ORIGINAL ARTICLES

Suspicion of Obstructive Sleep Apnea by Berlin Questionnaire predicts events in patients with Acute Coronary Syndrome

Eryca Vanessa S. de Jesus^I; Euvaldo B. Dias-Filho^I; Bethania de M. Mota^I; Luiz de Souza^III; Celi Marques-Santos^II; João Bosco G. Rocha^II; Joselina L. M. Oliveira^I,II; Antônio C. S. Sousa^I,II; José Augusto Barreto-Filho^I,II

^IDepartamento de Cardiologia da Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE

^IIServiço de Cardiologia da Clínica e Hospital São Lucas, Ribeirão Preto, SP - Brazil

^IIIDepartamento de Estatística da USP - Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP - Brazil

Mailing address

ABSTRACT

BACKGROUND: From a mechanistic standpoint, obstructive sleep apnea (OSA) may further disturb cardiovascular homeostasis in the setting of acute coronary syndrome (ACS).

OBJECTIVE: We sought to investigate if a standardized clinical diagnosis of OSA, in acute coronary syndrome patients, predicts the risk of cardiovascular events during hospitalization.

METHODS: In a prospective cohort study, a group of 200 patients diagnosed with ACS between September 2005 and November 2007 were stratified by the Berlin Questionnaire (BQ) regarding the risk for OSA (high or low risk). We tested if the subgroup of high risk for OSA was prone to a higher frequency of cardiovascular events. The primary endpoint evaluated was a composite outcome of cardiovascular death, recurrent cardiac ischemic events, acute pulmonary edema and stroke during hospitalization.

RESULTS: Ninety four (47%) patients assessed by the BQ were likely to have OSA. High risk for OSA was associated with a non-significant higher mortality (4.25% vs 0.94%; p=0.189), but a significant higher incidence of composite cardiovascular events (18.08% vs 6.6%; p=0.016). In the logistic regression model, multivariate predictors of composite cardiovascular events were age (OR = 1.048; 95% CI 1.008 to 1.090; p=0.019), left ventricular ejection fraction (OR = 0.954; 95% CI 0.920 to 0.989; p=0.010), and higher risk for OSA (OR= 3.657; 95% CI 1.216 to 10.996; p=0.021).

CONCLUSION: The use of a simple and validated questionnaire (BQ) to identify patients with higher risk for OSA may help in the prediction of cardiovascular outcome during hospitalization. Moreover, our data suggests that OSA is very common in patients with ACS.

Key words: Sleep apnea, obstructive/complications; questionnaires; acute coronary syndrome.

Introduction

Obstructive sleep apnea (OSA) is an emerging cardiovascular risk factor. From an epidemiological standpoint, ample evidence supports that OSA may cause hypertension^1,2, stroke³, heart failure^4,5 and may increase the risk of atrial fibrillation^6,7. Moreover, OSA is associated with signs of surrogate markers of premature atherosclerosis⁸. In addition, the hallmarks of OSA pathophysiology in regard to the imbalance of oxygen delivery and demand suggest that apnea-related hypoxemia may impose an additional risk to patients in the setting of acute coronary syndromes (ACS)^9-12. Nevertheless, it is surprising that very little is known about the impact of OSA adding risk to patients with ACS.

Polysomnography is the gold standard method to diagnose sleep apnea syndrome; nevertheless it has potential limitations to its widespread use in clinical practice^6,13. The Berlin Questionnaire (BQ) is a simple and validated method to diagnose OSA in the general population¹³ and, recently, it has also been validated in cardiovascular patients⁶. Therefore, we tested the impact of the clinical diagnosis of OSA suspected by BQ in predicting cardiovascular events during hospitalization of ACS patients.

Methods

Study design

In this prospective, observational study, all patients referred to the Chest Pain Unit in São Lucas Hospital, state of Sergipe, Brazil, from September 2005 to November 2007, and diagnosed with ACS were invited to respond the BQ and were followed until hospital discharge. The protocol was approved by the local ethics review board, and all subjects provided written informed consent before study enrollment.

Subjects

Inclusion criteria included a diagnosis of ACS defined by medical history and at least one of the following findings: electrocardiographic changes consistent with ACS, serial increases in serum markers of cardiac necrosis and documentation of coronary artery disease (coronary angiography or detection of myocardial ischemia by noninvasive method). Patients were diagnosed with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), non-STEMI or unstable angina according to current guidelines^14,15. Patients who refused to be enrolled in the present investigation, who was transfered to other hospital or who were not capable of answering the questionnaire were excluded.

Baseline assessment

Data on demographic characteristics, prior medical history and life habits were obtained with the use of a standardized questionnaire administered by a trained medical resident (EVSJ) and corroborated by the data in the medical files. Risk-factor data included history of hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking or prior cardiovascular disease, either reported by the patient on the baseline medical record or based on the current therapy used by the patient. Renal failure was defined by creatinine at hospital admission above the upper limit of normality.

The patients' height and weight were recorded and used to calculate the body-mass index (BMI). Obesity was defined as a BMI > 30 kg/m². Biochemical and electrocardiographic findings, treatment practices and hospital outcome data were collected. Echocardiography was performed at the discretion of the patient's physician and left ventricular ejection fraction (LVEF) was analyzed according to the current guidelines.

Patients were considered to have clinical signs of acute congestive heart failure (CHF) at admission in the presence of rales or crackles in the lungs, an S3 gallop, and elevated jugular venous pressure, frank acute pulmonary edema (APE) or cardiogenic shock (defined as hypotension, measured as systolic blood pressure lower than 90 mmHg, and evidence of peripheral vasoconstriction).

Risk of OSA (Berlin questionnaire)

Risk of OSA was assessed by the Berlin questionnaire. Patients were divided in high risk and low risk of OSA based on responses to symptom questions grouped in three categories. A patient was considered to be at high risk for sleep apnea if 2 of the 3 following criteria were met: 1) snoring with two of the following features: louder than talking, at least 3 to 4 times a week, complaints by others about snoring, witnessed breathing pauses at least 3 to 4 times a week; 2) early morning and daytime fatigue exceeding 3 to 4 times a week or having fallen asleep while driving; and 3) presence of hypertension or obesity¹³.

Outcome

Patients were followed for clinical endpoints and adverse events during their index hospitalization. The cardiovascular events of interest were cardiovascular death, recurrent ischemic events (angina, infarction or reinfarction), APE and stroke. A diagnosis of recurrent myocardial ischemia was based on recurrent ischemic symptoms, new electrocardiographic changes compared to the index ECG that were not considered an evolution of the index recording and/or a subsequent increase in CKMB levels after a decrease from a previous peak value^14,15. APE was classified as a relevant cardiovascular outcome due to the epidemiological and pathophysiological association of OSA and heart failure⁴. APE was defined as the presence of clinical signs of left ventricular failure, manifestation of dyspnea, signs of hypoxia and fluid in the lungs (i.e. chest auscultation revealing rales and a chest radiography showing bilateral pulmonary infiltrates consistent with congestion). Stroke was defined as rapidly developing clinical signs of focal (or global) disturbance of cerebral function lasting for more than 24h with no apparent cause other than a vascular origin.

Statistical analysis

Baseline characteristics of patients in the 2 groups were expressed as means (with standard deviations) and counts (with percentages). Patients with BQ suggestive of OSA were compared to patients with low probability of OSA by the 2-tailed T test and X² test or Fisher exact test.

To ascertain the independent effect of high risk of OSA on primary endpoints, we identified potential confounding variables and covariates by performing univariate analysis, comparing patients with high and low risk of OSA and patients with and without cardiovascular composite events. Significant confounders (p < 0.10) identified at the univariate analysis were included in the model for the multivariate logistic regression. A stepwise logistic regression was used to develop a multivariate model that identified the best set of variables associated with composite cardiovascular events. The multivariate model was constructed based on the Hosmer-Lemeshow approach. A forward stepwise procedure was used to identify the final model. Statistical significance was established by p < 0.05. All analyses were performed using SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Results

Characteristics of the study population

Two hundred and seventy-three patients were selected for the study. Of these, 50 declined participation, 19 were not capable of answering the questionnaire and 4 were transferred to another hospital, resulting in a final study population of 200 patients. The baseline characteristics of the excluded patients were similar to those of the participants in the study (data not shown).

Population baseline characteristics are described in Table 1. High risk of OSA was identified in 94 (47%) patients. Patients with high risk of OSA presented a higher prevalence of hypertension (92.55 versus 59.43 %; p<0.001), obesity (40.42% versus 15.09%; p<0.001) and a trend to have lower ejection fraction (54.67% ± 13.67 versus 58.29% ± 13.06, p=0.083). Signs of CHF upon admission at the emergency room, form of ACS presentation and positive markers of cardiac necrosis were not different. Ninety-one percent of the patients (181 patients) underwent coronary angiography. There were no significant differences between the groups with respect to prevalence of multivessel and left main coronary artery disease (CAD). In addition, no differences were observed in regard to evidence-based treatments between the two groups (Table 1).

Characteristic of patients with cardiovascular events

Of the total number of patients, 24 (12%) presented cardiovascular events during hospitalization (Table 2). The total mortality of the population was 2.5% (05 patients). The group with higher risk of OSA presented 4.25% (04 patients) of mortality compared with 0.94% (01 patient) in the group with low clinical probability of OSA (p=0.189). The OSA group presented 18.08% (n=17) of composite cardiovascular events compared to 6.6% (n=07) in the group without suspicion of OSA (p=0.016) (Table 1). Patients with cardiovascular events presented higher prevalence of hypertension (p=0.011), higher prevalence of medical history of prior CHF (p=0.021) and signs of CHF upon hospital admission (p=0.025), lower ejection fraction (p<0.001), higher prevalence of ST elevation ACS (p=0.028) and older age (p=0.016). There were no significant differences between patients with and without cardiovascular events with respect to the prevalence of multivessel and left main coronary artery disease. No differences were observed in treatment strategies when comparing the two groups (Table 2).

Association of suspicion of OSA with cardiovascular events

A higher risk of OSA by the BQ persisted significantly associated with composite cardiovascular events during hospitalization after adjustment (Table 3). The variables age and ejection fraction were also independently associated with CV events in the multivariate model.

Discussion

The novel finding of this study is that the subgroup of patients with ACS and high clinical suspicion of OSA by the BQ are at higher risk of composite cardiovascular events during hospitalization. Moreover, the study also confirmed that the incidence of OSA in the setting of ACS is much higher than that in the general population^6,16,17.

It is reasonable to hypothesize that OSA is an emerging cardiovascular factor^{1,3,4,6-10, 18,19}. Nevertheless, this hypothesis is not universally accepted¹⁶. In addition, very limited information is known about the role of OSA as an aggravating factor to established cardiovascular disease.

ACS is generally caused by reduced myocardial perfusion as a consequence of a thrombus that develops on a disrupted plaque. The hallmark of OSA pathophysiology is intermittent episodes of hypoxia elicited by the mechanical interruption of upper airway flow^10,17. The cardiovascular response during hypoxia in order to compensate systemic oxygen desaturation is complex and may be altered in pathological conditions^20,21. In patients with ACS and OSA, the association of a) severe reduction in coronary blood flow, b) acute oxygen desaturation during apneic episodes, c) impairment of coronary defense response during hypoxia caused by endothelial dysfunction and atherosclerosis and d) blood pressure elevation during hypoxemia increasing myocardial oxygen demand may, altogether, aggravate myocardial ischemia and further impair cardiac function. Although it is tempting to suppose that OSA may be a risk factor for atherothrombosis and aggravate the ACS prognosis, the concept is yet to be proven.

OSA is associated with surrogate pathways and markers of premature atherosclerosis^8,22. CAD is more prevalent in OSA patients^18,19 and the respiratory disturbance index is a predictor of cardiovascular mortality in small cohorts⁹. Sleep apnea has been implicated in patients with nocturnal angina pectoris. Nocturnal angina and ST depression are diminished during treatment of sleep apnea by CPAP^{10, 23}. Similarly, Hanly et al²⁴ observed that the ST depression occurred in about a third of patients with severe OSA. ST depression was markedly attenuated during nasal CPAP. However, these patients did not have proven coronary artery disease, and artifactual ST changes related to breathing patterns may have contributed. Araújo et al²⁵, studying a group of 53 patients with stable coronary disease, did not observe significant difference in the number or duration of ischemic episodes during sleep among patients with OSA and controls. Moreover, in this study there were no alterations in the circadian pattern of myocardial ischemia in OSA or related to sleep apnea and heart rate variability or arrhythmias.

In longer-term studies, OSA in patients with CAD was associated with a significant increase in the composite endpoint of death, myocardial infarction (MI), and cerebrovascular events at a 5-year median follow-up interval²⁶. However, neither oxygen desaturation index nor AHI was independently predictive of single endpoints of MI or death. In a case-control study, there was a graded increase in the odds of acute MI with increased sleep apnea severity, even after adjustment for possible confounding factors²⁷.

In a large cohort study, OSA was associated with risk of death and stroke, even when adjusted by hypertension or other confounders³. It was observed that OSA patients presented a higher risk of having sudden cardiac death during sleep time²⁸. The same group also showed that patients with nocturnal onset of acute myocardial infarction had a higher likelihood of having OSA²⁹. Collectively, the data point out to OSA as a condition that may be a trigger for cardiovascular death, stroke and ACS. Although much is known about the association between OSA and CAD, myocardial ischemia and infarction, the data provide mostly observational, albeit valuable, insights.

We studied patients with ACS who were admitted to a single cardiovascular center. The BQ identified that 47% of the overall population presented high probability of having OSA. This is in agreement with recent studies showing the extremely high prevalence of OSA in this scenario (57% and 66.6%)^16,18,19 . Taken together, these numbers underscore the high frequency of OSA in patients with ACS and the necessity of further research to understand the OSA-ACS interaction.

In addition, modeling the association of OSA and cardiovascular events to covariates that generally are accepted as confounder factors demonstrated that clinical suspicion of OSA was independently associated to cardiovascular events during hospitalization. In our population, differences in treatment strategies did not explain the higher prevalence of cardiovascular events in OSA patients (Table 1).

When compared to patients with low risk of OSA, it was demonstrated that high risk of OSA was associated with an increased risk of composite adverse cardiovascular events (i.e. cardiovascular mortality, recurrent myocardial ischemic events, APE and stroke). It should be stressed that the sample size was relatively small to detect differences in cardiovascular mortality between OSA and non-OSA patients. Nevertheless, recurrent cardiac ischemic events and APE (Table 1) were more prevalent in OSA patients. In addition to the potential role of hypoxic episodes precipitating ischemic cardiac events, the association of OSA, heart failure and impairment in cardiac function has also been documented^4,30. Moreover, hypoxia may increase pulmonary vascular permeability through an endothelin-related mechanism increasing the risk of pulmonary edema³¹. This evidence was the base of our choice to include APE as a cardiovascular endpoint in this prospective study and may explain our finding of a higher prevalence of APE in OSA patients.

In a prospective cohort study, patients with and without OSA were compared regarding the frequency of MI during different intervals of the day based on the time of onset of chest pain²⁹. The odds of having OSA in patients whose MI occurred between 12 AM and 6 AM was 6-fold higher than in cases whose MI occurred during the remaining 18 h of the day (95% confidence interval: 1.3 to 27.3, p > 0.01). Of all patients having an MI between 12 AM and 6 AM, 91% had OSA. These findings suggest that OSA may be a trigger for MI.

Cassar et al¹⁹ have reported, in a retrospective and observational study, that OSA patients submitted to PCI who remained adherent to OSA treatment with CPAP presented lower cardiovascular mortality compared with the untreated control group during a 5-year follow-up. It should be stressed that 70% of the patients were submitted to PCI during the course of an ACS event, demonstrating that OSA may have a negative impact in patients who suffered an ACS. In another study, Yumino et al¹⁸ performed sleep studies in all patients who were submitted to PCI during the course of ACS. They demonstrated that the incidence of MACE (cardiac death, reinfarction and target vessel revascularization) was higher in OSA patients (23.5 vs 5.3%; p=0.02). In addition, they documented that OSA was an independent predictor of MACE, greater angiographic late loss and a higher binary restenosis rate.

A second prospective observational study assessed the incidence of fatal and nonfatal cardiovascular events in healthy men, snorers, and patients with treated and untreated OSA. In men with severe untreated OSA (AHI > 30), both fatal and nonfatal cardiovascular events were markedly increased. In contrast, fatal and nonfatal cardiovascular events in treated OSA patients approached levels seen in simple snorers³².

A recent study reported different conclusions from ours. Mehra et al¹⁶ analyzed 104 patients with ACS and complete sleep studies performed within 72 h of hospital admission. Similar to our data, they observed a very high prevalence (66.4%) of OSA in the setting of ACS. However, that did not demonstrate OSA as a predictive factor for cardiovascular events during a 6-month follow-up. In spite of the merits of their study for having performed polysomnography to diagnose OSA, the absence of an objective definition of relevant cardiovascular events as potential limitations may have masked the real impact of OSA in the setting of ACS.

One major limitation of our study was the fact that it was not possible to use polysomnography to confirm our data as the gold standard method. In the study of Mehra et al¹⁶, neither the pre-test probability for sleep apnea through the Cleveland questionnaire, an expanded Berlin Questionnaire, nor the degree of subjective sleepiness predicted OSA. Araújo et al²⁵ observed that 23 patients (43.4%) of the 53 classified as having high risk for OSA by the BQ had an AHI <" 15. Nevertheless, the BQ has been validated in several clinical scenarios and has been used in the identification of patients with suspicion of OSA with reasonable sensitivity and specificity^6,13,33. Gami et al⁶ reported that the risk of AF was increased in OSA patients identified by the BQ. Recently, these data were confirmed, by the same group, in a larger study using polysomnography, supporting the role of the BQ in the clinical scenario⁷. In addition, because of the epidemiological importance of ACS and the major economic and logistical obstacles to the widespread use of sleep studies in patients with ACS, new simple and inexpensive methods to identify patients with OSA are urgently desirable.

One strength of the current study includes the high prevalence of ACS, the growing epidemiological importance of OSA and the major economic and logistical obstacles to the widespread use of sleep studies in all patients with ACS.

Conclusions and clinical implications

The first major finding of this study is that almost half of patients with ACS may also have OSA. The second major finding is that our data suggest that OSA is an aggravating cardiovascular risk factor for patients in the setting of ACS. Therefore, further research is necessary to confirm our data and, more importantly, to test the effects of treating OSA on cardiovascular endpoints during the course of ACS. A randomized trial addressing this issue will be essential to answer this fundamental question, especially if considering the potential harmful effect of continuous positive airway pressure (CPAP) at aggravating myocardial ischemia³⁴. Finally, our data disclosures the possibility of improving our prediction model of cardiovascular events during ACS hospitalization by using a simple and inexpensive method.

Acknowledgments

The authors gratefully acknowledge the help of the cardiologists from the Chest Pain Unit and the Coronary Care Unit of São Lucas Hospital whose cooperation made this study possible.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was partially funded by Projeto PIBIC do CNPq/UFS.

Study Association

This study is not associated with any post-graduation program.

References

ARTÍCULO ORIGINAL

Sospecha de apnea obstructiva del sueño definida por el cuestionario de berlín predice eventos en pacientes con síndrome coronario agudo

Eryca Vanessa S. de Jesus^I; Euvaldo B. Dias-Filho^I; Bethania de M. Mota^I; Luiz de Souza^III; Celi Marques-Santos^II; João Bosco G. Rocha^II; Joselina L. M. Oliveira^{I, II}; Antônio C. S. Sousa^{I, II}; José Augusto Barreto-Filho^{I, II}

^IDepartamento de Cardiologia da Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE

^IIServiço de Cardiologia da Clínica e Hospital São Lucas

^IIIDepartamento de Estatística da USP - Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Desde un punto de vista mecanístico, la apnea obstructiva del sueño (SAOS) puede ocasionar disturbios extras a la homeostasis cardiovascular en la presencia del síndrome coronario aguda (SCA)

OBJETIVO: Investigar si un diagnóstico clínico estandarizado de SAOS, en pacientes con SCA, predice el riesgo de eventos cardiovasculares durante la hospitalización.

MÉTODOS: En un estudio de cohorte prospectivo, un grupo de 200 pacientes con diagnóstico de SCA elecido entre Septiembre de 2005 y Noviembre de 2007, fueron estratificados por el Cuestionario de Berlín (CB) para el riesgo de SAOS (alto o bajo riesgo). Se probó si el subgrupo de alto riesgo para SAOS presenta mayor tendencia a eventos cardiovasculares. El endpoint primario evaluado fue un desenlace conformado por muerte cardiovascular, eventos cardíacos isquémicos recurrentes, edema pulmonar agudo y accidente vascular cerebral durante la hospitalización.

RESULTADOS: Noventa y cuatro (47%) de los pacientes identificados por el CB presentaban sospecha de SAOS. Alto riesgo para SAOS estaba asociado con una mortalidad más elevada, aunque sin diferencia estadística (4,25% vs 0,94%; p=0,189), pero con una estadísticamente significativa mayor incidencia de desenlace conformada por eventos cardiovasculares (18,08% vs 6,6%; p=0,016). En el modelo de regresión logística, los predictores multivariados de desenlace conformado por eventos cardiovasculares fueron edad (OR= 1,048; IC95%: 1,008 a 1,090; p=0,019), fracción de eyección del VI (OR= 0,954; IC95%: 0,920 a 0,989; p=0,010), y riesgo más elevado de SAOS (OR= 3,657; IC95%: 1,216 a 10,996; p=0,021).

CONCLUSIÓN: El uso de un cuestionario sencillo y validado (CB) para identificar a pacientes con riesgo más elevado de SAOS puede ayudar a prever el desenlace cardiovascular durante la hospitalización. Además de ello, nuestros datos sugieren que SAOS es mucho común en pacientes con SCA.

Palabras clave: Apnea obstructiva del sueño/complicaciones, cuestionarios, síndrome coronario agudo.

Introducción

La apnea obstructiva del sueño (SAOS) es un factor de riesgo cardiovascular emergente. Desde un punto de vista epidemiológico, variadas evidencias apoyan el hecho de que SAOS ocasiona hipertensión^1,2, ACV³, insuficiencia cardiaca^4,5 y puede aumentar el riesgo de fibrilación atrial^6,7. Además de esto, la SAOS está asociada a marcadores precoces de aterosclerosis⁸. Además de esto, las características distintas de la patofisiologia de la SAOS respecto al desequilibrio de abastecimiento y demanda de oxígeno sugieren que la hipoxemia asociada a la apnea puede representar un riesgo adicional SAOS a los pacientes que presentan síndromes coronarios agudos (SCA)^9-12. Sin embargo, es sorprendente que poco se sepa acerca del impacto de SAOS en la evolución de SCA.

La polisonografía es un método "patrón-oro" para diagnosticar la SAOS; no obstante, presenta limitaciones potenciales a su amplio uso en práctica clínica^6,13.

El Cuestionario de Berlín (CB) es un método sencillo y validado para diagnosticar SAOS en la población en general¹³ y, recientemente, se ha validado también en pacientes con enfermedades cardiovasculares. De esta forma, probamos el impacto de la sospecha clínica a través del CB en la predicción de eventos cardiovasculares durante la hospitalización de pacientes con SCA.

Métodos

Diseño del estudio

En este estudio prospectivo y observacional, todos los pacientes remitidos a la Unidad de Dolor Torácico en el Hospital São Lucas en Sergipe, Brasil, de septiembre de 2005 a Noviembre de 2007 y diagnosticados con SCA han sido invitados a responder el CB y seguidos hasta el alta hospitalaria. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética Institucional y todos los participantes firmaron el formulario de consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.

Pacientes

Los criterios de inclusión consistieron en diagnóstico de SCA definido por el histórico médico y como mínimo uno de los siguientes hallazgos: alteraciones electrocardiográficas consistentes con SCA, aumentos seriados en los marcadores de necrosis cardíaca y enfermedad arterial coronaria documentada (angiografía coronaria o detección de isquemia miocárdica a través de método no invasivo). Los pacientes han sido diagnosticados con infarto del miocardio con supradesnivelamiento del segmento ST (STEMI), sin supradesnivelamiento del segmento ST (NSTEMI) o angina inestable, de acuerdo con las directrices actuales^14,15. Los pacientes que se recusaron a participar en el estudio, aquellos que no fueron transferidos para otro centro hospitalario o no fueron capaces de responder al cuestionario se excluyeron.

Evaluación basal

Los datos sobre las características demográficas, histórico médico y habitación se obtuvieron a través de un cuestionario estandarizado aplicado por un médico residente entrenado (EVSJ) y corroborado por apuntes en el prontuario médico. Los datos sobre los factores de riesgo incluyeron el histórico de hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, hábito de fumar o enfermedad cardiovascular previa, relatados en el registro médico o basados en la terapia actual utilizada por el paciente. Insuficiencia renal fue definida por los niveles de creatinina superiores al límite superior de la normalidad al ingreso.

La altura y el peso de los pacientes se registraron y se utilizaron para calcular el índice de masa corporal (IMC). La obesidad se definió como un IMC > 30 kg/m². Los hallazgos bioquímicos y electrocardiográficos, los tratamientos y datos del desenlace hospitalario se recolectaron. La ecocardiografía se llevó a cabo a petición del médico responsable del paciente y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se analizó de acuerdo con las directrices actuales.

Los pacientes se tuvieron en consideración como aquellos que tenían signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) aguda al ingreso en la presencia de estertores o crepitaciones en los pulmones, galope S3 y presión venosa yugular elevada, franco edema agudo de pulmón (EAP) o shock cardiogénico (definido como hipotensión, medida como presión arterial sistólica < 90 mmHg y evidencia de vasoconstricción periférica).

Riesgo de SAOS (Cuestionario de Berlín)

El riesgo de SAOS se evaluó a través del Cuestionario de Berlín. Los pacientes se dividieron en alto y bajo riesgo de SAOS, con base en las respuestas de preguntas de síntomas agrupadas en tres categorías. Un paciente se consideraba como de alto riesgo para apnea del sueño si 2 de los 3 siguientes criterios se observaran: 1) ronco con dos de las siguientes características; más alto que el habla, 3 a 4 veces por semana, como mínimo, quejas de otros sobre el ronco, pausas respiratorias testigos menos 3 a 4 veces por semana, como mínimo; 2) fatiga al inicio de la mañana y durante el día, más de 3 a 4 veces por semana o adormecer al volante; y 3) presencia de hipertensión o obesidad¹³.

Desenlace

Los pacientes se siguieron para desenlaces (endpoints) clínicos y eventos adversos durante la hospitalización índice. Los eventos cardiovasculares de interés fueron muerte cardiovascular, eventos isquémicos recurrentes (angina, infarto o reinfarto), edema pulmonar agudo (EPA) y ACV. El diagnóstico de isquemia miocárdica recurrente se basó en síntomas isquémicos recurrentes, nuevas alteraciones electrocardiográficas y/o subsiguiente elevación en los niveles de CK-MB tras una disminución a partir de un valor de pico^14,15. EPA se clasificó como un desenlace cardiovascular relevante debido a la asociación epidemiológica y patofisiológica entre SAOS e insuficiencia cardiaca⁴. EPA se definió como la presencia de signos clínicos de insuficiencia ventricular izquierda, manifestación de disnea, signos de hipoxia y fluido en los pulmones (esto es, ausculta pulmonar revelando estertores y radiografía de tórax mostrando infiltrados pulmonares bilaterales consistentes con congestión). ACV se definió como el desarrollo rápido de signos clínicos de disturbio focal (o global) de la función cerebral que duran más de 24 horas sin otra causa aparente que no el origen vascular.

Análisis estadístico

Las características basales de los pacientes en los dos grupos se expresan como promedios (con desviaciones-estándar) y números (con porcentajes). Pacientes con CB sugestivo de SAOS se compararon a pacientes con baja probabilidad de presentar SAOS a través de la prueba T a dos colas y prueba Chi-cuadrado o prueba Exacto de Fisher.

Para establecer los efectos independientes del alto riesgo de SAOS en los desenlaces primarios, identificamos potenciales variables confundidoras a través de la aplicación del análisis univariada, al comparar a pacientes con alto y bajo riesgo de SAOS y pacientes con y sin compuesto de eventos cardiovasculares. Factores confundidores significantes (p<0,10) identificados en el análisis univariado se incluyeron en el modelo de regresión logística multivariada. Una regresión logística stepwise se utilizó para desarrollar un modelo multivariado que identificó el mejor conjunto de variables asociadas con el compuesto de eventos cardiovasculares. El modelo multivariado se construyó utilizando la prueba de Hosmer-Lemeshow. El procedimiento forward stepwise se utilizó para identificar el modelo final. La significancia estadística se estableció como p<0,05. Todos los análisis se llevaron a cabo con el programa estadístico SPSS para Windows, versión 16.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Resultados

Características de la población del estudio

Un total de 273 pacientes se seleccionó para inclusión en el estudio. De estos, 50 se recusaron a participar, 19 no fueron capaces de responder al cuestionario y 4 fueron trasladados hacia otro hospital, resultando en una población final de 200 pacientes. Las características basales de los pacientes excluidos eran similares a aquellas de los participantes del estudio (datos no mostrados).

Las características basales de la población se evidencian en la Tabla 1. Alto riesgo de SAOS se identificó en 94 (47%) pacientes. Pacientes con alto riesgo de SAOS presentaron una mayor prevalencia de hipertensión (92,55 versus 59,43 %; p<0,001), obesidad (40,42% versus 15,09%; p<0,001) y una tendencia a presentar menor fracción de eyección (54,67% ± 13,67 versus 58,29% ± 13,06, p=0,083). Signos de ICC en la llegada al Pronto-Socorro, forma de presentación de la SCA y marcadores de necrosis cardíaca positivos no fueron diferentes. Noventa y un por ciento de todos los pacientes (181 pacientes) se sometieron a la angiografía coronaria. No hubo diferencias significantes entre los grupos con relación a la prevalencia de enfermedad multiarterial y enfermedad arterial coronaria (EAC). Además de ello, ninguna diferencia se observó entre los dos grupos con relación a tratamientos basados en evidencia (Tabla 1).

Características de pacientes con eventos cardiovasculares

Del número total de pacientes, 24 (12%) presentaron eventos cardiovasculares durante la hospitalización (Tabla 2). La mortalidad total de la población fue de un 2,5% (05 pacientes). El grupo con mayor riesgo de SAOS presentó un 4,25% (04 pacientes) de mortalidad comparado con un 0,94% (01 paciente) en el grupo con baja probabilidad clínica de SAOS (p=0,189).

El grupo con SAOS presentó un 18,08% (n=17) de compuesto de eventos cardiovasculares comparado con un 6,6% (n=07) en el grupo sin sospecha de SAOS (p=0,016) (Tabla 1). Pacientes con eventos cardiovasculares presentaron mayor prevalencia de hipertensión (p=0,011), mayor prevalencia de historia de ICC previa (p=0,021) y signos de ICC en la llegada al hospital (p=0,025), menor fracción de eyección (p<0,001), mayor prevalencia de SCA con supradesnivelamiento del segmento ST (p=0,028) y edad más avanzada (p=0,016). No hubo diferencias significantes entre pacientes con y sin eventos cardiovasculares con relación a la prevalencia de enfermedad multiarterial y la enfermedad coronaria de la arteria principal izquierda. Ninguna diferencia se observó en las estrategias de tratamiento al comparar los dos grupos (Tabla 2).

Asociación de sospecha de SAOS y eventos cardiovasculares

Un riesgo mayor de SAOS definido por el CB permaneció significantemente asociado a compuesto de eventos cardiovasculares durante la hospitalización tras ajustes (Tabla 3). Las variables edad y fracción de eyección también fueron independientemente asociadas con eventos CV en el modelo multivariado.

Discusión

El nuevo hallazgo del presente estudio es que el subgrupo de pacientes con SCA y alta sospecha clínica de SAOS por el CB presenta mayor riesgo de compuesto de eventos cardiovasculares durante la hospitalización. Además de ello, el estudio también confirma que la incidencia de SAOS en la presencia de SCA es mucho mayor que en la población en general^6,16,17.

Es razonable presumir que la SAOS es un factor de riesgo cardiovascular emergente^{1,3,4,6-10,18,19}. Sin embargo, esa hipótesis no es universalmente aceptada¹⁶. Además de ello, hay informaciones limitadas sobre el rol de la SAOS como factor agravante en la enfermedad cardiovascular ya establecida.

La SCA es ocasionada generalmente por la disminución de la perfusión miocárdica como consecuencia de un trombo que se desarrolla en una placa rota. El signo característico de la patofisiología de las SAOS son los episodios intermitentes de hipoxia, ocasionados por el mecanismo de interrupción de flujo de aire por las vías aéreas superiores^10,17. La respuestas cardiovascular durante la hipoxia, a fin de compensar la desaturación de oxigeno sistémico, es compleja y puede estar alterada en condiciones patológicas^20,21. En pacientes con SCA y SAOS, la asociación entre a) severa disminución en el flujo de sangre coronario, b) desaturación aguda de oxigeno durante los episodios apneicos, c) respuesta coronaria disminuida durante la hipoxia ocasionada por disfunción endotelial y aterosclerosis y d) elevación de la presión arterial durante la hipoxemia, aumentando la demanda de oxígeno miocárdico, puede conjuntamente agravar la isquemia miocárdica y resultar en más daños a la función cardíaca. Aunque es tentador suponer que la SAOS pueda ser un factor de riesgo para la aterotrombosis y agravar el pronóstico de la SCA, el concepto todavía se hace necesario ser probado.

La SAOS está asociada con vías sustitutas (surrogate) y marcadores de aterosclerosis prematura^8,22. La EAC es más prevalente en pacientes con SAOS^18,19 y el índice de disturbio respiratorio es un predictor de mortalidad cardiovascular en pequeñas cohortes⁹. La apnea del sueño se viene implicando como causa de angina nocturna en pacientes. La angina nocturna y la infradesnivelación del segmento ST presentan disminución durante el tratamiento de la apnea del sueño a través de CPAP^10,23. De forma similar, Hanly et al²⁴ notaron que la infradesnivelación del segmento ST ocurrió en cerca de un tercio de los pacientes con SAOS severa. El infradesnivelación del segmento ST estaba acentuadamente atenuado durante CPAP nasal. Sin embargo, estos pacientes no presentaban enfermedad arterial coronaria comprobada y alteraciones en el segmento ST ocasionadas por artefactos relacionadas a estándares de respiración pueden haber contribuido. Araújo et al²⁵, al estudiar a un grupo de 53 pacientes con enfermedad coronaria estable, no observaron diferencia significativa en el número o duración de los episodios isquémicos durante el sueño entre pacientes con SAOS y controles. Además de esto, en este estudio no hubo alteración en el estándar circadiano de la isquemia miocárdica en la SAOS o relacionadas con apnea del sueño y variabilidad de la frecuencia cardíaca o arritmias.

En estudios a largo plazo, SAOS en pacientes con EAC se asoció con un aumento significante en el desenlace compuesto de muerte, infarto del miocardio (IM) y eventos cerebrovasculares durante un intervalo de seguimiento mediano de 5 años²⁶. Sin embargo, ni el índice de desaturación de oxígeno ni el IAH fueron independientemente predictivos de los desenlaces únicos de IM o muerte. En un estudio de caso-control, hubo una disminución graduada en la probabilidad de infarto agudo de miocardio (IAM) con el aumento de la gravedad de la apnea del sueño, aun tras el ajuste para posibles factores confundidores²⁷.

En un estudio de grande cohorte, la SAOS estaba asociada con riesgo de muerte y ACV, aun tras ajuste por la hipertensión y otros confundidores³. Se observó que el riesgo de pacientes con SAOS presentar muerte cardíaca súbita estaba aumentado durante el sueño²⁸. El mismo grupo también mostró que pacientes con IAM de inicio nocturno presentaban una mayor probabilidad de haber SAOS²⁹. Colectivamente, los datos señalan hacia el SAOS como una condición que puede desencadenar muerte cardiovascular, ACV y SCA. Aunque mucho se sepa sobre la asociación entre SAOS y EAC, isquemia miocárdica e infarto, los datos suministren en su mayoría informaciones observacionales, sin embargo valiosas.

Estudiamos a pacientes con SCA que se admitieron en un único centro cardiovascular. Al aplicar el CB, se identificó que 47% de la población en general presentaban alta probabilidad de tener SAOS. Esto está de acuerdo con estudios recientes que muestran alta prevalencia de SAOS en esta escena (57% y 66,6%)^16,18,19 . Considerados juntos, esos números resaltan la alta frecuencia de SAOS en pacientes con SCA y la necesidad de conducir más investigaciones para entender la interacción SAOS-SCA.

Además de ello, el modelaje de la asociación entre SAOS y eventos cardiovasculares para covariadas que se aceptan generalmente como factores confundidores demostró que la sospecha clínica de la SAOS estaba independientemente asociada a eventos cardiovasculares durante la hospitalización. En nuestra población, diferencias en las estrategias de tratamiento no explican la mayor prevalencia de eventos cardiovasculares en pacientes con SAOS (Tabla 1).

Comparados a pacientes con bajo riesgo de SAOS, se demostró que alto riesgo de SAOS estaba asociado a un aumento en el riesgo del compuesto de eventos cardiovasculares adversos (por ej., mortalidad cardiovascular, eventos isquémicos miocárdicos recurrentes, EPA y ACV). Se hace necesario enfatizar que el tamaño de la muestra era relativamente pequeño para detectar diferencia en la mortalidad cardiovascular entre pacientes con y sin SAOS. Sin embargo, eventos isquémicos cardíacos recurrentes y EPA (Tabla 1) fueron más prevalentes en pacientes con SAOS. Además del potencial rol de los episodios hipoxicos al precipitar eventos cardíacos isquémicos, también se viene documentando la asociación de SAOS, insuficiencia cardiaca y disminución de la función cardíaca^4,30. Además de esto, la hipoxia puede aumentar la permeabilidad vascular pulmonar a través de un mecanismo relacionado a la endotelina, aumentando el riesgo de edema pulmonar³¹.

Esta evidencia ha servido como base para nuestra opción de incluir EPA como un endpoint cardiovascular en este estudio prospectivo y puede explicar nuestro hallazgo de una prevalencia más alta de EPA en pacientes con SAOS.

En un estudio de cohorte prospectivo, pacientes con y sin SAOS fueron comparados con relación a la frecuencia de IM durante intervalos diferentes del día, con base en el horario de inicio del dolor toracico²⁹. La probabilidad de tener SAOS en los pacientes cuyo infarto del miocardio (IM) se produjo entre media-noche y 6 horas de la mañana era seis veces mayor que en los pacientes en quien el IM se produjo entre las 18 horas remanentes del día (intervalo de confianza del 95%: 1,3 a 27,3, p > 0,01). Entre todos los pacientes que tuvieron un IM entre media-noche y 6 horas de la mañana, el 91% tenía SAOS. Estos hallazgos sugieren que la SAOS puede ser el factor desencadenante del IM.

Cassar et al¹⁹ relataron en un estudio retrospectivo y observacional, que pacientes con SAOS sometidos a la ICP y que siguieron adherentes al tratamiento de la SAOS con CPAP, presenan menor mortalidad cardiovascular cuando comparados con el grupo control no-tratado, durante un período de seguimiento de 5 años. Se hace necesario enfatizar que el 70% de los pacientes se sometieron a la ICP durante el curso de un evento de SCA, mostrando que la SAOS puede tener un impacto negativo en pacientes que sufrieron una SCA.

En otro estudio, Yumino et al¹⁸ realizaron estudios del sueño en todos los pacientes que fueron sometidos a la ICP durante el curso de la SCA. Ellos demostraron que la incidencia de eventos cardíacos mayores (ECAM) (muerte cardíaca, reinfarto y revascularización de vaso blanco) era mayor en pacientes con SAOS (23,5 vs 5,3%; p=0,02).

Además de esto, ellos documentaron que SAOS era un predictor independiente de ECAM, mayor pérdida angiográfica tardía y mayor tasa de reestenosis binaria.

Un segundo estudio observacional prospectivo evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no-fatales en varones sanos, roncadores y pacientes con SAOS tratada y no-tratada. En varones con SAOS severa no-tratada, (IAH > 30), los eventos cardiovasculares fatales y no-fatales estaban aumentados de forma acentuada. En contraste, los eventos cardiovasculares fatales y no-fatales en pacientes con SAOS tratada se aproximaban de los niveles observados en pacientes roncadores³².

Un estudio reciente relató conclusiones diferentes de nuestras. Mehra et al¹⁶ analizaron a 104 pacientes con SCA y con estudios del sueño completos llevados en hasta 72 horas tras el ingreso hospitalario. Similar a los nuestros datos, ellos observaron una alta prevalencia de SAOS (66,4%) en la presencia de SCA. Sin embargo, ellos no demostraron SAOS como siendo un factor predictivo de eventos cardiovasculares durante un período de seguimiento de 6 meses. A pesar del mérito por haber realizado polisonografía para diagnosticar SAOS, la ausencia de una definición objetiva de los eventos cardiovasculares relevantes puede haber mascarado el real impacto de la SAOS en la presencia de SCA.

Otra gran limitación de nuestro estudio es el hecho de no haber sido posible usar la polisonografía, como método "patrón-oro" para confirmar nuestros datos. En el estudio de Mehra et al¹⁶, ni la probabilidad pre-prueba para apnea del sueño a través del cuestionario Cleveland, el CB expandido, ni el grado de somnolencia subjetiva fueron capaces de predecir la SAOS. Araújo et al²⁵ observaron que 23 pacientes (43,4%) de los 53 clasificados como presentando alto riesgo de SAOS por el CB tenían un IAH < 15. Sin embargo, el CB ya se validó en varias escenas clínicas y se viene utilizando en la identificación de pacientes con sospecha de SAOS con razonable sensibilidad y especificidad^6,13,33. Gami et al⁶ relataron que el riesgo de FA estaba aumentado en pacientes con SAOS identificados a través del CB. Recientemente, estos datos fueron confirmados por el mismo grupo en un estudio mayor, usando polisonografía, apoyando el rol del CB en la escena clínica⁷.

Además de ello, debido a la importancia epidemiológica de la SCA y los grandes obstáculos económicos y logísticos para el amplio uso de estudios del sueño en pacientes con SCA, nuevos métodos, sencillos y asequibles para identificar a pacientes con SAOS son urgentemente necesarios.

Uno de los puntos fuertes del presente estudio incluye la alta prevalencia de SCA, la creciente importancia epidemiológica de la SAOS y los grandes obstáculos logísticos y económicos para la amplia utilización de estudios del sueño en todos los pacientes con SAOS.

Conclusiones e implicaciones clínicas

El primer grande hallazgo del presente estudio es que casi el 50% de los pacientes con SCA también pueden presentar SAOS. El segundo mayor hallazgo es que nuestros datos sugieren que la apnea obstructiva del sueño es un factor agravante de riesgo cardiovascular en pacientes con SCA. De esta forma, investigaciones futuras se hacen necesarias para que se confirmen nuestros datos y, lo más importante, para probarse los efectos del tratamiento de la SAOS en los desenlaces (endpoints) cardiovasculares durante el curso de la SCA. Un estudio clínico randomizado direccionado a este asunto será esencial para que se conteste esta cuestión fundamental, especialmente si se tiene en consideración los potenciales efectos dañinos de la Presión Positiva Continua en las Vías Aéreas (CPAP) que también agravan la isquemia miocárdica³⁴.

Finalmente nuestros datos demuestran la posibilidad de mejorar nuestro modelo de previsión de eventos cardiovasculares durante la hospitalización ocasionada por SCA a través de la utilización de un método simple y asequible.

Agradecimientos

Los autores agradecen a los cardiólogos de la Unidad de Dolor Torácico y a la Unidad coronaria del Hospital São Lucas, cuya cooperación volvió este estudio posible.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue parcialmente financiado por el Proyecto PIBIC (Programa de Iniciación Científica) del CNPq /UFS.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

Referencias