FUNDAMENTO: A insuficiência cardíaca descompensada (ICD) é uma condição bastante prevalente e com alta mortalidade. O levosimendan está entre as novas drogas que têm sido testadas para o seu manejo. OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática da literatura e uma metanálise da redução de morbimortalidade associada ao levosimendan no tratamento da ICD. MÉTODOS: Foi feita uma pesquisa bibliográfica no Medline buscando todos os ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliassem o uso do levosimendan na ICD. Os desfechos de interesse foram: morte por todas as causas, tempo de internação hospitalar e reinternação hospitalar por ICD. Todos os ECRs com desfechos de interesse foram incluídos. Critérios de qualidade metodológica, como cegamento e sigilo da lista de alocação, foram avaliados em análise de sensibilidade. O cálculo principal foi feito com efeitos randômicos. RESULTADOS: Dos 179 artigos identificados, 48 eram ECRs, sendo 19 com desfechos clínicos de interesse. Na comparação com placebo (7 ensaios clínicos, 1.652 pacientes), o risco relativo (RR) para morte total foi de 0,87 (intervalo de confiança [IC] 95%: 0,65 - 1,18). Na comparação com dobutamina (10 ensaios clínicos, 2.067 pacientes), o RR foi de 0,87 (IC 95%: 0,75 - 1,02). Três estudos tinham dados sobre tempo de internação, onde o levosimendan mostrou diminuição de 2,27 e 2,30 dias em relação ao placebo e a dobutamina, respectivamente (p < 0,05 para ambos). Nenhum artigo apresentou isoladamente dados sobre reinternação. CONCLUSÃO: As evidências disponíveis até o momento não mostram benefício em termos de mortalidade associada ao levosimendan, que apresentou benefício de pequena magnitude apenas no tempo de internação.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
IPrograma de Pós-Graduação em Epidemiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
IIServiço de Cardiologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IIIFaculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
IVInstituto para Avaliação de Tecnologia em Saúde - CNPq, Porto Alegre, RS - Brasil
A insuficiência cardíaca (IC) é uma condição frequente, sendo a insuficiência cardíaca descompensada (ICD) a terceira causa geral e a primeira causa cardiovascular de internação no Brasil. No ano de 2006, de acordo com dados do DATASUS, ocorreram aproximadamente 300.000 internações por IC nos hospitais da rede pública brasileira, com gastos diretos de mais de 220 milhões de reais e taxa de mortalidade de quase 8,0%1.
Durante o curso da doença, especialmente em casos graves, ocorrem períodos de descompensação aguda da insuficiência cardíaca, com risco elevado de complicações, arritmias graves e morte. O manejo dos pacientes que se apresentam com ICD e sinais de baixo débito é controvertido, não ocorrendo consenso, mesmo entre especialistas, de qual a melhor estratégia de tratamento2. Fármacos que melhoram o desempenho contrátil do coração (inotrópicos positivos) são frequentemente utilizados em tal contexto clínico, embora diversos especialistas contestem o uso desta classe farmacológica em IC. A advertência baseia-se no fato de que, historicamente, a quase totalidade dos inotrópicos positivos estudados em grandes ensaios clínicos randomizados (ECRs) aumentou o risco de morte, presumivelmente por causas arrítmicas3,4.
O levosimendan é um medicamento da classe dos sensibilizadores de cálcio, disponível comercialmente no Brasil desde 2002. Através da ação sensibilizadora da troponina C ao cálcio, o levosimendan tem o potencial de melhorar a contratilidade cardíaca na sístole sem prejudicar o relaxamento na diástole. Além disso, teria ação vasodilatadora, o que resultaria em melhora do débito cardíaco sem aumentar a demanda miocárdica de oxigênio. Um metabólito ativo da droga (OR1896) mantém a resposta clínica entre 7 e 9 dias após infusão endovenosa contínua por 24 horas5,6.
Vários ensaios clínicos foram realizados avaliando o levosimendan na comparação com inotrópicos - em especial com a dobutamina - e com placebo. Até agora, dados individuais de estudos controlados contra placebo falharam em demonstrar que o uso contínuo ou intermitente de dobutamina melhore a sobrevida de pacientes com IC descompensada. Nesse trabalho, nosso objetivo foi de sumarizar a evidência disponível, através de revisão sistemática com cálculo de metanálise, avaliando o impacto do levosimendan nos desfechos clinicamente relevantes de mortalidade total, reinternação por ICD e tempo de internação. Como objetivo secundário, também foram revisados os efeitos adversos associados a essa medicação.
Inicialmente, foi conduzida uma busca de revisões sistemáticas e metanálises nas bases
1. Morte por todas as causas;
2. Tempo de internação hospitalar;
3. Reinternação hospitalar por insuficiência cardíaca.
Na estratégia de busca, ao invés de selecionarmos estudos do tipo ensaios clínicos randomizados (ECRs) nos filtros do
Após a realização da busca, cuja data limite foi 07/07/2009, foram avaliados todos os resumos encontrados. Estudos descritos com delineamento de ensaio clínico e que compararam o uso de levosimendan contra placebo ou outra droga ativa foram selecionados para busca do texto completo. Também foram procurados na busca
O método escolhido para realizar a compilação da evidência disponível foi o de metanálise. Optou-se por um critério de inclusão pragmático, onde todos os ensaios clínicos randomizados controlados com os desfechos pré-especificados foram incluídos, sendo os critérios de qualidade metodológica utilizados em posteriores análises de sensibilidade. De acordo com recomendações atuais, os seguintes critérios metodológicos foram julgados como os mais relevantes:
1. Descrição de cálculo de tamanho de amostra;
2. Análise por intenção de tratamento (
3. Descrição do sigilo da lista de alocação;
4. Utilização de cegamento.
Estudos que não descreviam se a análise era por "intenção de tratar" foram considerados como não preenchendo tal critério. A ausência de descrição explícita de uma lista de alocação sigilosa - que poderia englobar termos como randomização central, randomização via Internet, randomização por central telefônica, ou uma afirmação clara confirmando sigilo da lista de alocação - igualmente levava a julgamento de não preenchimento desse critério. Já no tocante ao cegamento, tanto os estudos descritos como abertos (
Pela sua maior facilidade de interpretação, a medida de associação escolhida foi o risco relativo (RR). Já o método de cálculo utilizado foi o de efeitos randômicos de DerSimonian e Laird. Para avaliar a heterogeneidade entre os estudos, foi utilizado o teste de inconsistência (I2), sendo valores inferiores a 25% considerados como pequena heterogeneidade8.
Para melhor avaliar a robustez dos resultados, foram feitas diversas análises de sensibilidade. Primeiramente, foram alterados os critérios de inclusão dos estudos conforme suas características metodológicas, como já descrito. Nessas análises, os cálculos de metanálise foram refeitos excluindo-se os estudos que não preenchessem determinado critério de qualidade. Além disso, os cálculos dos resultados principais (ou seja, com todos os estudos incluídos) foram refeitos utilizando-se o método de efeitos fixos, além de uso de cálculo por razão de chances (
Na busca por revisões sistemáticas, foi encontrado apenas um trabalho avaliando levosimendan em ICD, com dados atualizados até junho de 20079. Esse trabalho encontrou um OR de 0,83 [intervalo de confiança (IC) 95%: 0,62 - 1,10] para morte associado ao levosimendan na comparação com placebo (6 estudos, n = 1.578) e de 0,75 (IC 95%: 0,61 - 0,92) na comparação com dobutamina (8 estudos, n = 1.979). Foi realizada também comparação de dobutamina contra placebo, mostrando um expressivo aumento na mortalidade (OR = 1,82, IC 95%: 1,06 - 3,12). Os demais desfechos objetivados em nosso trabalho não foram contemplados nessa revisão. Todos os trabalhos dessa revisão sistemática, exceto o de Morelli10, foram incluídos na presente revisão. O motivo da exclusão do trabalho de Morelli foi o tipo de pacientes avaliados (choque séptico), diferente dos demais estudos incluídos.
A estratégia de busca utilizada gerou um total de 179 resultados, dentre os quais, 46 eram ECRs. A esses, somaram-se outros dois ECRs provenientes de pesquisa de artigos completos do tipo resumos de congressos. Os 135 estudos eliminados nessa etapa estão pormenorizados na
O desfecho primário mais comum dos estudos incluídos foi o de mortalidade, sendo relatado em 15 dos 19 estudos de forma individual e agregado ao desfecho reinternação hospitalar em outro trabalho. O tempo de seguimento para avaliação de morte variou entre 9 e 365 dias (
Dos 16 estudos disponíveis para a avaliação sobre mortalidade, 4 realizaram comparação apenas com placebo, 9 realizaram comparação com outra droga ativa - dobutamina em 7 casos, enoximone em um trabalho e prostaglandina E1 no estudo restante - e três estudos realizaram comparações tanto contra placebo quanto contra droga ativa (dobutamina em todos os casos). Visto que o estudo realizado por Berger e col. foi o único que utilizou como droga comparadora a prostaglandina E112, e o estudo de Fuhrmann13, o único a utilizar enoximone, ambos também foram excluídos dos cálculos de metanálise. Os cálculos foram feitos, portanto, com dados de 7 estudos cuja comparação era com placebo e de 10 estudos cuja comparação era com dobutamina.
As características dos estudos incluídos estão listadas na
Na análise principal, onde foram incluídos todos os estudos e foi utilizado o método de efeitos randômicos, o risco relativo foi de 0,87 (IC 95%: 0,65 - 1,18), sem benefício significativo com o uso do levosimendan quando comparado com placebo (
As demais análises de sensibilidade planejadas foram prejudicadas pela baixa qualidade de relato dos estudos. Não foi possível conduzir análise de sensibilidade excluindo-se estudos que tivessem ausência ou falta de clareza em relação à lista de alocação sigilosa, visto que todos os estudos foram eliminados nessa análise. Também não foi possível realizar combinação de resultados de estudos que apresentassem cálculo de tamanho de amostra, visto que somente um estudo preenchia este critério. Os resultados se mostraram robustos quando somente estudos por intenção de tratamento foram incluídos (2 estudos, n = 620, RR = 0,72, IC 95%: 0,51 - 1,01). Na análise que incluiu somente estudos com cegamento (3 estudos, n = 766), o RR foi de 0,70 (IC 95%: 0,50 - 0,98).
Incluindo dados não publicados de 6 meses de acompanhamento do estudo CASINO, fornecidos pelo laboratório que patrocinou o estudo, com 17 óbitos no grupo levosimendan e 27 no placebo, não houve modificação da estimativa combinada, com cálculo de RR por efeitos randômicos de morte igual a 0,82 (IC 95%: 0,59 - 1,12).
No estudo de Parissis11, com 34 pacientes randomizados para levosimendan e placebo, o desfecho combinado morte e re-hospitalização em 5 meses ocorreu em 89% dos pacientes do grupo placebo e 71% do grupo levosimendan (RR = 1,25, IC 95%: 0,87 - 1,77). Não houve resultados para serem combinados com esses valores, visto a ausência de outros estudos com dados sobre reinternação13.
Dados do ensaio clínico REVIVE II mostram redução no período de internação de 7,0 ± 4,6 dias
As características dos estudos incluídos nas comparações de levosimendan
Na análise principal, onde todos os estudos foram incluídos e o método utilizado foi o de efeitos randômicos, o risco relativo foi de 0,87 (IC 95%: 0,75 - 1,02) (
Nas análises de sensibilidade levando em conta as características metodológicas dos estudos, os resultados se mantiveram robustos. Avaliando-se somente estudos com alocação sigilosa, o RR foi de 0,85 (IC 95%: 0,68 - 1,07), com resultados idênticos avaliando-se somente estudos cegados. Nos estudos com cálculo de tamanho de amostra, o RR foi de 0,85 (IC 95%: 0,68 - 1,06), e, finalmente, nos que a análise foi por
Dados do estudo LIDO15 mostraram taxa de reinternação por insuficiência cardíaca, número e dias de hospitalização por insuficiência cardíaca no período de 180 dias de acompanhamento semelhante no grupo alocado para levosimendan e dobutamina. No estudo de Yilmaz, o tempo de internação foi maior no grupo dobutamina do que nos pacientes em uso de levosimendan (11,3 ± 3,1
Os efeitos adversos mais relatados foram hipotensão, cefaleia e arritmias. Na medida em que esses pacientes apresentam maior risco de morte súbita por arritmias, este desfecho tem sido acompanhado com uso dos agentes inotrópicos. Existem evidências de aumento da incidência de fibrilação atrial e taquicardia ventricular também com o uso de levosimendan. No estudo REVIVE, ocorreu mais hipotensão (50%
No manejo da insuficiência cardíaca descompensada, em suas diferentes formas de apresentação, a estratégia considerada ótima ainda é amplamente discutida e controversa. Embora o levosimendan venha sendo utilizado na clínica em diversos países como droga alternativa no manejo da ICD, ensaios clínicos randomizados contra placebo são importantes para avaliar a real segurança e benefício deste fármaco. Os resultados da presente metanálise demonstram a ausência de evidências consistentes de superioridade do levosimendan, quando comparado com placebo, na redução da mortalidade de pacientes internados por descompensação de insuficiência cardíaca. Esse achado baseia-se na compilação de 7 ensaios clínicos, envolvendo 1.652 pacientes, e foram robustos quando reavaliados em diversas análises de sensibilidade.
Na comparação com dobutamina para o mesmo desfecho, também não foi demonstrado benefício associado ao levosimendan. Esse achado se baseia na compilação de 10 ensaios clínicos, envolvendo 2.067 pacientes, e foram robustos quando reavaliados em diversas análises de sensibilidade. Os resultados de ambas as análises são semelhantes à revisão sistemática prévia encontrada, a qual incluiu basicamente os mesmos estudos presentes nesta revisão, publicados na época.
Na análise dos demais desfechos primários objetivados nesta revisão sistemática, não encontramos dados referentes à taxa de reinternação. Ainda na análise dos desfechos primários, o número de estudos que avaliaram o tempo de permanência hospitalar foi pequeno. O único estudo que comparou levosimendan com dobutamina tinha apenas 30 pacientes, não permitindo que se chegasse a um resultado confiável, apesar da diminuição no tempo de internação ter atingido significância estatística. Na comparação com placebo, os dados são mais consistentes, mostrando uma redução de pequena magnitude (aproximadamente dois dias).
O uso de inotrópicos é motivo de debate no manejo da ICD2. Parece consenso que diuréticos e vasodilatadores endovenosos e em altas doses representem a primeira linha em casos agudos de descompensação, sendo delegado para casos refratários o uso de inotrópicos. A dobutamina tem sido certamente o fármaco mais utilizado em tais situações, embora as evidências sobre o aumento de arritmias e de eventos adversos tenham reduzido o seu uso rotineiro. Nos últimos anos, diversos fármacos com ação inotrópica foram testados sem muito êxito. O levosimendan figura entre as drogas mais recentes e tem sido comumente empregado no Brasil e em países da Europa17,18.
Dados apresentados nesta metanálise e alguns registros, inclusive experiência brasileira, sugerem que alguns pacientes possam apresentar melhora na dispneia, no perfil hemodinâmico e nos níveis de BNP com infusão aguda de levosimendan17. Entretanto, tais informações apresentam limitações metodológicas intrínsecas (estudos sem cegamento, curto período de avaliação, assim como a subjetividade inerente na avaliação de dispneia), que não permitem uma avaliação objetiva se esse fármaco de fato modifica história natural de casos de descompensação da insuficiência cardíaca.
Além disto, é cada vez mais importante que se leve em consideração o custo das possíveis alternativas terapêuticas, especialmente em casos como esse, onde as evidências não apontam para superioridade de uma droga em relação à outra. O custo do levosimendan é de aproximadamente R$ 4.000,00 por tratamento, enquanto que o da dobutamina se situa em torno de R$ 50,00. Apesar de um estudo prévio sugerir que o maior custo do levosimendan possa ser compensado por uma economia decorrente do menor tempo de internação que esta droga pode ocasionar19, os protocolos de tratamento que geraram os custos avaliados naquele estudo não nos parecem comparáveis, fazendo com que seus dados precisem ser vistos com cautela.
Parece claro que se trata de uma população muito grave, onde o benefício de novas intervenções tem sido limitado ou difícil de demonstrar. Insuficiência cardíaca aguda descompensada que necessita de inotrópicos representa condição terminal, onde a preocupação maior é no alívio dos sintomas e manutenção de uma qualidade de vida fora do hospital. Apesar de potenciais efeitos deletérios, alguns especialistas advogam o uso de inotrópicos. Certamente, dobutamina tem sido a opção mais empregada no Brasil nas últimas décadas, com um efeito esperado em curto prazo na melhora dos sintomas, porém existindo a preocupação de maior risco de morte. Estudos comparando levosimendan com dobutamina sugerem que o novo fármaco possa ser uma alternativa nesse cenário, mas sem uma certeza de benefício.
Existem ainda muitas dúvidas clínicas sobre a melhor estratégia de uso do levosimendan em relação a qual a melhor dosagem fixa ou individualizada, qual o tempo de infusão ideal, se dose de ataque deve ser empregada, tempo de suspensão e o impacto de terapias concomitantes como betabloqueadores, outros inotrópicos ou vasodilatadores. Estudos esclarecendo tais fatos são necessários e podem alterar as evidências disponíveis.
Como em qualquer revisão sistemática, algumas considerações metodológicas devem ser reconhecidas. Este estudo é um somatório de resultados individuais de ECR e reflete a qualidade dos mesmos. Nesse sentido, cabe salientar a baixa qualidade metodológica dos estudos, sendo a maioria sem cálculo de tamanho da amostra, descrição sobre sigilo na randomização ou cegamento na análise dos desfechos. Além disso, um importante estudo, o CASINO20, foi apresentado em congresso há alguns anos, mas ainda não foi publicado na íntegra.
Até o momento, não existem estudos randomizados que comprovem a redução de mortalidade com qualquer agente inotrópico positivo. Nessa linha, os dados sobre levosimendan corroboram com os achados de ausência de efeito desta classe de fármacos na mortalidade total, mortalidade cardiovascular, tempo de internação ou taxas de readmissões por insuficiência cardíaca em pacientes internados com quadros de descompensação clínica. A inclusão de mais esta terapia no arsenal terapêutico da ICD deve ser cuidadosamente revista, considerando os benefícios clínicos esperados e o custo que representa para os pacientes e o sistema de saúde.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela Secretaria de Atenção à Saúde - Ministério da Saúde.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Rodrigo Antonini Ribeiro Avenida Alegrete 373/402 - Petrópolis 90460-100 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 10/03/09; revisado recebido em 08/10/09; aceito em 17/12/09.
BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) is a rather prevalent condition with a high mortality rate. Levosimendan is one among the new drugs that have been tested for its management. OBJECTIVE: To undertake a systematic review and meta-analysis of the morbidity and mortality reduction associated with levosimendan in the treatment of CHF. METHODS: A bibliographic search was conducted in the Medline database for all randomized controlled trials (RCTs) that assessed the use of levosimendan in CHF. The outcomes were death from all causes, length of hospital stay, and hospital readmission for CHF. All RCTs with outcomes of interest were included. Methodological quality criteria, such as blinding and confidentiality of the list of allocation, were evaluated in sensitivity analysis. The main calculation was done with random effects. RESULTS: Of the 179 articles identified, 48 were RCTs, 19 of them with outcomes of interest. In the comparison with placebo (7 trials, 1,652 patients), the relative risk (RR) for overall death was 0.87 (95% confidence interval [CI]: 0.65 to 1.18). In comparison with dobutamine (10 trials, 2,067 patients), the RR was 0.87 (95% CI: 0.75-1.02). Three studies had data on length of stay, in which levosimendan showed a decrease of 2.27 and 2.30 days compared to placebo and dobutamine, respectively (p < 0.05 for both). No article presented data on readmission alone. CONCLUSION: The evidence available so far has shown no benefit in terms of mortality in association with the use of levosimendan, which only showed a small benefit in the time of hospitalization.
IPrograma de Pós-Graduação em Epidemiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
IIServiço de Cardiologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IIIFaculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
IVInstituto para Avaliação de Tecnologia em Saúde - CNPq, Porto Alegre, RS - Brasil
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Heart failure (HF) is a common condition, and congestive heart failure (CHF) is the third general cause and the first cardiovascular cause of hospitalization in Brazil. In 2006, according to DATASUS data, there were approximately 300,000 hospitalizations for HF in public hospitals in Brazil, with a direct spending of more than R$ 220 million reals and a mortality rate of almost 8%1.
During the course of the disease, especially in severe cases, there are periods of acute heart failure decompensation, with high risk of complications, arrhythmias and death. The management of patients presenting CHF and low output signals is controversial, and there has been no consensus, even among experts, on which would be the best treatment strategy2. Drugs that improve the contractile performance of the heart (positive inotropic agents) are often used in such a clinical context, although several experts question the use of this class of agents in HF. This questioning is based on the fact that, historically, almost all of the positive inotropic agents studied in large randomized controlled trials (RCTs) increased the risk of death, presumably due to arrhythmic causes3,4.
Levosimendan is a calcium sensitizing drug that is commercially available in Brazil since 2002. By the sensitizing action of troponin C to calcium, levosimendan has the potential to improve cardiac contractility in systole without impairing relaxation in diastole. This drug may also have a vasodilator action, which may result in improved cardiac output without increasing myocardial oxygen demand. An active metabolite of the drug (OR1896) maintains the clinical response between 7 and 9 days after continuous intravenous infusion for 24 hours5,6.
Several clinical trials have been conducted to evaluate levosimendan compared with inotropic agents - especially with dobutamine - and with placebo. So far, individual data from controlled trials comparing levosimendan with placebo have failed to demonstrate that the use of continuous or intermittent dobutamine improves the survival of patients with decompensated HF. In this study, our objective was to summarize the available evidence through systematic review and meta-analysis calculation, evaluating the impact of levosimendan on the clinically relevant outcomes of total mortality, readmission for CHF, and hospitalization time. As a secondary objective, the adverse effects associated with this medication were also reviewed.
Initially, we conducted a search for systematic reviews and meta-analyses in the Medline, Cochrane, and SumSearch databases. Later on, a search for clinical trials was conducted, using the Medline bibliographic database, accessed via PubMed. The use of Levosimendan in patients with heart failure was defined as the scope of the analysis. The outcomes targeted in the search, considered as clinically relevant, were as follows:
1. Death from all causes
2. Time of hospitalization
3. Readmission to hospital for heart failure
In the search strategy, rather than selecting randomized controlled trials (RCTs) with PubMed filters, we used a list of words previously validated for searching this type of study, which was more sensitive than PubMed filters7. In the search strategy, to avoid missing studies that might have had a description of these outcomes only in the full-text article, and not in the abstract, we did not include words related to the outcomes of interest. The search strategy used was as follows:
After conducting the search, which was set to end by 07/07/2009, we evaluated all abstracts found. Studies described as having the design of a clinical trial comparing the use of levosimendan
The method chosen to accomplish the compilation of the available evidence was a meta-analysis. We opted for a pragmatic criterion for inclusion, in which all randomized controlled trials with the pre-specified outcomes were included, and methodological quality criteria were used in subsequent sensitivity analyses. According to current recommendations, the following methodological criteria were deemed as most relevant:
1. Description of sample size calculation;
2. Analysis by intention to treat (intention to treat - ITT);
3. Description of allocation concealment;
4. Use of blinding.
Studies that did not describe whether the analysis was by "intention to treat" were considered as not meeting this criterion. The absence of an explicit description of the allocation concealment - which could include terms such as central randomization, Internet randomization, randomization by telephone, or a clear statement confirming the allocation concealment - also failed to satisfy this criterion. With regard to blinding, both studies described as open (open label) and studies with no description of blinding were considered as not blind.
For its ease of interpretation, the measure of association chosen was the relative risk (RR). The calculation method used was the DerSimonian-Laird random effects method. To assess the heterogeneity between studies, we used the test of inconsistency (I2), with values below 25% considered as having little heterogeneity8.
To better assess the robustness of the results, several sensitivity analyses were performed. First, we changed the inclusion criteria of the studies according to their methodological characteristics, as described above. In these analyses, the meta-analysis calculations were remade, excluding studies that did not meet certain quality criteria. Moreover, the calculations of the main results (ie, with all studies included) have been redone using the fixed effects method, and we used odds ratio calculation (odds ratio - OR) instead of RR, both by fixed effects and random calculation. Funnel analysis (funnel plot) was used to evaluate the impact of publication bias. The analyses were conducted in Review Manager, version 4.2.10.
In the search for systematic reviews, we found only one study evaluating levosimendan in CHF, with data updated up to June 20079. This study found an OR of 0.83 [95% confidence interval (CI): 0.62 to 1.10] for death associated with levosimendan compared to placebo (6 studies, n = 1,578) and 0.75 (95% CI: 0.61-0.92) compared with dobutamine (8 studies, n = 1,979). A comparison of dobutamine
The search strategy generated a total of 179 results, among which 46 were RCTs. Two other RCTs were added to this total, taken from the search for full text conference abstracts. The 135 studies eliminated at this stage are detailed in
The most common primary outcome of the studies included in the review was mortality, which was reported in 15 of 19 individual studies and was aggregated to the hospital readmission outcome in another study. The follow-up for death evaluation ranged from 9 to 365 days (
Of the 16 studies available for evaluation of mortality, 4 had a comparison only with placebo; 9 had a comparison with another active drug - dobutamine in 7 studies, enoximone in 1 study, and prostaglandin E1 in the remaining study - and three studies conducted both comparisons with placebo and with an active drug (dobutamine in all cases). As the study by Berger et al was the only one that used prostaglandin E112 as a comparative drug, and the study of Fuhrmann13 was the only one to use enoximone, both were also excluded from meta-analysis calculations. Therefore, the calculations were done with data from 7 studies in which a comparison with placebo was conducted, and 10 studies in which a comparison with dobutamine was conducted.
The characteristics of the studies included in the review are listed in
In the primary analysis, which included all the studies and in which the random effects method was used, the relative risk was 0.87 (95% CI: 0.65 to 1.18), and no significant benefit with the use of levosimendan was observed, when compared with placebo (
The other planned sensitivity analyses were hampered by the poor quality of reporting in those studies. It was not possible to conduct a sensitivity analysis excluding studies with absence or lack of clarity regarding the allocation concealment, as all studies were eliminated in this analysis. Nor was it possible to combine the results of studies that presented sample size calculation, as only one study fulfilled this criterion. The results are robust when only studies by intention to treat were included (2 studies, n = 620, RR = 0.72, 95% CI: = 0.51 to 1.01). In the analysis that included only studies with blinding (3 studies, n = 766), the RR was 0.70 (95% CI: 0.50 to 0.98).
With the inclusion of unpublished data from a 6-month follow-up of the CASINO study, provided by the laboratory which sponsored the study, with 17 deaths in the levosimendan group and 27 in the placebo group, no change was shown in the combined estimate with RR calculation by random effects model for death equals to 0.82 (95% CI: 0.59 to 1.12).
In Parissis11 study, with 34 patients randomized to levosimendan and placebo, the combination of death and hospital readmission in 5 months occurred in 89% of patients in the placebo group and 71% of patients in the levosimendan group (RR = 1.25 , 95% CI: 0.87 to 1.77). There were no results to be combined with these values, due to the absence of other studies with data on readmission13.
Data from the REVIVE II study showed a reduction in hospital stay of 7.0 ± 4.6 days
The characteristics of the studies included in the comparison of levosimendan
In the primary analysis, in which all studies were included and the method used was the random effects model, the relative risk was 0.87 (95% CI 0.75 to 1.02) (
In the sensitivity analysis, taking into account the methodological characteristics of the studies, the results remained robust. Evaluating only studies with allocation concealment, the RR was 0.85 (95% CI: 0.68 to 1.07), with identical results when we evaluated only blinded studies. In studies with sample size calculation, the RR was 0.85 (95% CI: 0.68 to 1.06), and finally, in the analysis by ITT, the RR was 0.87 (95 % CI: 0.70 to 1.08). Secondary analyses using 6-month data of the CASINO study (41 deaths in the dobutamine group) showed a RR for death, calculated by the method of random effects, of 0.76 (95% CI 0.62 to 0.93) in favor of levosimendan. In all the analyses conducted for mortality, both in comparison with placebo and with dobutamine, the test of inconsistency was lower than 25% (the maximum value was 13%).
LIDO15 study data showed that the rate of rehospitalization for heart failure, the number, and days of hospitalization for heart failure within 180 days of follow-up were similar in the groups assigned to levosimendan and dobutamine. In the study by Yilmaz, the length of hospital stay was longer in the dobutamine group than in patients who received levosimendan (11.3 ± 3.1
The most frequently reported adverse effects were hypotension, headache, and arrhythmias. As these patients have a higher risk of sudden death from arrhythmia, this outcome was monitored when inotropic agents were used. There is evidence of an increased incidence of atrial fibrillation and ventricular tachycardia with the use of levosimendan. In the REVIVE study, there was more hypotension (50%
In the management of decompensated heart failure, in its different forms of presentation, the optimal strategy is still widely discussed and controversial. Although levosimendan is used in clinical practice in several countries as an alternative drug in the management of CHF, randomized clinical trials comparing it with placebo are needed to assess the actual safety and benefit of this drug. The results of this meta-analysis demonstrated the absence of consistent evidence of the superiority of levosimendan, when compared with placebo, in reducing mortality of patients admitted for decompensated heart failure. This finding is based on a compilation of 7 clinical trials involving 1,652 patients, and these results were robust when reevaluated in different sensitivity analysis.
When compared with dobutamine for the same outcome, no benefit associated with levosimendan was observed. This finding is based on a compilation of 10 clinical trials involving 2,067 patients, and the results were robust when reevaluated in different sensitivity analyses. The results of both tests are similar to a previous systematic review published at the time, which included basically the same studies included in this review.
In the analysis of other primary outcomes targeted in this systematic review, we found no data on hospital readmission rate. Also, few studies evaluated the length of hospital stay. The only study comparing levosimendan with dobutamine had only 30 patients, and a reliable result was not obtained, although the decrease in length of stay had a statistical significance. When levosimendan was compared with placebo, the data were more consistent, showing a reduction of small magnitude (about two days).
The use of inotropic agents is controversial in the management of CHF2. There seems to be a consensus that high doses of intravenous vasodilators and diuretics represent the first line in cases of acute decompensation, and the use of inotropic agents is relegated to refractory cases. Dobutamine has certainly been the most widely used drug in such situations, although the evidence on the increase of arrhythmias and adverse events has limited its routine use. In recent years, several drugs with inotropic action were tested without much success. Levosimendan is among these newer drugs and has been commonly used in Brazil and in European countries17,18.
Data presented in this meta-analysis and in some records, including the Brazilian experience, suggest that some patients may show improvement in dyspnea, in the hemodynamic profile, and in BNP levels with acute infusion of levosimendan17. However, such information have intrinsic methodological limitations (studies without blinding, short evaluation period, as well as the subjectivity inherent in the evaluation of dyspnea), which do not permit an objective assessment of whether this drug actually changes the natural history of decompensated heart failure cases.
Moreover, it is increasingly important to consider the cost of therapeutic alternatives, especially in cases like this, in which there is no evidence indicating superiority of one drug over another. The cost of levosimendan is approximately R$ 4,000.00 per treatment, whereas dobutamine is around R$ 50.00. Although a previous study suggested that the higher cost of levosimendan might be offset by savings resulting from a shorter hospital stay that this drug may entail19, the treatment protocols that generated the costs assessed in that study do not seem comparable and, therefore, their data need to be viewed with caution.
It seems clear that this is a population of patients with very serious conditions, in which the benefit of new interventions has been limited or difficult to demonstrate. Acute decompensated heart failure requiring inotropic agents is a terminal condition, in which the main concern is provinding relief of symptoms and maintaining quality of life outside the hospital. Despite the potential deleterious effects, some experts advocate the use of inotropic agents. Indeed, dobutamine has been the option most often used in Brazil in recent decades, with an expected effect on short-term improvement of symptoms, though there is concern about an increased risk of death. Studies comparing levosimendan with dobutamine suggest that the new drug may be an alternative in this scenario, but with no sure benefit.
There are still many doubts about the best clinical strategy for the use of levosimendan in respect to the best fixed or customized dose, the optimal infusion time, whether a loading dose should be used, time of suspension, and the impact of concomitant therapies such as beta blockers, other inotropic agents, or vasodilators. Studies clarifying these facts are needed and can alter the available evidence.
As with any systematic review, some methodological considerations must be recognized. This study is a summation of individual RCT results and reflects the quality of the studies selected. In this sense, we should stress the low methodological quality of these studies, most of them with no sample size calculation and no description of randomization or blinding confidentiality in the analysis of outcomes. Moreover, an important study, the CASINO20 study, was presented at a conference some years ago, but has not yet been published in full.
To date, there are no randomized studies showing a reduction in mortality associated with any positive inotropic agent. In this line, the data on levosimendan corroborate the findings that this class of drugs has no effect on overall mortality, cardiovascular mortality, length of stay, or readmission rates for heart failure in hospitalized patients with clinical decompensation. The inclusion of this additional therapy in the therapeutic armamentarium in CHF should be carefully reviewed, and the expected clinical benefit and cost to patients and the health care system.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by
This study is not associated with any post-graduation program.