FUNDAMENTO: Alguns estudos têm sugerido redução da atividade do clopidogrel sobre a ativação e adesão plaquetárias em pacientes em uso de estatinas. OBJETIVO: Avaliar se a ativação e agregação plaquetárias diminuem com clopidogrel, e se ocorre redução da ação do clopidogrel quando associado à atorvastatina ou à sinvastatina. MÉTODOS: Estudo prospectivo que incluiu 68 pacientes com angina estável em uso prévio de sinvastatina, atorvastatina, ou nenhuma estatina (grupo controle), com indicação prévia eletiva de realização de intervenção coronária percutânea. Foi analisada a ativação plaquetária através do número de plaquetas, níveis de P-selectina e glucoproteína IIb/IIIa (com e sem estímulo de ADP) através de citometria de fluxo. Os resultados foram analisados antes e após a intervenção coronária percutânea e da administração de clopidogrel. RESULTADOS: Observamos redução da atividade plaquetária com uso de clopidogrel. Além disso, não houve diferenças entre as variáveis analisadas que comprovassem redução da atividade do clopidogrel quando associado à estatinas. Observou-se níveis de p-selectina (pré-angioplastia: 14,23±7,52 x 11,45±8,83 x 7,65±7,09; pós angioplastia: 21,49±23,82 x 4,37±2,71 x 4,82±4,47, ρ<0,01) e glicoproteína IIb/IIIa (pré-angioplastia: 98,97±0,43 x 98,79±1,25 x 99,21±0,40; pós angioplastia: 99,37±0,29 x 98,50±1,47 x 98,92±0,88, ρ=0,52), respectivamente nos grupos controle, atorvastatina e sinvastatina. CONCLUSÃO: Concluímos que a ativação plaquetária diminui com a administração de clopidogrel, e que o clopidogrel não tem seu efeito antiplaquetário reduzido na presença de sinvastatina ou atorvastatina.
ARTIGOS ORIGINAIS
CORONARIOPATIA CRÔNICA
IInstituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IIInstituto de Medicina Tropical - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
OBJETIVO: Avaliar se a ativação e agregação plaquetárias diminuem com clopidogrel, e se ocorre redução da ação do clopidogrel quando associado à atorvastatina ou à sinvastatina.
Ambos, clopidogrel e estatinas, são medicamentos de extrema importância no manuseio da doença arterial coronária, contribuindo com a redução de eventos cardiovasculares1–3.
A associação do clopidogrel com o AAS em pacientes com síndrome coronária aguda (SCA) sem supra desnivelamento do segmento ST trouxe grande benefício, reduzindo a taxa de eventos cardiovasculares e a mortalidade em cerca de 20% comparado ao uso isolado do AAS4-6. Além disso, essa mesma combinação de medicamentos em pacientes que são submetidos à ICP também se mostrou capaz de reduzir de maneira mais significativa os índices de reinfarto, mortalidade e de cirurgia de revascularização miocárdica de urgência nos primeiros 30 dias após a ICP, quando comparado aos pacientes que receberam somente AAS4,7.
O clopidogrel possui uma ação tanto direta como indireta nos mecanismos de ativação, agregação e adesão plaquetária. Observa-se menor incidência de trombose em "stent" de artéria coronária e menor taxa de infarto agudo do miocárdio, choque e morte cardiovascular em pacientes com doença aterosclerótica em uso da medicação1-3. É um derivado tienopiridínico inativo, que necessita de metabolização hepática pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) 3A43 para exercer sua função antiplaquetária básica ao inibir de forma seletiva e irreversível a ligação da adenosina 5'-difosfato (ADP) ao receptor plaquetário purinérgico tipo 2 de baixa afinidade8-11. A inibição da agregação plaquetária pelo clopidogrel é irreversível e concentração-dependente12.
Por sua vez, as estatinas têm como função principal reduzir os níveis de colesterol plasmático (em especial, o LDL-colesterol), contribuindo para retardar a progressão e ruptura da placa aterosclerática13. Possuem metabolismo hepático, cujo mecanismo básico de ação consiste na inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, sendo esta a principal enzima responsável pela biossíntese de colesterol14,15. Tanto a sinvastatina como a atorvastatina são extensivamente metabolizadas pelo citocromo p-450 3A4 (CYP3A4). A sinvastatina é uma inibidora competitiva específica da HMG-CoA redutase, enquanto que a atorvastatina destaca-se por causar inibição duradoura da enzima16.
Pacientes com doença arterial coronária que são submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP), freqüentemente estão recebendo de maneira combinada ácido acetil-salicílico (AAS), clopidogrel e estatinas. Porém, tanto o clopidogrel quanto a maioria das estatinas necessitam de ativação hepática através do citocromo p-450, o que pode diminuir a atividade do clopidogrel, limitando sua eficácia e podendo apresentar um significativo impacto clínico17.
Neste estudo avaliamos a interação medicamentosa entre sinvastatina ou atorvastatina e o clopidogrel, e comparamos a um grupo controle, sem uso de estatinas. O objetivo principal do estudo era avaliar se: 1) A ativação e agregação plaquetárias diminuem com a administração do clopidogrel; 2) Ocorre redução da ação do clopidogrel sobre a ativação e agregação plaquetárias, quando associado à atorvastatina ou à sinvastatina.
Dessa forma, avaliamos a ativação e agregação plaquetária de três grupos de pacientes com angina estável submetidos à ICP com colocação de "stent" convencional.
Trata-se de um estudo prospectivo que incluiu pacientes com angina estável em uso prévio de sinvastatina ou atorvastatina, ou nenhuma estatina, e que tiveram indicação prévia, eletiva, de acordo com as rotinas do Serviço de Hemodinâmica, de realização de ICP. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa e todos os pacientes assinaram o consentimento informado antes de serem incluídos no estudo.
Todos os pacientes já faziam uso crônico de AAS (100 a 200 mg/dia). Imediatamente antes da realização da ICP foi administrada uma dose de 300 mg de clopidogrel, seguida de 75 mg/dia. Os pacientes foram divididos da seguinte maneira: pacientes que utilizam atorvastatina (10 a 40 mg/dia); pacientes que utilizam sinvastatina (10 a 40 mg/dia); e, pacientes que não utilizam qualquer tipo de estatina (grupo controle).
Foram incluídos 83 pacientes no total, sendo 8 pacientes do grupo controle, 37 pacientes do grupo atorvastatina e 38 do grupo sinvastatina. Baseado em um erro alpha de 0,01 e utilizando um poder de 0,9 para os desfechos primários, calculamos o número de indivíduos necessários para o estudo em aproximadamente 25 em cada um dos grupos utilizando estatinas, de acordo estudos prévios4,5,7,17 que avaliaram a interação entre estatinas e clopidogrel.
a. Homens e mulheres adultos com idade entre 40 e 80 anos que serão submetidos à ICP com colocação de "stent" convencional.
b. História de angina estável.
c. Pacientes que não recebem qualquer tipo de estatina (grupo controle), ou que fazem uso de atorvastatina (grupo atorvastatina) ou sinvastatina (grupo sinvastatina) por mais de 30 dias.
d. Termo de consentimento assinado.
a. Gravidez.
b. Doença valvar significante.
c. História de angina instável ou infarto agudo do miocárdio na ocasião e nos últimos 3 meses.
d. Anormalidade no eletrocardiograma que indique a possibilidade de SCA (supra ou infra-desnivelamento do segmento ST).
e. História de doença inflamatória crônica ou aguda.
f. História de cânceres.
g. História de doença que curse com hipercoaguabilidade ou coagulopatia.
h. Utilização de "stent" recobertos com drogas.
i. Uso de inibidores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa concomitante.
Após a seleção dos pacientes para o estudo, duas coletas de sangue venoso foram realizadas. Foram colhidos 10 ml de sangue no momento da internação, antes da administração do clopidogrel. Outros 10 ml de sangue, foram coletados 24 horas após a administração do medicamento e a realização da ICP. Todos os pacientes receberam clopidogrel na dose de 300 mg e heparina não-fracionada 5.000 UI via endovenosa, ambos no momento na ICP. As punções foram feitas com os cuidados específicos para não estimular a atividade plaquetária. Com essas coletas, foi analisado o estado de ativação plaquetária pelas medidas do número de plaquetas e níveis de P-selectina e GP IIb/IIIa (com e sem estímulo com ADP) através da citometria de fluxo
Medidas da expressão do CD41 (complexo aIIb b3) e do CD62P (GMP-140) em plaquetas foram realizadas por citometria de fluxo. O CD41 é o anticorpo monoclonal que reage com a glicoproteína IIb complexada à glicoproteína IIIa. Imediatamente após a coleta, amostras de sangue total foram diluídas e incubadas com concentrações saturantes de anticorpo monoclonal (mAb) CD41 anti-humano conjugado com isotiocinato de fluoresceína (FITC) e CD62P mAb anti-humano conjugado com ficoeritrina (PE). O CD41 mAb anti-humano é produzido a partir do clone P2, Immunotech (hibridoma SP2/0-Ag.14 de mieloma X Balb/C de células do baço) e reage com as subunidades aIIb e b3 em um complexo inibidor da agregação plaquetária induzida por ADP, trombina e colágeno. O CD62P mAb anti-humano é produzido a partir do clone CLB-thromb/6, Immunotech (hibridoma SP2/0 x Ag 1.4 x Balb/c x Aj de células de baço) e reconhece a GMP-140 expressa em plaquetas ativadas. Como controle foram utilizadas anti-imunoglobulinas G1 (Immunotech) conjugadas com FITC e com PE para ajuste da ligação não específica do anticorpo. Para avaliação da reatividade plaquetária, alíquotas de sangue total foram incubadas a temperatura ambiente por 15 min com 1 mmol/l de ADP. A incubação com os anticorpos foi realizada por 20 minutos a 4°C e as amostras foram analisadas pelo citômetro de fluxo Coulter Eletronics. A fluorescência da fluoresceína foi detectada utilizando um filtro de 530/30 mm e a da ficoeritrina foi detectada com um filtro de 585/42 mm.
A análise descritiva da população em estudo inclui valores referentes à mediana e seus respectivos desvios padrões para cada variável clínica analisada. A comparação entre as variáveis basais categóricas foi realizada por teste c2, e variáveis contínuas por teste
Para avaliar o padrão das amostras comparadas foi utilizado o Teste de Kolmogorov-Smirnov. A análise estatística das variáveis que expressam número de plaquetas, P-selectina e GP IIb/IIIa foi calculada através de Teste dos sinais de Wilcoxon quando realizadas comparações dentre o mesmo grupo selecionado em momentos pré e pós-ICP. Em comparações entre grupos distintos no momento pré ou pós-ICP, foi aplicado o Teste de Kruskal-Wallis, e quando observada diferença estatística, utilizou-se o Teste de Dunn para discriminar as diferenças. Para todos os cálculos, foram considerados valores estatisticamente significativos quando
Valores do número de plaquetas, níveis de P-selectina e GP IIb/IIIa (sem e com ADP).
Devido à pequena amostragem de pacientes, não foi possível analisar os desfechos clínicos, embora o objetivo inicial deste estudo seja mais mecanístico do que análise clínica. Além disso, analisamos a relação da associação de clopidogrel apenas com sinvastatina e atorvastatina, não devendo-se inferir que não haja efeito de inibição da ação do clopidogrel com outros tipos de estatinas.
As características clínicas da população estudada encontram-se na
A
A comparação dos resultados dos parâmetros P-selectina e GP IIb/IIIa antes e após ICP pode ser visualizada na
Com o intuito de avaliar o potencial de ativação das plaquetas tanto após as coletas de sangue e sua manipulação, amostras de plaquetas foram estimuladas com ADP em experimentos adicionais. Utilizando-se como exemplo o grupo de pacientes em uso de atorvastatina, descrevemos na
Em nosso estudo, observamos que pacientes que fizeram uso tanto de sinvastatina como de atorvastatina, ao serem introduzidos clopidogrel não tiveram seu efeito antiplaquetário alterado pelo uso da medicação. Isto é, não houve interferências entre essas duas estatinas e a inibição plaquetária. Observou-se redução significativa no nível de P-selectina plaquetária nos grupos atorvastina e sinvastatina após a realização de ICP e administração de clopidogrel, o que mostra a efetividade da droga mesmo em pacientes em uso de estatinas. O grupo controle apresentou aumento no nível de P-selectina após ICP, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes e ao elevado desvio padrão observado na segunda coleta desse grupo. Diferente de outros estudos, o nosso avaliou a função plaquetária por meio de dois marcadores plaquetários concomitantemente (GP IIb/IIIa e P-selectina).
Outros estudos analisaram a real existência de interação farmacológica do clopidogrel com as estatinas, principalmente aquelas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, como a sinvastatina e atorvastatina4,7,18-22.
Lau e cols.4 analisaram pacientes que foram submetidos à ICP e avaliaram a agregação plaquetária 24 horas e 6 a 8 dias após a administração do clopidogrel. Observaram diminuição da ação antiplaquetária do clopidrogrel quando administrado com atorvastatina de uma maneira dose dependente, em comparação com a pravastatina, uma estatina hidrofílica, não metabolizada pelo CYP3A4. Uma das explicações para esses resultados pode ser pelo fato de os autores terem medido a agregação plaquetária por meio de análise à beira do leito, obtendo indiretamente a agregação plaquetária enquanto outros estudos utilizaram técnicas de agregação por transmissão ótica, citometria de fluxo ou combinações de ensaios que medem a agregação plaquetária4.
O estudo prospectivo INTERACTION ("
Trenk e cols.18 realizaram análise retrospectiva envolvendo o estudo EXCELSIOR ("
Nós tivemos interesse em estudar a sinvastatina e atorvastatina por serem largamente utilizadas na prática médica no país e por ambas serem metabolizadas pelo CYP3A4, sendo a sinvastatina inibidora competitiva específica da HMG-CoA redutase, enquanto que a atorvastatina destaca-se por causar inibição duradoura da enzima16.
Especula-se que as estatinas possuam efeitos pleiotrópicos25-27 interessantes no manuseio de pacientes coronariopatas além da redução dos níveis de colesterol. Dois desses supostos efeitos ainda em estudo incluem: 1) um papel anti-inflamatório, que resulta em estabilização da placa aterosclerótica e redução de mediadores inflamatórios (citocinas e moléculas de adesão solúveis); e 2) diminuição da atividade plaquetária25-27. Recentemente efeitos anti-trombóticos e anti-plaquetários referentes ao uso de estatinas têm sido relatados, mostrando inibição da ativação plaquetária em pacientes com hipercolesterolemia após uma a quatro semanas de tratamento. No entanto, isso ainda está em via inicial de estudos, e é provavelmente associado à ligação entre plaquetas e LDL-oxidado28.
Interessantemente os achados desse estudo definem claramente que estas estatinas não afetaram os marcadores de ativação e agregação plaquetários na administração de clopidogrel. Especificamente não foram observadas mudanças significativas na expressão da GP IIb/IIIa, após o estímulo com ADP, antes (sem clopidrogrel) ou após a ICP (com clopidrogrel), sugerindo que esses dois estímulos (químico com o ADP e mecânico com a ICP) não agem na expressão de GPIIb/IIIa plaquetária.
Nossos achados reforçam a importância do uso concomitante de estatinas e clopidogrel em pacientes que serão submetidos à ICP eletiva pelas vantagens que cada um desses fármacos apresenta neste cenário. Recentemente, a importância do uso de estatinas nos pacientes que vão para a ICP ficou bem demosntrada no estudo ARMIDIA-ACS ("
Baseado nos resultados deste estudo, podemos concluir que a ativação plaquetária de fato diminui com a administração do clopidogrel. Além disso, observamos que o clopidogrel não tem seu efeito antiplaquetário reduzido na presença de estatinas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, como a sinvastatina e a atorvastatina.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Este artigo é parte de tese de iniciação científica de Leila Fernandes Araújo pelo Instituto do Coração (INCOR) - HCFMUSP.
Alexandre de Matos Soeiro Rua Maranhão, 680/81 - Bairro Santa Paula - 09530-440 - São Caetano do Sul, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/07/09; revisado recebido em 20/02/10; aceito em 24/02/10.
FUNDAMENTO: Algunos estudios han sugerido reducción de la actividad del clopidogrel sobre la activación y adhesión plaquetarias en pacientes en uso de estatinas. OBJETIVO: Evaluar si la activación y agregación plaquetarias disminuyen con clopidogrel, y si ocurre reducción de la acción del clopidogrel cuando está asociado a la atorvastatina o a la sinvastatina. MÉTODOS: Estudio prospectivo que incluyó 68 pacientes con angina estable en uso previo de sinvastatina, atorvastatina, o ninguna estatina (grupo control), con indicación previa electiva de realización de intervención coronaria percutánea. Fue analizada la activación plaquetaria a través del número de plaquetas, niveles de P-selectina y glucoproteína IIb/IIIa (con y sin estímulo de ADP) a través de citometría de flujo. Los resultados fueron analizados antes y después de la intervención coronaria percutánea y de la administración de clopidogrel. RESULTADOS: Observamos reducción de la actividad plaquetaria con uso de clopidogrel. Además de eso, no hubo diferencias entre las variables analizadas que comprobasen reducción de la actividad del clopidogrel cuando está asociado a las estatinas. Se observaron niveles de p-selectina (pre-angioplastia: 14,23±7,52 x 11,45±8,83 x 7,65±7,09; post angioplastia: 21,49±23,82 x 4,37±2,71 x 4,82±4,47, ρ<0,01) y glicoproteína IIb/IIIa (pre-angioplastia: 98,97±0,43 x 98,79±1,25 x 99,21±0,40; post angioplastia: 99,37±0,29 x 98,50±1,47 x 98,92±0,88, ρ=0,52), respectivamente en los grupos control, atorvastatina y sinvastatina. CONCLUSIÓN: Concluimos que la activación plaquetaria disminuye con la administración de clopidogrel, y que el clopidogrel no tiene su efecto antiplaquetario reducido en la presencia de sinvastatina o atorvastatina.
IInstituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IIInstituto de Medicina Tropical - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Ambos, clopidogrel y estatinas, son medicamentos de extrema importancia en el manejo de la enfermedad arterial coronaria, contribuyendo a la reducción de eventos cardiovasculares1-3.
La asociación del clopidogrel con el AAS en pacientes con síndrome coronaria aguda (SCA) sin supra desnivel del segmento ST trajo gran beneficio, reduciendo la tasa de eventos cardiovasculares y la mortalidad en cerca de 20% si comparado al uso aislado del AAS4-6. Además de eso, esa misma combinación de medicamentos en pacientes que son sometidos a la ICP también se mostró capaz de reducir de manera más significativa los índices de reinfarto, mortalidad y de cirugía de revascularización miocárdica de urgencia en los primeros 30 días después de la ICP, cuando es comparado a los pacientes que recibieron solamente AAS4,7.
El clopidogrel posee una acción tanto directa como indirecta en los mecanismos de activación, agregación y adhesión plaquetaria. Se observa menor incidencia de trombosis en "stent" de arteria coronaria y menor tasa de infarto agudo del miocardio, shock y muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad aterosclerótica en uso de la medicación1-3. Es un derivado tienopiridínico inactivo, que necesita metabolización hepática por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) 3A43 para ejercer su función antiplaquetaria básica al inhibir de forma selectiva e irreversible la unión de la adenosina 5´-difosfato (ADP) al receptor plaquetario purinérgico tipo 2 de baja afinidad8-11. La inhibición de la agregación plaquetaria por el clopidogrel es irreversible y concentración-dependiente12.
A su vez, las estatinas tienen como función principal reducir los niveles de colesterol plasmático (en especial, el LDL-colesterol), contribuyendo a retardar la progresión y ruptura de la placa aterosclerótica13. Poseen metabolismo hepático, cuyo mecanismo básico de acción consiste en la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, siendo esta la principal enzima responsable por la biosíntesis de colesterol14,15. Tanto la sinvastatina como la atorvastatina son extensivamente metabolizadas por el citocromo p-450 3A4 (CYP3A4). La sinvastatina es una inhibidora competitiva específica de la HMG-CoA reductasa, mientras que la atorvastatina se destaca por causar inhibición duradera de la enzima16.
Pacientes con enfermedad arterial coronaria que son sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), frecuentemente reciben de manera combinada ácido acetil-salicílico (AAS), clopidogrel y estatinas. Sin embargo, tanto el clopidogrel como la mayoría de las estatinas necesitan activación hepática a través del citocromo p-450, lo que puede disminuir la actividad del clopidogrel, limitando su eficacia y pudiendo presentar un significativo impacto clínico17.
En este estudio evaluamos la interacción medicamentosa entre sinvastatina o atorvastatina y el clopidogrel, y comparamos a un grupo control, sin uso de estatinas. El objetivo principal del estudio era evaluar si: 1) La activación y agregación plaquetarias disminuyen con la administración del clopidogrel; 2) Ocurre reducción de la acción del clopidogrel sobre la activación y agregación plaquetarias, cuando está asociado a la atorvastatina o a la sinvastatina.
De esa forma, evaluamos la activación y agregación plaquetaria de tres grupos de pacientes con angina estable sometidos a la ICP con colocación de "stent" convencional.
Se trata de un estudio prospectivo que incluyó pacientes con angina estable en uso previo de sinvastatina o atorvastatina, o ninguna estatina, y que tuvieron indicación previa, electiva, de acuerdo con las rutinas del Servicio de Hemodinámica, de realización de ICP. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de ser incluidos en el estudio.
Todos los pacientes ya hacían uso crónico de AAS (100 a 200 mg/día). Inmediatamente antes de la realización de la ICP fue administrada una dosis de 300 mg de clopidogrel, seguida de 75 mg/día. Los pacientes fueron divididos de la siguiente manera: pacientes que utilizan atorvastatina (10 a 40 mg/día); pacientes que utilizan sinvastatina (10 a 40 mg/día); y, pacientes que no utilizan ningún tipo de estatina (grupo control).
Fueron incluidos 83 pacientes en total, siendo 8 pacientes del grupo control, 37 pacientes del grupo atorvastatina y 38 del grupo sinvastatina. Basado en un error alpha de 0,01 y utilizando un poder de 0,9 para los desenlaces primarios, calculamos el número de individuos necesarios para el estudio en aproximadamente 25 en cada uno de los grupos utilizando estatinas, de acuerdo a estudios previos4,5,7,17 que evaluaron la interacción entre estatinas y clopidogrel.
a. Hombres y mujeres adultos con edad entre 40 y 80 anos que serán sometidos a la ICP con colocación de "stent" convencional.
b. Historia de angina estable.
c. Pacientes que no reciben ningún tipo de estatina (grupo control), o que hacen uso de atorvastatina (grupo atorvastatina) o sinvastatina (grupo sinvastatina) por más de 30 días.
d. Término de consentimiento firmado.
a. Gravidez.
b. Enfermedad valvar significativa.
c. Historia de angina inestable o infarto agudo del miocardio en la ocasión y en los últimos 3 meses.
d. Anormalidad en el electrocardiograma que indique la posibilidad de SCA (supra o infra-desnivel del segmento ST).
e. Historia de enfermedad inflamatoria crónica o aguda.
f. Historia de cánceres.
g. Historia de enfermedad que curse con hipercoaguabilidad o coagulopatía.
h. Utilización de "stent" recubiertos con drogas.
i. Uso de inhibidores de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa concomitante.
Después de la selección de los pacientes para el estudio, dos colectas de sangre venosa fueron realizadas. Fueron colectados 10 ml de sangre en el momento de la internación, antes de la administración del clopidogrel. Otros 10 ml de sangre, fueron colectados 24 horas después de la administración del medicamento y la realización de la ICP. Todos los pacientes recibieron clopidogrel en la dosis de 300 mg y heparina no fraccionada 5.000 UI vía endovenosa, ambos en el momento de la ICP. Las punciones fueron hechas con los cuidados específicos para no estimular la actividad plaquetaria. Con esas colectas, fue analizado el estado de activación plaquetaria por la medida del número de plaquetas y niveles de P-selectina y GP IIb/IIIa (con y sin estímulo con ADP) a través de la citometría de flujo. Los resultados fueron analizados antes y después de la ICP y la administración de clopidogrel.
Medidas de la expresión del CD41 (complexo aIIb b3) y del CD62P (GMP-140) en plaquetas fueron realizadas por citometría de flujo. EL CD41 es el anticuerpo monoclonal que reacciona con la glicoproteína IIb conjugada a la glicoproteína IIIa. Inmediatamente después de la coleta, muestras de sangre total fueron diluidas e incubadas con concentraciones saturantes de anticuerpo monoclonal (mAb) CD41 anti-humano conjugado con isotiocinato de fluoresceína (FITC) y CD62P mAb anti-humano conjugado con ficoeritrina (PE). El CD41 mAb anti-humano es producido a partir del clon P2, Immunotech (hibridoma SP2/0-Ag.14 de mieloma X Balb/C de células del bazo) y reacciona con las subunidades aIIb y b3 en un complejo inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP, trombina y colágeno. El CD62P mAb anti-humano es producido a partir del clon CLB-thromb/6, Immunotech (hibridoma SP2/0 x Ag 1.4 x Balb/c x Aj de células de bazo) y reconoce la GMP-140 expresada en plaquetas activadas. Como control fueron utilizadas antiinmunoglobulinas G1 (Immunotech) conjugadas con FITC y con PE para ajuste de la unión no específica del anticuerpo. Para evaluación de la reactividad plaquetaria, alícuotas de sangre total fueron incubadas a temperatura ambiente por 15 min con 1 mmol/l de ADP. La incubación con los anticuerpos fue realizada por 20 minutos a 4°C y las muestras fueron analizadas por el citómetro de flujo Coulter Eletronics. La fluorescencia de la fluoresceína fue detectada utilizando un filtro de 530/30 mm y la de la ficoeritrina fue detectada con un filtro de 585/42 mm.
El análisis descriptivo de la población en estudio incluye valores referentes a la mediana y sus respectivos desvíos estándar para cada variable clínica analizada. La comparación entre las variables basales categóricas fue realizada por test χ2, y variables continuas por test
Para evaluar el estándar de las muestras comparadas fue utilizado el Test de Kolmogorov-Smirnov. El análisis estadístico de las variables que expresan número de plaquetas, P-selectina y GP IIb/IIIa fue calculado a través de Test de los signos de Wilcoxon cuando fueron realizadas comparaciones entre el mismo grupo seleccionado en momentos pre y post-ICP. En comparaciones entre grupos distintos en el momento pre o post-ICP, fue aplicado el Test de Kruskal-Wallis, y cuando fue observada diferencia estadística, se utilizó el Test de Dunn para discriminar las diferencias. Para todos los cálculos, fueron considerados valores estadísticamente significativos cuando p<0,05. El análisis fue realizado usando el
Clínicas: edad, sexo, factores de riesgo para aterosclerosis (historia familiar, hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo), y uso de otros medicamentos que puedan interferir con el metabolismo hepático del clopidogrel (diltiazem, dexametasona y fenitoína).
De laboratorio: número de plaquetas (plaquetas/mm3 [normal entre 150.000 y 500.000 plaquetas/mm3], niveles de P-selectina y GP IIb/IIIa ( sin y con ADP).
Valores del número de plaquetas, niveles de P-selectina y GP IIb/IIIa (sin y con ADP).
Debido a la pequeña muestra de pacientes, no fue posible analizar los desenlaces clínicos, aunque el objetivo inicial de este estudio sea más mecanístico que de análisis clínico. Además de eso, analizamos la relación de la asociación de clopidogrel apenas con sinvastatina y atorvastatina, no debiéndose inferir que no haya efecto de inhibición de la acción del clopidogrel con otros tipos de estatinas.
Las características clínicas de la población estudiada se encuentran en la
La
La comparación de los resultados de los parámetros P-selectina y GP IIb/IIIa antes y después de ICP puede ser visualizada en la
Con el propósito de evaluar el potencial de activación de las plaquetas tanto después de las colectas de sangre y su manipulación, muestras de plaquetas fueron estimuladas con ADP en experimentos adicionales. Utilizándose como ejemplo el grupo de pacientes en uso de atorvastatina, describimos en la
En nuestro estudio, observamos que pacientes que hicieron uso tanto de sinvastatina como de atorvastatina, al ser introducido clopidogrel no tuvieron su efecto antiplaquetario alterado por el uso de la medicación. O sea, no hubo interferencias entre esas dos estatinas y la inhibición plaquetaria. Se observó reducción significativa en el nivel de P-selectina plaquetaria en los grupos atorvastina y sinvastatina después de la realización de ICP y administración de clopidogrel, lo que muestra la efectividad de la droga aun en pacientes en uso de estatinas. El grupo control presentó aumento en el nivel de P-selectina después de ICP, probablemente debido al pequeño número de pacientes y al elevado desvío estándar observado en la segunda colecta de ese grupo. A diferencia de otros estudios, el nuestro evaluó la función plaquetaria por medio de dos marcadores plaquetarios concomitantemente (GP IIb/IIIa y P-selectina).
Otros estudios analizaron la real existencia de interacción farmacológica del clopidogrel con las estatinas, principalmente aquellas metabolizadas por el citocromo P450 (CYP) 3A4, como la sinvastatina y atorvastatina4,7,18-22.
Lau et al4 analizaron pacientes que fueron sometidos a la ICP y evaluaron la agregación plaquetaria 24 horas y 6 a 8 días después de la administración del clopidogrel. Observaron disminución de la acción antiplaquetaria del clopidrogrel cuando es administrado con atorvastatina de una manera dosis dependiente, en comparación con la pravastatina, una estatina hidrofílica, no metabolizada por el CYP3A4. Una de las explicaciones para esos resultados puede ser el hecho de que los autores hayan medido la agregación plaquetaria por medio de análisis al lado de la cama, obteniendo indirectamente la agregación plaquetaria mientras que otros estudios utilizaron técnicas de agregación por transmisión óptica, citometría de flujo o combinaciones de ensayos que miden la agregación plaquetaria4.
El estudio prospectivo INTERACTION ("The Interaction of Atorvastatin and Clopidogrel Study") estudió pacientes que hacían uso de atorvastatina, de ninguna estatina o de otras estatinas, sometidos a la colocación de "stent" coronario7. Esos pacientes recibieron una dosis de ataque de 300 mg de clopidogrel inmediatamente antes de la ICP. No fueron observadas diferencias en la inhibición plaquetaria 4 y 24 horas después de la administración de clopidrogrel, independiente del uso de diferentes estatinas, por técnicas de agregación ya bien definidas como la citometría de flujo y agregación por transmisión óptica7.
Trenk et al18 realizaron análisis retrospectivo envolviendo el estudio EXCELSIOR ("Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement"). Fueron evaluados pacientes con enfermedad coronaria sintomática sometidos a la ICP electiva y compararon estatinas metabolizadas por el CYP3A4 con un grupo que no utilizaba estatina. Fueron analizados los efectos antiplaquetarios de la administración de la dosis de ataque de 600 mg de clopidogrel en esos pacientes. No fueron observadas reducciones en la acción antiplaquetaria del clopidogrel cuando está asociado con sinvastatina o atorvastatina, tampoco no fueron observadas diferencias en los desenlaces clínicos de los pacientes después de ICP18. Subanálisis de otros estudios como PROVE-IT TIMI 22 y CHARISMA-Trial tampoco mostraron diferencias en eventos clínicos en pacientes que utilizaron diferentes tipos de estatinas (atorvastatina, pravastatina, lovastatina y sinvastatina)23,24.
Nosotros tuvimos interés en estudiar la sinvastatina y atorvastatina por ser ampliamente utilizadas en la práctica médica en el país y por que ambas son metabolizadas por el CYP3A4, siendo la sinvastatina inhibidora competitiva específica de la HMG-CoA reductasa, mientras que la atorvastatina se destaca por causar inhibición duradera de la enzima16.
Se especula que las estatinas posean efectos pleiotrópicos25-27 interesantes en el manejo de pacientes coronarios además de la reducción de los niveles de colesterol. Dos de esos supuestos efectos aun en estudio incluyen: 1) un papel antiinflamatorio, que resulta en estabilización de la placa aterosclerótica y reducción de mediadores inflamatorios (citocinas y moléculas de adhesión solubles); y 2) disminución de la actividad plaquetaria25-27. Recientemente efectos antitrombóticos y antiplaquetarios referentes al uso de estatinas han sido relatados, mostrando inhibición de la activación plaquetaria en pacientes con hipercolesterolemia después de una a cuatro semanas de tratamiento. Mientras tanto, eso aun está en vía inicial de estudios, y es probablemente asociado a la ligación entre plaquetas y LDL-oxidado28.
Es interesante el hecho de que que los hallazgos de este estudio definen claramente que estas estatinas no afectaran los marcadores de activación y agregación plaquetarios en la administración de clopidogrel. Específicamente no fueron observados cambios significativos en la expresión de la GP IIb/IIIa, después del estímulo con ADP, antes (sin clopidrogrel) o después de la ICP (con clopidrogrel), sugiriendo que esos dos estímulos (químico con el ADP y mecánico con la ICP) no actúan en la expresión de GPIIb/IIIa plaquetaria.
Nuestros hallazgos refuerzan la importancia del uso concomitante de estatinas y clopidogrel en pacientes que serán sometidos a la ICP electiva por las ventajas que cada uno de esos fármacos presenta en este escenario. Recientemente, la importancia del uso de estatinas en los pacientes que van a la ICP quedó bien demostrada en el estudio ARMIDIA-ACS ("Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention") en que el pretratamiento con altas dosis de atorvastina lleva a desenlaces clínicos favorables en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo29.
Basándonos en los resultados de este estudio, podemos concluir que la activación plaquetaria de hecho disminuye con la administración del clopidogrel. Además de eso, observamos que el clopidogrel no tiene su efecto antiplaquetario reducido en la presencia de estatinas metabolizadas por el citocromo P450 (CYP) 3A4, como la sinvastatina y la atorvastatina.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado por la FAPESP.
Este artículo es parte de tesis de iniciación científica de Leila Fernandes Araújo por el Instituto del Corazón (INCOR) - HCFMUSP.
BACKGROUND: Some studies have suggested reduced activity of clopidogrel on platelet activation and adherence in patients using statins. OBJECTIVE: To assess whether platelet activation and aggregation decrease with clopidogrel, and whether there is a reduction of the action of clopidogrel when associated with atorvastatin or simvastatin. METHODS: This prospective study included 68 patients with stable angina with previous use of simvastatin, atorvastatin, or no statin (control group), with previous elective indication of percutaneous coronary intervention (PCI). Platelet activation was analyzed by means of platelet count, levels of P-selectin and glycoprotein IIb/IIIa (with and without ADP stimulation) by flow cytometry. The findings were analyzed before and after percutaneous coronary intervention and the administration of clopidogrel. RESULTS: We observed reduction in platelet activity with use of clopidogrel. Furthermore, no differences were found between the variables analyzed to prove reduced activity of clopidogrel when combined with statins. We observed levels of p-selectin (pre-angioplasty: 14.23 ± 7.52 x 8.83 x 11.45 ± 7.65 ± 7.09; after angioplasty: 21.49 ± 23.82 x 4 37 ± 2.71 x 4.82 ± 4.47, ρ < 0.01) and glycoprotein IIb/IIIa (pre-angioplasty: 98.97 ± 0.43 ± 1.25 x 98.79 x 99.21 ± 0.40 after angioplasty: 99.37 ± 0.29 ± 1.47 x 98.50 x 98.92 ± 0.88, ρ = 0.52), respectively, in the control, atorvastatin and simvastatin groups. CONCLUSION: We concluded that platelet activation decreases with administration of clopidogrel, and clopidogrel has no antiplatelet effect reduced in the presence of simvastatin or atorvastatin.
IInstituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IIInstituto de Medicina Tropical - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
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Clopidogrel and statins are of utmost importance in the management of coronary artery diseases, contributing to reducing cardiovascular events1-3.
The combination of clopidogrel with ASA in patients with acute coronary syndrome (ACS) without ST-segment elevation has brought great benefit, reducing the rate of cardiovascular events and mortality by 20% compared to the isolated use of ASA4-6. Moreover, this same drug combination in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) was also able to reduce more significantly the rates of reinfarction, mortality and urgent coronary artery bypass grafting in the first 30 days after the PCI when compared to patients who received only ASA4,7.
Clopidogrel has a direct and indirect action on the mechanisms of platelet activation, aggregation and adhesion. The study revealed lower incidence of thrombosis in coronary artery stent and lower rate of acute myocardial infarction, cardiovascular shock and death in patients with atherosclerotic disease using the drug1-3. It is an inactive thienopyridine derivative that requires hepatic metabolism by the cytochrome P450 enzyme system (CYP) 3A43 to perform its basic antiplatelet function by inhibiting, selectively and irreversibly, the binding of adenosine 5'-diphosphate (ADP) to the low-affinity type-2 purinergic platelet receptor8-11. Inhibition of platelet aggregation by clopidogrel is irreversible and concentration-dependent12.
In turn, the main function of statins is to reduce plasma cholesterol levels (especially LDL-cholesterol), helping to slow down the progression and rupture of atherosclerotic plaque13. These have liver metabolism, whose basic mechanism of action consists of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, which is the main enzyme responsible for cholesterol biosynthesis14,15. Both simvastatin and atorvastatin are extensively metabolized by cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4). Simvastatin is a specific competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, while atorvastatin stands out for causing a lasting inhibition of the enzyme16.
Patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) are often receiving combined acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel and statins. However, both clopidogrel and most statins require hepatic activation through the cytochrome P-450, which may decrease the activity of clopidogrel, limiting its effectiveness and presenting a significant clinical impact17.
This study evaluated the drug interaction between simvastatin or atorvastatin and clopidogrel, compared to a control group without statin use. The main purpose of the study was to assess whether: 1) platelet activation and aggregation decreased with administration of clopidogrel, 2) there is a reduction of clopidogrel action on platelet activation and aggregation, when combined with atorvastatin or simvastatin.
Thus, we evaluated platelet activation and aggregation of three groups of patients with stable angina undergoing PCI with conventional stenting.
This is a prospective study that included patients with stable angina with previous use of simvastatin or atorvastatin, or no statin, who had previous elective indication, according to the routines of the Hemodynamics Laboratory, of percutaneous coronary intervention. The study protocol was approved by the Ethics and Research Committee and all patients signed an informed consent before being enrolled.
All patients have been using ASA (100-200 mg/day). Immediately before the ICP, patients received 300 mg of clopidogrel followed by 75 mg/day. Patients were divided as follows: patients using atorvastatin (10-40 mg/day); patients using simvastatin (10-40 mg/day); and patients not using any type of statin (control group).
We included 83 patients, of which eight patients were included in the control group, 37 patients in the atorvastatin group and 38 in the simvastatin group. Based on an alpha error of 0.01 and using a power of 0.9 for primary outcomes, we calculated the number of individuals required for the study at approximately 25 in each group using statins, according to previous studies4,5,7,17 that evaluated the interaction between statins and clopidogrel.
a. Adult men and women aged between 40 and 80 who will undergo PCI with conventional stenting.
b. History of stable angina.
c. Patients who did not receive any statin (control group), or those using atorvastatin (atorvastatin group) or simvastatin (simvastatin group) for more than 30 days.
d. Consent form signed.
a. Pregnancy.
b. Significant valvular disease.
c. History of unstable angina or myocardial infarction at the time and in the last three months.
d. Abnormality on electrocardiogram indicating the possibility of ACS (ST-segment depression or elevation).
e. History of acute or chronic inflammatory disease.
f. History of cancers.
g. History of disease involving hypercoagulability or coagulopathy.
h. Use of drug-coated coronary stents.
i. Concomitant use of glycoprotein inhibitors (GP) IIb/IIIa.
After the selection of patients for the study, two venous blood samples were taken. We collected 10 ml of blood at admission, before administration of clopidogrel. Other 10 ml of blood were collected 24 hours after drug administration and PCI. All patients received clopidogrel at a dose of 300 mg and unfractionated heparin 5,000 IU intravenously, both upon the PCI. Punctures were made with special care not to stimulate platelet activity. With these samples, we analyzed the state of platelet activation by measuring the number of platelets and levels of P-selectin and GP IIb/IIIa (with and without ADP stimulation) by flow cytometry. The findings were analyzed before and after PCI and administration of clopidogrel.
Measurements of CD41 expression (aIIb b3 complex) and CD62P (GMP-140) in platelets were performed by flow cytometry. The CD41 is a monoclonal antibody that reacts with complexed IIb glycoprotein and IIIa glycoprotein. Immediately after collection, whole blood samples were diluted and incubated with saturating concentrations of anti-human CD41 monoclonal antibody (mAb) combined with fluorescein isothiocyanates (FITC) and anti-human CD62P mAb combined with phycoerythrin (PE). The anti-human CD41 mAb is produced from the clone P2, Immunotech (hybridoma SP2/0-Ag.14 myeloma X Balb/C spleen cells) and reacts with the subunits aIIb e b3 in an inhibiting complex of platelet aggregation induced by ADP, thrombin and collagen. The anti-human CD62P mAb is produced from the clone CLB-Thromb/6, Immunotech (hybridoma SP2/0 Ag x 1.4 x Balb/cx Aj spleen cells) and recognizes the GMP-140 expressed in activated platelets. Anti-immunoglobulins G1 (Immunotech) were used as control and combined with FITC and PE to adjust the nonspecific binding of the antibody. To assess platelet reactivity, whole blood aliquots were incubated at room temperature for 15 min with 1 mmol/L of ADP. Incubation with antibodies was performed for 20 minutes at 4°C and the samples were analyzed by the flow cytometer Coulter Electronics. The fluorescence of fluorescein was detected using a 530/30 mm filter, and the phycoerythrin fluorescence was detected with a 585/42 mm filter.
The descriptive analysis of the study population includes median and standard deviation values for each clinical variable analyzed. The comparison between baseline categorical variables was performed by c2 test and continuous variables by Student t test.
To evaluate the patterns of the samples compared, we used the Kolmogorov-Smirnov test. The statistical analysis of the variables expressing platelets, P-selectin and GP IIb/IIIa was calculated by testing Wilcoxon signals through comparisons among the same group selected before and after the PCI. In comparisons between different groups before or after PCI, Kruskal-Wallis test was applied, and when a statistical difference was observed, we used the Dunn test to discriminate differences. For all calculations, p <0.05 values were considered statistically significant. The analysis was performed using the software SPSS V. 10.0.
Clinical variables: age, sex, risk factors for atherosclerosis (family history, hypercholesterolemia, hypertension, smoking), and use of other drugs that may interfere with the hepatic metabolism of clopidogrel (diltiazem, dexamethasone, phenytoin).
Laboratory variables: platelet count (platelets/mm3 [normal between 150,000 and 500,000 platelets/mm3], P-selectin and GP IIb/IIIa levels (with and without ADP).
Values of platelet count, P-selectin and GP IIb/IIIa levels (with and without ADP).
Due to the small sample of patients, it was not possible to analyze the clinical outcomes, although the preliminary purpose of this study is more mechanistic than clinical analysis. In addition, we analyzed the relationship of the association of clopidogrel only with simvastatin and atorvastatin. It should not be inferred that there is no inhibiting effect of the action of clopidogrel with other statins.
The clinical characteristics of the study population are shown in
Aiming to evaluate the potential of platelet activation after blood collection and in its manipulation, platelet samples were stimulated with ADP in additional experiments. Using as an example the group of patients using atorvastatin, we describe in
In our study, we found that patients who used both simvastatin and atorvastatin, had no antiplatelet effect changed for using clopidogrel. That is, no interference was found between these two statins and platelet inhibition. We observed a significant reduction in the level of platelet P-selectin in simvastatin and atorvastina groups after percutaneous coronary intervention and administration of clopidogrel, which shows the effectiveness of the drug even in patients using statins. The control group showed an increase in the level of P-selectin after PCI, probably due to the small number of patients and the high standard deviation observed in the second collection of this group. Unlike other studies, our study assessed platelet function by means of two platelet markers concurrently (GP IIb/IIIa and P-selectin).
Other studies analyzed the actual existence of pharmacological interaction of clopidogrel with statins, especially those metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4, such as simvastatin and atorvastatin4,7,18-22.
Lau et al4 analyzed patients who underwent PCI and evaluated platelet aggregation 24 hours and six to eight days after administration of clopidogrel. The study revealed a decrease in the antiplatelet action of clopidrogrel when administered with atorvastatin in a dose dependent manner, compared with pravastatin, a hydrophilic statin not metabolized by CYP3A4. One of the explanations for these results may be because the authors have measured platelet aggregation by analysis at the bedside, indirectly obtaining platelet aggregation, while other studies used aggregation techniques through optical transmission, flow cytometry or combinations of tests that measure platelet aggregation4.
The prospective study INTERACTION (The Interaction of Atorvastatin and Clopidogrel Study) studied patients taking atorvastatin, no statin or other statins, undergoing coronary stenting7. These patients received a loading dose of 300 mg of clopidogrel immediately before the PCI. There were no differences in platelet inhibition 4 and 24 hours after administration of clopidrogrel, regardless of using different statins, by aggregation techniques well defined as flow cytometry and aggregation by optical transmission7.
Trenker et al18 performed a retrospective analysis involving the study EXCELSIOR (Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement). We evaluated patients with symptomatic coronary disease undergoing elective PCI and compared statins metabolized by CYP3A4 with a group not using statins. We analyzed the antiplatelet effects of administration of a loading dose of 600 mg of clopidogrel in these patients. There were no reductions in the antiplatelet action of clopidogrel when combined with simvastatin or atorvastatin. There were also no differences in clinical outcomes of patients after PCI18. Subanalyses of other studies such as PROVE-IT TIMI-22 and CHARISMA-Trial showed no differences in clinical events in patients using different types of statins (atorvastatin, pravastatin, lovastatin and simvastatin)23,24.
We were interested in studying simvastatin and atorvastatin for being widely used in medical practice in Brazil and because both are metabolized by CYP3A4. Simvastatin is a specific competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, while atorvastatin causes a lasting inhibition of the enzyme16.
It is speculated that statins have pleiotropic interesting effects25-27 in handling patients with coronary artery disease, besides reducing cholesterol levels. Two of these supposed effects still under study include: (a) an anti-inflammatory role, resulting in atherosclerotic plaque stabilization and reduced inflammatory mediators (cytokines and soluble adhesion molecules); and (2) decreased platelet activity25-27. Antiplatelet and antithrombotic effects concerning the use of statins have been recently reported, showing inhibition of platelet activation in patients with hypercholesterolemia after one to four weeks of treatment. However, this is still under initial studies, and it is probably associated with the link between platelets and oxidized LDL28.
Interestingly, our findings clearly define that these statins did not affect markers of platelet activation and aggregation in the administration of clopidogrel. Specifically, there were no significant changes in the expression of GP IIb/IIIa after ADP stimulation before (without clopidrogrel) or after PCI (with clopidrogrel), suggesting that these two stimuli (chemical stimulation with APD and mechanical stimulation with PCI) do not act on the expression of platelet GPIIb/IIIa.
Our findings underscore the importance of the concomitant use of statins and clopidogrel in patients undergoing elective PCI due to the advantages that each of these drugs have in this scenario. Recently, the importance of using statins in patients undergoing PCI was well demonstrated in the study ARMIDA-ACS (Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients suffering from acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention) in which pre-treatment with high atorvastina doses leads to favorable clinical outcomes in patients with high-risk acute coronary syndrome29.
Based on the results of this study, we conclude that platelet activation actually decreases with administration of clopidogrel. Besides this, we observed that clopidogrel has no antiplatelet effect reduced in the presence of statins metabolized by cytochrome P450 (CYP) 3A4, such as simvastatin and atorvastatin.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of master submitted by Leila Fernandes Araújo, from