ORIGINAL ARTICLES

Exercise chemosensitivity in heart failure: ventilatory, chronotropic and neurohormonal responses

Lídia Zytynski Moura; Guilherme Veiga Guimarães; Philippe Vieira Pires; Fátima Cruz; Gabriela Stopa; Edimar Alcides Bocchi

Instituto do Coração do Hospital de Clínicas/FMUSP, São Paulo, SP - Brazil

Correspondência

RESUMEN

FUNDAMENTO: Heart failure (HF) is associated with resting increased peripheral and central chemosensitivity which may correlate with an increased ventilatory response to exercise. However, its sensitivity in HF during exercise was never really reported.

OBJETIVO: We tested if stimulation of central and peripheral chemoreceptors in HF patients could modulate ventilatory, chronotropic, and neurohormonal response during submaximal exercise.

MÉTODOS: We investigated central and peripheral chemosensitivity in 15 HF and 7 control (C) comparing response through three 6 minute walking tests conducted in a treadmill with : room air, hypoxia, and hypercapnia (in a randomic order).

RESULTADOS: RR at room air C and HF was 17±2 and 22±2 (p<.0001); at hypoxia 17±1 and 23±2 (p<.02); at CO25% was 20±2 and 22±5 (p<.02). Tidal volume (TV) at room air was 1.25±0.17 and 1.08±0.19 (p<.01); at hypoxia 1.65±0.34 and 1.2±0.2 (p<.0001); at CO25% 1.55±0.46 and 1.29±0.39 (p<.0001). At rest the increment in HF was higher for VE (C 33±40%, HF 62±94%, p<.01), HR(C 7±10%, HF 10±10%, p<0.05) at rest. During hypoxia exercise increment in HF was higher for RR (C 1±4, HF 11±6,p<.05), HR (C 12±2, HF 14±3, p<.05), VE/VO₂ (C -4±18%, HF 24±21%, p<.01), HR/VO₂ (C -26±11%, HF 11±5%, p<.01), VE/WD (C 36±10%, 46±14, p<.05%) and HR/WD (C 18±8%, HF 29±11, p<.01). During HF hypoxia exercise NO reduced, and IL-6, aldosterone levels increased. Neurohormonal levels unchanged in C.

CONCLUSIÓN: Exercise peripheral and central chemosensitivity are increased in HF and may modulate respiratory pattern, cardiac chronotropic, and neurohormonal activity during exercise.

Palabras clave: Heart failure; exercise; cardiomyopathies; nitric oxide; Norepinephrine.

Nonstandard abbreviations

O₂%, percentage of oxygen; hypoxia, hypoxic isocapnic test using inspired O₂% at 14%; hypercapnia, hypercapnic hyperoxic test using inspired CO₂ at 5% and O₂ 95%; PetCO₂, final expiratory CO₂ pressure; RR, respiratory rate (rpm); TV, tidal volume(l); VO₂, O₂ uptake(ml/_Kg); slope VE/VCO₂, regression coefficient of the linear regression between the ventilation and VCO₂; HR, heart rate(bpm); BNP, B-type natriuretic peptide; WD, walked distance(miles); 6minWT, 6 min treadmill walked test; AV, absolute values; HFNC: HF group of patients that non conclude de hypoxia; ?, difference calculated between room air test and hypoxia or hypercapnia;

Introduction

Peripheral chemoreceptors are accepted as having important modulatory role in the regulation of ventilation during exercise¹. Also, central chemoreceptor exerts influence in pulmonary ventilation, heart rate, blood pressure, and sympathetic activity².

Many studies have suggested high chemosensitivity in heart failure (HF) patients and consequently ventilation worsening with respiratory patterns alterations^3-5.

However, studies about dyspnea mechanisms and the chemoreflex in their great majority are accomplished using chemoreceptor gas sensitization at rest^3-6. In fact, few studies were done with sensitization of peripheral chemoreceptor by hypoxia during exercise, and only in healthy individuals.

In this study we tested the original hypothesis that stimulation of central and peripheral chemoreceptors in HF patients could modulate ventilatory, chronotropic, nitric oxide, systemic blood pressure, and neurohormonal response during submaximal exercise.

Methods

Subjects

We studied 22 subjects divided into two groups: Heart failure group with 15 patients and Control group with 7 patients. The inclusion criteria were functional class I or II (NYHA), age at least 21 years old, symptoms and/or ventricular dysfunction for at least six months, optimized medical treatment and stable clinical status for at least three months. The exclusion criteria were ischemic cardiomyopathy, uncontrolled systemic arterial hypertension, obstructive pulmonary disease, diabetes and/or other endocrinopathies, cardiac pacemaker, liver diseases, creatinine serem values > 2.5 mg/dl, stroke in the last six months, osteomuscular limitations, cardiac cachexia, primary valvular disease, chagasic, restrictive or hypertrophic cardiomyopathy, constrictive pericarditis and primary pulmonary arterial hypertension. The Control group included subjects 21 years old or more, clinically asymptomatic, with no history of heart disease, with no alterations in physical examination or complementary laboratorial exams. All subjects gave written informed consent to participate in this research study, which was approved by institutional ethical board.

Study design

The study was prospective, randomized, case-controlled, and blind for Heart Failure group and Control patients. Before inclusion all subjects underwent an initial clinical and laboratorial evaluation including also transthoracic echocardiogram, myocardial scintigraphy, EKG and cardiopulmonary test.

The six minutes walking test (6minWT)

We measured systolic blood pressure (SBP) and diastolic bloodpressure (DBP) before each exercise test, atthe last minute and at 1-minute recovery.ECG was continuously monitored. Pulmonary ventilation and gasexchange data were determined on a breath-by-breath basis witha computerized system (model V_max 229 Sensormedics).

The 6minWT was performed using a programmable treadmill withoutinclination and with patient-controlled velocity (Series 2000,Marquette Electronics) at least 2 hours after a light meal andwith controlled room temperature (21°C to 23°C). Thepatients were oriented to walk according to Borg's scale,with exertion level ranging from light to somewhat hard, from11 to 13⁷. The 6-minute walking test associated with Borg scale, seems to be an accurate measurement of the limitations of a Heart Failure group and has been correlated to individual diary efforts^8,9.

Chemosensitization protocol

In the protocol the three 6minWT were performed at the same day in respective three conditions: compressed air (O₂ 20%) inhalation for room air test, hypoxic test with hypoxia (O₂ 14%) and balanced nitrogen at 86%, and hypercapnic test with CO₂ 5% and O₂ 95% (to blockade peripheral chemoreceptors). The tree tests were randomly arranged with 20-minute interval between them.

The system used to gas inhalation set to mechanical ventilation Smart model, Takaoka mark, spontaneous mode, which was adapted through rubber elbow in ergoespirometer valve and received the mixture of gazes. The hypercapnia test analysis were performed using data from the mechanical respiratory ventilator and without exhaled gas evaluation due to impossibility of adequate ergoespirometric system evaluation in presence of high CO₂ concentrations.

Blood samples were taken at basal and last exercise minute. It was dosed: catecholamine (chromatographic assay)¹⁰, BNP (Biosite)¹¹, aldosterone (radioimmune assay)¹², interleukin-6 (Kit Immulite IL-6 (DPC))¹³, and nitric oxide (NOx, Nitric Oxide Colorimetric Assay Kit, BioVision, Mountain View, CA).

Statistical analysis

Variables are expressed as mean ±1SD. Data were analyzed using pared Newman-Keuls. The criterion for significance was p<0.05.

To compare between room air test and hypoxia or hypercapnia, we calculated the difference or delta in %(Δ) using the equation Δ:(((hypoxia or hypercapnia data) - room air test)/room air test))x100.

Results

Eleven Heart Failure patients completed all the protocol and 4 patients did not complete the hypoxia protocol (HFNC group). (Table 1) All subjects inspired oxygen fraction approximately 14%, with concomitant reduction in O₂% peripheric saturation with constant PetCO₂ without the necessity of CO₂ supplementation.

Pre exercise resting isocapnic hypoxic response in comparison with room air test ( Figure 1 )

At rest both groups increased ventilation secondary to increment of both respiratory rate and tidal volume. Heart Failure group presented an acute ventilatory response, characterized by superior elevation in ventilation.

However, the respiratory rate increased was higher in the C whereas tidal volume increase was higher in HF. Control group increased ventilation with greater respiratory rate participation than tidal volume, however HF group increased ventilation with equal tidal volume and respiratory rate contribution.

Both groups demonstrated a pronounced (p<0.02) and equivalent decline in estimated death space.

Control group had higher elevation in oxygen uptake (VO₂) than Heart Failure group. Heart Failure group had larger rise in Dheart rate than Control group.The relation between Ventilation/VO₂ in Heart Failure group was higher during hypoxia (5.03±1) than room air test (3.13±0.36; p<0.05). Control group didn't have significant variation between room air test/hypoxia. The relation between heart rate/VO₂ was equal during room air test and hypoxia in both groups.

Exercise isocapnic hypoxic test response in comparison with room air test (Table 2) (Figures 1, 2, 3)

Both groups presented an increment in ventilation during the exercise. However, tidal volume increased more prominently in C than HF, in contrast with respiratory rate which enlarged more in HF. Both groups demonstrated an equivalent decline in estimated dead space with concomitant increase in VO₂. HF and C presented more important elevation in heart rate (p<0.006), however HF had larger rise in Dheart rate than C.

Both groups presented lowest blood pressure (BP) values at end of exercise and recovery and enhanced slope Ventilation/VCO₂. Walked distance was reduced especially in HF group. HF group had higher values in Ventilation/VO₂ and heart rate/VO₂ relations than O₂ 20%. C didn't have significant changes in Ventilation/VO₂ between them, while heart rate/VO₂ was higher during room air test. Both groups enhanced the relations Ventilation/walked distance and heart rate/walked distance. Comparing D(room air test/hypoxia) since both groups; all relations were significantly higher in HF group.

Resting hyperoxic hypercapnic test (hypercapnia) response in comparison with room air test

At hypercapnia both groups presented Ventilation lower values, that in C was mainly by tidal volume decrease despite high respiratory rate, but in HF group, it was associated to tidal volume and respiratory rate reduction.

Exercise hyperoxic hypercapnic test (hypercapnia) response in comparison with room air test (Figures 4, 5)

HF and Control group had greater elevation in Ventilation, without significant difference between them. During exercise both groups increased Δrespiratory rate and Δtidal volume (p<0.02), with higher and significant (p<0.01) elevation in Control group than HF group (Figures 5, 6). Both groups hadn't significant changes in BP and walked distance. Both groups presented a non statistical significant increase in exercise heart rate. HF and Control group course with an acute rise in heart rate in the 1º exercise minute, which was superior to response in hypoxia.

Both groups enhanced the relation Ventilation/walked distance without changes of heart rate/walked distance. Comparing D(room air test/hypercapnia) of Ventilation/walked distance and heart rate/walked distance, they were higher in HF than Control group.

Neurohormonal markers during hypoxia and hypercapnia conditions in comparison with room air test

Control group group had not changes in BNP, aldosterone, IL-6 and nitric oxide levels at hypoxia and hypercapnia conditions, but had a tendency to increase catecholamine levels during hypoxia (Table 3).

HF group presented a higher increase in catecholamine and aldosterone levels in room air test in comparison with Control group. During hypoxia HF group had a significant decrease in NO with concomitant elevation in IL-6 and aldosterone levels. For the hypercapnia test, HF group augmented catecholamine and NO values. HF group increase BNP levels during room air test, however in hypoxia and hypercapnia the BNP levels had a reduction, but all these changes without statistical meaning.

Isocapnic hypoxia -not concluded protocol

The most common symptoms associated to interruption were: dyspnea (3), dizziness (4), pre syncope (4) and "visual darkening" (4), but any of them needs most specific intervention. One patient stops the protocol in the first, one in the second and two of them in the third exercise minute.

Comparing group HF and HFNC in four initial minutes of hypoxia protocol, we observed that the increment of Ventilation was higher in the HFNC group (HFNC 29.8±9.5 l/min versus HF group 25.6±5.1 l/min). Concerning Δ room air test/hypoxia, HFNC resting Ventilation was reduced, but during exercise it presented an important elevation, similar to an acute ventilatory response, followed by an important drop.

HFNC had higher respiratory rate (HFNC: 23±2.4 i/min versus HF group: 21.4±2.23 i/min, p<0.01) and tidal volume (HFNC: 1.33±0.26 l/min and HF group: 1.14±0.25 l/min p<0.04).

HFNC enhanced VO₂ more than HF group in the three first exercise minutes with mean 10.40±5.7 for HFNC and 8.2±4.3 for HF group (p<0.05), with a peak in the 1º minute followed by a decline to a lowest level that room air test. HFNC had globally higher heart rate (106±15.31) than HF group (91.47±12.10; p<0.02), and before the interruption, had an acute heart rate elevation, followed by a decline to a lowest level than room air test.

Discussion

Exercise peripheral and central chemosensitivity are increased in HF group and may modulate respiratory pattern, cardiac chronotropism, and neurohormonal activity during exercise. Ventilatory response to peripheral chemoreceptors stimulation during exercise in HF group is associated to exacerbation of change in respiratory pattern with more proportional increment in respiratory rate.

Isocapnic hypoxia

Our finding of biphasic hypoxic response in HF group, is in concordance that had been reported in health volunteers during rest and exercise¹⁴. The exacerbation of respiratory rate contribution for ventilation during hypoxic exercise to our knowledge was never reported previously. The peripheral chemoreceptors could be more sensible in HF group, and could determine an abnormal response in ventilatory pattern in HF group⁵. Alternatively, the hypoxia could have worsened the pulmonary mechanisms related to respiratory rate response during exercise in HF group such as pulmonary progressive increasing in death space in HF group^15,16, respiratory muscles fatigue and attenuated action of L-arginine-nitric oxide cycle¹⁷. Discordant of this hypothesis is that hypoxia, due to its selective vasodilator effect, may lead to pulmonary blood flow redistribution, improving alveolar component and ventilation/perfusion disturbance. Also, our estimated dead space reduction during exercise probably by cardiac output improvement in HF group in not favorable¹⁶. However, both mechanisms could be influencing the ventilatory response.

Opposite to some authors, in our study the hypoxia VO₂ increased progressively, but this discrepancy may be due to different hypoxia and exercise levels (O₂10-12%)^18,19. A potential possibility for VO₂ increase observed in both groups is that probably exercise alters dissociation curve of O₂-hemoglobin by discharge of phosphate compounds associated to CO₂ releasing increase and acids production by muscles.

The Ventilation/VCO₂ slope elevation that we observed is probably related to the primary modification in respiratory pattern in both groups (hyperventilation) and less to PCO₂ or estimated dead space increasing as previously described during room air test maximum exercise in HF patients^20-26.

We didn't find studies that used 6minWT concomitant to hypoxia, but despite the lack of comparison, we could suppose that the walked distance reduction observed may be related to great hyperventilation that would lead to thoracic muscle fatigue, and hypoxia of tissues.

The resting heart rate increment similarly observed in both groups confirms that hypoxia is a great chronotropic stimulus, and that peripheral chemoreceptors if stimulated can modulate resting HF group heart rate despite b-blockers^3-5,15,20,21. However, the greater chronotropic response is indicative of higher exercise sensibility of peripheral chemoreceptors in HF group during exercise.

Hyperoxic hypercapnia

The reasons for the discordant reduction of resting Ventilation in both Control group and HF groups in comparison with other reports^22-24, is unknown, however, an possible explanation would be that central chemoreceptors, despite being powerful Ventilation stimulators, are slower than peripheral chemoreceptors^3,23, without great influence in the first minute sensitization. Our exercise results, like others with healthy individuals with hypercapnia at rest, show an acute ventilatory component, possibly due to stimulus of peripheral chemoreceptor by the CO₂²⁵ plus exercise; and a slow component, which was related specifically to central chemoreceptor with great Ventilation amplitude increment²⁶. In our study, like others, the hypercapnic stimulus showed important and global Ventilation increasing, which was superior to the one underwent during hypoxia³. However, the Ventilation/walked distance ratio higher in HF than Control group, suggests greater central chemosensitization on it.

The explanation for the unexpected limited increment in respiratory rate in HF group during hypercapnic exercise in comparison with Control group that had a bigger response than HF group, suggests that central chemoreceptors could not play a role in ventilatory response during exercise in HF group, mainly when compared to response obtained with 14% O₂.

As our study, others have compared the effect of hypercapnic stimulus upon heart rate in healthy and HF individuals, however only at rest and divergently, demonstrated in HF group an elevation superior to Control group²⁴. Similarly to us, other study, demonstrated in hypercapnia an heart rate elevation, globally inferior to that one occurred in hypoxia, although it was done with healthy individuals and at rest³.

Without previous descriptions, the acute chronotropic response observed in our results in both groups, immediately after exercise beginning, being superior to the elevation seen in the hypoxia tests. Some factors possibly may influence it: a) peripheral chemoreflex, stimulated by the CO₂; b) inadequate blockade of the peripheral chemosensitivity by hyperoxia^24,25; c) important abrupt sympathetic activation and without the attenuation effects of pulmonary stretching vagal reflex, since it's little stimulated at first exercise minute; d) abrupt withdrawal of parasympathetic activity²⁵.

The attenuated elevation of the heart rate in HF group during exercise when compared with Control group, may be related to less important chronotropic stimulation of hypercapnia, associated with greater significance of parasympathetic vagal stimulus withdraw added to betablockers use^24,25. However when analyzed the relation heart rate/walked distance, it was higher in hypercapnia than room air test in HF group, inversely to Control group where the relation was higher in room air test. These results could suggest for the same effort, great chronotropic exercise answer to central chemostimulation in HF group, despite the attenuated factors cited above.

Catecholamines, BNP, aldosterone, nitric oxide and interleukin-6

The significant elevation in catecholamines levels during room air test and hypercapnia, but just tendency to elevation in hypoxia tests in HF group suggest that the peripheral and central chemoreceptors can modulate neurohormonal activation in HF group, however, with higher sympathetic activation with central stimulus. Studies with animals suggest important catecholamines serum elevation at rest, with chemosensitization using hypoxia and hypercapnia²⁷. However, in human beings at rest it has been conflicting, some authors describing serum noradrenalin elevation as others describe inexistent or discrete modifications during hypoxia²⁸. Our data are in accordance to the descriptions in normal individuals where there was elevation in catecholamines serum level during exercise with hypoxia superior to the increment observed with the same exercise load in normoxia²⁹.

The tendency reduction in BNP during exercise under hypoxia and hypercapnia is unexpected in comparison with increment in normoxic exercise³⁰ and increase in ANP after hypoxia at rest in healthy subjects³¹. Then, stimulation of peripheral and central chemoreceptors stimulation during exercise could reduce physiologic effects consequent to BNP secretion.

The reasons for increment in aldosterone during hypoxic exercise is unknown, however, it is compatible with other underlying disorders (septicemia, COPD) or hypoxemic respiratory³².

The decrease in NO during hypoxia and the increment in NO during hypercapnia test in HF group is divergent of our results in healthy subjects similar to literature that demonstrated unaffected NO levels during hypoxia and O₂ 20% during moderate exercise³³. We didn't find studies with NO and hypoxia in HF patients that help us to justified the reduced levels, but some considerations could be done: a) NO synthesis suggest be reduced in basal conditions in HF group³⁴, b) molecular O₂ is essential substrate for NO synthesis and possibly limited NO production in hypoxic conditions³³, c) NO is a potent systemic and pulmonary vasodilator and his reduced production has been associated with the development of pulmonary hypertension and potentially with high-altitude pulmonary edema³⁵. We didn't find studies with hypercapnia and NO in both groups, but in animal model the hypercapnia course with pulmonary microvessel dilatation and NO elevation like in our results in HF group. This elevation in NO could be related to: a) hyperoxic effect with greater molecular O₂ offer³⁴, b) primary hypercapnic effect with CO higher seric levels³⁵.

As previously described, we observed in healthy individuals at rest an elevation of IL-6 levels with acute hypoxic stimulus^36,37. Like was seen in our results, HF group had higher baseline IL-6 levels³⁸, but we didn't observe at rest hypoxic response. We didn't find other studies with HF and hypoxic IL-6 answer, but it was described that beta-blockers use repressed IL-6 response even in pathologic situations³⁹. So, we hypothesized that in our study at rest in HF group IL-6 response could be inhibited by beta-blocker action still that hypoxic stimulus. The physiological significance of IL-6 response to hypoxia remains unknown, once that IL-6 acts not as a mediator of inflammation or acute-phase protein response, since IL-1, TNFa and CRP remain unchanged. Two other possible actions have been suggested as an angiogenic effect plus a modulatory effect on erythropoietin production³⁷.

During submaximal exercise both groups had elevated IL-6 levels, with statistical meaning just in HF group. The exercise has been described as a stressor with IL-6 increase, which was related to effort intensity and potentially justified by lactate levels, endothelial shear stress and muscle damage and less with catecholamine production^37,38. In our study we supposed that despite IL-6 be repressed by beta-blocker action in HF group, when was added exercise stress to hypoxia, this blockade was insufficient and IL-6 course with huge increase³⁷.

Study limitations

The relative small number of subjects could be a limitation; however, it is acceptable the sample based on the relevant results that were obtained in this original study with chemosensibilization during exercise. Pulmonary function tests were not performed before inclusion of patients, but no patient had evidence of pulmonary disease or smoking by history, clinical examination, chest radiograph, and Ventilation/VCO₂ obtained during ergoespirometric tests. Patients did not have resting 3 minutes of hypoxia or hypercapnia before the exercise; however, there was concern about the potential influence of this previous exposure on evaluation of exercise chemoreceptor sensitivity and exercise capacity.

The hypoxia effects could be in part mediated by hypertensive pulmonary response, however, there is not an experimental investigation that proved it in heart failure, and the hypoxia was moderated. The hypoxic and CO₂ inhalation could in theory stimulated other receptors, however, it is accepted that the main mechanisms is by action in central and peripheral chemoreceptors. CO₂ and O₂ inspiratory pressure were not continuous determined, but, the frequent monitoring of % of inspired CO₂ and O₂ gazes counterbalances this lack of information.

It is possible an attenuated stimulation of peripheral chemoreflex by CO₂ based on the fast Ventilation response to CO₂ despite the hyperoxia to blockade peripheric chemo sensitivity; however, this is the accepted design in most protocols for central chemoreceptors stimulation.

The control group had different age in comparison with HF patients, however, all groups were relatively non older, and there isn't information about age influence on chemoreflex.

Clinical implications

The knowledge of the enhanced chemosensitivity during exercise may have a potential role in the development of researches about interventions to reduce this abnormality. Also, new strategies of pharmacologic and no-pharmacologic treatment intending chemoreflex modulation could in theory benefit more patients.

Conclusion

This is a demonstration of increased peripheral and central chemoreceptor during exercise in HF group. The abnormal response to peripheral chemoreceptors stimulation in HF group during exercise characterized by exacerbation of increment of respiratory rate and heart rate, increase in IL-6 and aldosterone, reduction in NO and BNP, suggests that peripheral chemoreflex can modulated pattern of ventilatory, cardiac, neurohormonal and vasodilatory response in HF group during exercise. The abnormal response to central chemoreceptors stimulation in HF group during exercise that included higher Ventilation/walked distance, heart rate/walked distance, catecholamine, NO, and no increase in BNP suggests that central chemoreflex could also modulates pattern of ventilatory, cardiac, neurohormonal and vasodilatory response of HF group during exercise.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Lídia Zytynski Moura from Instituto do Coração do HCFMUSP.

References

ARTÍCULO ORIGINAL

Quimiosensibilidad durante ejercicio en la insuficiencia cardíaca: respuestas ventilatorias, cronotrópicas y neurohormonales

Lídia Zytynski Moura; Guilherme Veiga Guimarães; Philippe Vieira Pires; Fátima Cruz; Gabriela Stopa; Edimar Alcides Bocchi

Instituto do Coração do Hospital de Clínicas/FMUSP, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La insuficiencia cardíaca (IC) está asociada con aumento de la quimiosensibilidad periférica y central en reposo, que puede estar correlacionada con un aumento en la respuesta ventilatoria durante ejercicio. Mientras tanto, SUS sensibilidad en la IC durante el ejercicio aun no fue reportada.

OBJETIVO: Verificar si el estímulo de los quimiorreceptores centrales y periféricos en pacientes con IC puede modular respuestas ventilatorias, cronotrópicas y neurohormonales durante ejercicio submáximo.

MÉTODOS: Investigamos la quimiosensibilidad central y periférica en 15 pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y 7 controles normales (C), comparando la respuesta durante 3 tests de caminata de 6 minutos (TC6M), realizado en cinta ergométrica con: aire ambiente, en hipoxia y en hipercapnia (en orden randómico).

RESULTADOS: FR en aire ambiente en los grupos C y IC fue 17±2 y 22±2 (p<,0001); en hipoxia, fue 17±1 y 23±2 (p<.02); con CO25% fue 20±2 y 22±5 (p<,02). Volumen tidal (VT) o corriente en aire ambiente fue 1,25±0,17 y 1,08±0,19 (p<,01); en hipoxia 1,65±0,34 y 1,2±0,2 (p<,0001); con CO25% 1,55±0,46 y 1,29±0,39 (p<,0001). En reposo, el aumento en la IC fue mayor para VI (C 33±40%, IC 62±94%, p<,01), FC(C 7±10%, IC 10±10%, p<0,05) en reposo. Durante la hipoxia, el aumento durante el ejercicio en la IC fue mayor para FR (C 1±4, IC 11±6, p<.05), FC (C 12±2, IC 14±3, p<.05), VI/VO2 (C -4±18%, IC 24±21%, p<.01), FC/VO2 (C -26±11%, IC 11±5%, p<.01), VI/DC (C 36±10%, 46±14, p<.05%) y FC/DC (C 18±8%, HF 29±11, p<.01). Durante ejercicio en hipoxia en el grupo IC, el NO disminuyó y los niveles de IL-6 y aldosterona aumentaron. Los niveles neurohormonales permanecieron inalterados en el grupo C.

CONCLUSIÓN: La quimiosensibilidad central y la periférica durante el ejercicio están aumentadas en la IC y pueden modular estándares respiratorios, cronotrópicos cardíacos y actividad neurohormonal durante ejercicio. (Arq Bras Cardiol 2010; 95(3): 381-391)

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca, ejercicio, cardiomiopatías, óxido nítrico, norepinefrina.

Abreviaturas no estandarizadas

O₂% - porcentaje de oxígeno; hipoxia, test hipóxico isocápnico usando O₂% inspirado a 14%; hipercapnia - test hiperóxico hipercápnico usando CO₂ inspirado a 5% y O₂ 95%; PetCO₂ - presión expiratoria final de CO₂; FR - frecuencia respiratoria (rpm); VT - volumen tidal (o corriente) (l); VO₂ - consumo de O₂ (ml/_Kg); inclinación VI/VCO₂ - coeficiente de regresión de la regresión lineal entre la ventilación y el VCO₂; FC - frecuencia cardíaca (lpm); BNP - peptídeo natriurético tipo B; DC - distancia caminada (millas); TC6M - test de caminata de 6 min; VA - valores absolutos; ICNC - grupo de pacientes con IC que no completó el protocolo de hipoxia; Δ - diferencia calculada entre el test de aire ambiente e hipoxia o hipercapnia.

Introducción

Quimiorreceptores periféricos son considerados de un papel importante en la regulación de la ventilación durante ejercicio¹. Además de eso, los quimiorreceptores centrales ejercen influencia sobre la ventilación pulmonar, frecuencia cardíaca, presión arterial y actividad simpática².

Muchos estudios han sugerido la existencia de alta quimiosensibilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), con consecuente empeoramiento en la ventilación y alteraciones en los estándares respiratorios^3-5. Mientras tanto, la gran mayoría de los estudios sobre los mecanismos de la disnea y el quimiorreflejo fue realizada utilizando la sensibilización con gases de quimiorreceptores en reposo^3-6. De hecho, pocos estudios fueron realizados con sensibilización de quimiorreceptores periféricos por hipoxia durante ejercicio y apenas en individuos sanos.

El presente estudio verificó la hipótesis original de que la estimulación de los quimiorreceptores centrales y periféricos en pacientes con IC podría modular respuestas ventilatorias, cronotrópicas, de óxido nítrico, presión arterial sistémica y neurohormonales durante ejercicio submáximo.

Métodos

Pacientes

Estudiamos 22 individuos divididos en 2 grupos: Grupo Insuficiencia Cardíaca (IC) con 15 pacientes y Grupo Control (C) con 7 pacientes. Los criterios de inclusión fueron clase funcional I o II (NYHA), por lo menos 21 años de edad, presencia de síntomas y/o disfunción ventricular por por lo menos 6 meses, tratamiento médico optimizado y estado clínico estable por por lo menos 3 meses. Los criterios de exclusión fueron cardiomiopatía isquémica, hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva, diabetes y/o otras endocrinopatías, marcapasos cardíaco, enfermedades hepáticas, niveles de creatinina sérica <u>&gt;</u>2.5 mg/dL, AVC en los últimos seis meses, limitaciones osteomusculares, caquexia cardíaca, enfermedad valvular primaria, cardiomiopatía chagásica, restrictiva o hipertrófica, pericarditis constrictiva e hipertensión arterial pulmonar primaria. El grupo Control incluyó individuos de 21 años de edad o más, clínicamente asintomáticos, sin historia de enfermedad cardíaca, sin alteraciones en el examen físico o exámenes de laboratorio complementarios. Todos los individuos dieron su consentimiento informado para participar del estudio, que fue aprobado por el comité de ética institucional.

Diseño del estudio

El estudio fue prospectivo, randomizado, caso-controlado y ciego para los pacientes del grupo IC e individuos del grupo C. Antes de la inclusión, todos los participantes fueron sometidos a evaluación inicial clínica y de laboratorio, que incluyó un ecocardiograma transtorácico, cámara gamma miocárdica, electrocardiograma (ECG) y test cardiopulmonar.

El test de caminata de 6 minutos (TC6M)

Medimos la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (DAP) antes de cada test de ejercicio, en el último minuto y en el 1º minuto de la recuperación. El ECG fue monitoreado de forma continua. La ventilación pulmonar y los datos de intercambios gaseosos fueron determinados con base respiración a respiración en un sistema computarizado (modelo V_max 229 Sensormedics).

El TC6M fue realizado en una cinta programable sin inclinación con la velocidad programada por el paciente (Series 2000, Marquette Electronics) por lo menos 2 horas después de una comida liviana y con temperatura ambiente controlada (21°C a 23°C). Los pacientes fueron orientados a caminar de acuerdo con la escala de Borg, con nivel de esfuerzo variando de liviano a moderadamente arduo, de 11 a 13⁷. El TC6M asociado con la escala de Borg parece ser una medida precisa de las limitaciones de un grupo con IC y ha sido correlacionado con los esfuerzos diarios del individuo^8,9.

Protocolo de quimiosensibilización

Por el protocolo, los tres TC6M fueron realizados el mismo día en las siguientes condiciones: inhalación de aire comprimido (O₂ 20%) para el test de aire ambiente, test hipóxico en hipoxia (O₂ 14%) y nitrógeno balanceado a 86%, y test hipercápnico con CO₂ 5% y O₂ 95% (para bloquear quimiorreceptores periféricos). Los tres tests fueron conducidos en orden randómico con intervalos de 20 minutos entre ellos.

El sistema usado para inhalación fue un sistema de ventilación mecánica modelo Smart, marca Takaoka, en modo espontáneo, que fue adaptado a través de un codo de goma anexado a la válvula del ergoespirómetro y que recibió la mezcla gaseosa. El análisis del test de hipercapnia fue realizado utilizando datos del ventilador respiratorio mecánico sin evaluación del gas exhalado debido a la imposibilidad de evaluar adecuadamente el sistema ergoespirométrico en la presencia de altas concentraciones de CO₂. Muestras de sangre fueron colectadas en las condiciones basales y en el último minuto de ejercicio. Fueron medidos: catecolamina (ensayo cromatográfico)¹⁰, BNP (Biosite)¹¹, aldosterona (radioinmunoensayo)¹², interleucina-6 (kit Immulite IL-6 (DPC))¹³, y oxido nítrico (NOx, Nitric Oxide Colorimetric Assay Kit, BioVision, Mountain View, CA, EUA).

Análisis estadístico

Las variables son expresadas como medias ± 1DP. Los datos fueron analizados usando el test de Newman-Keuls pareado. El nivel de significancia fue establecido como p<0,05.

Para comparar entre el test de aire ambiente y hipoxia o hipercapnia, calculamos la diferencia o delta en % (Δ) usando la ecuación Δ:(((datos de hipoxia o hipercapnia) - test de aire ambiente)/test de aire ambiente))x100.

Resultados

Once pacientes del grupo IC completaron el protocolo y 4 pacientes no completaron el protocolo de hipoxia (grupo ICNC) (Tabla 1). Todos los individuos inspiraron una fracción de oxígeno de aproximadamente 14%, con concomitante reducción en la saturación del porcentaje de O₂ periférico con constante PetCO₂ sin la necesidad de suplementación de CO₂.

Respuesta hipóxica isocápnica en reposo pre ejercicio en comparación con el test de aire ambiente (Figura 1)

En reposo, ambos grupos aumentaron la ventilación secundaria al aumento en la frecuencia respiratoria y volumen tidal (corriente). El grupo IC presentó una respuesta ventilatoria aguda, caracterizada por la mayor elevación en la ventilación. Mientras tanto, el aumento en la frecuencia respiratoria fue mayor en el grupo C, en cuanto el aumento en el volumen tidal fue mayor en el grupo IC. El grupo C presentó aumento de la ventilación con mayor participación de la frecuencia respiratoria que del volumen tidal; entre tanto, el grupo IC presentó aumento de la ventilación con igual contribución del volumen tidal y frecuencia respiratoria.

Ambos grupos demostraron una declinación pronunciada (p<0,02) y equivalente en el espacio muerto estimado. El grupo C presentó mayor elevación en el consumo de oxígeno (VO₂) que el grupo IC. El grupo IC presentó un mayor aumento en el DFC que el grupo C. La razón entre la Ventilación/VO₂ en el grupo IC fue mayor durante la hipoxia (5,03±1) que en el test de aire ambiente (3,13±0.36; p<0,05). El grupo C no presentó variación significativa entre el test de aire ambiente/hipoxia. La razón entre la FC/VO₂ fue igual durante el test de aire ambiente y hipoxia en los dos grupos.

Test de ejercicio hipóxico isocápnico en comparación con el test de aire ambiente (Tabla 2) (Figuras 1, 2, 3)

Ambos grupos presentaron un aumento en la ventilación durante el ejercicio. Entre tanto, el volumen tidal aumentó de forma más pronunciada en el grupo C que en el grupo IC, en contraste con la FR, la cual aumentó más en el grupo IC. Ambos grupos presentaron una declinación equivalente en el espacio muerto estimado con concomitante aumento en VO₂. Los grupos IC y C presentaron un aumento más significativo en la FC (p<0,006); entre tanto, el grupo IC presentó mayor elevación en el DFC que el grupo C.

Ambos grupos presentaron los menores valores de presión arterial (PA) en el final del ejercicio y recuperación y aumento de la relación Ventilación/VCO₂. La distancia caminada estaba reducida especialmente en el grupo IC. EL grupo IC también presentó valores más altos de las razones Ventilación/VO₂ y FC/VO₂ que O₂ 20%. Los participantes del grupo C no presentaron cambios significativos en la razón Ventilación/VO₂ entre ellos, mientras que la razón FC/VO₂ era mayor en el test de aire ambiente. Ambos grupos presentaron aumento en las razones Ventilación/distancia caminada y FC/ distancia caminada. Al comparar el D (test de aire ambiente/hipoxia) entre los dos grupos, todas las razones eran significativamente más altas en el grupo IC.

Respuesta al test hiperóxico hipercápnico (hipercapnia) en reposo en comparación con el test de aire ambiente

En hipercapnia, ambos grupos presentaron valores menores de Ventilación, lo que en el grupo C fue debido principalmente a la disminución en el volumen tidal a despecho de la alta FR, pero en el grupo IC, estaba asociado a la reducción en el volumen tidal y FR.

Respuesta al test de ejercicio hiperóxico hipercápnico (hipercapnia) en comparación con el test de aire ambiente (Figuras 4, 5)

Los grupos IC y C presentaron mayor elevación en la Ventilación, sin diferencia significativa entre ellos. Durante el ejercicio, ambos grupos aumentaron el ΔFR y Dvolumen tidal (p<0,02), sin mayor y significativo aumento (p<0,01) en el grupo C cuando fue comparado al grupo IC (Figuras 5,6). Ninguno de los dos grupos presentó alteraciones significativas en la PA y distancia caminada. Ambos grupos presentaron un aumento estadísticamente no significativo en la FC al ejercicio. Los grupos IC y C presentaron una elevación aguda en la FC en el primer minuto de ejercicio, que fue mayor en respuesta a la hipoxia. Ambos grupos presentaron aumento en la relación Ventilación/distancia caminada sin alteraciones en la relación FC/distancia caminada. Al comparar el D (test de aire ambiente/hipercapnia) de las razones Ventilación/distancia caminada y FC/ distancia caminada, éstas eran mayores en el grupo IC que en el grupo C.

Marcadores neurohormonales durante hipoxia y hipercapnia en comparación con el test de aire ambiente

El grupo C no presentó alteraciones en los niveles de BNP, aldosterona, IL-6 y oxido nítrico en hipercapnia y hipoxia, pero presentó una tendencia al aumento en los niveles de catecolaminas durante la hipoxia (Tabla 3). El grupo IC presentó un mayor aumento en los niveles de catecolaminas y aldosterona en el test de aire ambiente, en comparación al grupo C. Durante la hipoxia, el grupo IC presentó una significativa disminución en los niveles de NO con concomitante elevación en los niveles de IL-6 y aldosterona. En el test de hipercapnia, el grupo IC presentó aumento en los niveles de catecolamina y NO. El grupo IC también presentó aumento en los niveles de BNP durante el test de aire ambiente; entre tanto, en hipoxia y hipercapnia, los niveles de BNP presentaron una reducción, pero ninguna de esas alteraciones presentó significancia estadística.

Hipoxia Isocápnica - protocolo no concluido

Los síntomas más comunes asociados con la interrupción del protocolo fueron disnea (3), mareo (4), presíncope (4) y "oscurecimiento" de la visión (4), pero ninguno necesitó intervención más específica. Un paciente interrumpió el protocolo en el primer minuto, uno en el segundo y dos en el tercer minuto del ejercicio. Al comparar el grupo IC con el grupo ICNC en los cuatro minutos iniciales del protocolo de hipoxia, observamos que el aumento en la Ventilación fue mayor en el grupo ICNC (HFNC 29,8±9,5 l/min versus grupo IC 25,6±5,1 l/min). En relación al Δtest de aire ambiente/hipoxia, la Ventilación en reposo del grupo ICNC no disminuyó, sino que durante el ejercicio, presentó un aumentó importante, similar a la respuesta ventilatoria aguda, seguida por un disminución importante. El grupo ICNC presentó mayor FR (ICNC: 23±2,4 i/min versus grupo IC: 21,4±2,23 i/min, p<0,01) y volumen tidal (ICNC: 1,33±0,26 l/min y grupo IC:1,14±0,25 l/min p<0,04). El grupo ICNC presentó mayor aumento de VO₂ cuando fue comparado al grupo IC en los tres primeros minutos del ejercicio, con media de 10,40±5,7 para el grupo ICNC y 8,2±4,3 para el grupo IC (p<0,05), con un pico en el 1º minuto seguido de un declinación a un nivel menor que en el test de aire ambiente. El grupo ICNC presentó de forma general, una mayor FC (106±15,31) que el grupo IC (91,47±12,10; p<0,02), y antes de la interrupción, presentaron una elevación aguda en la FC, seguida por una declinación a un nivel más bajo que en el test de aire ambiente.

Discusión

La quimiosensibilidad central y periférica en el ejercicio está aumentada en el grupo IC y puede modular el estándar respiratorio, cronotropismo cardíaco y actividad neurohormonal durante el ejercicio físico. La respuesta ventilatoria a la estimulación de los quimiorreceptores periféricos durante el ejercicio en el grupo IC está asociada a la exacerbación de la alteración en el estándar respiratorio con un aumento más proporcional en la FR.

Hipoxia isocápnica

Nuestro hallazgo de respuesta hipóxica bifásica en el grupo IC está de acuerdo con lo que ha sido relatado en voluntarios sanos en reposo y durante ejercicio¹⁴. La contribución de la exacerbación de la FR, según nuestro conocimiento, no había sido relatada aun. Los quimiorreceptores periféricos pueden ser más sensibles en el grupo IC y pueden determinar una respuesta anormal en el estándar ventilatorio en el grupo IC⁵. Alternativamente, la hipoxia podría haber agravado los mecanismos pulmonares relacionados a la respuesta de la FR durante el ejercicio en el grupo IC, tales como aumento progresivo del espacio muerto pulmonar en el grupo IC^15,16, fatiga de los músculos respiratorios y acción atenuada del ciclo óxido nítrico-L-arginina¹⁷. En desacuerdo con esa hipótesis es que la hipoxia, debido a su efecto vasodilatador selectivo, puede llevar a la redistribución del flujo sanguíneo pulmonar, mejorando el componente alveolar y el disturbio ventilación/perfusión. Además de eso, la reducción del espacio muerto estimado durante el ejercicio, probablemente debido a la mejora en el debito cardíaco en el grupo IC no fue favorable¹⁶. Entre tanto, ambos mecanismos podrían estar influenciando la respuesta ventilatoria.

A diferencia de algunos autores, en nuestro estudio el VO₂ en la hipoxia aumentó progresivamente, pero esa discrepancia puede ser debida a diferentes niveles de hipoxia y ejercicio (O₂10-12%)^18,19. Una posibilidad potencial para el aumento del VO₂ observado en ambos grupos es que, probablemente, el ejercicio altere la curva de disociación O₂-hemoglobina a través de la liberación de compuestos de fosfato asociados al aumento de la liberación de CO₂ y producción de ácido por los músculos.

La elevación en la inclinación Ventilación/VCO₂ observada está probablemente asociada a la modificación primaria en el estándar respiratorio en ambos grupos (hiperventilación) y menos al aumento del PCO₂ o espacio muerto estimado, como anteriormente fue descripto durante test de ejercicio máximo en aire ambiente en pacientes con IC^20-26.

No encontramos estudios que utilizaran el TC6M concomitantemente a la hipoxia, pero a pesar de la falta de comparación, podemos suponer que la reducción en la distancia caminada observada puede estar relacionada a la mayor hiperventilación, la cual podría llevar a la fatiga del músculo torácico e hipoxia de tejidos. El aumento de la FC en reposo, que fue similar en ambos grupos, confirma que la hipoxia es un gran estímulo cronotrópico, y que los quimiorreceptores periféricos, cuando son estimulados, pueden modular la FC de reposo en el grupo IC a pesar de los beta-bloqueantes^3-5,15,20,21. Entre tanto, la mayor respuesta cronotrópica es indicativa de mayor sensibilidad de los quimiorreceptores periféricos al ejercicio en el grupo IC durante el ejercicio.

Hipercapnia hiperóxica

Las razones para la reducción discordante de la Ventilación en reposo en ambos grupos C y IC en comparación a otros estudios^22-24 son desconocidas; entre tanto, una posible explicación sería que los quimiorreceptores centrales, a pesar de ser poderosos estimulantes de la Ventilación, son más lentos que los quimiorreceptores periféricos^3,23, sin gran influencia en la sensibilización del primer minuto. Los resultados de nuestro test de ejercicio, como otros conducidos en individuos sanos con hipercapnia en reposo, muestran un componente ventilatorio agudo, probablemente debido al estímulo del quimiorreceptor periférico por el CO₂²⁵ más ejercicio; y un componente lento, específicamente asociado al quimiorreceptor central con gran aumento de la amplitud de Ventilación²⁶. En nuestro estudio, como en otros, el estímulo hipercápnico resultó en un aumento importante y global de la Ventilación, que fue mayor que el observado durante la hipóxia³. Entre tanto, la razón Ventilación/distancia caminada fue mayor en el grupo IC que en el grupo C, lo que sugiere mayor quimiosensibilización central.

La explicación para el inesperado aumento limitado en la FR en el grupo IC durante el ejercicio hipercápnico en comparación al grupo C, que presentó una mayor respuesta que el grupo IC, sugiere que los quimiorreceptores centrales no tuvieron un papel en la respuesta ventilatoria durante el ejercicio en el grupo IC, principalmente cuando es comparada a la respuesta obtenida con O₂14%_. Como en nuestros estudios, otros compararon el efecto del estímulo hipercápnico sobre la FC en individuos sanos y con IC; entre tanto, apenas en reposo, y diferentemente, demostraron un aumento mayor en el grupo IC que en el grupo C²⁴. De forma similar al nuestro, otro estudio demostró un aumento de la FC en hipercapnia, globalmente inferior al que ocurrió en hipoxia, aunque el test haya sido realizado en individuos sanos y en reposo³. Sin descripciones anteriores, la respuesta cronotrópica aguda observada en nuestros resultados en ambos grupos, inmediatamente después del comienzo del ejercicio, fue más alta que el aumento visto en los tests de hipoxia. Algunos factores posiblemente pueden haber influido para tal hecho: a) quimiorreflejo periférico, estimulado por el CO₂; b) inadecuado bloqueo de la quimiosensibilidad periférica por la hipoxia^24,25; c) importante y abrupta activación simpática sin los efectos atenuantes del reflejo vagal de la expansión pulmonar, ya que éste es poco estimulado en el primer minuto de ejercicio; d) retirada abrupta de la actividad parasimpática²⁵.

El aumento atenuado de la FC en el grupo IC durante el ejercicio, cuando es comparado al grupo C, puede estar relacionado al estímulo cronotrópico menos importante de la hipercapnia, asociado con la mayor significancia de la retirada del estímulo vagal parasimpático, junto con el uso de betabloqueantes^24,25. Entre tanto, cuando analizamos la razón FC/distancia caminada, fue mayor en el test de hipercapnia que en el test de aire ambiente en el grupo IC, diferentemente del grupo C, donde la razón fue mayor en el test de aire ambiente. Esos resultados sugieren, para el mismo esfuerzo, una mayor respuesta cronotrópica del ejercicio a la quimioestimulación en el grupo IC, a pesar de los factores atenuantes descritos encima.

Catecolaminas, BNP, aldosterona, óxido nítrico y interleucina-6

El aumento significativo en los niveles de catecolaminas durante el test de aire ambiente y hipercapnia, pero apenas una tendencia a la elevación en el test de hipoxia en el grupo IC, sugiere que los quimiorreceptores centrales y periféricos pueden modular la activación neurohormonal en el grupo IC, aunque con mayor activación simpática con estímulo central. Estudios con animales han sugerido un importante aumento de la catecolamina sérica en reposo, con quimiosensibilización usando hipoxia y hipercapnia²⁷. Entre tanto, en seres humanos en reposo, los resultados son conflictivos, con algunos autores describiendo aumento de la noradrenalina sérica, en cuanto otros describieron modificaciones discretas o no-existentes durante la hipoxia²⁸.

Nuestros datos están de acuerdo con las descripciones en individuos normales, donde hay elevación en los niveles de catecolamina sérica durante el ejercicio con hipoxia, mayor que el aumento observado con la misma carga de ejercicio en normoxia²⁹. La tendencia a la reducción en los niveles de BNP durante el ejercicio en hipoxia y hipercapnia es inesperada en comparación con el aumento en el ejercicio normóxico³⁰ y aumento en los niveles de ANP después de hipoxia en reposo en individuos sanos³¹. Por lo tanto, la estimulación de los quimiorreceptores periféricos y centrales durante ejercicio podría reducir los efectos fisiológicos consecuentes de la secreción de BNP.

Las razones para el aumento de la aldosterona durante el ejercicio hipóxico son desconocidas; entre tanto, ese hecho es compatible con otras enfermedades de base (septicemia, DPOC) o insuficiencia respiratoria hipoxémica³². La disminución en los niveles de NO durante la hipoxia y el aumento en los niveles de NO durante el test hipercápnico en el grupo IC diverge de nuestros resultados en individuos sanos, similar a la literatura, que demostró niveles de NO no afectados durante la hipoxia y O₂ a 20% durante ejercicio moderado³³. No encontramos estudios que analizaran niveles de NO e hipoxia en pacientes con IC que nos ayudasen a justificar los niveles reducidos, pero algunas consideraciones pueden ser hechas: a) la síntesis de NO sugiere estar reducida en las condiciones basales en el grupo IC³⁴; b) O₂ molecular es un sustrato esencial para la síntesis de NO y posiblemente limita la producción de NO en condiciones hipóxicas³³; c) NO es un potente vasodilatador sistémico y pulmonar y su producción reducida ha sido asociada al desarrollo de hipertensión pulmonar y potencialmente, al edema pulmonar de altitud³⁵. No encontramos estudios con hipercapnia y NO en ambos grupos, pero en un modelo animal la hipercapnia cursó con dilatación de microvasos pulmonares y aumento de niveles de NO, como en nuestros resultados en el grupo IC. Esa elevación en los niveles de NO podría estar relacionada a: a) efecto hiperóxico con mayor oferta de O₂molecular³⁴, b) efecto hipercápnico primario con niveles séricos más altos de CO³⁵.

Como descripto anteriormente, observamos en individuos sanos en reposo un aumento en los niveles de IL-6 con estímulo hipóxico agudo^36,37. Como fue visto en nuestros resultados, el grupo IC presentó mayores niveles basales de IL-6³⁸, pero no observamos una respuesta hipóxica en reposo. No encontramos en la literatura otros estudios que analizaran IC y respuesta niveles de IL-6 a la hipoxia, pero ha sido descripto que el uso de betabloqueantes reprime la respuesta de la IL-6 aun en situaciones patológicas³⁹. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que en nuestro estudio, la respuesta de la IL-6 en reposo del grupo IC podría haber sido inhibida por la acción del betabloqueante, aun en la presencia del estímulo hipóxico. La significancia fisiológica de la respuesta de la IL-6 a la hipoxia permanece desconocida, ya que la IL-6 no actúa como mediadora de inflamación o respuesta proteica de fase aguda, pues la IL-1, TNFα y CRP permanecen inalterados. Otras dos posibles acciones han sido sugeridas como un efecto angiogénico más un efecto modulatorio en la producción de eritropoyetina³⁷.

Durante el ejercicio submáximo, ambos grupos presentaban niveles elevados de IL-6, con significancia estadística apenas en el grupo IC. El ejercicio ha sido descripto como un estresor con el aumento de la IL-6, el cual estaba relacionado a la intensidad del esfuerzo y potencialmente justificado por los niveles de lactato, tensión de corte endotelial y lesión muscular, y menos con la producción de catecolaminas^37,38. En nuestro estudio, presumimos que, a pesar de la IL_6 ser reprimida por la acción del betabloqueante en el grupo IC, cuando el estrés del ejercicio fue adicionado a la hipoxia, ese bloqueo fue insuficiente, resultando en un gran aumento en los niveles de IL-6³⁷.

Limitaciones del estudio

El relativamente pequeño tamaño de la muestra podría ser una limitación; entre tanto, una muestra basada en los resultados relevantes que fueron obtenidos en este estudio original con quimiosensibilización durante ejercicio es aceptable. Los tests de función pulmonar no fueron realizados antes de la inclusión de los pacientes, pero ningún paciente presentaba evidencia de enfermedad pulmonar o hábito de fumar en el histórico médico, examen clínico, radiografía de tórax y razón Ventilación/VCO₂ obtenidos durante los tests ergoespirométricos. Los pacientes no tuvieron un período de reposo de 3 minutos en hipoxia o hipercapnia antes del ejercicio; entre tanto, había preocupación acerca de la potencial influencia de esa previa exposición en la evaluación de la sensibilidad al quimiorreceptor en el ejercicio y capacidad de ejercicio.

Los efectos de la hipoxia podrían en parte ser mediados por la respuesta hipertensiva pulmonar; entre tanto, ninguna investigación experimental ya probó tal hecho en IC y la hipoxia era moderada. La inhalación hipóxica y de CO₂ podrían, en teoría, estimular otros receptores; entre tanto, es aceptado que los principales mecanismos ocurrirían a través de la acción en los quimiorreceptores centrales y periféricos. Las presiones inspiratorias de CO₂ y O₂ no fueron determinadas de forma continua, pero el frecuente monitoreo del porcentaje de CO₂ y O₂ inspirados compensa esa falta de información.

Un estímulo atenuado del quimiorreflejo periférico por el CO₂ es posible, basado en la rápida respuesta ventilatoria al CO₂ a despecho del bloqueo de la quimiosensibilidad periférica por la hiperoxia. Entretanto, ese diseño es aceptado en la mayoría de los protocolos para estímulo de los quimiorreceptores centrales.

El grupo control pertenecía a una franja etárea diferente en comparación al grupo IC; entre tanto, los dos grupos eran relativamente jóvenes y no hay informaciones sobre la influencia de la edad en el quimiorreflejo.

Implicaciones clínicas

El conocimiento del aumento de la quimiosensibilidad durante el ejercicio puede tener un papel potencial en el desarrollo de investigaciones sobre intervenciones para reducir esa anormalidad. Además de eso, nuevas estrategias de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos volcados a la modulación del quimiorreflejo podrían, en teoría, beneficiar a más pacientes.

Conclusión

El presente estudio demostró el aumento de los quimiorreceptores periféricos y centrales durante el ejercicio en un grupo de pacientes con IC. La respuesta anormal a la estimulación de los quimiorreceptores en el grupo con IC durante el ejercicio, caracterizada por la exacerbación de aumento de las frecuencias respiratoria y cardíaca, aumento en los niveles de IL-6 y aldosterona, reducción en los niveles de NO y BNP, sugiere que el quimiorreflejo periférico puede modular el estándar de las respuestas ventilatoria, cardíaca, neurohormonal y vasodilatadora en el grupo con IC durante el ejercicio. La respuesta anormal a la estimulación de los quimiorreceptores centrales en el grupo con IC durante el ejercicio que incluye mayor ventilación/distancia caminada, mayor frecuencia cardíaca/distancia caminada, niveles más elevados de catecolaminas y NO sin aumento en los niveles de BNP sugiere que el quimiorreflejo central también podría modular el estándar de las respuestas ventilatoria, cardíaca, neurohormonal y vasodilatadora del grupo con IC durante el ejercicio.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio fue financiado por la FAPESP.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Lídia Zytynski Moura por el Instituto del Corazón del HCFMUSP.

Referencias