Caso 4 - Mulher de 77 Anos com insuficiência cardíaca, função sistólica normal do ventrículo esquerdo e sinais de cardiopatia restritiva
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP; São Paulo -Brasil
Uma mulher de 77 anos de idade apresentou-se para tratamento clínico com história de dispneia aos esforços há anos e que se intensificara há 6 meses, até aparecer mesmo no repouso, com ortopneia e edema de membros inferiores (Set/2008).
A paciente apresentou dor precordial há cerca de 20 anos e foi submetida à cinecoronariografia e angioplastia. Além disso, sabia ser portadora de hipertensão arterial e hipotireoidismo.
Em abril de 2008, houve piora da dispneia, agora presente aos mínimos esforços e com ortopneia. Além disso, havia queda do estado geral, inapetência, febre e expectoração mucosa.
Os diagnósticos de insuficiência cardíaca descompensada e broncopneumonia foram feitos. A paciente recebeu tratamento com antibióticos e medicação para insuficiência cardíaca com melhora dos sintomas.
Os exames laboratoriais (abr/2008) revelaram 12,8 g/dl de hemoglobina, hematócrito de 38,0%, 4.800 de leucócitos/mm³ (sendo 69,0% de neutrófilos, 18,0% de linfócitos e 13,0% de monócitos), plaquetas de 134.000/mm³, creatinina de 0,8 mg/dl, potássio de 3,2 mEq/l, sódio de 139 mEq/l e dímero D de 1339 ng/ml. O exame de urina revelou proteinúria de 3,35 g/l, leucócitos de 11.000/ml e hemácias de 50.000/ml.
Na consulta médica ambulatorial (maio/2008), a frequência cardíaca foi de 65 bpm e a pressão arterial foi de 150/90 mmHg. Havia aumento da pressão venosa jugular, estertores crepitantes em bases pulmonares. O ritmo cardíaco foi irregular, compatível com fibrilação atrial. Havia sopro sistólico ++/4+ em área mitral. O fígado foi palpado a 2,0 cm da reborda costal direita e havia edema acentuado de membros inferiores.
Avaliação laboratorial (jun/2008) revelou colesterol de 157 mg/dl, HDL-colesterol de 34 mg/dl, LDL-colesterol de 107 mg/dl, triglicérides de 83 mg/dl, TSH de 0,595 mUI/ml, glicose de 92 mg/dl, aspartatoaminotransferase (AST) de 29 UI/l, e alanina-aminotransferase (ALT) de 28 UI/l.
O ecocardiograma (jun/2008) revelou diâmetros de aorta de 28 mm, átrio esquerdo de 43 mm, diastólico de ventrículo esquerdo de 45 mm, sistólico de ventrículo esquerdo de 32 mm, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 56,0%, espessura de septo e de parede posterior de 11 mm. Havia derrame pericárdico discreto e a pressão sistólica de artéria pulmonar foi estimada em 61 mmHg.
A cinecoronariografia (23/jun/2008) não revelou lesões coronárias obstrutivas. Em julho de 2008, a paciente foi reinternada para investigação de dispneia aos esforços, associada à derrame pleural direito e edema de membros inferiores.
O ECG (26/jul/2008) revelou ritmo sinusal com frequência cardíaca média de 80 bpm, baixa voltagem dos complexos QRS no plano frontal, SÂQRS acima de -60º, para trás (
A cintilografia de perfusão e a ventilação pulmonar (28/jul/2008) não foram sugestiva de tromboembolismo pulmonar. Havia hipoperfusão e hipoventilação concordantes de lobos médio e inferior direitos, achado sugestivo de atelectasia, além de sinais indiretos de derrame pleural do mesmo lado.
A ultrassonografia de abdome (28/jul) revelou hepatomegalia homogênea, dilatação de veia cava inferior, derrame pleural bilateral e derrame pericárdico.
A pesquisa de fatores antinúcleo foi positiva até diluição 1/1280 com padrão nucleolar.
Foi realizado toracocentese diagnóstica de derrame pleural, a qual foi compatível com transudato. A paciente recebeu alta hospitalar para continuar tratamento ambulatorial.
Em consulta médica ambulatorial, em agosto de 2008, queixava-se dispneia aos esforços moderados. Fazia uso de 20 mg de enalapril, de 40 mg de furosemida, de 25 mg de espironolactona, de 100 mg de ácido acetilsalicílico e de 25 mg de levotiroxina.
Os sintomas voltaram a piorar e a paciente foi trazida ao hospital (2/set/2009).
No exame físico, a frequência cardíaca foi de 93 bpm e a pressão arterial estava inaudível; havia roncos respiratórios difusos, as bulhas cardíacas eram arrítmicas e não havia sopro cardíaco. O abdome não apresentava anormalidades e havia edema +++/4+ em membros inferiores.
O eletrocardiograma (set/2008) revelou fibrilação atrial e baixa voltagem dos complexos QRS (
Os exames laboratoriais revelaram leucocitose, plaquetopenia e aumento da creatinina (
Em novo ecocardiograma (1/set/2008), a paciente apresentou diâmetros de átrio esquerdo de 43 mm, ventrículo esquerdo (diástole/sístole de 40/25 mm e fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 68%), espessura de septo de 15 mm e de parede posterior de 14 mm. Ventrículos direito e esquerdo demonstravam função sistólica normal; havia insuficiência mitral moderada e a pressão de artéria pulmonar foi estimada em 40 mmHg.
A radiografia de tórax revelou cardiomegalia e derrame pleural volumoso à direita.
A tomografia de crânio (2/set/2008) revelou tênue hipoatenuação cortical e subcortical à esquerda compatíveis com isquemia aguda. Não havia fraturas ou sangramentos.
A tomografia de tórax (2/set/2008) revelou moderado derrame pleural bilateral maior à direita, com atelectasia à direita. A imagem radiográfica foi descrita como "com aspecto de vidro fosco" em lobos inferiores, médio e na língula. Havia consolidação em lobo superior direito.
Houve necessidade de intubação orotraqueal para suporte respiratório, administração de noradrenalina endovenosa, antibioticoterapia com ceftriaxona e claritomicina, depois substituídas por imipinem, posteriormente, novamente substituída por vancomicina e tazobactam e reposição volumétrica. Dois dias depois, foram reduzidas as drogas vasoativas, com manutenção de frequência cardíaca em 106 bpm e pressão arterial em 113/70 mmHg. Foi realizada paracentese de pleura direita com retirada de 800 ml de líquido amarelo-citrino.
Houve piora da função renal e foi indicada diálise no 5º dia de internação (
A ressonância magnética (19/set/2008) do coração revelou aumento biatrial, ventrículos com função sistólica normal, hipertrofia concêntrica de ventrículo esquerdo, regurgitação mitral, derrame pericárdico discreto e pequeno derrame pleural bilateral. Não foi possível a interpretação da sequência de realce tardio, devido à incapacidade de ajuste dos parâmetros de varredura que poderia sugerir doença de depósito. O exame foi de difícil realização pela condição clínica da paciente, que estava sem capacidade de manter pausa respiratória (os múltiplos artefatos de movimentos reduzem a sensibilidade do método).
A pesquisa de paraproteínas na urina (9/set; com resultado em 23/set/2008) revelou imunoglobulina classe lambda de 3,9 mg/dl (normal até 1 mg/dl) e imunoglobulina classe kappa de 5,2 mg/dl (normal até 1,4 mg/dl).
No 18º dia de internação, houve hipotensão arterial e piora da função renal, sendo a paciente submetida à nova diálise. Os exames laboratoriais são apresentados na
O caso apresenta paciente de 77 anos, portadora de hipotireoidismo, doença arterial coronariana e hipertensão arterial sistêmica, com quadro de insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada e proteinúria. Entre os sinais e sintomas, destacam-se: dispneia, edema de membros inferiores, derrame pleural e pericárdico, com piora significativa nos 6 meses que antecederam o óbito.
Entre as hipóteses possíveis para tal piora encontram-se: equivalente isquêmico, o qual foi descartado por cineangiocoronariografia normal; tromboembolismo pulmonar, não confirmado após cintilografia de ventilação-perfusão e a própria evolução da doença de base. Para esse diagnóstico diferencial, buscamos afecções sistêmicas que possuam acometimento cardíaco e renal.
A tríade hipoalbuminemia (2,3 g/dl), edema periférico e proteinúria em níveis nefróticos (3,35 g/l) preenche critérios para síndrome nefrótica. Existem diversas causas de síndrome nefrótica nos adultos, contudo muitas delas se limitam aos rins e não se aplicam ao caso. Uma causa muito importante de síndrome nefrótica com acometimento cardíaco seria o diabetes melito, porém a paciente não apresentou alterações glicêmicas sugestivas para diagnóstico.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) pode causar derrame pericárdico e pleural, proteinúria e elevação de fator antinúcleo. Suas principais manifestações cardíacas, que geram insuficiência cardíaca, como miocardite e endocardite de Libman-Sachs, não causam IC diastólica, como visto no caso. Pericardite constrictiva, outra manifestação do lúpus, não geraria níveis tão elevados de pressão arterial pulmonar ou espessamento da parede ventricular, além de não haver alterações de pericárdio à ressonância nuclear magnética. Além disso, o início dos sintomas após os 70 anos de idade e a ausência de alterações hematológicas e articulares também falam contra LES1.
Esquistossomose é outra causa de acometimento cardíaco e síndrome nefrótica, com predomínio de manifestações em câmaras cardíacas direitas, hipertensão pulmonar e mesmo
O acometimento cardíaco, com sintomas de insuficiência cardíaca e fração de ejeção de ventrículo esquerdo preservada, sugere disfunção diastólica. Tal alteração cardíaca caracteriza-se por modificação do relaxamento ventricular, com enchimento ventricular prejudicado e/ou aumento das pressões de enchimento e maior dependência da fase de contração atrial. A elevação da pressão no átrio esquerdo e, consequentemente, nas veias pulmonares e capilares, assim como a diminuição do volume ejetado, explicam a intolerância aos esforços e mesmo a dispneia em repouso.
Entre as causas principais de disfunção diastólica encontram-se a hipertensão arterial sistêmica (HAS) com hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE), a estenose aórtica com fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) preservada, as cardiomiopatias hipertrófica e restritiva, além da doença arterial coronariana (DAC).
A paciente em questão não possuía estenose aórtica ou critérios para cardiomiopatia hipertrófica à ecocardiografia, além de ter realizado cineangiocoronariografia que não mostrava obstruções arteriais.
No diagnóstico diferencial de HAS com HVE e cardiomiopatia restritiva, destaca-se eletrocardiograma com baixa voltagem no plano frontal, que favorece doença de depósito e consequente restrição ao enchimento ventricular2. Contudo, o derrame pericárdico demonstrado ao ecocardiograma também poderia explicar tal alteração. O exame de ressonância nuclear magnética também favorece a hipótese de doença restritiva.
Entre as doenças que podem causar cardiomiopatia restritiva, citam-se as infiltrativas (amiloidose, sarcoidose), doenças de depósito (hemocromatose e doença de Fabri), doenças endomiocárdicas (endomiocardiofibrose, toxicidade por antraciclina, radiação) e idiopática/familiar. Dentre elas, as infiltrativas e a doença de Fabri causam doença renal. Sarcoidose é uma doença sistêmica que pode estar associada à glomerulonefrite e à doença intersticial renal, além de à hipercalcemia. Em ambas, contudo, é incomum proteinúria em níveis nefróticos.
O quadro clínico associado aos exames complementares descritos sugere cardiopatia restritiva associada à síndrome nefrótica. A hipótese mais provável para tal associação é amiloidose sistêmica.
A amiloidose sistêmica é um grupo de doenças que possui depósito extracelular de proteínas fibrilares insolúveis compostas por subunidades de baixo peso molecular. Clinicamente, costuma ser classificada nas formas: primária (AL), secundária (AA), hereditária e associada à idade avançada (senil). A amiloidose AL é causada pela deposição de proteínas derivadas de fragmentos de cadeia leve, em geral, uma imunoglobulina monoclonal (80,0% dos casos). Pode ocorrer isoladamente ou em associação com mieloma múltiplo (10,0% dos casos). A amiloidose AA pode complicar doenças crônicas que cursem com inflamação recorrente. As fibrilas são compostas por fragmentos de proteína amilóide A, uma proteína de fase aguda. Há ainda a amiloidose hereditária (deposição de fibrilas derivadas da transtirretina), relacionada à diálise e à forma senil (também deposição de transtirretina).
A amiloidose AA possui acometimento cardiovascular em apenas 5,0% dos casos e não há referência de processo inflamatório sistêmico (apesar de sorologias para hepatite não estarem disponíveis)3.
Os dois subtipos de amiloidose mais prováveis para o caso, portanto, seriam a amiloidose AL e a senil. Há diferenças importantes no prognóstico e velocidade de evolução entre esses subtipos: a sobrevida média após acometimento cardiovascular é, respectivamente, de 11 e de 75 meses4. Além disso, o curso insidioso é a regra para amiloidose senil, enquanto na AL há uma rápida evolução dos sintomas e um muito maior acometimento cardiovascular. Na ausência de confirmação de discrasia de plasmócitos, a diferenciação entre elas faz-se por meio de técnicas de imuno-histoquímica5.
O acometimento cardiovascular nos casos de amiloidose ocorre em um terço dos pacientes. Geralmente ocorre falência ventricular direita, com pouco edema pulmonar apesar das pressões de enchimento elevadas. Ocorrem, portanto, hepatomegalia e edema de membros inferiores. Disfunção autonômica pode ocorrer e gerar hipotensão postural e mesmo síncope6.
A baixa voltagem é a alteração eletrocardiográfica mais comum, predominando no plano frontal. Outras alterações incluem fibrilação atrial, distúrbios de condução e áreas eletricamente inativas. Contudo, bloqueios atrioventriculares de alto grau são incomuns2.
O ecocardiograma é um teste não invasivo importante para o diagnóstico de amiloidose. O espessamento da parede do VE com evidência de disfunção diastólica é a alteração mais precoce, podendo progredir para cardiomiopatia restritiva7. Pode ocorrer aumento biatrial e espessamento das valvas.
A ocorrência de volumosos derrames pleurais, presentes neste caso, ocorre em um a dois por cento dos pacientes com amiloidose. A distinção entre o acometimento pleural direto e o derrame secundário à cardiopatia é difícil, vista a baixa sensibilidade da biópsia pleural e a ausência de alterações específicas aos métodos de imagem8.
A isquemia cerebral descrita à tomografia poderia ter como causas fenômenos tromboembólicos, favorecidos pela fibrilação atrial e pela própria amiloidose cardíaca, que favorece o surgimento de trombos intraventriculares9,10.
Hipotireoidismo pode ocorrer devido à infiltração de amilóide na glândula, contudo é mais comum concomitante a bócio, não descrito no caso11.
Positividade do fator antinúcleo (FAN) já foi descrita na literatura, contudo não é alteração comum12. A paciente possuía FAN positivo (1/1280), sem evidência de doenças do tecido conjuntivo.
Finalmente, foi observado aumento de excreção de cadeias leves de imunoglobulinas na urina da paciente, com manutenção da relação kappa/lambda, não havendo descrição de cadeia monoclonal na urina que fecharia o diagnóstico de amiloidose13.
Em resumo, pelo quadro de cardiomiopatia restritiva e síndrome nefrótica, além dos demais achados clínicos, podemos fazer a hipótese se amiloidose sistêmica com comprometimento renal e cardíaco. Entretanto, pelos exames, essa hipótese não foi confirmada, visto que não foi evidenciada uma gamopatia monoclonal, ou alteração da relação das imunoglobulinas kappa e lambda. A confirmação do diagnóstico de amiloidose poderia ocorrer por biópsia, que pode ser realizada no tecido adiposo subcutâneo (sensibilidade de 65 a 80,0%)14, ou no endomiocárdio (até 97,0%)15 com demonstração de depósitos amiloides nos tecidos, classicamente corados por vermelho do Congo.
Dra. Mônica Samuel Ávila e
Dr. André Cogo Dalmaschio
Amiloidose sistêmica com acometimento cardíaco e renal.
Outros diagnósticos: hipotireoidismo, hipertensão arterial sistêmica, isquemia cerebral aguda.
Dra. Mônica Samuel Ávila e
Dr. André Cogo Dalmaschio
Havia cerca de 2.500 ml de líquido amarelo-citrino nas cavidades pleurais e derrame pericárdico de mesmo aspecto, com volume moderado. O coração pesou 510 g, notando-se que as paredes cardíacas estavam espessadas e o miocárdio tinha consistência mais firme que o habitual, além de coloração discretamente amarelada (
A pesquisa imuno-histoquímica de imunoglobulinas de cadeia lambda foi fortemente positiva nesses depósitos (
O exame da medula óssea (esterno e crista ilíaca) não evidenciou número anormal de plasmócitos. O estudo imuno-histoquímico evidenciou fraca marcação celular, devido a provável má preservação antigênica do material, mas foi positivo tanto para cadeias kappa como para cadeias lambda das imunoglobulinas (perfil policlonal). Havia pólipo adenomatoso único no cólon, pedunculado, medindo 1,5 cm. A aterosclerose da aorta era bastante discreta, assim como das artérias coronárias. Não havia lesões no encéfalo. O útero e os ovários não foram encontrados (provável ressecção cirúrgica prévia).
Amiloidose primária, com acometimento cardíaco (cardiomiopatia específica por deposição de substância amilóide); Bócio adenomatoso; Pólipo adenomatoso isolado do cólon; Tromboembolismo e infarto pulmonar recente (causa do óbito)16,17.
Caso de mulher de 77 anos de idade que apresentava insuficiência cardíaca progressiva, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo normal e função sistólica ventricular preservada, esta última avaliada por ressonância nuclear magnética realizada cerca de 10 dias antes do óbito.
É interessante ressaltar que a paciente apresentava proteinúria (3,35 g/l) e que a pesquisa de paraproteínas na urina revelou elevação da concentração das cadeias kappa e lambda das imunoglobulinas. A necropsia revelou tratar-se de amiloidose cardíaca, não sendo detectada plasmocitose medular. A amiloidose é classificada nas formas primária, hereditária, senil sistêmica, atrial isolada, reacional ou secundária e relacionada à diálise.
No presente caso, as formas hereditárias (depósito de transtirretina anormal) e relacionada à diálise (depósito de b2-microglobulina) poderiam ser afastadas apenas pela história clínica. A forma atrial isolada (depósito de fator natriurético atrial) não compromete os ventrículos e não está associada ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, ao passo que a forma reacional (depósito de amilóide A) pode ser afastada pela ausência de doenças inflamatórias crônicas. Restariam a amiloidose primária (depósito de cadeias leve das imunoglobulinas) e a senil sistêmica (depósito de transtirretina normal) como diagnósticos diferenciais.
Apesar da idade avançada da paciente, o que favoreceria a forma senil, a presença de proteinúria significativa apontava para a forma primária da doença4. De forma interessante, no presente caso, pudemos comprovar a relação do depósito amilóide com a cadeia lambda das imunoglobulinas, cuja pesquisa imuno-histoquímica foi fortemente positiva nas áreas de deposição amilóide no miocárdio, comprovando tratar-se da forma primária da amiloidose. Apesar de não detectarmos plasmocitose no exame da medula óssea, não é possível afastar a possibilidade de alguma gamopatia monoclonal de expressão mais discreta ou mesmo de plasmocitoma localizado.
No presente caso, o comprometimento cardíaco da paciente é classificado como cardiomiopatia específica, associada à deposição de substância amilóide16,17. O óbito decorreu de agravamento da insuficiência cardíaca, com tromboembolismo e infarto pulmonar.
Correspondência: Vera D. Aiello InCor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 - São Paulo, SP E-mail:
Vera Demarchi Aiello (
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo - Brazil
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A 77-year-old female patient presented for clinical treatment with a history of ongoing dyspnea on exertion, which had intensified 6 months before and evolved to dyspnea at rest, with orthopnea and lower-limb edema (September 2008).
The patient had presented precordial pain approximately 20 years before and was submitted to a coronary angiography and angioplasty. Moreover, she was aware she had arterial hypertension and hypothyroidism.
In April 2008, she presented worsening of the dyspnea, now present on minimal exertion and orthopnea. In addition, she presented a poorer general health status, loss of appetite, fever and mucous expectoration
She was diagnosed with decompensated heart failure and bronchopneumonia and received treatment with antibiotics and medication for heart failure, with symptom improvement.
Laboratory assessment (April 2008) showed: hemoglobin - 12.8 g/dl, hematocrit -38.0% , 4,800 leukocytes/mm³ (with 69.0% of neutrophils, 18.0% of lymphocytes and 13.0% of monocytes), platelets - 134,000/mm3, creatinine - 0.8 mg/dl, potassium - 3.2 mEq/l, sodium - 139 mEq/l and D-dimer - 1,339 ng/ml. The urinalysis showed proteinuria -3.35 g/l, leukocytes - 11,000/ml and red blood cells - 50,000/ml.
At the outpatient consultation (May 2008), heart rate (HR) was 65 bpm and blood pressure (BP) was 150/90 mmHg. The patient presented an increase in the jugular venous pressure and pulmonary crackling rales. The heart rhythm was irregular, compatible with atrial fibrillation. She presented systolic murmur ++/4+ in the mitral area. The liver was palpable at 2.0 cm from the right costal border and she presented marked lower-limb edema.
The laboratory assessment on June 2008 showed: total cholesterol - 157 mg/dl, HDL-cholesterol - 34 mg/dl, LDL-cholesterol - 107 mg/dl, triglycerides - 83 mg/dl, TSH - 0.595 mUI/ml, blood glucose - 92 mg/dl, aspartate aminotransferase (AST) - 29 UI/l and alanine-aminotransferase (ALT) - 28 UI/l.
The echocardiogram (June/2008) showed diameter of aorta: 28 mm, left atrium: 43 mm, left ventricular diastolic diameter: 45 mm, left ventricular systolic diameter: 32 mm, left ventricular ejection fraction (LVEF): 56%, septal and posterior wall thickness: 11 mm. The patient presented mild pericardial effusion and the pulmonary artery systolic pressure was estimated at 61 mmHg.
The coronary angiography (June 23, 2008) did not disclose obstructive coronary lesions. In July 2008, the patient was re-admitted to the hospital to undergo investigation of dyspnea on exertion, associated with right pleural effusion and lower-limb edema.
The ECG (July 26, 2008) disclosed sinus rhythm, with a mean HR of 80 bpm, low-voltage QRS complex in the frontal plane, SÂQRS > - 60°, backwards (
The perfusion scintigraphy and pulmonary ventilation (July 28, 2008) were not suggestive of pulmonary thromboembolism. The patient presented concurring hypoperfusion and hypoventilation in the right middle and lower lobes, a finding suggestive of atelectasis, in addition to indirect signs of pleural effusion on the same side.
The abdominal ultrasonography (US) (July 28) disclosed homogenous hepatomegaly, inferior vena cava dilatation, bilateral pleural effusion and pericardial effusion. The anti-nuclear factor test was positive for a dilution of up to 1/1280 with a nucleolar pattern.
A diagnostic thoracentesis of the pleural effusion was performed, which was compatible with transudate. The patient was released from the hospital and referred to outpatient treatment.
During an outpatient consultation, in August 2008, the patient complained of dyspnea on moderate exertion. At the time, she received 20 mg of enalapril, 40 mg of furosemide, 25 mg of spironolactone, 100 mg of acetylsalicylic acid and 25mg of levothyroxine. The patient presented symptom worsening and was brought to the hospital once again (September 2, 2009).
At physical examination, HR was 93 bpm and BP was inaudible; she presented diffuse respiratory rhonchi, arrhythmic heart sounds and no heart murmur. Abdominal assessment was normal and she presented +++/4+ lower-limb edema.
The ECG (September 2008) disclosed atrial fibrillation and low-voltage QRS complexes (
A new echocardiogram (September 1, 2008) disclosed left atrial diameter of 43 mm, left ventricular diastolic and systolic diameters of 40 and 25 mm, respectively and EF of 68%; septal thickness of 15 mm and posterior wall thickness of 14 mm. The right and left ventricles showed normal systolic function; the patient presented moderate mitral regurgitation and the pulmonary artery pressure was estimated at 40 mmHg.
The chest X-ray showed cardiomegaly and marked pleural effusion to the right.
The skull tomography (September 2, 2008) showed mild cortical and subcortical hypoattenuation to the left, compatible with acute ischemia. There were no fractures or bleeding.
The chest tomography (Sept. 2, 2008) disclosed moderate bilateral pleural effusion, larger on the right hemithorax. The radiographic image was described as having a "frostedground glass" appearance in the lower and medium lobes and lingula. There was right upper lobe consolidation.
Orotracheal intubation was necessary for ventilatory support, as well as intravenous noradrenalin administration, antibiotic therapy with ceftriaxone and clarithromycin, later substituted by imipenem, subsequently substituted by vancomycin and tazobactam and volume replacement. Two days later, the vasoactive drugs were reduced and HR remained at 106 bpm and BP at 113/70 mmHg. Right pleural paracentesis was carried out and 800 ml of citrine-yellow fluid was removed.
Kidney function worsened and dialysis was indicated on the 5th day of hospitalization (
The cardiac magnetic resonance (MR) (Sept. 19, 2008) showed biatrial enlargement, ventricles with normal systolic function, left ventricular concentric hypertrophy, mitral regurgitation, mild pericardial effusion and small bilateral pleural effusion. It was not possible to interpret the delayed enhancement sequence, due to the incapacity of adjusting the screening parameters that could suggest deposition disease. The examination was difficult due to the clinical condition of the patient, who was unable to maintain respiratory pause (the multiple movement artifacts reduce the method’s sensitivity).
Screening for urinary paraproteins (Sept. 9, with result on Sept. 23, 2008) disclosed lambda immunoglobulin of 3.9 mg/dl (normal up to 1 mg/dl) and kappa immunoglobulin of 5.2 mg/dl (normal up to 1.4 mg/dl).
On the 18th day of hospitalization, the patient presented arterial hypotension and kidney function worsening and was once again submitted to dialysis. The laboratory assessment is shown in
The clinical picture developed with refractory arterial hypotension, cardiogenic shock and death (Sept. 29, 2008).
The case presents a 77-year-old female patient with hypothyroidism, coronary artery disease and systemic arterial hypertension, with a clinical picture of heart failure (HF), preserved ejection fraction (EF) and proteinuria. Among the signs and symptoms, the following are noteworthy: lower-limb edema, pleural and pericardial effusion, with significant worsening 6 months before death.
Among the possible hypotheses for such worsening are: ischemic equivalent, which was ruled out by the normal coronary angiography; pulmonary thromboembolism, which was not confirmed after the ventilation-perfusion scintigraphy and the evolution of the underlying disease. For the differential diagnosis, the patient was assessed for systemic diseases that can affect the heart and kidneys.
The triad of hypoalbuminemia (2.3g/dl), peripheral edema and proteinuria at nephrotic levels (3,35g/l) met the criteria for the diagnosis of nephrotic syndrome. There are several causes of nephrotic syndrome in adult patients; however, many of them are limited to the kidneys and are not applicable to the present case. A very important cause of nephrotic syndrome with cardiac involvement would be diabetes mellitus (DM); however, the patient did not present glycemic alterations suggestive of DM.
Systemic lupus erythematosus (SLE) can cause pleural and pericardial effusion, proteinuria and increase in the antinuclear factor. It main cardiac manifestations that generate heart failure (HF), such as myocarditis and Libman-Sacks endocarditis, do not cause diastolic HF, as seen in the present case. Constrictive pericarditis, another lupus manifestation, would not generate such high levels of pulmonary artery pressure, or ventricular wall thickening and there would not be pericardial alterations at the nuclear magnetic resonance. Moreover, the onset of symptoms after 70 years of age and the lack of hematological and articular alterations did not indicate SLE, either1.
Schistosomiasis is another cause of cardiac involvement and nephrotic syndrome, with a predominance of manifestations in the right cardiac chambers, pulmonary hypertension and even
The cardiac involvement, with symptoms of HF and preserved LVEF, suggests diastolic dysfunction. Such cardiac alteration is characterized by the modification of ventricular relaxation, impaired ventricular filling and/or increased filling pressures and a higher degree of dependence on the atrial contraction phase. The increased pressure in the left atrium and, consequently, in the pulmonary veins and capillaries, as well as the decrease in the ejected volume, explain the exertion intolerance and even the dyspnea at rest. Systemic arterial hypertension (SAH) with left ventricular hypertrophy (LVH), aortic stenosis with preserved LVEF, hypertrophic and restrictive cardiomyopathy, as well as coronary artery disease (CAD) are among the main causes of diastolic dysfunction.
The patient did not present aortic stenosis or criteria for the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy at the echocardiography; moreover, th coronary angiography had not disclosed arterial obstructions.
At the differential diagnosis of SAH with LVH and restrictive cardiomyopathy, it was noteworthy the frontal plane electrocardiographic low voltage, which favors deposition disease and consequent restriction to ventricular filling2. However, the pericardial effusion disclosed at the echocardiogram might also explain such alteration. The magnetic resonance also favors the hypothesis of restrictive disease.
Among the diseases that can cause restrictive cardiomyopathy are the infiltrative ones (amyloidosis, sarcoidosis), deposition diseases (hemochromatosis and Fabry disease), endomyocardial diseases (endomyocardial fibrosis, anthracycline toxicity, radiation) and the idiopathic/familial forms. Among them, the infiltrative diseases and Fabry disease cause kidney disease. Sarcoidosis is a systemic disease that might be associated with glomerulonephritis and renal interstitial disease, in addition to hypercalcemia. In both, proteinuria is uncommon at nephrotic levels.
The clinical picture associated with the complementary examinations described here suggests restrictive cardiopathy associated with nephrotic syndrome. The most likely hypothesis for such association is systemic amyloidosis.
Systemic amyloidosis is a group of diseases that present an extracellular deposition of insoluble fibrillar proteins, consisting of low molecular-weight subunits. Clinically, it is usually classified as primary (AL), secondary (AA), hereditary and age-associated (senile). AL amyloidosis is caused by the deposition of proteins derived from light-chain fragments, in general a monoclonal immunoglobulin (80.0% of the cases). It can be isolated or in association with multiple myeloma (10.0% of the cases). AA amyloidosis can aggravate chronic diseases that course with recurring inflammation. The fibrillae consist of fragments of the amyloid protein A, an acute phase protein.
There is also the hereditary amyloidosis (deposition of fibrillae derived from transthyretin), related to dialysis and the senile form (also deposition of transthyretin).
Amyloidosis AA shows cardiovascular involvement in only 5.0% of the cases and there is no reference to a systemic inflammatory process (although serological tests for hepatitis were not available)3.
The two subtypes of amyloidosis more probable for the case, therefore, would be amyloidosis AL and the senile type. There are important differences in the prognosis and evolution of these two subtypes: the mean survival after cardiovascular involvement is, respectively, 11 and 75 months4. Additionally, the insidious course of the disease is the rule for senile amyloidosis, whereas the AL type shows rapid evolution of symptoms and a higher cardiac involvement.
In the absence of confirmation of plasmocyte dyscrasia, the differentiation between them is attained through immunohistochemical techniques5.
The cardiovascular involvement in cases of amyloidosis occurs in one-third of the patients. Right ventricular failure usually occurs with slight pulmonary edema, in spite of the high filling pressures. Therefore, hepatomegaly and lower-limb edema occur. Autonomic dysfunction can occur and that can generate postural hypotension and even syncope6.
Low voltage is the most common electrocardiographic alteration, predominating in the frontal plane. Other alterations include atrial fibrillation, conduction disorders and electrically inactive areas. However, high-degree atrioventricular blocks are uncommon2.
The echocardiogram is a noninvasive test that is important for the diagnosis of amyloidosis. The thickening of the LV wall with evidence of diastolic dysfunction is the earliest alteration and it can develop into restrictive cardiomyopathy7. Biatrial enlargement and valve thickening can also occur.
Large pleural effusions, present in this case, occur in 1% to 2% of patients with amyloidosis. The differentiation between right pleural involvement and effusion secondary to cardiopathy is difficult to attain, considering the low sensitivity of the pleural biopsy and the absence of specific alterations at the imaging methods8.
The brain ischemia seen at the tomography could be caused by thromboembolic events, favored by the atrial fibrillation and the cardiac amyloidosis itself, which predisposes to the onset of intraventricular thrombi9,10.
Hypothyroidism can occur due to the amyloid infiltration in the gland; however, it is more common when concomitant to goiter, which was not described in the present case11.
The positive antinuclear antibody (ANA) has been described in the literature; however, it is not a common alteration12. The patient presented positive ANA (1/1280), with no evidence of conjunctive tissue diseases.
Finally, an increase in immunoglobulin light chain excretion was observed in the patient’s urine, with maintenance of the kappa/lambda ratio, with no description of a urinary monoclonal chain that would establish the diagnosis of amyloidosis13.
In summary, considering the picture of restrictive cardiomyopathy and nephrotic syndrome, in addition to the other clinical findings, one can hypothesize the patient presented systemic amyloidosis with renal and cardiac involvement. However, the complementary tests did not confirm this hypothesis, as the patient did not present monoclonal gammopathy or alteration in the kappa/lambda immunoglobulin ratio. The confirmation of the diagnosis of amyloidosis can be attained through a biopsy, which can be performed in the subcutaneous fat tissue (sensitivity of 65 to 80.0%)14 or endomyocardium (up to 97.0%)15, by demonstrating amyloid deposition in tissues, classically stained by Congo red.
Dr. Mônica Samuel Ávila and
Dr. André Cogo Dalmaschio
Systemic amyloidosis with cardiac and renal involvement.
Other diagnoses: hypothyroidism, systemic arterial hypertension, acute brain ischemia.
Dr. Mônica Samuel Ávila and
Dr. André Cogo Dalmaschio
There was around 2,500 ml of citrine-yellow fluid in the pleural cavities and pericardial effusion of the same aspect, with moderate volume. The heart weighed 510 g; the walls were thickened and the myocardium presented a more solid consistency than usual, in addition to a slightly yellowish color (
The bone marrow examination (sternum and iliac crest) did not show an abnormal number of plasmocytes. The immunohistochemical study showed weak cell labeling, probably due to the poor antigenic preservation of the material, but it was positive for both kappa and lambda immunoglobulin chains (polyclonal profile). There was a single adenomatous polyp in the colon, pedunculated, measuring 1.5 cm. The aorta presented slightmild atherosclerosis, as well as the coronary arteries. There were no encephalic lesions. The uterus and ovaries were not found (probable previous resection).
Primary amyloidosis with cardiac involvement (specific cardiomyopathy due to amyloid substance deposition); adenomatous goiter; isolated adenomatous polyp in the colon; pulmonary thromboembolism and recent pulmonary infarction (cause of death)16,17.
The present case describes a 77-year-old female patient that presented progressive heart failure, with normal left ventricular ejection fraction and preserved ventricular systolic function; the latter was assessed by nuclear magnetic resonance around 10 days before the patient’s death.
It is noteworthy the fact that the patient presented proteinuria (3.35 g/l) and that the screening for urinary paraproteins showed an increase in the levels of kappa and lambda immunoglobulin chains. The necropsy showed that it was a case of cardiac amyloidosis and medullary plasmocytosis was not detected. The amyloidosis can be classified as primary, hereditary, systemic senile, isolated atrial, reactional or secondary and dialysis-related.
In the present case, the hereditary forms (abnormal transthyretin deposition) and dialysis-related (b2-microglobulin deposition) could be ruled out by the clinical history alone. The isolated atrial form (atrial natriuretic factor deposition) does not impair the ventricles and is not associated with the development of heart failure, whereas the reactional form (Amyloid A deposition) can be ruled out by the absence of chronic inflammatory diseases. Thus, the differential diagnosis would be restricted to either primary amyloidosis (immunoglobulin light chain deposition) or the systemic senile form (normal transthyretin deposition).
In spite of the patient’s older age, which would favor the senile form, the presence of significant proteinuria pointed out to the primary form of the disease4. Interestingly, in the present case, we observed the association between the amyloid deposition and the immunoglobulin lambda chain, of which immunohistochemical screening was strongly positive in the areas of myocardial amyloid deposition, showing it was the primary form of amyloidosis. Although plasmocytosis was not detected in the bone marrow examination, it is not possible to rule out the possibility of some monoclonal gammopathy with slight expression or even localized plasmocytoma.
In the present case, the patient’s cardiac involvement is classified as specific cardiomyopathy, associated with amyloid substance deposition16,17.
Death occurred due to heart failure worsening, with thromboembolism and pulmonary infarction.