O adenocarcinoma de próstata é o câncer mais comum no sexo masculino após o câncer de pele. Entre as várias formas de tratamento do câncer de próstata, a terapia de bloqueio androgênico é uma modalidade consagrada nos pacientes com doença metastática ou localmente avançada, que provavelmente resulta em aumento de sobrevida. No entanto, o bloqueio androgênico é causador de uma série de consequências adversas. Complicações como osteoporose, disfunção sexual, ginecomastia, anemia e alterações na composição corporal são bem conhecidas. Recentemente, uma série de complicações metabólicas foi descrita como aumento da circunferência abdominal, resistência à insulina, hiperglicemia, diabete, dislipidemia e síndrome metabólica com consequente aumento do risco de eventos coronarianos e mortalidade cardiovascular nessa população específica. Este artigo de atualização apresenta uma revisão bibliográfica realizada no MEDLINE de toda literatura publicada em inglês no período de 1966 até junho de 2009, com as seguintes palavras-chave: androgen deprivation therapy, androgen supression therapy, hormone treatment, prostate cancer, metabolic syndrome e cardiovascular disease, no intuito de analisar quais seriam os reais riscos cardiovasculares da terapia de deprivação androgênica, também chamada bloqueio androgênico, nos pacientes com câncer de próstata.
IInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
IIDivisão de Urologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
O adenocarcinoma de próstata é o câncer mais comum no sexo masculino após o câncer de pele. Entre as várias formas de tratamento do câncer de próstata, a terapia de bloqueio androgênico é uma modalidade consagrada nos pacientes com doença metastática ou localmente avançada, que provavelmente resulta em aumento de sobrevida. No entanto, o bloqueio androgênico é causador de uma série de consequências adversas. Complicações como osteoporose, disfunção sexual, ginecomastia, anemia e alterações na composição corporal são bem conhecidas. Recentemente, uma série de complicações metabólicas foi descrita como aumento da circunferência abdominal, resistência à insulina, hiperglicemia, diabete, dislipidemia e síndrome metabólica com consequente aumento do risco de eventos coronarianos e mortalidade cardiovascular nessa população específica.
Este artigo de atualização apresenta uma revisão bibliográfica realizada no MEDLINE de toda literatura publicada em inglês no período de 1966 até junho de 2009, com as seguintes palavras-chave:
O adenocarcinoma de próstata, excluindo-se as neoplasias de pele, apresenta a maior incidência entre todas as neoplasias diagnosticadas no sexo masculino nos EUA, com mais de 218.000 novos casos no ano de 2007, correspondendo a 29% do total de neoplasias1. No Brasil, a incidência estimada para 2008 corresponde a 52 casos novos a cada 100 mil homens, com total aproximado de 50 mil novos casos ao ano2. Essa incidência vem aumentando continuamente nos últimos anos, fato atribuído principalmente à dosagem do antígeno prostático específico (PSA) de forma rotineira em homens a partir dos 45 anos. É o câncer que apresenta maior correlação com idade, e acredita-se que, nos EUA, um em cada seis homens receberá o diagnóstico de câncer de próstata durante a vida3.
Apesar da elevada incidência, as taxas de mortalidade são relativamente baixas, com projeção de pouco mais de 27.000 mortes nos EUA no ano de 2007, correspondendo a 9% do total de mortes relacionadas a neoplasias. Aproximadamente 86% dos diagnósticos são feitos quando a doença ainda se encontra localizada e os índices de sobrevida livre de doença em cinco anos são próximos de 100%4.
Com relação ao tratamento, o câncer de próstata apresenta várias possibilidades terapêuticas como radioterapia/braquiterapia, prostatectomia, bloqueio androgênico e até mesmo conduta expectante em situações especiais, dependendo do estado clínico da doença, da avaliação de agressividade do tumor, da comorbidades e da expectativa de vida do paciente.
O bloqueio androgênico é uma modalidade de tratamento utilizada pela primeira vez por Huggins e Hodges em 19415. Seu efeito baseia-se no fato de as células neoplásicas prostáticas apresentarem uma grande quantidade de receptores de andrógeno na superfície e de o crescimento ser dependente da estimulação desses receptores. De forma resumida, podemos afirmar que a testosterona é o principal androgênio circulante, sendo a grande maioria produzida pelas células de Leydig nos testículos, após a estimulação central pelo hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH) e pelo hormônio luteinizante (LH) secretados, respectivamente, pelo hipotálamo e pela hipófise. Após penetrar na próstata, a testosterona é convertida pela 5α-redutase em diidrotestosterona e liga-se a um receptor citoplasmático, formando um complexo que modula a transcrição nuclear e consequentemente toda a atividade celular6. A
O bloqueio androgênico pode ser realizado por meio dos agonistas de GNRH, antiandrogênos esteroidais e não esteroidais, estrógenos ou orquiectomia bilateral. Nessa revisão, limitaremo-nos a falar dos agonistas de GNRH e orquiectomia, modalidades consideradas mais eficientes. Agonistas de GNRH como
Inicialmente, o bloqueio foi utilizado apenas em pacientes com doença avançada (metastática), o que comprovadamente melhora a qualidade de vida dos indivíduos, incluindo redução de dor óssea, fraturas patológicas, compressão medular e obstrução ureteral. Mais recentemente, surgiram estudos que demonstraram aumento de sobrevida em pacientes com doença localmente avançada (envolvimento extracapsular ou doença local de alto risco (PSA > 20, Gleason > 8 ou estádio T2c) submetidos ao bloqueio androgênico após tratamento local com radioterapia ou prostatectomia. Também tem sido indicado, porém de forma mais controversa, para pacientes com elevação de PSA após tratamento local, mesmo sem evidências de doença metastática7. Portanto, a utilização do bloqueio androgênico cresceu consideravelmente na última década.
Apesar dos benefícios do bloqueio e de respostas muitas vezes dramáticas e sustentadas de muitos pacientes, essa forma de tratamento também os expõe a uma série de efeitos adversos há muito tempo conhecidos, como complicações esqueléticas, perda de força muscular, perda de libido, disfunção erétil, fogachos, anemia e ginecomastia. No entanto, somente em 1990, a partir de um pequeno estudo transversal de Tayek e cols.9, surgiram as primeiras evidências dos efeitos deletérios cardiovasculares desse tipo de tratamento. Nesse estudo, foi demonstrado em seguimento de 12 meses o surgimento de alterações metabólicas e nutricionais que consistiam em aumento de peso, da quantidade de gordura corporal e dos níveis de colesterol total.
A esse estudo, seguiram-se várias publicações10,11 com populações semelhantes que confirmaram ganho de peso, perda de massa magra, aumento de porcentagem de gordura corporal, principalmente às custas de deposição no tecido subcutâneo. Outros estudos mostraram diminuição da complacência arterial, assim como alterações metabólicas marcantes12,13: aumento dos níveis de colesterol total, de lipoproteínas de alta densidade (HDL-colesterol), de liproteínas de baixa densidade (LDL-colesterol), de triglicérides, da resistência à insulina e da glicemia. Também foi demonstrado o aumento da incidência de diabete após o bloqueio14.
Nos últimos anos, demonstrou-se que o hipogonadismo corresponde a um fator de risco independente para o desenvolvimento de síndrome metabólica15,16 e que o bloqueio androgênico nada mais é do que um modelo de hipogonadismo produzido intencionalmente, seja de forma cirúrgica ou medicamentosa. Atualmente, essa síndrome é definida como um conjunto de múltiplos fatores de risco metabólicos que estão diretamente relacionados ao desenvolvimento de doença cardiovascular aterosclerótica17.
A prevalência de síndrome metabólica18,19 após o bloqueio androgênico foi estudada recentemente por Braga-Basaria e cols.20 Eles foram pioneiros ao publicarem um estudo transversal que demonstrou aumento na prevalência de síndrome metabólica após um ano de bloqueio androgênico (22% grupo sem bloqueio para 55% no grupo com bloqueio, p < 0,03). É interessante ressaltar que a síndrome metabólica dos pacientes submetidos ao bloqueio apresenta algumas peculiaridades que diferem da forma classicamente descrita, como o acúmulo de gordura predominante no subcutâneo e não em região visceral e a elevação conjunta dos níveis de HDL-colesterol e LDL-colesterol. É possível que a síndrome metabólica como descrita habitualmente agrupe diferentes perfis de pacientes e que as alterações nos pacientes submetidos ao bloqueio androgênico constituam um subgrupo específico21. Além disso, a síndrome metabólica nesses pacientes parece se desenvolver logo no início do tratamento.
Visando a analisar essas alterações metabólicas na população brasileira portadora de câncer de próstata, foi realizada uma pesquisa preliminar conjunta entre o Instituto do Coração (InCor) e a Divisão de Urologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, com pacientes com diagnóstico de câncer de próstata submetidos a bloqueio androgênico. Tratou-se de um estudo de prevalência com 54 pacientes que foram separados em dois grupos: bloqueio recente (menos três meses de tratamento) e bloqueio crônico (um ano de tratamento). A prevalência de síndrome metabólica no grupo do bloqueio recente foi de 26%, enquanto, no grupo do bloqueio crônico, foi de 48%. Assim, também em nossa população ocorre um aumento da prevalência de síndrome metabólica em pacientes submetidos a bloqueio androgênico22,23.
Em vista de todas as alterações, inúmeras dúvidas surgiram com relação à segurança e aos potenciais riscos cardiovasculares inerentes ao bloqueio. Estatísticas da década passada já mostravam que as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte nos pacientes com câncer de próstata submetidos ao bloqueio e que essas taxas são maiores do que na população geral24. Recentemente, surgiram três publicações que serão analisadas a seguir, as quais sugerem fortemente o aumento da mortalidade cardiovascular e a frequência de infarto do miocárdio (IM) não fatais nesta população.
O primeiro foi realizado por Keating e cols.25, um estudo observacional com uma população de mais de 73.000 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata localizado. Desse total, 36% foram submetidos ao bloqueio com agonistas de GNRH, e 6,9%, por meio de orquiectomia. Após seguimento médio de 4,6 anos, constatou-se que o uso de agonistas de GNRH estava associado com aumento de 44% do risco de desenvolvimento de diabete, 11% de infarto do miocárdio e 16% de morte súbita. A orquiectomia, por sua vez, foi associada a aumento de 34% do risco de diabete e não das doenças cardiovasculares.
Outro estudo foi publicado por Tsai e cols.26, que, ao analisarem mais de 1.000 pacientes submetidos a bloqueio androgênico, observaram uma incidência cumulativa de morte cardiovascular em cinco anos de 5,5% naqueles com mais de 65 anos de idade. Essa incidência foi significativamente menor para pacientes sem bloqueio, com risco de 2,0%, e para aqueles com menos de 65 anos, com 3,6% de risco.
É importante destacar que esses estudos apresentam limitações, principalmente por serem retrospectivos, portanto, sem capacidade para controlar outros fatores de risco cardiovasculares. Ainda assim, a diferença de mortalidade entre os grupos é muito significativa e sugere um papel do bloqueio nessa diferença.
O terceiro e mais recente estudo foi publicado por D'Amico e cols.27, que analisaram a influência do bloqueio na frequência e no tempo de desenvolvimento de IM fatal. Esse estudo foi realizado com base na análise retrospectiva combinada dos resultados de três ensaios randomizados com bloqueio androgênico e radioterapia, publicados na Austrália, no Canadá e nos Estados Unidos. Observou-se aumento na incidência cumulativa de IM fatal em pacientes com mais de 65 anos, que receberam bloqueio por seis meses em relação àqueles que não receberam bloqueio. Pacientes que receberam apenas três meses de bloqueio tiveram incidência de IM semelhante àqueles submetidos a seis meses de bloqueio, sugerindo que três meses bastariam para causar efeitos cardiovasculares deletérios. Além disso, a ocorrência de IM fatal nos pacientes submetidos a bloqueio também foi mais precoce que nos sem bloqueio.
Apesar da potencial limitação da presente revisão que restringiu a bibliografia à base de dados do Medline, é cada vez mais evidente que essa modalidade de tratamento acarreta uma série de efeitos colaterais importantes como diabete, dislipidemia, síndrome metabólica e doença arterial coronariana, inclusive com aumento dos índices de infarto fatal e da mortalidade cardiovascular. Portanto, apesar de efetiva no tratamento de subgrupos específicos de pacientes com câncer de próstata, a indicação deve ser sempre bastante criteriosa e individualizada, visando a tanto minimizar o impacto cardiológico como otimizar o benefício oncológico. É importante também ressaltar que esses pacientes devem ser monitorizados tanto pelo urologista como pelo cardiologista e devem ser avaliados de forma rotineira, visando ao diagnóstico e ao tratamento precoces dos potenciais efeitos adversos cardiovasculares.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Carlos V. Serrano Jr. Av. Enéas Carvalho de Aguiar - Bloco II, 2 Andar, Sala 12 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/08/09; revisado recebido em 15/03/10; aceito em 27/04/10.
Prostate adenocarcinoma is the most common cancer type in the male sex after skin cancer. Among the several types of treatment for prostate cancer, the androgen deprivation therapy has been highly recommended in patients with metastatic or locally advanced disease, which probably results in increased survival. However, the androgen deprivation is the cause of several adverse effects. Complications such as osteoporosis, sexual dysfunction, gynecomastia, anemia and body composition alterations are well-known effects of the therapy. Recently, a number of metabolic complications have been described, such as increase in the abdominal circumference, insulin resistance, hyperglycemia, diabetes, dyslipidemia and metabolic syndrome, with a consequent increase in the risk of coronary events and cardiovascular mortality in this specific population. This update article presents a literature review carried out at MEDLINE database of all literature published in English from 1966 to June 2009, using the following key words: androgen deprivation therapy, androgen suppression therapy, hormone treatment, prostate cancer, metabolic syndrome and cardiovascular disease, with the objective of analyzing which would be the actual cardiovascular risks of androgen deprivation therapy, also called androgen suppression, in patients with prostate cancer.
IInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Prostate adenocarcinoma is the most common cancer type in the male sex after skin cancer. Among the several types of treatment for prostate cancer, the androgen deprivation therapy has been highly recommended in patients with metastatic or locally advanced disease, which probably results in increased survival. However, the androgen deprivation is the cause of several adverse effects. Complications such as osteoporosis, sexual dysfunction, gynecomastia, anemia and body composition alterations are well-known effects of the therapy. Recently, a number of metabolic complications have been described, such as increase in the abdominal circumference, insulin resistance, hyperglycemia, diabetes, dyslipidemia and metabolic syndrome, with a consequent increase in the risk of coronary events and cardiovascular mortality in this specific population.
This update article presents a literature review carried out at MEDLINE database of all literature published in English from 1966 to June 2009, using the following key words: androgen deprivation therapy, androgen suppression therapy, hormone treatment, prostate cancer, metabolic syndrome and cardiovascular disease, with the objective of analyzing which would be the actual cardiovascular risks of androgen deprivation therapy, also called androgen suppression, in patients with prostate cancer.
Prostate adenocarcinoma, with the exception of skin cancer, presents the highest incidence among all cancer types diagnosed in the male sex in the USA, with more than 218,000 new cases diagnosed in the year 2007, corresponding to 29% of all neoplasias1. In Brazil, the estimated incidence for 2008 corresponds to 52 new cases for every 100,000 male individuals, with an approximate total number of 50,000 new cases diagnosed a year2. This incidence has been progressively increasing in the last years, a fact attributed mainly to the routine measurement of the prostate-specific antigen (PSA) in males aged 45 years and older. This type of cancer presents the highest correlation with age and it is believed, in the USA, that one in every six men will be diagnosed with prostate cancer in his lifetime3.
In spite of the high incidence, the mortality rates are relatively low, with a projected number of deaths of little more than 27,000 in the USA in the year 2007, corresponding to 9% of the total number of cancer-related deaths. Approximately 86% of the diagnoses are attained when the disease is still localized and the disease-free five-year survival rate is close to 100%4.
Regarding the treatment, prostate cancer presents several therapeutic possibilities, such as radiotherapy/brachytherapy, prostatectomy, androgen deprivation therapy and even an expectant conduct in special situations, depending on the clinical stage of the disease, tumor aggressiveness assessment, the presence of comorbidities and the patient's life expectancy.
Androgen deprivation therapy was first used by Huggins and Hodges in 19415. Its effect is based on the fact that the prostatic neoplastic cells present a large number of androgen receptors on their surface and that their growth depends on the stimulation of these receptors. In brief, we can affirm that testosterone is the main circulating androgen and most of it is produced by Leydig cells in the testes, after central stimulation by the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and the luteinizing hormone (LH), which are secreted by the hypothalamus and the pituitary, respectively. After entering the prostate, testosterone is converted by 5α-reductase into dihydrotestosterone and binds to a cytoplasmic receptor, forming a complex that modulates the nuclear transcription and consequently, all cell activity6. The figure below illustrates this hormonal axis and the specific mediations used to block it (
The androgen deprivation can be attained through GnRH agonists, steroidal and nonsteroidal antiandrogens, estrogens or bilateral orchiectomy. This review will cover only GnRH agonists and orchiectomy, the modalities considered to be the most efficient ones. GnRH agonists such as leuprolide and goserelin result in a central deprivation of testosterone secretion by suppressing the physiological pulsatility of GnRH secretion, with a consequent negative regulation of the pituitary receptors and lower LH secretion. These are long-acting medications administered by depot-injections. The orchiectomy is another form to inhibit androgen activity and is considered a relatively simple procedure with few risks; however, it is seldom used, due to the psychological effects on the patient7. The meta-analysis of ten studies did not show any difference in global survival, with similar mortality rates between the two therapeutic options8.
Initially, the deprivation was used only in patients with advanced (metastatic) disease, which has been shown to improve the individuals' quality of life, including the decrease in bone pain, pathological fractures, spinal cord compression and uretheral obstruction. More recently, studies have demonstrated an increase in survival in patients with localized advanced disease (extracapsular involvement or high-risk local disease -PSA>20, Gleason>8 or stage T2c) submitted to androgen deprivation after local treatment with radiotherapy or prostatectomy. It has also been indicated, although more controversially, for patients with PSA elevation after local treatment, even without evidence of metastatic disease7. Therefore, the use of androgen deprivation therapy has increased considerably in the last decade.
In spite of the benefits of the deprivation therapy and the very often dramatic and sustained responses presented by many patients, this type of treatment also exposes them to several adverse effects that have been long acknowledged, such as skeletal complications, loss of muscular strength, loss of libido, erectile dysfunction, hot flashes, anemia and gynecomastia. However, it was only in 1990, after a small cross-sectional study by Tayek et al9, that the first evidence of the deleterious cardiovascular effects of this type of treatment were disclosed. This study demonstrated, during a 12-month follow-up, the onset of metabolic and nutritional alterations that comprised increase in body weight, body fat and total cholesterol levels.
Several publications followed this first study10,11, with similar populations, which confirmed the weight gain, loss of lean mass, increase in body fat percentage, mainly at the cost of fat deposits in the subcutaneous tissue. Other studies have shown a decrease in arterial compliance14, as well as significant metabolic alterations11,12,13: increase in the levels of total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL-cholesterol), triglycerides, increase in insulin resistance and glycemia. The increase in the incidence of diabetes after the deprivation therapy has also been demonstrated14.
In recent years, it has been demonstrated that hypogonadism is an independent risk factor for the development of metabolic syndrome15,16 and that the androgen deprivation is nothing more than a model of hypogonadism that was purposely produced, either by surgery or drug-induced. Currently, this syndrome is defined as a set of multiple metabolic risk factors that are directly related to the development of atherosclerotic cardiovascular disease17.
The prevalence of metabolic syndrome18,19 after androgen deprivation was recently studied by Braga-Basaria et al20 They were the pioneers when they published a cross-sectional study that demonstrated an increase in the prevalence of metabolic syndrome after one year of androgen deprivation (22% in the group without deprivation
Aiming at the analysis of these metabolic alterations in the Brazilian population with prostate cancer, a preliminary joint study was carried out by
Considering all the alterations, several doubts have surfaced regarding the safety and potential cardiovascular risks that are inherent to the deprivation therapy. Statistical data from the last decade already showed that cardiovascular diseases are the main cause of death in patients with prostate cancer submitted to hormonal deprivation and that these rates are higher than those found in the general population24. Recently, three studies that have been published, which will be analyzed next, have strongly suggested an increase in the cardiovascular mortality, as well as an increase in the frequency of nonfatal myocardial infarction (MI) in this population.
The first study, carried out by Keating et al25, was an observational study of population that comprised more than 73,000 patients with a diagnosis of localized prostate cancer. Of this total, 36% were submitted to hormonal deprivation with GnRH agonists and 6.9% through orchiectomy. After a mean follow-up of 4.6 years, it was observed that the use of GnRH agonists was associated with a 44% increase in the risk of developing diabetes, 11% increase in the risk of myocardial infarction and 16% increase in the risk of sudden death. Orchiectomy, on the other hand, was associated with a 34% increase in the risk of developing diabetes and was not associated with an increase in the risk of cardiovascular diseases. Another study, published by Tsai et al26, analyzed more than 1,000 patients submitted to androgen deprivation and observed a cumulative five-year incidence of cardiovascular death of 5.5% in those older than 65 years. This incidence was significantly lower for patients without deprivation, with a 2.0% risk for those older than 65 and 3.6% for those younger than 65 years.
It is important to mention that these studies present limitations, mainly the fact that they are retrospective studies, and thus, lack the capacity to control other cardiovascular risk factors. Nevertheless, the difference in mortality between the groups is very significant and suggests a role of the deprivation in this difference.
The third and more recent study was published by D'Amico et al27, quewho analyzed the influence of the deprivation on the frequency and time of development of fatal MI. This study was carried out based on the combined retrospective analysis of the results of three randomized trials with androgen deprivation and radiotherapy, published in Australia, Canada and United States. An increase in the cumulative incidence of fatal MI was observed in patients older than 65 years that were submitted to deprivation, in comparison with those that were not submitted to deprivation. Patients that were submitted to only three months of deprivation therapy presented an incidence of MI similar to that observed in those submitted to a six-month therapy, suggesting that a three-month treatment period is enough to cause deleterious cardiovascular effects. Moreover, the occurrence of fatal MI in patients submitted to deprivation had an earlier onset than in those without deprivation therapy.
In spite of the potential limitation of the present review that restricted the bibliography to the Medline database, it is increasingly evident that this modality of treatment results in several important side effects, such as diabetes, dyslipidemia, metabolic syndrome and coronary artery disease, including the increase in the rate of fatal infarctions and cardiovascular mortality. Therefore, although it is effective in the treatment of specific subgroups of patients with prostate cancer, the indication must always be judiciously made and individualized for each patient, aiming at minimizing the cardiologic impact as well as optimizing the oncologic benefit. It is also worth mentioning that these patients must be monitored by both the urologist and the cardiologist and must be routinely evaluated, with the objective of attaining the early diagnosis and treatment of the potentially adverse cardiovascular effects.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
El adenocarcinoma de próstata es el cáncer más común en el sexo masculino después del cáncer de piel. Entre las varias formas de tratamiento del cáncer de próstata, la terapia de bloqueo androgénico es una modalidad consagrada en los pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada, que probablemente resulta en aumento de sobrevida. Mientras tanto, el bloqueo androgénico es causante de una serie de consecuencias adversas. Complicaciones como osteoporosis, disfunción sexual, ginecomastia, anemia y alteraciones en la composición corporal son bien conocidas. Recientemente, una serie de complicaciones metabólicas fue descripta como aumento de la circunferencia abdominal, resistencia a la insulina, hiperglicemia, diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico con consecuente aumento del riesgo de eventos coronarios y mortalidad cardiovascular en esa población específica. Este artículo de actualización presenta una revisión bibliográfica realizada en el MEDLINE de toda literatura publicada en inglés en el período de 1966 hasta junio de 2009, con las siguientes palabras-clave: androgen deprivation therapy, androgen supression therapy, hormone treatment, prostate cancer, metabolic syndrome y cardiovascular disease, con el propósito de analizar cuales serían los reales riesgos cardiovasculares de la terapia de deprivación androgénica, también llamada bloqueo androgénico, en los pacientes con cáncer de próstata.
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Correspondencia
El adenocarcinoma de próstata es el cáncer más común en el sexo masculino después del cáncer de piel. Entre las varias formas de tratamiento del cáncer de próstata, la terapia de bloqueo androgénico es una modalidad consagrada en los pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada, que probablemente resulta en aumento de sobrevida. Mientras tanto, el bloqueo androgénico es causante de una serie de consecuencias adversas. Complicaciones como osteoporosis, disfunción sexual, ginecomastia, anemia y alteraciones en la composición corporal son bien conocidas. Recientemente, una serie de complicaciones metabólicas fue descripta como aumento de la circunferencia abdominal, resistencia a la insulina, hiperglicemia, diabetes, dislipidemia y síndrome metabólico con consecuente aumento del riesgo de eventos coronarios y mortalidad cardiovascular en esa población específica.
Este artículo de actualización presenta una revisión bibliográfica realizada en el MEDLINE de toda literatura publicada en inglés en el período de 1966 hasta junio de 2009, con las siguientes palabras-clave:
El adenocarcinoma de próstata, excluyendo las neoplasias de piel, presenta la mayor incidencia entre todas las neoplasias diagnosticadas en el sexo masculino en los EUA, con más de 218.000 nuevos casos en el año 2007, correspondiendo a 29% del total de neoplasias1. En el Brasil, la incidencia estimada para 2008 corresponde a 52 casos nuevos cada 100 mil hombres, con un total aproximado de 50 mil nuevos casos al año2. Esa incidencia viene aumentando continuamente en los últimos años, hecho atribuido principalmente al dosaje del antígeno prostático específico (PSA) de forma rutinaria en hombres a partir de los 45 años. Es el cáncer que presenta mayor correlación con edad, y se cree que, en los EUA, uno de cada seis hombres recibirá el diagnóstico de cáncer de próstata durante la vida3.
A pesar de la elevada incidencia, las tasas de mortalidad son relativamente bajas, con proyección de poco más de 27.000 muertes en los EUA en el año de 2007, correspondiendo a 9% del total de muertes relacionadas a neoplasias. Aproximadamente 86% de los diagnósticos son hechos cuando la enfermedad aun se encuentra localizada y los índices de sobrevida libre de enfermedad en cinco años son próximos a 100%4.
Con relación al tratamiento, el cáncer de próstata presenta varias posibilidades terapéuticas como radioterapia/braquiterapia, prostatectomía, bloqueo androgénico y hasta aun conducta expectante en situaciones especiales, dependiendo del estado clínico de la enfermedad, de la evaluación de agresividad del tumor, de las comorbilidades y de la expectativa de vida del paciente.
El bloqueo androgénico es una modalidad de tratamiento utilizada por primera vez por
El bloqueo androgénico puede ser realizado por medio de los agonistas de GNRH, antiandrógenos esteroides y no esteroides, estrógenos u orquiectomía bilateral. En esa revisión, nos limitaremos a hablar de los agonistas de GNRH y orquiectomía, modalidades consideradas más eficientes. Agonistas de GNRH como
Inicialmente, el bloqueo fue utilizado apenas en pacientes con enfermedad avanzada (metastásica), lo que comprobadamente mejora la calidad de vida de los individuos, incluyendo reducción de dolor óseo, fracturas patológicas, compresión medular y obstrucción uretral. Más recientemente, surgieron estudios que demostraron aumento de sobrevida en pacientes con enfermedad localmente avanzada (envolvimiento extracapsular o enfermedad local de alto riesgo (PSA>20, Gleason>8 o estadio T2c) sometidos al bloqueo androgénico después de tratamiento local con radioterapia o prostatectomía. También ha sido indicado, aunque de forma más controvertida, para pacientes con elevación de PSA después de tratamiento local, aun sin evidencias de enfermedad metastática7. Por lo tanto, la utilización del bloqueo androgénico creció considerablemente en la última década.
A pesar de los beneficios del bloqueo y de respuestas muchas veces dramáticas y sostenidas de muchos pacientes, esa forma de tratamiento también los expone a una serie de efectos adversos conocidos hace mucho tiempo como complicaciones esqueléticas, pérdida de fuerza muscular, pérdida de libido, disfunción eréctil, calores, anemia y ginecomastia. Mientras tanto, solamente en 1990, a partir de un pequeño estudio transversal de Tayek et al9, surgieron las primeras evidencias de los efectos deletéreos cardiovasculares de ese tipo de tratamiento. En ese estudio, fue demostrado en seguimiento de 12 meses el surgimiento de alteraciones metabólicas y nutricionales que consistían en aumento de peso, de la cantidad de grasa corporal y de los niveles de colesterol total.
A ese estudio, siguieron varias publicaciones10,11 con poblaciones semejantes que confirmaron aumento de peso, pérdida de masa magra, aumento de porcentaje de grasa corporal, principalmente a costas de deposición en el tejido subcutáneo. Otros estudios mostraron disminución de la complacencia arterial, así como alteraciones metabólicas claras12,13: aumento de los niveles de colesterol total, de lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol), de liproteínas de baja densidad (LDL-colesterol), de triglicéridos, de la resistencia a la insulina y de la glicemia. También fue demostrado el aumento de la incidencia de diabetes después del bloqueo14.
En los últimos años, se demostró que el hipogonadismo corresponde a un factor de riesgo independiente para el desarrollo de síndrome metabólico15,16 y que el bloqueo androgénico es nada más que un modelo de hipogonadismo producido intencionalmente, sea de forma quirúrgica o medicamentosa. Actualmente, ese síndrome es definido como un conjunto de múltiples factores de riesgo metabólicos que están directamente relacionados al desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica17.
La prevalencia de síndrome metabólico18,19 después del bloqueo androgénico fue estudiada recientemente por Braga-Basaria et al20 Ellos fueron pioneros al publicar un estudio transversal que demostró aumento en la prevalencia de síndrome metabólico después de un año de bloqueo androgénico (22% grupo sin bloqueo para 55% en el grupo con bloqueo, p<0.03). Es interesante resaltar que el síndrome metabólico de los pacientes sometidos al bloqueo presenta algunas peculiaridades que difieren de la forma clásicamente descripta, como la acumulación de grasa predominante en el subcutáneo y no en región visceral y la elevación conjunta de los niveles de HDL-colesterol y LDL-colesterol. Es posible que el síndrome metabólico como es descripto habitualmente agrupe diferentes perfiles de pacientes y que las alteraciones en los pacientes sometidos al bloqueo androgénico constituyan un subgrupo específico21. Además de eso, el síndrome metabólico en esos pacientes parece desarrollarse luego en el comienzo del tratamiento.
Buscando analizar esas alteraciones metabólicas en la población brasileña portadora de cáncer de próstata, fue realizada una investigación preliminar conjunta entre el
En vista de todas las alteraciones, innúmeras dudas surgieron con relación a la seguridad y a los potenciales riesgos cardiovasculares inherentes al bloqueo. Estadísticas de la década pasada ya mostraban que las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en los pacientes con cáncer de próstata sometidos al bloqueo y que esas tasas son mayores que en la población geral24. Recientemente, surgieron tres publicaciones que serán analizadas a continuación, las cuales sugieren fuertemente el aumento de la mortalidad cardiovascular y la frecuencia de infarto de miocardio (IM) no fatales en esta población.
El primero fue realizado por Keating et al25, un estudio de observación con una población de más de 73.000 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado. De ese total, 36% fueron sometidos al bloqueo con agonistas de GNRH, y 6,9%, por medio de orquiectomía. Después de seguimiento medio de 4,6 años, se constató que el uso de agonistas de GNRH estaba asociado al aumento de 44% del riesgo de desarrollo de diabetes, 11% de infarto de miocardio y 16% de muerte súbita. La orquiectomía, a su vez, fue asociada a aumento de 34% del riesgo de diabetes y no de las enfermedades cardiovasculares.
Otro estudio fue publicado por Tsai et al26, que, al analizar más de 1.000 pacientes sometidos a bloqueo androgénico, observaron una incidencia acumulativa de muerte cardiovascular en cinco años de 5,5% en aquellos con más de 65 años de edad. Esa incidencia fue significativamente menor para pacientes sin bloqueo, con riesgo de 2,0%, y para aquellos con menos de 65 años, con 3,6% de riesgo.
Es importante destacar que esos estudios presentan limitaciones, principalmente por ser retrospectivos, por lo tanto, sin capacidad para controlar otros factores de riesgo cardiovasculares. Aun así, la diferencia de mortalidad entre los grupos es muy significativa y sugiere un papel del bloqueo en esa diferencia.
El tercer y más reciente estudio fue publicado por D'Amico et al27, que analizaron la influencia del bloqueo en la frecuencia y en el tiempo de desarrollo de IM fatal. Ese estudio fue realizado con base en el análisis retrospectivo combinado de los resultados de tres ensayos randomizados con bloqueo androgénico y radioterapia, publicados en Australia, en Canadá y en los Estados Unidos. Se observó aumento en la incidencia acumulativa de IM fatal en pacientes con más de 65 años, que recibieron bloqueo por seis meses en relación a aquellos que no recibieron bloqueo. Pacientes que recibieron apenas tres meses de bloqueo tuvieron incidencia de IM semejante a aquellos sometidos a seis meses de bloqueo, sugiriendo que tres meses bastarían para causar efectos cardiovasculares deletéreos. Además de eso, la ocurrencia de IM fatal en los pacientes sometidos a bloqueo también fue más precoz que en los sin bloqueo.
A pesar de la potencial limitación de la presente revisión que restringió la bibliografía a la base de dados del Medline, es cada vez más evidente que esa modalidad de tratamiento acarrea una serie de efectos colaterales importantes como diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica y enfermedad arterial coronaria, inclusive con aumento de los índices de infarto fatal y de la mortalidad cardiovascular. Por tanto, a pesar de efectiva en el tratamiento de subgrupos específicos de pacientes con cáncer de próstata, la indicación debe ser siempre bastante criteriosa y individualizada, buscando tanto minimizar el impacto cardiológico como optimizar el beneficio oncológico. Es importante también resaltar que esos pacientes deben ser monitoreados tanto por el urólogo como por el cardiólogo y deben ser evaluados de forma rutinaria, procurando el diagnóstico y tratamiento precoces de los potenciales efectos adversos cardiovasculares.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.