOAP, AFP, VRAA e TXB2 para o diagnóstico de resistência.
As causas para uma inadequada antiagregação plaquetária em pacientes tomando aspirina são clínicas, farmacodinâmicas, biológicas e genéticas19,26.
Sabe-se que, a despeito da prescrição do ácido acetil salicílico e das recomendações que os médicos transmitem aos seus pacientes, um número considerável deles não toma este fármaco de maneira adequada, pois ou o faz de forma irregular, ou ele não é aderente após algum tempo de uso19,26.
O tabagismo, segundo alguns autores, aumentaria a ativação plaquetária, acentuando a formação de trombo plaquetário. Entretanto, as informações científicas não suportam consistentemente tal hipótese19,26.
Quanto à farmacodinâmica do AAS, acredita-se que, em certos pacientes, o efeito antiagregante seja dose dependente; que a maior duração da terapia reduza a potência antiagregante; e que os anti-inflamatórios não hormonais atenuem, a longo prazo, o efeito da aspirina sobre as plaquetas19,26.
Alguns pacientes têm geração de TXA2 induzido por COX2, ou a partir de nova formação de COX1 dos macrófagos ou células endoteliais. É possível ainda que ocorra ativação plaquetária por outras vias, tais como: aumento da sensibilidade ao colágeno, o que também aumenta a adesão plaquetária, e falha na inibição da ativação plaquetária mediada pelas catecolaminas, ou por mecanismos não mediados pelo TXA219,26.
Certos isoprostanos (similares às prostaglandinas) são produzidos a partir de ácido aracdônico ou peroxidação dos lipídeos e, possivelmente, têm propriedades semelhantes ao TXA2, podendo, desta forma, estimular a agregação plaquetária19,26.
O aumento na expressão do ligante CD40 da membrana plaquetária, possivelmente, representa uma nova via da agregação plaquetária e pode estar associado ao desencadeamento da agregação plaquetária em situações de inflamação vascular19,26.
Mutações genéticas ou polimorfismos dos genes da COX1 e polimorfismos do gene codificador das glicoproteínas IIb/IIIa representam mecanismos genéticos da resistência ao AAS19,26.
Como já mencionamos, embora não haja um teste laboratorial ideal, padrão e único para avaliação da ação do AAS sobre a agregação plaquetária, diversos estudos avaliaram as implicações clínicas da resistência laboratorial ao AAS, de acordo com os testes laboratoriais disponíveis27-29.
Snoep e cols.30 realizaram uma metanálise que incluiu 16 estudos de avaliação da ação do AAS sobre a agregação plaquetária, de acordo com testes laboratoriais, e seus desdobramentos clínicos.
A população dos estudos, 1.813 pacientes, foi submetida à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) e intervenção coronariana percutânea (ICP). Essa população tinha doença arterial coronariana ou havia sofrido acidente vascular encefálico (AVE). A dose do AAS variou de 80 a 1.500 mg e o seguimento clínico dos pacientes foi de um dia a 4 anos.
A prevalência da resistência laboratorial à aspirina foi de 27,4%. Pacientes resistentes ao AAS, quando comparados a não resistentes, tiveram 4,37 vezes (IC = 2,19 - 8,73) mais eventos clínicos isquêmicos; 2,43 (IC = 0,4 - 14,2) mais reoclusão da artéria tratada; 3,11 (IC = 1,6 - 5,4) mais mionecrose; e 3,78 (IC = 2,34 - 6,11) mais eventos clínicos.
Krasopoulos e cols.31 publicaram recentemente uma metanálise que incluiu 20 estudos que avaliaram a ação do AAS sobre a agregação plaquetária, de acordo com testes laboratoriais.
Foram estudados 2.930 pacientes, submetidos à ICP e CRM ou que apresentaram síndrome coronariana aguda, AVE ou doença cardiovascular. A dose do AAS variou de 75 a 1.500 mg.
A prevalência da resistência laboratorial à aspirina foi de 27,6%. Pacientes resistentes ao AAS, quando comparados a não resistentes, tiveram 3,85 vezes (IC = 3,08 - 4,8) mais eventos cerebrovasculares; 5,99 (IC = 2,28 - 15,72) mais mortes; e 4,06 (IC = 2,96 - 5,56) mais síndrome coronariana aguda. A subanálise de pacientes tomando AAS e clopidogrel revelou que os resistentes ao AAS tiveram 4,12 vezes (IC = 2,87 - 5,92) mais eventos cardiovasculares do que os não resistentes, ou seja, o clopidogrel não atenuou os riscos de eventos clínicos em pacientes resistentes ao AAS. A prevalência de resistência à aspirina foi menor nos homens quando comparados às mulheres, e maior nos pacientes com doença renal crônica.
Esses estudos suportam o conceito de que, embora não exista um método padrão e único utilizado para diagnosticar resistência laboratorial à aspirina, pacientes que têm tal resistência, de acordo com testes laboratoriais, apresentam risco mais elevado de eventos isquêmicos cardiovasculares (
É fato inconteste que determinados pacientes tomando aspirina apresentam recorrência de eventos cardiovasculares.
Esses pacientes têm sido chamados resistentes ou não responsivos à aspirina, sendo multifatoriais os mecanismos responsáveis por esta resistência.
Não existe um teste laboratorial aceito como ideal para avaliação da ação do ácido acetil salicílico sobre a agregação plaquetária. Também não existiu uniformidade nos testes usados para o diagnóstico da resistência ao AAS em estudos com desfechos clínicos.
Entretanto, pacientes que são resistentes ao AAS, de acordo com os testes laboratoriais disponíveis para uso, têm maior ocorrência de eventos cardiovasculares, quando comparados aos não resistentes.
Estudos futuros, com padronização dos testes laboratoriais utilizados e dos desfechos clínicos e maior número de pacientes, contribuirão para um melhor conhecimento do fenômeno da resistência à aspirina.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Dinaldo C. Oliveira Rua Abílio Soares, 625, apto 64 A - Paraíso 04005-002 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/12/08; revisado recebido em 16/06/09; aceito em 23/07/09.
A meta-analysis of clinical studies of patients with cardiovascular disease demonstrated that the use of aspirin was associated with a 22% decrease in death rates and relevant ischemic vascular events. However, clinical studies demonstrated that patients that regularly took aspirin presented recurrence of cardiovascular events. Such observation led to the question whether, in some patients, the aspirin was not effective in blocking platelet aggregation and these patients were called unresponsive to aspirin or aspirin-resistant. The clinical aspirin resistance is characterized as the occurrence of cardiovascular events in patients during treatment with aspirin, whereas the laboratory resistance is defined as the persistence of platelet aggregation, documented by laboratory test, in patients regularly taking aspirin. Patients that are aspirin-resistant presented, according to laboratory tests, on average 3.8 times more cardiovascular events when compared to non-resistant ones.
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A meta-analysis of clinical studies of patients with cardiovascular disease demonstrated that the use of aspirin was associated with a 22% decrease in death rates and relevant ischemic vascular events. However, clinical studies demonstrated that patients that regularly took aspirin presented recurrence of cardiovascular events. Such observation led to the question whether, in some patients, the aspirin was not effective in blocking platelet aggregation and these patients were called unresponsive to aspirin or aspirin-resistant.
The clinical aspirin resistance is characterized as the occurrence of cardiovascular events in patients during treatment with aspirin, whereas the laboratory resistance is defined as the persistence of platelet aggregation, documented by laboratory test, in patients regularly taking aspirin. Patients that are aspirin-resistant presented, according to laboratory tests, on average 3.8 times more cardiovascular events when compared to non-resistant ones.
In 1963, in the Journal of Physiology, Born and Cross1 published a pioneer study on platelet aggregation. That was the consistent start of the study of platelet function in coagulation. Currently, this function is of great importance in the physiopathology of coronary syndromes2. Platelets adhere, activate and aggregate on a ruptured atherosclerotic plaque or on the damaged endothelium, significantly contributing to the formation of thrombi within the coronary arteries, which can be totally or partially obstructed3,4.
Initially, the platelets adhere to the extracellular matrix and this adherence is mediated by glycoproteins Ib, V, IX, with the Von Willebrand factor as the major ligand. It is noteworthy the fact that glycoproteins VI and Ia, important collagen receptors, also have a relevant role in platelet adherence5.
After the adherence, the ADP, thrombin, epinephrine and thromboxane A2 (TXA2) amplify the mechanism and recruit more circulating platelets, which contribute to the formation of the thrombus5,6.
At this moment, the platelets activate and secret several substances such as ADP, serotonin, fibrinogen, von Willebrand factor, fibronectin, growth factors (platelet-derived growth factors, alpha-growth factor, beta-growth factor), pro-coagulants (platelet factor 4 and factor V) and TXA26.
Another relevant event for the formation of the thrombus is platelet aggregation, that is, the binding of platelets. The final pathway for platelet aggregation is the glycoprotein IIb/IIIa receptor, which is also the main adherence receptor. The fibrinogen also has an important role in this process, considering that it stabilizes the platelet thrombus and functions as bridge between platelets5,6.
The vascular endothelium controls platelet reactivity through three main mechanisms: the arachidonic acid-prostacyclin pathway, the L-arginine nitric oxide and the endothelial ectoadenosine diphosphate (Ecto-ADPase)5,6.
Endothelial cells convert the arachidonic acid into prostacyclins through the action of cyclooxygenase 1 (COX1), cyclooxygenase 2 (COX 2) and prostacyclin synthetase. The prostacyclins inhibit platelet function, increasing the levels of intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP)5,6.
The nitric oxide diffuses into the platelets and stimulates the production of guanosine monophosphate, causing a decreased intracellular calcium flow. Such calcium reduction modifies the conformation of the glycoprotein IIb/IIa, allowing the formation of fibrinogen bridges and platelet aggregation5,6.
The Ecto-ADPase limits the plasma level of nucleotides. The activity of this enzyme annuls the critical phase of recruitment of platelet reactivity, as it removes the nucleotides from the fluid environment5.
The blocking of platelet aggregation is considered an effective strategy for the prevention and treatment of cardiovascular events caused by atherosclerotic disease7.
The search for therapeutic strategies capable of blocking platelet aggregation in patients with atherosclerotic disease, with the objective of decreasing the occurrence of clinical events, has been the objective of several studies8-10.
Due to the fact that aspirin inhibits cyclooxygenase 1, which prevents the formation of thromboxane A2, is considered an excellent platelet antiaggregant drug11.
The effectiveness of aspirin in preventing cardiovascular events has been demonstrated by a meta-analysis that evaluated 287 studies with more than 200,000 patients and revealed a 22% decrease in deaths and vascular ischemic events in the group of patients taking aspirin, when compared to those who did not take the drug12.
American, European and Brazilian guidelines recommend the use of acetylsalicylic acid (ASA) in the treatment of patients with atherosclerotic disease and as a measure of prevention of future events3,4,13,14.
However, clinical studies have shown that patients who regularly took aspirin still presented cardiovascular events15,16. Such observation led to the question whether, in some patients, the aspirin was not effective in blocking platelet aggregation and these patients were called unresponsive to aspirin or aspirin-resistant.
The observation of cardiovascular events in patients receiving aspirin represented the basis for the establishment of the concept of aspirin resistance, which can be clinical or laboratory resistance17,18.
Although there is no consensus definition, the concept of clinical aspirin resistance refers to the occurrence of cardiovascular events in patients during treatment with aspirin, with a prevalence of 5% to 45%17, whereas laboratory resistance is defined as the persistence of platelet aggregation documented by laboratory assessment (in patients receiving aspirin regularly), with a prevalence of 5% to 60%18.
There is no standard laboratory test that can be used as the ideal test to evaluate platelet antiaggregation determined by aspirin. The laboratory tests used to assess the aspirin action on platelets evaluate the function (
The main tests used to evaluate aspirin action on platelet function are: urinary levels of TXB2, quantification of the expression of P-selectin and soluble P-selectin. The main tests that evaluate aspirin action on platelet aggregation are: optical platelet aggregation (OPA) test, platelet function analyzer (PFA), rapid verification of aspirin action (RVAA) and thromboelastogram18.
The tests that assess aspirin action can be or not specific for COX1. The specific ones use arachidonic acid as a platelet aggregation stimulant or measure the metabolites of TBX2 (P-selectin) in urine or blood. The non-specific ones use collagen, ADP or epinephrine as platelet aggregation inducers19. The OPA test uses a blood sample in citrate, which is centrifuged and two types of plasma are obtained: one is platelet-rich and the other is platelet-poor. Subsequently, arachidonic acid (AA), ADP and collagen, which are platelet aggregation stimulants, are added. The aggregation is assessed through the comparative analysis of the change in color of the platelet-rich plasma.
Aspirin resistance is considered when there is a change in color > 20% with AA or > 70% with ADP or collagen20.
At the platelet function analyzer, whole blood goes through an orifice that contains a fine membrane coated by collagen and epinephrine. The time of the orifice occlusion, which occurs due to platelet aggregation, is used to evaluate platelet aggregation21. The rapid verification of aspirin action test consists in placing whole blood in a tube of which bottom contains a membrane coated by fibrinogen and AA. Platelet function is assessed through the binding of the platelets to fibrinogen and aspirin resistance is considered when there are more than 550 reaction units22.
At the thromboelastogram, reptilase, factor VII, heparin and AA are added to whole blood. This test initially assesses the thromboelastogram of the intrinsic and extrinsic pathways and when there is any alteration (altered thrombus formation time), the fibrin thromboelastogram must be assessed. The abnormality of this thromboelastogram indicates a quantitative or qualitative platelet alteration23.
The comparative analysis of the prevalence of aspirin resistance, according to these laboratory tests, showed conflicting results. In the ASPECT study24, there was no concordance regarding the prevalence of laboratory resistance to ASA when comparing the OPA test, PFA, RVAA, TXB2 and thromboelastogram. However, the study carried out by Karon et al25 demonstrated good sensitivity and concordance between the OPA test, PFA, RVAA and TXB2 for the diagnosis of resistance.
There are clinical, pharmacodynamic, biological and genetic causes for inadequate platelet antiaggregation in patients receiving aspirin19,26.
It is known that, in spite of the prescription of ASA and the recommendations that the physicians give to their patients, a considerable number of these patients does not take the drug adequately, for either they take it irregularly or the patient is not adherent after some time of treatment19,26.
Smoking, according to some authors, would increase platelet activation, thus accentuating the formation of platelet thrombi. However, the scientific information does not consistently support such hypothesis19,26.
Regarding the pharmacodynamics of ASA, it is believed that in some patients, the antiaggregatory effect is dose-dependent; that the longer therapy duration decreases the antiaggregatory potency; and that non-steroidal anti-inflammatory agents attenuate the effect of aspirin on platelets in the long term19,26.
Some patients have TXA2 production induced by COX2, or from a new formation of COX1 from macrophages or endothelial cells. It is also possible that there is platelet activation through other pathways, such as: increased sensitivity to collagen, which also increases platelet adherence and failure in the inhibition of platelet activation mediated by catecholamines, or through mechanisms that are not mediated by TXA219,26.
Some isoprostanes (similar to prostaglandins) are produced from the arachidonic acid or peroxidation of lipids and possibly have similar properties to TXA2, thus being capable of stimulating platelet aggregation19,26.
The increased expression in the CD40 ligand of the platelet membrane possibly represents a new platelet aggregation pathway and can be associated with the triggering of platelet aggregation in situations of vascular inflammation19,26.
Genetic mutations or polymorphisms of the COX1 genes and polymorphisms of the glycoproteins IIb/IIa codifying genes represent genetic mechanisms of ASA resistance19,26.
As mentioned before, although there is no ideal, standard and exclusive laboratory test to assess the ASA action on platelet aggregation, several studies have assesses the clinical implications of laboratory resistance to ASA, according to the available laboratory tests27-29.
Snoep et al30 carried out a meta-analysis that included 16 evaluation studies of the ASA action on platelet aggregation, according to laboratory tests and their clinical implications.
The population of the studies, a total of 1,813 patients, was submitted to myocardial revascularization surgery (MRS) and percutaneous coronary intervention (PCI). This population had coronary artery disease or had suffered a cerebrovascular accident (CVA). The ASA dose varied from 80 to 1,500 mg and the clinical follow-up ranged from one day to 4 years.
The prevalence of laboratory aspirin resistance was 27.4%. Patients who were ASA-resistant, when compared to non-resistant ones, presented 4.37 times more ischemic clinical events (CI = 2.19 - 8.73); 2.43 times (CI = 0.4 - 14.2) more reocclusion of the treated artery; 3.11 times (CI = 1.6 - 5.4) more myonecrosis; and 3.78 times (CI = 2.34 - 6.11) more clinical events.
Krasopoulos et al31 recently published a meta-analysis including 20 studies that evaluated ASA action on platelet aggregation, according to laboratory tests.
A total of 2,930 patients were studied, who had been submitted to PCI and MRS or that had presented acute coronary syndrome, CVA or cardiovascular disease. ASA dose varied from 75 to 1,500 mg. The prevalence of laboratory aspirin resistance was 27.6%. Patients resistant to ASA, when compared to the non-resistant ones, presented 3.85 times (CI = 3.08 - 4.8) more cerebrovascular events ; 5.99 times (CI = 2.28 - 15.72) more deaths; and 4.06 times (CI = 2.96 - 5.56) more acute coronary syndrome. The sub-analysis of patients receiving ASA and clopidogrel showed that the ones resistant to ASA presented 4.12 times (CI = 2.87 - 5.92) more cardiovascular events than the non-resistant ones, that is, clopidogrel use did not attenuate the risks of clinical events in ASA-resistant patients. The prevalence of aspirin resistance was lower among men when compared to women and higher in patients with chronic kidney disease.
These studies support the concept that, although there is no standard and exclusive method to diagnose laboratory aspirin resistance, patients who present this resistance, according to the laboratory test, present a higher risk of cardiovascular ischemic events (
It is an indisputable fact that some patients that take aspirin present the recurrence of cardiovascular events. These patients have been called aspirin-resistant or unresponsive and the mechanisms responsible for this resistance are multifactorial.
There is no laboratory test considered to be ideal one for the assessment of the action of the acetylsalicylic acid on platelet aggregation. Additionally, there is no homogeneity regarding the tests used for the diagnosis of ASA resistance in studies with clinical outcomes.
However, ASA-resistant patients, according to the currently available laboratory tests, present a higher occurrence of cardiovascular events, when compared to non-resistant ones.
Further studies, with standardization of the laboratory tests used to test ASA resistance and the clinical outcomes and larger sample sizes will contribute to a better understanding of the aspirin-resistance phenomenon.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
Un metanálisis de estudios clínicos de pacientes con enfermedad cardiovascular demostró que el uso de aspirina estaba asociado a la reducción de 22% de muertes y a eventos vasculares isquémicos relevantes. Entre tanto, estudios clínicos revelaron que pacientes tomando regularmente aspirina presentaban recurrencia de eventos cardiovasculares. Tal constatación llevó a un cuestionamiento: si, en algunos pacientes, la aspirina no era eficaz en bloquear la agregación plaquetaria, siendo estos pacientes llamados de no responsivos o resistentes a la aspirina. Se conceptúa resistencia clínica a la aspirina por la ocurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes en la vigencia del tratamiento con aspirina, mientras que la resistencia de laboratorio es definida como la persistencia de la agregación plaquetaria, documentada por test de laboratorio, en pacientes tomando regularmente aspirina. Pacientes resistentes a la aspirina tuvieron, de acuerdo con tests de laboratorio, en media, 3,8 veces más eventos cardiovasculares cuando fueron comparados a los no resistentes.
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Correspondencia
Un metanálisis de estudios clínicos de pacientes con enfermedad cardiovascular demostró que el uso de aspirina estaba asociado a la reducción de 22% de muertes y a eventos vasculares isquémicos relevantes. Entre tanto, estudios clínicos revelaron que pacientes tomando regularmente aspirina presentaban recurrencia de eventos cardiovasculares. Tal constatación llevó a un cuestionamiento: si, en algunos pacientes, la aspirina no era eficaz en bloquear la agregación plaquetaria, siendo estos pacientes llamados de no responsivos o resistentes a la aspirina.
Se conceptúa resistencia clínica a la aspirina por la ocurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes en la vigencia del tratamiento con aspirina, mientras que la resistencia de laboratorio es definida como la persistencia de la agregación plaquetaria, documentada por test de laboratorio, en pacientes tomando regularmente aspirina. Pacientes resistentes a la aspirina tuvieron, de acuerdo con tests de laboratorio, en media, 3,8 veces más eventos cardiovasculares cuando fueron comparados a los no resistentes.
En el año 1963, en el
Las plaquetas se adhieren, se activan y se agregan sobre una placa aterosclerótica rota, o sobre el endotelio afectado, contribuyendo de forma relevante para la formación de trombos en el interior de las arterias coronarias, lo que puede obstruir total o parcialmente estos vasos3,4.
Inicialmente, las plaquetas se adhieren a la matriz extracelular, siendo esta adhesión mediada por las glicoproteínas Ib, V, IX, teniendo el factor de Von Willebrand como mayor ligante. Es importante resaltar que las glicoproteínas VI y Ia, importantes receptores de colágeno, también tienen relevante papel en la adhesión plaquetaria5.
Después de la adhesión, el ADP, la trombina, la epinefrina y el tromboxane A2 (TXA2) amplifican el mecanismo y reclutan más plaquetas circulantes, que contribuyen a la formación del trombo5,6.
En ese momento, las plaquetas se activan y secretan una serie de sustancias, tales como: ADP, serotonina, fibrinógeno, factor de von Willebrand, fibronectina, factores de crecimiento (factores de crecimiento derivados de las plaquetas, factor de crecimiento alfa, factor de crecimiento beta), procoagulantes (factor plaquetario 4 y factor V) y TXA26.
Otro evento relevante para formación del trombo es la agregación plaquetaria, o sea, la unión de unas plaquetas a las otras. La vía final para la agregación plaquetaria es el receptor de la glicoproteína IIb/IIIa, que también es el principal receptor para adhesión. El fibrinógeno, por estabilizar el trombo plaquetario y servir de puente entre las plaquetas, también tiene importante participación en ese proceso5,6.
El endotelio vascular controla la reactividad plaquetaria por medio de tres mecanismos principales: la vía del ácido aracdónico-prostaciclina, la de la L-arginina óxido nítrico y la de la endotelial ectoadenosina difosfato (Ecto-ADPasa)5,6.
Células endoteliales convierten el ácido aracdónico en prostaciclinas por acción de la cicloxigenasa 1 (COX1), cicloxigenasa 2 (COX2) y prostaciclina sintetasa. Las prostaciclinas inhiben la función plaquetaria, elevando los niveles de monofosfato de adenosina (AMP) cíclico intracelular5,6.
El óxido nítrico, difundido dentro de las plaquetas, estimula la producción de guanosina monofosfato, causando disminución del flujo de calcio intracelular. Tal reducción del calcio modifica la conformación de la glicoproteína IIb/IIIa, permitiendo la formación de puentes de fibrinógeno y la agregación plaquetaria5,6.
La Ecto-ADPasa limita el nivel plasmático de nucleotídos. La actividad de esa enzima anula la fase crítica de reclutamiento de la reactividad plaquetaria, pues remueve los nucleotídos del ambiente fluido5.
El bloqueo de la agregación plaquetaria es considerado una estrategia eficaz en la prevención y en el tratamiento de eventos cardiovasculares decurrentes de la enfermedad aterosclerótica7.
La búsqueda por estrategias terapéuticas capaces de bloquear la agregación plaquetaria en pacientes con enfermedad aterosclerótica, con el objetivo de disminuir la ocurrencia de eventos clínicos, fue blanco de varios estudios8-10.
La aspirina, por su inhibición de la cicloxigenasa 1, que impide la formación del tromboxane A2, es considerada un excelente fármaco antiagregante plaquetario11.
La efectividad de la aspirina en la prevención de eventos cardiovasculares fue demostrada por un metanálisis que evaluó 287 estudios, con más de 200 mil pacientes, y reveló una reducción de 22% de óbitos y eventos isquémicos vasculares en el grupo de pacientes tomando aspirina, cuando fueron comparados a los que no tomaban esta medicación12.
Directrices americanas, europeas y brasileñas recomiendan el uso del ácido acetil salicílico (AAS) en el tratamiento de pacientes con enfermedad aterosclerótica y como medida de prevención de eventos futuros3,4,13,14.
Entre tanto, estudios clínicos revelaron que pacientes tomando regularmente aspirina presentaban eventos cardiovasculares15,16. Tal constatación llevó a un cuestionamiento: si, en algunos pacientes, la aspirina no era eficaz para bloquear la agregación plaquetaria, siendo estos pacientes denominados no responsivos o resistentes a la aspirina.
La constatación de la ocurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes tomando aspirina representó la base para el surgimiento del concepto de resistencia a la aspirina, resistencia esta que puede ser clínica o de laboratorio17,18.
Aunque no exista una definición consensual, se considera resistencia clínica a la aspirina la ocurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes en la vigencia de tratamiento con aspirina, siendo su prevalencia de 5%-45%17, en cuanto la resistencia de laboratorio es definida como la persistencia de la agregación plaquetaria, documentada por test de laboratorio (en pacientes tomando regularmente aspirina), siendo su prevalencia de 5%-60%18.
No existe un test de laboratorio estándar, que pueda ser utilizado como test ideal para evaluación de la antiagregación plaquetaria determinada por la aspirina.
Los tests de laboratorio utilizados para evaluación de la acción de la aspirina en las plaquetas evalúan la función (
Los principales tests de evaluación de la acción de la aspirina sobre la función plaquetaria son: nivel urinario del TXB2, cuantificación de la expresión de la P selectina y de la P selectina soluble. Los principales tests que evalúan la acción de la aspirina en la agregación plaquetaria son: test de evaluación óptica de la agregación plaquetaria (AOAP), analizador de la función plaquetaria (AFP), test de verificación rápida de la acción de la aspirina (VRAA) y tromboelastograma18.
Los tests que evalúan la acción de la aspirina pueden o no ser específicos para COX1. Los específicos usan el ácido aracdónico como estimulador de la agregación plaquetaria, o dosan los metabolitos del TBX2 (P selectina) en la orina o en la sangre. Los no específicos utilizan el colágeno, ADP o epinefrina como inductores de la agregación de las plaquetas19.
En el test de evaluación ótica de la agregación plaquetaria, una muestra de sangre en citrato es centrifugada y se obtienen dos plasmas: uno, rico en plaquetas, y otro, pobre. En seguida, son adicionados los estimulantes de la agregación plaquetaria ácido aracdónico, ADP y colágeno. A partir del análisis comparativo de cambio de la coloración del plasma rico en plaquetas, se evalúa la agregación.
Se considera resistencia cuando ocurre un cambio de coloración > 20% con AA, o > 70% con ADP o colágeno20.
En el analizador de la función plaquetaria, la sangre total atraviesa un orificio que contiene una fina membrana revestida por colágeno y epinefrina. El tiempo de oclusión del orificio, que ocurre por agregación de las plaquetas, es usado para evaluación de la agregación plaquetaria21.
En el test de verificación rápida de la acción de la aspirina, la sangre total es colocada en un tubo, que contiene en su base una membrana revestida por fibrinógeno y ácido aracdónico. La función plaquetaria es evaluada por medio de la unión de las plaquetas al fibrinógeno, siendo considerada resistencia a la aspirina la ocurrencia de más de 550 unidades de reacción22.
En el tromboelastograma, se adicionan a la sangre total reptilasa, factor VII, heparina y ácido aracdónico. En ese examen, se evalúa inicialmente el tromboelastograma de las vías intrínseca y extrínseca, siendo que, cuando están alterados (tiempo de formación del coágulo alterado), el tromboelastograma de la fibrina debe ser evaluado. La anormalidad de ese tromboelastrograma indica alteración cuantitativa o cualitativa de las plaquetas23.
El análisis comparativo de la prevalencia de la resistencia a la aspirina, de acuerdo con esos tests de laboratorio, reveló resultados conflictivos. En el estudio ASPECT24, no hubo concordancia en la prevalencia de resistencia de laboratorio al AAS, cuando se comparó el AOAP, AFP, VRAA, TXB2 y tromboelastograma. Entre tanto, el estudio de Karon et al25 demostró buena sensibilidad y concordancia entre AOAP, AFP, VRAA y TXB2 para el diagnóstico de resistencia.
Las causas para una inadecuada antiagregación plaquetaria en pacientes tomando aspirina son clínicas, farmacodinámicas, biológicas y genéticas19,26.
Se sabe que, a despecho de la prescripción del ácido acetil salicílico y de las recomendaciones que los médicos transmiten a sus pacientes, un número considerable de ellos no toma este fármaco de manera adecuada, pues lo hace de forma irregular, o no es adherente después de algún tiempo de uso19,26.
El tabaquismo, según algunos autores, aumentaría la activación plaquetaria, acentuando la formación de trombo plaquetario. Entre tanto, las informaciones científicas no apoyan consistentemente tal hipótesis19,26.
En cuanto a la farmacodinámica del AAS, se cree que, en ciertos pacientes, el efecto antiagregante sea dosis dependiente; que la mayor duración de la terapia reduzca la potencia antiagregante; y que los antiinflamatorios no hormonales atenúen, a largo plazo, el efecto de la aspirina sobre las plaquetas19,26.
Algunos pacientes tienen generación de TXA2 inducido por COX2, o a partir de nueva formación de COX1 de los macrófagos o células endoteliales. Es posible aun que ocurra activación plaquetaria por otras vías, tales como: aumento de la sensibilidad al colágeno, lo que también aumenta la adhesión plaquetaria, y falla en la inhibición de la activación plaquetaria mediada por las catecolaminas, o por mecanismos no mediados pelo TXA219,26.
Ciertos isoprostanos (similares a las prostaglandinas) son producidos a partir de ácido aracdónico o peroxidación de los lipídos y, posiblemente, tienen propiedades semejantes al TXA2, pudiendo, de esta forma, estimular la agregación plaquetaria19,26.
El aumento en la expresión del ligante CD40 de la membrana plaquetaria, posiblemente, representa una nueva vía de la agregación plaquetaria y puede estar asociado al desencadenamiento de la agregación plaquetaria en situaciones de inflamación vascular19,26.
Mutaciones genéticas o polimorfismos de los genes de la COX1 y polimorfismos del gene codificador de las glicoproteínas IIb/IIIa representan mecanismos genéticos de la resistencia al AAS19,26.
Como ya mencionamos, aunque no haya un test de laboratorio ideal, estándar y único para evaluación de la acción del AAS sobre la agregación plaquetaria, diversos estudios evaluaron las implicaciones clínicas de la resistencia de laboratorio al AAS, de acuerdo con los tests de laboratorio disponibles27-29.
Snoep et al30 realizaron un metanálisis que incluyó 16 estudios de evaluación de la acción del AAS sobre la agregación plaquetaria, de acuerdo con tests de laboratorio, y sus desdoblamientos clínicos.
La población de los estudios, 1.813 pacientes, fue sometida a la cirugía de revascularización del miocardio (CRM) e intervención coronaria percutánea (ICP). Esa población tenía enfermedad arterial coronaria o había sufrido accidente vascular encefálico (AVE). La dosis del AAS varió de 80-1.500 mg y el seguimiento clínico de los pacientes fue de un día a 4 años.
La prevalencia de la resistencia de laboratorio a la aspirina fue de 27,4%. Pacientes resistentes al AAS, cuando fueron comparados a no resistentes, tuvieron 4,37 veces (IC = 2,19 - 8,73) más eventos clínicos isquémicos; 2,43 (IC = 0,4 - 14,2) más reoclusión de la arteria tratada; 3,11 (IC = 1,6 - 5,4) más mionecrosis; y 3,78 (IC = 2,34 - 6,11) más eventos clínicos.
Krasopoulos et al31 publicaron recientemente un metanálisis que incluyó 20 estudios que evaluaron la acción del AAS sobre la agregación plaquetaria, de acuerdo con tests de laboratorio.
Fueron estudiados 2.930 pacientes, sometidos a la ICP y CRM o que presentaron síndrome coronario agudo, AVE o enfermedad cardiovascular. La dosis del AAS varió de 75-1.500 mg.
La prevalencia de la resistencia de laboratorio a la aspirina fue de 27,6%. Pacientes resistentes al AAS, cuando comparados a no resistentes, tuvieron 3,85 veces (IC = 3,08 - 4,8) más eventos cerebrovasculares; 5,99 (IC = 2,28 - 15,72) más muertes; y 4,06 (IC = 2,96 - 5,56) más síndrome coronario agudo. El subanálisis de pacientes tomando AAS y clopidogrel reveló que los resistentes al AAS tuvieron 4,12 veces (IC = 2,87 - 5,92) más eventos cardiovasculares que los no resistentes, o sea, el clopidogrel no atenuó los riesgos de eventos clínicos en pacientes resistentes al AAS. La prevalencia de resistencia a la aspirina fue menor en los hombres cuando fueron comparados a las mujeres, y mayor en los pacientes con enfermedad renal crónica.
Esos estudios apoyan el concepto de que, aunque no exista un método estándar y único utilizado para diagnosticar resistencia de laboratorio a la aspirina, pacientes que tienen tal resistencia, de acuerdo con tests de laboratorio, presentan riesgo más elevado de eventos isquémicos cardiovasculares (
Es hecho incontestado que determinados pacientes tomando aspirina presentan recurrencia de eventos cardiovasculares.
Esos pacientes han sido llamados resistentes o no responsivos a la aspirina, siendo multifactoriales los mecanismos responsables por esta resistencia.
No existe un test de laboratorio aceptado como ideal para evaluación de la acción del ácido acetil salicílico sobre la agregación plaquetaria. Tampoco existió uniformidad en los tests usados para el diagnóstico de la resistencia al AAS en estudios con desenlaces clínicos.
Entre tanto, pacientes que son resistentes al AAS, de acuerdo con los tests de laboratorio disponibles para uso, tienen mayor ocurrencia de eventos cardiovasculares, cuando son comparados a los no resistentes.
Estudios futuros, con estandarización de los tests de laboratorio utilizados y de los desenlaces clínicos y mayor número de pacientes, contribuirán a un mejor conocimiento del fenómeno de la resistencia a la aspirina.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.