A correta classificação do diabete melito (DM) permite o tratamento mais adequado e compreende quatro categorias: DM tipo 1; DM tipo 2; Outros tipos e Diabete Gestacional. Em alguns casos, pode ocorrer sobreposição de quadros, principalmente no DM que inicia no adulto jovem ou que se apresenta inicialmente com cetoacidose, intermediários ao DM 1 e DM 2. Assim, acréscimos ao sistema de classificação clássico têm sido propostos, avaliando a presença de autoimunidade (anticorpos) e a função de célula β (peptídeo-C) para definir mais precisamente os subtipos. O objetivo desta revisão foi de analisar o desempenho desses índices diagnósticos para a classificação do DM e descrever os subtipos em detalhe. Os anticorpos contra o pâncreas evidenciam a autoimunidade, sendo o anticorpo contra insulina o mais acurado antes dos 5 anos de idade e o anti-descarboxilase do ácido glutâmico para início da doença acima dos 20 anos, é esse o teste que permanece positivo por mais tempo. Já a medida do peptídeo-C avalia a reserva pancreática de insulina, e os métodos de estímulo mais usados são a medida após refeição ou após glucagon endovenoso. Valores de peptídeo-C < 1,5 ng/ml definem o paciente com função pancreática ausente, e acima desse valor, com função preservada. Combinando-se a presença de anticorpos (A+) dirigidos ao pâncreas e a sua capacidade secretória de insulina (β+), pode-se subdividir a classificação do DM em tipo 1A (A+β-) e 1B (A+ β-); e o DM tipo 2 em subgrupos de DM 2A (A+β+) e DM 2B (A-β+), o que permite uma classificação e tratamento mais precisos, além de abrir os horizontes para o entendimento da patogênese do DM.
Classificação do diabete melito
Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS -Brasil
A correta classificação do diabete melito (DM) permite o tratamento mais adequado e compreende quatro categorias: DM tipo 1; DM tipo 2; Outros tipos e Diabete Gestacional. Em alguns casos, pode ocorrer sobreposição de quadros, principalmente no DM que inicia no adulto jovem ou que se apresenta inicialmente com cetoacidose, intermediários ao DM 1 e DM 2. Assim, acréscimos ao sistema de classificação clássico têm sido propostos, avaliando a presença de autoimunidade (anticorpos) e a função de célula β (peptídeo-C) para definir mais precisamente os subtipos. O objetivo desta revisão foi de analisar o desempenho desses índices diagnósticos para a classificação do DM e descrever os subtipos em detalhe. Os anticorpos contra o pâncreas evidenciam a autoimunidade, sendo o anticorpo contra insulina o mais acurado antes dos 5 anos de idade e o anti-descarboxilase do ácido glutâmico para início da doença acima dos 20 anos, é esse o teste que permanece positivo por mais tempo. Já a medida do peptídeo-C avalia a reserva pancreática de insulina, e os métodos de estímulo mais usados são a medida após refeição ou após glucagon endovenoso. Valores de peptídeo-C < 1,5 ng/ml definem o paciente com função pancreática ausente, e acima desse valor, com função preservada. Combinando-se a presença de anticorpos (A+) dirigidos ao pâncreas e a sua capacidade secretória de insulina (β+), pode-se subdividir a classificação do DM em tipo 1A (A+β-) e 1B (A+ β-); e o DM tipo 2 em subgrupos de DM 2A (A+β+) e DM 2B (A-β+), o que permite uma classificação e tratamento mais precisos, além de abrir os horizontes para o entendimento da patogênese do DM.
O diabete melito (DM) é uma doença prevalente, classificada como uma epidemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS). A estimativa da prevalência mundial está em torno de 4,0%1,2 e, no Brasil, em 7,6% na última avaliação3. Sua incidência vem aumentando de modo alarmante nos países em desenvolvimento, tanto em adultos quanto em adolescentes, e estima-se um aumento de 60% da prevalência na população adulta acima de 30 anos em 20251, sendo de maior magnitude na faixa dos 45 aos 64 anos1,2.
A correta classificação do tipo de DM leva mais precocemente ao tratamento adequado, com maior índice de sucesso na obtenção de um bom controle glicêmico, o que por sua vez comprovadamente reduz as complicações microvasculares, tanto em pacientes com DM tipo 1, quanto no DM tipo 24,5. Embora ensaios clínicos randomizados não tenham demonstrado redução de desfechos cardiovasculares durante os estudos de intensificação do controle glicêmico, o seguimento a longo prazo dos pacientes tem mostrado redução no risco de doença macrovascular6. Atualmente, a
A nova classificação do DM foi redefinida em publicação da ADA de 19977 e da OMS de 20068. As últimas diretrizes nacionais e internacionais recomendam a classificação do DM em quatro categorias: DM tipo 1 (DM 1), DM tipo 2 (DM 2), Outros tipos e Diabete Gestacional9 (
DM 1 é responsável por cerca de 5% a 10% de todos os casos de DM, sendo subdividido em tipo 1A, tipo 1 B e
O DM tipo 2 é responsável por mais de 90% dos casos de DM, não tem componente autoimune, acontece em geral após os 30 anos, em indivíduos com história familiar positiva. O tratamento em geral envolve dieta e agentes hipoglicemiantes orais, sem necessidade do uso de insulina, que, se necessário, deve ocorrer pelo menos cinco anos após o diagnóstico para configurar que não há dependência como no DM 16,7.
Na categoria "outros tipos de DM", destaca-se o
Ao contrário do MODY, que representa tipicamente um padrão de DM monogênico, o DM tipo 2 tem herança poligênica, ainda não completamente definida. A patogênese do DM tipo 2 é complexa e envolve a interação entre a genética e fatores ambientais, entre esses especialmente a obesidade proveniente do sedentarismo e ingestão alimentar excessiva. Em relação à genética do DM 2, alguns genes têm sido confirmados, como os genes da calpaína-10, PPARγ2 e Kir6.2, especialmente se combinados, mas ainda é necessário avançar-se mais na elucidação do papel desses e de outros genes13. O DM tipo 1, mesmo dentro do subtipo autoimune tipo 1A, é também uma doença heterogênea e vários padrões de herança monogênica (associados à poliendocrinopatia autoimune) já foram definidos. No entanto, a maioria dos genes que promovem a suscetibilidade genética no tipo 1 ainda têm de ser identificados.
Apesar da classificação do DM definir essas e outras categorias por meio de características peculiares, pode existir uma sobreposição de quadros clínicos, principalmente no DM que inicia no adulto jovem. Muitas vezes é difícil distinguir um subtipo de outro com base em dados clínicos apenas, principalmente o DM tipo 1 do MODY e do DM 2 de início precoce, sendo este cada vez mais frequente devido ao aumento da prevalência de obesidade e síndrome metabólica nas sociedades ocidentais. Além disso, algumas formas de DM identificados nas últimas décadas, intermediários aos tipos 1 e 2, não se encaixam na classificação da ADA e OMS, tendo particularidades em sua história natural e necessidade de tratamento com insulina. Um exemplo é o DM propenso à cetose, descrito recentemente11.
Assim, esquemas complementares de classificação têm sido propostos, empregando a presença da autoimunidade (anticorpos) e dos índices de função de célula β (peptídeo-C) capazes de, não só definir a patogênese e a nomenclatura mais específicas, mas sugerir formas de tratamento mais adequadas. A classificação Aβ (A=anticorpos e β=função ilhota) tem sido proposta com o intuito de complementar a classificação tradicional da ADA para os tipos propensos à cetose, sem ser contraditória a ela. A presença de anticorpos é definida como "A+" e a preservação da função pancreática por "β+". Mantém-se o desdobramento dos casos de "DM tipo 1" da ADA em dois subgrupos (Tipo 1 A e 1 B, respectivamente com ou sem anticorpos e ambos sem produção de insulina) e aplica-se essa subdivisão aos "DM tipo 2", que implicaria em ter reserva de insulina, com ou sem a presença de anticorpos. Essa proposta baseia-se no reconhecimento de síndromes heterogêneas de DM que têm sido identificadas e acompanhadas em coortes. Através de comparação com outras classificações, ela tem-se mostrado mais acurada e preditiva de desfechos importantes, como controle glicêmico e dependência de insulina, assim como em identificar novas causas de disfunção de célula beta, com perfil molecular e bioquímico distintos dos já descritos11.
O objetivo desta revisão é analisar o desempenho dos índices que avaliam autoimunidade e secreção de insulina para classificar o DM e descrever em detalhes os subtipos gerados pela classificação.
A autoimunidade contra as ilhotas pancreáticas foi descrita em 1965, mas a presença de anticorpos (AC) contra as ilhotas ‑ os AC anti-ilhotas, do inglês
A presença dos anticorpos denota um DM de etiologia auto-imune e, portanto, do tipo 1 clássico, denominado de tipo 1A. Diversos métodos foram criados para a medida dos diversos ACs em colaborações internacionais para sua padronização17,18. Como não há padronização internacional do anticorpo contra o antígeno de superfície das ilhotas, e praticamente não existem estudos com resultados consistentes e reprodutíveis, sua utilização é limitada à pesquisa14. Os AC anti-ilhotas, o antidescarboxilase do ácido glutâmico e o antígeno do Insulinoma-2 possuem ensaios baseados em proteínas recombinantes que podem ser marcadas com iodo radioativo, possibilitando assim o desenvolvimento de ensaios reprodutíveis e precisos que já estão padronizados segundo normas da OMS17. Sua sensibilidade e especificidade para diagnóstico de DM tipo 1 estão apresentados no
Os AC anti-ilhota, inicialmente descritos em 197413, foram os primeiros a serem utilizados, mas sua padronização laboratorial ocorreu apenas em 198619. Sua reação acontece contra todos os componentes da ilhota pancreática14,15. Existem inúmeros outros anticorpos contra as ilhotas pancreáticas e muitos continuam a ser descobertos. No entanto, o antidescarboxilase, anti-insulina, anti-ilhotas, e AI-2 são os que têm maior utilidade na prática clínica20.
Os AC anti-ilhota são bons marcadores de DM tipo 1. Sua sensibilidade varia de 70% a 90%16,17. No entanto, a capacidade de predizer risco de DM tipo 1 cai marcadamente em indivíduos com início do DM em idades mais avançadas, principalmente acima dos 20 anos21,22. Esses AC estão presentes durante a fase de pré-diabete e no início do quadro clínico, mas seus títulos caem rapidamente logo após21,23. A presença deles está associada à perda mais rápida da função da célula β21 e à previsão de necessidade de insulina em pacientes inicialmente classificados como DM tipo 221,23,24.
Os ACs anti-insulina estão presentes em cerca de 50% dos pacientes com DM tipo 1 recém-diagnosticados e sua medida é feita por radioimunoensaio de fase simples líquida25. Sua sensibilidade no diagnóstico do DM tipo 1 é de 50% a 70%. De modo geral, quanto menor a idade do paciente no início da doença, maior sua positividade26. Constitui um bom marcador para doença pré-clínica em crianças, especialmente as com menos de 5 anos de idade, predizendo melhor o risco de DM em crianças do que em adultos22,27.
O AC antidescarboxilase do ácido glutâmico foi inicialmente descrito como uma proteína de 64 Kilodaltons14,28. Existem duas isoformas29, uma denominada de 65 (expressa em células beta) e outra de 67 (no cérebro). A função da enzima descarboxilase do ácido glutâmico consiste em produzir o neurotransmissor inibitório GABA e, na célula beta pancreática, a adenosina trifosfato (ATP)29. A sensibilidade do AC antidescarboxilase do ácido glutâmico para o diagnóstico de DM tipo 1 está em 75% a 85%30. Existe grande diferença em sua sensibilidade de acordo com gênero31 e idade do diagnóstico do DM30. No sexo feminino, sua sensibilidade fica em torno de 80%, sem variação com idade. Já no sexo masculino, é de 50% a 60% abaixo dos 10 anos e 75% a 90% acima dessa faixa30,31. Sua especificidade chega a 99% e sua sensibilidade é melhor que o anti-ilhotas e anti-insulina em adultos30,32. O antidescarboxilase do ácido glutâmico é o AC mais duradouro, já que pode ainda estar positivo após 15 anos do início do DM33. Em familiares de primeiro grau, sua positividade varia de 6% a 8%, similar ao risco de desenvolvimento de DM tipo 1 ao longo da vida30. Ele é mais positivo em filhos de pais
A AI-2, também conhecido como ICA-512, é uma proteína expressa no tecido neuroendócrino e que se encontra nas células a e b pancreáticas. Os melhores ensaios de medida são os radioimunoensaios39. Sua sensibilidade no diagnóstico de DM 1 varia de 60% a 70%. A positividade decai com a duração da doença, sendo maior em pacientes com diagnóstico de DM antes dos 10 anos.
Em resumo, os anticorpos são marcadores de autoimunidade e sua presença denota diabete do tipo 1A. Em crianças com DM 1, existe positividade para a presença de anticorpos em 90% dos casos. O anticorpo anti-insulina está presente em indivíduos mais jovens, principalmente com início do DM antes dos 5 anos de idade, sendo o melhor marcador da doença nessa faixa etária. O antidescarboxilase do ácido glutâmico tem seu melhor desempenho nos indivíduos com início da doença acima dos 20 anos de idade, e é o que permanece positivo por mais tempo (até 10 a 15 anos de doença), sendo o de escolha para o diagnóstico do DM do tipo LADA. A positividade dos anticorpos prediz a necessidade de insulina e sua solicitação está indicada nos casos de dúvida diagnóstica, que ocorrem especialmente quando a instalação do quadro de DM é após os 30 anos de idade (
Os níveis de peptídeo-C (PEPC) têm sido empregados como um índice de função da célula β, sendo um exame auxiliar na classificação do tipo de DM e na escolha inicial de tratamento40. A preservação da secreção endógena de insulina está correlacionada com melhor controle glicêmico41-45, redução das complicações crônicas do DM e redução dos episódios de hipoglicemia41,46. O PEPC apresenta a vantagem de, ao contrário da insulina, não ser degradado pelo fígado, ter sua eliminação exclusivamente renal e meia-vida de 30 minutos47. Além disso, o uso de insulina exógena interfere com a dosagem da insulina endógena, ao passo que o PEPC não sofre essa interferência.
A estrutura de duas cadeias da insulina foi descrita em 195548 e, em 1967, foi documentada a existência de um precursor biossintético, a pró-insulina49. O PEPC é um subproduto da degradação da pró-insulina e é cosecretado junto com a insulina pela célula β pancreática. Dentro da ilhota pancreática, a pró-insulina sofre clivagem, gerando como produtos finais insulina e PEPC, os quais são liberados na circulação porta em concentrações equimolares (
O PEPC consiste em uma molécula pequena, podendo sofrer clivagem de enzimas proteolíticas e, portanto, o plasma deve ser logo separado (em menos de duas horas), e a medida deve ser realizada durante o primeiro mês de congelamento. Estratégias mundiais para padronização da medida do PEPC estão intensivamente em andamento46,51.
Um dos aspectos mais importantes, e ainda não bem definidos, é em que condições de homeostase glicêmica o PEPC deve ser medido52. A hiperglicemia pode tanto aumentar (por estímulo direto da glicemia) ou reduzir (por glicotoxicidade) a resposta da célula β ao teste, assim como a hipoglicemia pode inibir a resposta da célula β52,53. Por isso, a medida do PEPC deve ser realizada na ausência de hiper ou hipoglicemia, idealmente com glicemia entre 70 e 200 mg/dl.
A medida do PEPC pode ser realizada no basal ou estimulada por glucagon endovenoso (EV), intramuscular ou subcutâneo; aminoácidos por via oral ou EV; por glicose oral ou EV; e por refeição mista54-57. Os dois estímulos que têm sido mais utilizados são o glucagon EV e o teste da refeição mista, e a ADA favorece a utilização dessa última.
O paciente é classificado como DM tipo 1 quando apresenta valores de PEPC inferiores a 1,8 ng/ml após 1 mg EV de glucagon58 e menores que 1,5 ng/ml após o teste da refeição mista45. Alguns autores sugerem que o valor basal sozinho já seria suficiente para classificar o paciente, e um estudo mostrou que o valor randômico do PEPC (ponto de corte de 1,5 ng/ml), medido a qualquer hora, seria mais sensível59. Um estudo clássico dinamarquês indica que um valor basal abaixo de 0,9 ng/ml já seria capaz de indicar dependência de insulina47. Muitos autores não levam em consideração o efeito do tempo de duração do DM sobre os níveis de PEPC, uma vez que vários estudos acompanhando pacientes diabéticos têm mostrado que a função da célula β cai com o tempo de duração do DM, sendo mais rápida nos pacientes com pior controle glicêmico41,45,60,61. Como a taxa de queda é variável, uma medida única serve para diagnóstico nos casos novos, mas não serve para avaliar seu declínio, sendo recomendadas medidas repetidas46,60,62.
Em resumo, a medida do PEPC mostra-se um bom marcador de função da célula β e deve ser realizada com glicemia entre 70 e 200 mg/dl. O estímulo com refeição mista é o recomendado pela ADA, mas o teste com 1 mg de glucagon EV é mais simples e igualmente eficaz. Valores estimulados menores que 1,5 ng/ml definem o paciente como DM tipo 1 e acima como DM tipo 2 (
O DM é definido como um grupo heterogêneo de doenças metabólicas e sua correta classificação deve partir de princípios fisiopatológicos e ajudar na escolha do tratamento7,8. No entanto, estudos atuais63,64 mostram que o esquema de classificação disponível não reflete verdadeiramente todos os mecanismos relacionados. Alguns subtipos de DM têm sido descritos nas últimas décadas. No ano de 2002, foi criada a nomenclatura de "DM propenso à cetose", que seria um subtipo intermediário ao tipo 1 e tipo 210. Inicialmente, o quadro foi descrito em africanos e afroamericanos, mas nos últimos anos populações americanas, europeias, japonesas e outras têm apresentado esse subtipo63-65.
É sabido que o DM 2, em situações de estresse (infecções graves, quadros cardiovasculares) pode apresentar-se com cetoacidose. Por outro lado, o DM propenso à cetose apresenta-se já inicialmente, como refere o nome, com quadro de cetoacidose sem causa justificável. Finalmente, o DM não propenso à cetose é o DM tipo 2 clássico, não dependente de insulina.
Existem quatro diferentes formas de classificação do DM propenso à cetose. O esquema da ADA7, outro modificado dessa classificação65, o baseado no índice de massa corporal (IMC)66 e o que avalia a presença de autoimunidade e função da célula β chamado Aβ64.
Segundo a classificação da ADA, a presença de cetoacidose classifica a pessoa com DM tipo 1, e ela é subclassificada como tipo 1A se existirem marcadores imunológicos positivos contra a célula β, e tipo 1B (idiopático) se eles estão ausentes.
A classificação da ADA modificada65 divide os pacientes em três grupos. O tipo 1 possui marcadores imunológicos positivos contra a célula β. Aqueles que não possuem anticorpos são subclassificados em dois grupos, os que dependem de insulina e os que não dependem, baseado na necessidade de uso de insulina em longo prazo. Em geral, os DM tipo 1A e os insulino-dependentes têm características clínicas de DM tipo 1 com baixa função da célula β, enquanto que os classificados como não insulino-dependentes têm características clínicas de DM tipo 2, com função de célula β preservada65.
O esquema baseado no IMC66 classifica os pacientes como sendo magros (IMC < 28 kg/m2) ou obesos (IMC > 28 kg/m2). Os primeiros apresentam características clínicas de DM tipo 1 com baixa função da célula β, e os obesos têm características clínicas de DM tipo 2 com função de célula β preservada.
A classificação denominada Aβ64 está baseada na presença de marcadores de autoimunidade contra o pâncreas (A+ ou A-), associada à análise de função de célula β (β+ ou β-). Existem quatro grupos: o tipo DM 1A, que tem autoimunidade positiva e ausência de função célula β (A+β-); o DM 1B, sem autoimunidade e com ausência de função da célula β (A-β-). Esses primeiros subtipos já constam como tal na classificação da ADA. Adicionalmente, mais dois subtipos são descritos como desdobramento do DM 2: seriam o DM 2A, com autoimunidade e função de célula β preservada (A+β+) e DM 2B, que não tem autoimunidade e tem a função da célula β mantida (A-β+). O fluxograma indica a forma de identificar esses subtipos (
Os pacientes A+β-e A-β-são imuno e geneticamente diferentes entre si, mas possuem características clínicas de DM tipo 1 com baixa função da célula β. Já os A-β+ e A+β+ são imuno e geneticamente diferentes entre si com características clínicas de DM tipo 2 e função de célula β preservada64. Portanto, existem importantes diferenças nos fenótipos e na história natural dos subtipos, que ficam obscurecidas na classificação da ADA, onde os dois subtipos β-seriam DM tipo 1 e os dois subtipos β+ seriam DM tipo 2. De forma confirmatória, avaliando-se o sistema de histocompatibilidade (HLA), identificou-se que alelos de suscetibilidade eram mais frequentes nos dois subgrupos A+ do que nos A-. Por sua vez, os alelos de resistência eram mais frequentes nos subgrupos β+. A herança de alelos específicos podem servir como marcadores da evolução da função pancreática, determinando a necessidade de insulina e identificando candidatos para terapia imunomodulatória.
Um recente trabalho63 comparou a acurácia diagnóstica das quatro formas de classificação do DM propenso à cetose. A classificação Aβ, com sensibilidade de 99,4%, especificidade de 95,9%, valor preditivo positivo de 97,1%, valor preditivo negativo de 99,2% e com uma área sobre a curva ROC de 0,972, foi estatisticamente superior às outras três para classificar o tipo de DM. Embora esse dado não seja definitivo e outros estudos sejam ainda necessários nas diversas etnias para confirmar-se esse achado, a magnitude da diferença em relação às demais formas de classificação atualmente em uso sugere que ela possa ser adotada como um método eficaz, relativamente simples e preciso de classificação do DM, complementando a classificação da ADA e OMS.
Em resumo, a classificação Aβ, que leva em conta a presença ou ausência de anticorpos (A+ ou A-) e a função da célula beta (β+ ou β-) define a presença do DM tipo 1A e 1B e do DM tipo 2A e tipo 2B. Essa classificação mantém os subtipos de DM tipo 1 já reconhecidos, expandindo-os para outras etnias. Permite ainda identificar os pacientes tipo 2 inicialmente dependentes de insulina que podem prescindir de seu uso, o DM 2B (A-β+) e também alertar para pacientes que inicialmente têm função pancreática preservada, mas que podem evoluir para a dependência de insulina (A+β +), necessitando, portanto, de revisões periódicas da função pancreática.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo FIPE.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Jorge de Faria Maraschin pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Correspondência: Jorge de Faria Maraschin Rua Santos Dummond, 83/205 - Centro 88701-610 - Tubarão, SC - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 13/10/08; revisado recebido em 16/02/09; aceito em 06/05/09.
The right classification for diabetes mellitus (DM) allows a more adequate treatment and comprises four categories: type 1 DM, type 2 DM, other types, and gestational diabetes. In some cases, there might be a superposition of situations, especially with regard to the DM that initiates in the young adult or is initially presented with diabetic ketoacidosis intermediately to type 1 and 2 DM. Thus, additions to the classic classification system have been proposed as assessing the presence of autoimmunity (antibody) and b cell function (C-peptide) to precisely define the subtypes. The aim of this literature review was to analyze these diagnostic indexes’ performance in the DM classification and to describe subtypes with details. The antibodies against pancreas confirm autoimmunity, and the antibody against insulin is more accurate before 5 years old, while the anti-glutamic acid decarboxylase is more accurate after 20 years old, a test which remains positive for a longer period. The measurement of C-peptide evaluates the pancreatic insulin reserve, and the most largely used methods of stimulation are the measurement after meals or after intravenous glucagon. C-peptide values < 1.5 ng/ml define a patient with absent pancreatic function and, above this value, patients with preserved function. When the presence of antibodies (A+) directed to the pancreas is combined to its insulin secretion capability (β+), it is possible to subdivide DM’s classification in type 1A (A+β-) and 1B (A+β-); and type 2A (A+β+) and 2B (A-β+), which allows a more precise classification and treatment besides opening horizons for the understanding of DM pathogenesis.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil
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The right classification for diabetes mellitus (DM) allows a more adequate treatment and comprises four categories: type 1 DM, type 2 DM, other types, and gestational diabetes. In some cases, there might be a superposition of situations, especially with regard to the DM that initiates in the young adult or is initially presented with diabetic ketoacidosis intermediately to type 1 and 2 DM. Thus, additions to the classic classification system have been proposed as assessing the presence of autoimmunity (antibody) and b cell function (C-peptide) to precisely define the subtypes. The aim of this literature review was to analyze these diagnostic indexes’ performance in the DM classification and to describe subtypes with details. The antibodies against pancreas confirm autoimmunity, and the antibody against insulin is more accurate before 5 years old, while the
Diabetes mellitus (DM) is a common disease which is considered epidemic by World Health Organization (WHO). Estimative for world prevalence is around 4.0%1,2 and, in Brazil, around 7.6%, as shown in the last evaluation3. Its incidence in adults and adolescents have been alarmingly rising in developed countries with estimatives for an increase of 60% in the adult population with more than 30 years old in 20251, as the higher prevalence would be present in 45 to 64 years-old adults1,2.
The right classification for DM type allows a precocious adequate treatment, with higher rate of success concerning the obtainment of a safe glycemic control, which reduces microvascular complications in patients with type 1 or type 2 DM4,5. Although randomized clinical trials have not shown reduction in cardiovascular outcomes during intensified glycemic control studies, the long term follow-up of patients have shown a decrease in the risk of macrovascular disease6. Currently, the American Diabetes Association (ADA) and the American Heart Association (AHA) recommend that the target range for HbA1c be in general < 7% (ADA: B level and AHA: A level). Less rigorous target ranges have been suggested for individuals with history of severe hypoglycemia, limited expectation of life, advance-staged micro or macrovascular disease and important comorbidities (ADA: C level and AHA: C level).
New DM classification was redefined in an ADA’s publication in 19977 and of WHO in 20068. Updated national and international directions recommend DM’s classification in four categories: type 1 DM (DM1), type 2 (DM2), other types and gestational diabetes9 (
DM1 is responsible for approximately 5 to 10% of all DM cases, and is subdivided in type 1A, type 1B and Latent Autoimmune Diabetes of the Adult (LADA). In general, DM1 is disclosed before 30 years old, but may attain individuals of all age groups. There is a destruction of pancreatic b-cells, and its treatment requires insulin for hindering diabetic ketoacidosis3. In DM 1A, β-cells destruction is of autoimmune cause (90% of cases) and in DM 1B there are no known causes (idiopathic). LADA is a type of DM1 in which autoimmune β-cells destruction also happens, but it is much slower and comprises older individuals (older than 30 years old). its phenotype is peculiar, for patients are not obese, had DM diagnosed in age compatible with type 2 DM, are initially controlled by oral agents, but they present signs of progressive β-cell’s function loss9 and eventually need insulin after at least six months post-DM diagnosis9. DM 1B was initially described in Africans and Asians7. However, this type have been assessed and described with more details in other populations, which brought out a new nomenclature: ketosis-prone DM10, a type of DM that would be intermediate to type 1 and 2. These cases would differ from LADA for being initially manifested as ketoacidosis, while proper LADA requires insulin six months after diagnosis. An additional observation describes the presence of antibodies in children and adolescents that are not dependent on insulin initially, but present DM2 profile. In these cases, as following LADA terminology for adults, the right classification would be "LADY" (Latent Autoimmune Diabetes in Youth), but a longer period of follow-up is still necessary for defining such cases’ development, besides the fact that this nomenclature is not official11.
DM2 is responsible for more than 90% of DM cases, has no autoimmune component, and is unleashed generally after 30 years old in individuals with positive family history. The initial treatment usually involves diet and oral hypoglycemic agents with no need for insulin. When necessary, insulin can be added to treatment, but this usually happens, at least, five years after the diagnosis configuring a initial state of non insulin requiring diabetes, the opposite of type 1 DM6,7.
In the "other DM type" category, the Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) is highlighted, a subtype that attains individuals younger than 25 years old, non-obese, and which is characterized by a deficiency in insulin secretion but does not provoke dependence on it. It also presents dominant autossomic inheritance, thus involving many generation of one sole family7,12. There are six subtypes of MODY, which are qualified according to the identified genetic mutation: MODY 1 (mutation in the
Unlikely MODY, that typically represents a pattern of monogenic DM, DM2 brings a polygenic inheritance that has not been completely defined yet. DM2’s pathogenesis is complex and comprises the interaction between genetics and environment factors, especially obesity due to sedentary life and to excessive food intake. With regard to DM2’s genetic aspects, some genes, such as calpain-10, PPARγ2 and Kir6.2, have been confirmed, but it is necessary to go forward in the elucidation of these and other genes’ roles13. Although DM1 participate in the autoimmune 1A subtype, it is a heterogeneous disease and many patterns of monogenic inheritance (associated with autoimmune polyendocrinopathy) have already been defined. Nonetheless, the majority of the genes that promote genetic susceptibility in type 1 are still to be identified.
Despite the fact that this classification defines this and other categories through peculiar characteristics, there might be a superposition of clinical situations, mainly concerning DM that develops in the young adult. Sometimes it is difficult to distinguish a subtype from another based solely on clinical data, especially DM1 MODY and DM2 of precocious initiation, which is becoming more and more frequent due to an increase in obesity and metabolic syndrome prevalence among occidental societies. Besides, some types of DM identified in the last decades, which are intermediate to type 1 and 2, do not comply with ADA and WHO’s classifications, for there are particularities in their natural history, as well as the necessity of insulin treatment. The aforementioned DM propense to ketosis is an example11.
For that reason, complementary schemes for classification have been proposed with the involvement of autoimmunity (antibodies) and of β-cells function indexes (C-peptide) capable of not only defining more specific pathogenesis and nomenclature, but also suggesting more adequate methods of treatment. The Ab classification (A=antibodies and β=islet function) has been proposed with the purpose of complementing the traditional ADA classification for the types of diabetes which have propensity to ketosis, but without being contradictory to it. The presence of antibodies is defined as "A+" while the preservation of pancreatic function is defined as "β+". ADA’s classification or DM1 cases is maintained in two subgroups (type 1A and 1B, with and without antibodies, respectively, and both without insulin production), and this subdivision is applied to DM2, which implies having insulin reserve with or without antibodies.
This proposal is based on the recognition of DM heterogeneous syndrome, which have been identified and followed in cohorts. Through the comparison between other classifications, it has shown to be more accurate and predictive of important outcomes, such as glycemic control and dependence on insulin, as well as a good indicator of new causes for β-cell dysfunction, with molecular and biochemical profile already described11.
The objective of this literature review is to assess the performance of the indexes that evaluate autoimmunity and insulin secretion with the purpose of putting DM into classification and describing in details the subtypes that were generated by such classification.
Autoimmunity against pancreatic islets was described in 1965, but the presence of antibodies (AB) against islets (the islet-cell cytoplasm antibodies; ICA) was first demonstrated in 197414. Following, the existence of many other antibodies was identified: islet cell surface antibody (ISCA); insulin auto-antibodies (IAA); and insulinoma like antigen-2 (IA-2). The different types of antibodies directed to the pancreas as well as their role in the diagnosis of patients with DM1 will be herein described (
The presence of antibodies indicates a DM of autoimmune etiology and, thus, type 1 classic, which is called type 1A. Many methods were created, in international collaborations, to measure the diverse antibodies and to standardize it17,18. As there is no international standard for the islet-cell antibody and also a lack of studies with consistent and reproducible results, its use is limited to research14. The islet-cell antibodies, the
The islet-cell antibodies, initially described in 197413, were the first ones to be used, but their laboratorial standardizing happened only in 198619. Their reaction occurs against all components of pancreatic islet14,15. There are several other pancreatic islet antibodies and many are still to be recognized. However, the
The islet-cell antibodies are efficient markers of DM1. Their sensibility varies from 70 to 90%16,17. However, the capability of predicting risk for DM1 decreases significantly in individuals with symptoms manifestation in advanced ages, mainly after 20 years old21,22. These antibodies are present during the pre-diabetes phase and in the beginning of the disease establishment, but their titles drop rapidly right away21,23. Their presence is associated with a rapid loss of β-cell function21 and with the prediction of insulin necessity in patients initially diagnosed with DM221,23,24.
Anti-insulin antibodies are present in approximately 50% of patients recently diagnosed with DM1, and they are reckoned by means of a radioimmune trial of simple liquid phase25. It shows 50 to 70% of sensibility in the DM1 diagnosis. In general, the younger is the patient in the beginning of the disease, the bigger is its positivity26. It consists of a efficient marker for pre-clinical disease in children especially those who are less than 5 years old, for it predicts DM risk in children better than in adults22,27.
The
IA-2, also known as ICA-512, is a protein expressed in the neuroendocrine tissue and that is present in pancreatic a and b-cell. The most accurate measure trials are radioimmune trials39. Their sensibility for DM1 diagnosis varies from 60 to 70%. Positivity decreases according to the disease’s duration, and is higher in patients diagnosed with DM before 10 years old.
In short, antibodies are autoimmunity markers and their presence means type 1 diabetes. In children with DM1 there is positivity for the presence of antibodies in 90% of the cases. Anti-insulin antibody is present in younger individuals, especially those who were diagnosed with DM before 5 years old, and it is considered the best marker of the disease in this age group.
The
C-peptide levels (CPEP) have been employed as b-cell function indexes, considered as an auxiliary exam in classification of DM type and for the initial choice of treatment40. Preservation of endogenous secretion is correlated to a precise glycemic control41-45, reduction of DM chronicle complications and of hypoglycemic episodes41,46. CPEP presents as advantage the fact that, unlikely insulin, it is not degraded by the liver, but is exclusively eliminated by the kidney and has a 30-minute half-life47. Besides that, exogenous insulin interferes with endogenous insulin dosage, while CPEP does not suffer this intervention.
The two-chain insulin structure was first described in 195548 and, in 1967, the existence of a biosynthetic precursor was documented: the proinsulin49. The CPEP is a subproduct of proinsulin degradation and is co-secreted with the insulin by the pancreatic β-cell. Inside the pancreatic islet, proinsulin suffers cleavage, generating insulin and CPEP as final products, which are liberated in the portal circulation in equimole concentrations (
CPEP consists of a small molecule that may suffer cleavage from
One of the most important aspects, which have not been well established yet, concerns the glycemic homeostasis conditions under which CPEP must be measured52. Hyperglycemia may increase (by direct stimulation of glycemia) or decrease (by glucotoxicity) the β-cell response to the test, as well as hypoglycemia may inhibit the β-cell response52,53. For that reason, CPEP measure must be made in the absence of hyper or hypoglycemia, as the ideal glycemia would be between 70 and 200 mg/dl.
CPEP measure may be made in the basal or stimulated by endovenous, intramuscular or subcutaneous glucagon; oral or endovenous amino acids, oral or endovenous glucose; and by mix diet54-57. The two most used stimulations are endovenous glucagon and the mix diet test, as the latter is strongly recommended by ADA.
The patient is characterized with DM1 when presents CPEP values inferior to 1.8 ng/dl after 1 mg of endogenous glucagon58, and inferior to 1.5 ng/dl after the mix diet test45. Some authors suggest that the basal value alone would be sufficient to characterize the patient, and a study have shown that the random CPEP value (1.5 ng/ml cut-point) measured at any time would be more sensitive59. A classical Denmarkian study indicated that a basal value inferior to 0.9 ng/ml could already be able to indicate insulin dependence47. Many authors do not take into account the duration time effect of DM in CPEP levels, once several other studies that followed diabetic patients have showed that the β-cell function decreases together with the duration of DM, and is faster in patients with a bad glycemic control41,45,60,61. As the decreasing rate varies, one single measure is enough for the diagnosis in new cases, but not to evaluate its decrease and, thus, repeated measurements are recommended46,60,62.
In summary, the CPEP measure appears to be a good marker for the β-cell function and must be made with glycemia between 70 and 200 mg/dl. Stimulation with mix diet is recommended by ADA, but the test performed with endovenous glucagon 1 mg is simpler and equally effective. Stimulated values that are inferior to 1.5 ng/ml define the DM1 patients, while the superior values define the DM2 patients (
DM is defined as a heterogeneous group of metabolic diseases, and its correct classification must be based on physiopathological principles and be helpful in the choice of the treatment7,8. However, current sudies63,64 show that the available classification scheme does not truly reflect all the involved mechanisms. Some DM subtypes have been described in the last decades. In 2002, the name "Ketosis-prone diabetes" was created, which would correspond to a subtype that is intermediate to type 1 and 210. Initially, the case was described in Africans and Afro-Americans, but in the past few years American, European, Japanese and other populations have presented this subtype63-65.
It is known that DM2, in stress situations such as severe infections and cardiovascular diseases, may present with ketoacidosis. In contrast, the ketosis-prone diabetes manifests initially with ketoacidosis symptoms without apparent causes, as the name says. Finally, the non-ketosis-prone diabetes is the classic DM2, which does not cause dependence on insulin.
There are four different classifications for ketosis-prone diabetes. The ADA’s scheme7, other scheme modified from ADA’s classification65, the scheme based on body mass index (BMI)66 and the one that assesses the presence of autoimmunity and the β-cell function, called Aβ64.
According to ADA’s classification, the presence of ketoacidosis characterizes the person as a DM1 patient, and it is considered subtype 1A if there are any positive immunologic markers against β-cell, and type 1B (idiopathic) if they are absent.
The modified ADA’s classification65 divides patients into three groups. Type 1 has positive immunologic markers against b-cells. Those that do not present antibodies are divided into two subgroups: dependent and independent on insulin, a classification based on the necessity of insulin at long term. In general, type 1A and insulin-dependent diabetes have clinical characteristics of DM1 with low b-cell function, while the insulin-dependent types have clinical characteristics of DM2 with preserved b-cell function65.
The scheme based on BMI66 characterize the patients as thin (BMI < 28 kg/m2) or obese (BMI > 28 kg/m2). The thin patients present DM1 with low β-cell function characteristics, and the obese patients present DM2 with preserved β-cell function characteristics.
The classification Aβ64 is based on the presence of autoimmunity markers against pâncreas (A+ ou A-) and associated with the analysis of the β-cell function (β+ ou β-). There are four groups: type 1ª DM, with positive autoimmunity and absence of β-cell function (A+β-); type 1B DM, without autoimmunity and absence of β-cell function (A-β-). These first subtypes are comprised in ADA’s classification. Additionally, two more subtypes are described as branches of DM2: DM2 with autoimmunity and preserved β-cell function (A+β+), and DM2B, without autoimmunity and maintained β-cell function (A-β+). The fluxogram indicates how to identify these subtypes (
A+β- and A-β- patients are immunologically and genetically different from one another, but they present DM1 clinical characteristics with low β-cell function. A-β+ and A+β+ patients are immunologically and genetically different, but with DM2 clinical characteristics and preserved b-cell function64. Therefore, there are important differences in phenotypes and in natural history of subtypes that remain unexplained in ADA’s classification, in which both β- subtypes would be DM1 and both β+ subtypes would be DM2. As confirming it, after assessing the histocompatibility system, susceptible alleles were acknowledged as more frequent in both A+ subgroups than in A- subgroups. Resistance alleles, on the other hand, were found to be more frequent in β+ subgroups67. The inheritance of specific alleles may be considered as a marker of the pancreatic function evolution, determining the necessity of insulin and identifying candidates for immunomodulatory therapy.
A recent study63 compared the diagnostic accuracy of the four classification items of ketosis-prone diabetes. The Ab classification, with a 99.4% sensitivity, 95.9% specificity, 97.1% positive predictive value, 99.2% negative predictive value and a 0.972 area under the receiver operating characteristic curve (ROC), was statistically superior to the other three classifications for DM. Although this data are not definitive and further studies on diverse races are necessary for the confirmation of such findings, the magnitude of the differences with regard to other means of classification in current use suggests that it may be adopted as an effective, relatively simple and precise method for DM classification, complementing ADA and WHO’s classifications.
To sum up, the Aβ classification, which allows for the presence or absence of antibodies (A+ or A-) and the β-cell function (β+ or β-), defines the presence of diabetes mellitus type 1A, 1B, 2A and 2B. These classifications maintain the already recognized DM1 subtypes, and extend them to other ethnicities. It also permits to identify type 2 patients that are initially insulin-dependent and later on may renounce its use, DM2B (A-β+) and also make notice the patients who have initially preserved pancreatic function, but may evolve to insulin dependence (A+β+), hence with periodic pancreatic function reviews needed.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FIPE.
This article is part of the thesis of master submitted by Jorge de Faria Maraschin, from