Nas últimas décadas, a eficácia e a segurança dos stents não-farmacológicos (SNF) e dos stents farmacológicos (SF) têm sido demonstradas em muitos ambientes clínicos diferentes, levando ao seu uso em mais de 75% de procedimentos no mundo todo. Comparados aos SNF, os SF mostraram menores taxas de reestenose angiográfica e revascularização do vaso-alvo. Esse benefício foi inicialmente demonstrado em estudos que excluíram pacientes com lesões mais complexas, tais como aquelas com vasos mais calibrosos ou finos, oclusão crônica, lesões bifurcadas, reestenose de stent, lesões longas e do tronco da coronária esquerda. Essa população do "mundo real" tem sido recentemente avaliada em muitos registros e meta-análises que são aqui revisados.
Uso de
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Nas últimas décadas, a eficácia e a segurança dos
A cardiologia intervencionista progrediu rapidamente nas últimas décadas, da angioplastia coronariana transluminal percutânea na década de 70 ao desenvolvimento dos
Entretanto, o tratamento de lesões mais complexas e o uso mais disseminado dos SNF levaram a maior chance de reestenose angiográfica e a maior necessidade de reintervenção. Consequentemente, isso levou ao desenvolvimento dos
Para a aprovação dos SF, estudos multicêntricos com desenho adequado, envolvendo vários pacientes, foram conduzidos em hospitais de pesquisa, com a participação de médicos especializados no campo de cardiologia intervencionista. Esses estudos randomizados representaram a base para a aprovação dos SF pelas agências regulatórias. Em relação ao
Entretanto, esses estudos randomizados tinham algumas limitações, tais como a própria participação dos centros com vasta experiência em investigação, inclusão de lesões e pacientes selecionados e avaliação angiográfica compulsória, um fato que pode ter aumentado a chance de reintervenção na lesão-alvo de 50 a 100%. Além disso, a seleção de pacientes com lesões favoráveis para a randomização corresponde a somente aproximadamente um terço da população do mundo real. Os excelentes desfechos com os SF têm levado profissionais experientes a usarem essa nova tecnologia em situações clínicas e angiográficas mais complexas do que aquelas inicialmente avaliadas nos estudos randomizados, extrapolando sua eficácia e segurança a uma população mais "real" que está atualmente sendo tratada. Os conceitos de indicações "on-label" e "off-label" surgiram a partir dessas práticas, com o SF se tornando popular em situações consideradas "off-label", tais como intervenção coronariana percutânea em pacientes multiarteriais, oclusão crônica, bifurcações, pontes de veia safena, tronco da coronária esquerda, vasos finos, bem como lesões ostiais, reestenóticas e longas (> 30 mm).
As seguintes situações são consideradas indicações "on-label": lesão
Devido ao aumento do uso dos SF em pacientes "on-label" e também "off-label", e considerando a falta de estudos clínicos randomizados sem poder de teste adequado em pacientes "off-label", os estudos de registros que compreendem todos os pacientes tratados com SF têm sido utilizados, tentando estabelecer uma melhor avaliação do dispositivo na população do mundo real. Esses estudos tornaram-se mais importantes após a publicação de casos isolados de trombose muito tardia dos
Com relação aos desfechos dos SF para indicações "off-label", duas questões permanecem:
1. O benefício do SF na redução da taxa de revascularização de vaso-alvo é tão robusto no mundo real quanto nos estudos clínicos randomizados?
2. Os SF são seguros quando usados em indicações "off-label" em comparação aos SNF, também usados nessa situação?
Nesse artigo, realizamos uma análise seqüencial dos registros de SF em uma tentativa de responder essas questões, começando com o estudo sueco9. Na publicação original, que compreendia 19.771 pacientes tratados entre 2003 e 2004, e acompanhados por um período de mais de 3 anos, os autores observaram que o uso dos SF estava associado com um aumento da taxa de mortalidade em pacientes tratados com esse dispositivo.
Confirmando a eficácia desses dispositivos, os autores notaram uma redução significante de re-intervenções no grupo que recebeu SF. Entretanto, no Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2007, os mesmos autores apresentaram dados que estendiam a análise aos pacientes tratados em 2005, com um total de 35.266 pacientes. A análise geral não mostrou aumento na mortalidade, junto com uma redução de aproximadamente 50% na necessidade de re-intervenção. O que havia mudado no estudo sueco para inverter os resultados? Certamente, a maior experiência dos operadores e o aumento do uso dos SF, não apenas nos pacientes de risco muito alto, tais como os casos estudados entre 2003 e 2004. Além disso, o uso dos SF foi de 22% em 2003, 36% em 2004 e 53% em 2005 na Suécia. Assim, como explicar o aumento do uso de um dispositivo que não é seguro, embora seja mais eficaz na redução da reestenose10?
Outros registros foram posteriormente publicados, incluindo o estudo de Tu e cols.11, o qual mostrou uma taxa de mortalidade ao final de 3 anos de 5,5%
A mais recente e completa análise de estudos randomizados e registros, nos quais os SF foram utilizados, foi publicada recentemente por Kirtane e cols.13. Um total de 22 estudos clínicos randomizados, que compreendiam 9.470 pacientes e, 34 estudos observacionais que compreendiam 182.901 pacientes foram incluídos nessa meta-análise abrangente.
Em relação à mortalidade, os autores avaliaram 21 estudos randomizados compreendendo 8.867 pacientes por um período médio de seguimento de 2,9 anos e observaram uma taxa de mortalidade similar (HR, 0,97; IC95%, 0,81-1,15; p = 0,72) ao comparar os resultados de pacientes que haviam recebido SF (CypherTM ou TaxusTM) com aqueles de pacientes que haviam recebido SNF. Também não havia diferença em mortalidade quando os pacientes eram divididos de acordo com o uso "on-label" (10 estudos, 4.818 pacientes) (HR, 1,05; IC95%, 0,84-1,30; p = 0,69) ou "off-label" (12 estudos, 4.049 pacientes) (HR, 0,84; IC95%, 0,62-1,13; p = 0,24). Assim, os SF CypherTM e TaxusTM não estavam associados com um aumento na mortalidade durante esse período de seguimento de 2,9 anos. Em relação aos registros, 169.595 pacientes foram avaliados em 31 estudos, com uma população mais próxima do mundo real da cardiologia intervencionista e compreendendo pacientes "on-label" e "off-label". Houve uma redução de 22% na mortalidade em um modelo de efeitos randômicos dos pacientes que haviam recebido SF quando comparados àqueles tratados com SNF por um período médio de seguimento de 2,5 anos (HR, 0,78; IC95%, 0,71-0,86; p < 0,001). Apesar do fato de que havia um alto nível de heterogeneidade (I2 = 71%; p < 0,001), o benefício relativo dos SF
Com relação à incidência de infarto do miocárdio nos mesmos estudos randomizados, nenhuma diferença foi observada entre os pacientes tratados com SF ou SNF, mesmo quando os pacientes eram divididos de acordo com as indicações "on-label" e "off-label". Em 25 registros compreendendo 130.191 pacientes tratados, a incidência de infarto do miocárdio mostrou uma redução de 13% entre aqueles que haviam recebido SF em um efeito randômico (HR, 0,87; IC95%, 0,78-0,97; p = 0,014). Mais uma vez, havia um alto nível de heterogeneidade (I2 = 60,3%; p < 0,001), entretanto, os resultados foram consistentes entre a maioria dos estudos, incluindo aqueles com mais de 1.000 pacientes, bem como aqueles com períodos de seguimento mais longos (
Finalmente, a necessidade de revascularização do vaso-alvo nos estudos clínicos randomizados apresentou uma redução de 55% (HR, 0,45; IC95%, 0,37-0,54; p < 0,001), favorecendo o uso dos SF durante um período médio de seguimento de 3,2 anos. A redução na taxa de re-intervenção foi de 47% em pacientes do grupo "on-label" por um período médio de seguimento de 4,2 anos (HR, 0,53; IC95%, 0,43-0,65; p < 0,01) e 62% no grupo "off-label" por um período médio de seguimento de 1,6 anos (HR, 0,38; IC95%, 0,27-0,52; p < 0,001). Em registros que avaliaram a necessidade de re-intervenção, a redução atingiu 46% em 74.154 pacientes acompanhados por um período médio de 2,2 anos, um achado novamente favorável ao uso dos SF (HR, 0,54; IC95%, 0,48-0,61; p < 0,001). Havia também um alto nível de heterogeneidade (I2 = 69,7%; p < 0,001), entretanto, os resultados foram consistentes entre a maioria dos estudos, incluindo aqueles com mais de 1.000 pacientes, bem como aqueles com períodos de seguimento mais longos (
Em conclusão, como destacado nas
Um importante registro brasileiro é o registro chamado DESIRE, que representa a experiência do Hospital do Coração, em São Paulo, Brasil14. Esse registro compreende 2.084 pacientes tratados predominantemente com o
No InCor analisamos em nosso banco de dados 3.200 pacientes que receberam um implante de
Em resumo, a eficácia e segurança dos SF têm sido demonstradas em estudos randomizados e registros internacionais, sendo que esses estudos têm relatado dados progressivamente sólidos e confiáveis. Esses dados internacionais estão de acordo com os observados em nossa instituição, bem como com a experiência brasileira.
Além disso, a mensagem óbvia é que os dados de estudos de registro são complementares aos de estudos randomizados, com os SF mostrando melhor desfecho angiográfico e clínico do que os SNF em uma ampla variação de artérias coronárias e características de lesões, sem aumento de eventuais complicações. Contudo, indubitavelmente, outras questões tais como terapia dupla contínua anti-plaquetária a longo-prazo (pelo menos 1 ano), anatomia e cenários clínicos devem ser levados em consideração quando a decisão entre o uso de SF ou SNF for tomada.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Expedito E. Ribeiro Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Bloco I, 3º andar 05403-000 - São Paulo-SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 27/10/08; revisado recebido em 18/08/09; aceito em 28/08/09.
En las últimas décadas, la eficacia de la seguridad de los stents no-farmacológicos (SNF) y de los stents farmacológicos (SF) ha sido demostrada en muchos ambientes clínicos diferentes, llevando a su uso en más de 75% de los procedimientos en todo el mundo. Comparados a los SNF, los SF mostraron menores tasas de reestenosis angiográfica y revascularización del vaso a tratar. Ese beneficio fue inicialmente demostrado en estudios que excluyeron a pacientes con lesiones más complejas, tales como aquellas con vasos más dilatados o finos, oclusión crónica, lesiones bifurcadas, reestenosis de stent, lesiones largas y del tronco de la coronaria izquierda. Esa población del "mundo real" ha sido recientemente evaluada en muchos registros y meta-análisis que son aquí revisados.
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
En las últimas décadas, la eficacia de la seguridad de los
La cardiología intervencionista progresó rápidamente en las últimas décadas, de la angioplastia coronaria transluminal percutánea en la década del 70 al desarrollo de los
Mientras tanto, el tratamiento de lesiones más complejas y el uso más diseminado de los SNF llevaron a mayor chance de reestenosis angiográfica y a mayor necesidad de reintervención. Consecuentemente, eso llevó al desarrollo de los
Para la aprobación de los SF, estudios multicéntricos con diseño adecuado, comprendiendo varios pacientes, fueron conducidos en hospitales de investigación, con la participación de médicos especializados en el campo de la cardiología intervencionista. Esos estudios randomizados representaron la base para la aprobación de los SF por las agencias reguladoras. En relación al
Mientas tanto, esos estudios randomizados tenían algunas limitaciones, tales como la propia participación de los centros con vasta experiencia en investigación, inclusión de lesiones y pacientes seleccionados y evaluación angiográfica compulsiva, un hecho que puede haber aumentado la chance de reintervención en la lesión a tratar de 50 a 100%. Además de eso, la selección de pacientes con lesiones favorables para la randomização corresponde a solamente aproximadamente un tercio de la población del mundo real. Los excelentes desenlaces con los SF han llevado a profesionales experimentados a usar esa nueva tecnología en situaciones clínicas y angiográficas más complejas que aquellas inicialmente evaluadas en los estudios randomizados, extrapolando su eficacia y seguridad a una población más "real" que está actualmente siendo tratada. Los conceptos de indicaciones "on-label" y "off-label" surgieron a partir de esas prácticas, con el SF volviéndose popular en situaciones consideradas "off-label", tales como intervención coronaria percutánea en pacientes multiarteriales, oclusión crónica, bifurcaciones, puentes de vena safena, tronco de la coronaria izquierda, vasos finos, así como lesiones ostiales, reestenóticas y largas (> 30 mm).
Las siguientes situaciones son consideradas indicaciones "on-label": lesión
Debido al aumento del uso de los SF en pacientes "on-label" y también "off-label", y considerando la falta de estudios clínicos randomizados sin poder de test adecuado en pacientes "off-label", los estudios de registros que comprenden todos los pacientes tratados con SF han sido utilizados, tratando de establecer una mejor evaluación del dispositivo en la población del mundo real. Esos estudios se volvieron más importantes después de la publicación de casos aislados de trombosis muy tardía de los
Con relación a los desenlaces de los SF para indicaciones "off-label", dos cuestiones permanecen:
¿El beneficio del SF en la reducción de la tasa de revascularización de vaso a tratar es tan robusto en el mundo real como en los estudios clínicos randomizados?
¿Los SF son seguros cuando son usados en indicaciones "off-label" en comparación a los SNF, también usados en esa situación?
En ese artículo, realizamos un análisis secuencial de los registros de SF en una tentativa de responder esas preguntas, comenzando con el estudio sueco9. En la publicación original, que comprendía 19.771 pacientes tratados entre 2003 y 2004, y controlados por un período de más de 3 años, los autores observaron que el uso de los SF estaba asociado con un aumento de la tasa de mortalidad en pacientes tratados con ese dispositivo.
Confirmando la eficacia de esos dispositivos, los autores notaron una reducción significativa de reintervenciones en el grupo que recibió SF. Mientras tanto, en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2007, los mismos autores presentaron datos que extendían el análisis a los pacientes tratados en 2005, con un total de 35.266 pacientes. El análisis general no mostró aumento en la mortalidad, junto con una reducción de aproximadamente 50% en la necesidad de reintervención. ¿Qué había cambiado en el estudio sueco para invertir los resultados? Ciertamente, la mayor experiencia de los operadores y el aumento del uso de los SF, no sólo en los pacientes de riesgo muy alto, tales como los casos estudiados entre 2003 y 2004. Además de eso, el uso de los SF fue de 22% en 2003, 36% en 2004 y 53% en 2005 en Suecia. Así, ¿Cómo explicar el aumento del uso de un dispositivo que no es seguro, aunque sea más eficaz en la reducción de la reestenosis10?
Otros registros fueron posteriormente publicados, incluyendo el estudio de Tu et al11, el cual mostró una tasa de mortalidad al final de 3 años de 5,5%
El más reciente y completo análisis de estudios randomizados y registros, en los cuales los SF fueron utilizados, fue publicado recientemente por Kirtane et al13. Un total de 22 estudios clínicos randomizados, que comprendían 9.470 pacientes y, 34 estudios observacionales que comprendían 182.901 pacientes fueron incluidos en ese metaanálisis abarcador.
En relación a la mortalidad, los autores evaluaron 21 estudios randomizados comprendiendo 8.867 pacientes por un período medio de seguimiento de 2,9 años y observaron una tasa de mortalidad similar (HR, 0,97; IC95%, 0,81-1,15; p = 0,72) al comparar los resultados de pacientes que habían recibido SF (Cypher® o Taxus®) con aquellos de pacientes que habían recibido SNF. Tampoco había diferencia en mortalidad cuando los pacientes eran divididos de acuerdo con el uso "on-label" (10 estudios, 4.818 pacientes) (HR, 1,05; IC95%, 0,84-1,30; p = 0,69) u "off-label" (12 estudios, 4.049 pacientes) (HR, 0,84; IC95%, 0,62-1,13; p = 0,24). Así, los SF Cypher® y Taxus® no estaban asociados con un aumento en la mortalidad durante ese período de seguimiento de 2,9 años. En relación a los registros, 169.595 pacientes fueron evaluados en 31 estudios, con una población más próxima del mundo real de la cardiología intervencionista y comprendiendo pacientes "on-label" y "off-label". Hubo una reducción de 22% en la mortalidad en un modelo de efectos randómicos de los pacientes que habían recibido SF cuando fueron comparados a aquellos tratados con SNF por un período medio de seguimiento de 2,5 años (HR, 0,78; IC95%, 0,71-0,86; p < 0,001). A pesar del hecho de que había un alto nivel de heterogeneidad (I2=71%; p<0,001), el beneficio relativo de los SF
Con relación a la incidencia de infarto de miocardio en los mismos estudios randomizados, ninguna diferencia fue observada entre los pacientes tratados con SF o SNF, aun cuando los pacientes eran divididos de acuerdo con las indicaciones "on-label" e "off-label". En 25 registros comprendiendo 130.191 pacientes tratados, la incidencia de infarto de miocardio mostró una reducción de 13% entre aquellos que habían recibido SF en un efecto randómico (HR, 0,87; IC95%, 0,78-0,97; p = 0,014). Uma vez más, había un alto nivel de heterogeneidad (I2=60,3%; p < 0,001), mientras, los resultados fueron consistentes entre la mayoría de los estudios, incluyendo aquellos con más de 1.000 pacientes, así como aquellos con períodos de seguimiento más largos (
Finalmente, la necesidad de revascularización del vaso a tratar en los estudios clínicos randomizados presentó una reducción de 55% (HR, 0,45; IC95%, 0,37-0,54; p < 0,001), favoreciendo el uso de los SF durante un período medio de seguimiento de 3,2 años. La reducción en la tasa de reintervención fue de 47% en pacientes del grupo "on-label" por un período medio de seguimiento de 4,2 años (HR, 0,53; IC95%, 0,43-0,65; p < 0,01) y 62% en el grupo "off-label" por un período medio de seguimiento de 1,6 años (HR, 0,38; IC95%, 0,27-0,52; p < 0,001). En registros que evaluaron la necesidad de reintervención, la reducción alcanzó 46% en 74.154 pacientes controlados por un período medio de 2,2 años, un hallazgo nuevamente favorable al uso de los SF (HR, 0,54; IC95%, 0,48-0,61; p < 0,001). Había también un alto nivel de heterogeneidad (I2=69,7%; p<0,001), por otra parte, los resultados fueron consistentes entre la mayoría de los estudios, incluyendo aquellos con más de 1.000 pacientes, así como aquellos con períodos de seguimiento más largos (
En conclusión, como es destacado en las
Un importante registro brasileño es el registro llamado DESIRE, que representa la experiencia del Hospital do Coração, en San Pablo, Brasil14. Ese registro comprende 2.084 pacientes tratados predominantemente con el
En el InCor analizamos en nuestro banco de datos 3.200 pacientes que recibieron un implante de
En resumen, la eficacia y seguridad de los SF han sido demostradas en estudios randomizados y registros internacionales, ya que esos estudios han relatado datos progresivamente sólidos y confiables. Esos datos internacionales están de acuerdo con los observados en nuestra institución, así como con la experiencia brasileña.
Además de eso, el mensaje obvio es que los datos de estudios de registro son complementarios a los de estudios randomizados, con los SF mostrando mejor desenlace angiográfico y clínico que los SNF en una amplia variedad de arterias coronarias y características de lesiones, sin aumento de eventuales complicaciones. Con todo, indudablemente, otras cuestiones tales como terapia doble continua antiplaquetaria a largo plazo (por lo menos 1 año), anatomía y escenarios clínicos deben ser tomados en consideración cuando la decisión entre el uso de SF o SNF sea tomada.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
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Expedito E. Ribeiro Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Bloco I, 3º andar 05403-000 - São Paulo-SP - Brasil E-mail:
Artículo recibido el 27/10/08; revisado recibido el 18/08/09; aceptado el 28/08/09.
over the last decades the efficacy and safety of bare metal (BMS) and drug eluting stents (DES) have been demonstrated in many different clinical scenarios, leading to their use in more than 75% of the procedures worldwide. Compared to BMS, DES have shown lower rates of angiographic restenosis and target-vessel revascularization. This benefit was initially demonstrated in trials that excluded patients with more complex lesions, such as those with larger or smaller vessels, chronic total occlusions, bifurcation lesions, stent restenosis, long lesions and left main coronary artery disease. This real-world population has been recently evaluated in many registries and meta-analyses that are reviewed herein.
Instituto do Coração (InCor), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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over the last decades the efficacy and safety of bare metal (BMS) and drug eluting stents (DES) have been demonstrated in many different clinical scenarios, leading to their use in more than 75% of the procedures worldwide. Compared to BMS, DES have shown lower rates of angiographic restenosis and target-vessel revascularization. This benefit was initially demonstrated in trials that excluded patients with more complex lesions, such as those with larger or smaller vessels, chronic total occlusions, bifurcation lesions, stent restenosis, long lesions and left main coronary artery disease. This real-world population has been recently evaluated in many registries and meta-analyses that are reviewed herein.
The evolution of interventional cardiology has rapidly progressed over the last decades from percutaneous transluminal coronary angioplasty in the 1970s to the development of bare-metal stents (BMS) in the 1980s. The use of these endoprostheses has resulted in less residual restenosis and the elimination of dissection and acute recoil, as well as a reduced need for in-hospital coronary artery bypass graft surgery and a reduction in the incidence of myocardial infarction. The clear improvement in the outcomes of this technique has permitted the use of BMS in more than 90% of procedures for the treatment of more complex stenosis such as long lesions, small vessels, and multivessel disease1-3.
Nonetheless, the treatment of more complex lesions and the more widespread use of BMS still require angiographic and clinical restenosis issues to be resolved. Accordingly, this has led to the development of drug-eluting stents (DES), a new marked revolution in interventional cardiology. These devices are able to inhibit neointimal hyperplasia by the local release of antiproliferative agents, with a consequent significant reduction in the incidence of angiographic and clinical restenosis, mainly attributable to the reduced need for target lesion revascularization.
For the approval of DES, well-designed multicenter studies involving various patients have been conducted at research hospitals, with the participation of physicians experienced in the field of interventional cardiology. These randomized studies represented the basis for the approval of DES by regulatory agencies. With respect to the CypherTM (Cordis Corp, Miami Lakes, Fla) stent (sirolimus-eluting stent), the fundamental studies were the RAVEL trial and the SIRIUS, c-SIRIUS and e-SIRIUS studies. For the TaxusTM (Boston Scientific Corp, Natick, Mass) stent (paclitaxel-eluting stent), the TAXUS I, II, IV and V studies were the most significant ones.
However, these randomized studies had some limitations such as the participation itself of centers with vast experience in investigation, inclusion of selected lesions and patients, and compulsory angiographic assessment, a fact that may have increased the chance of target lesion reintervention by 50 to 100%. In addition, the selection of patients with favorable lesions for randomization corresponds to only approximately one-third of the real world population. The excellent outcomes of DES have led experienced professionals to use this novel technology in more complex clinical and angiographic situations than those initially evaluated in the randomized studies, extrapolating their efficacy and safety to a more real population that is currently being treated. The concepts of on-label and off-label indications arose from these practices, with DES becoming popular in so-called off-label situations, such as multivessel percutaneous coronary intervention, chronic total occlusions, bifurcation, saphenous vein graft, left main, small vessels, as well as ostial, restenotic and long lesions (> 30 mm).
The following situations are considered to be on-label indications:
Due to the increasing application of DES to on-label and also to off-label patients, and as far as there is a lack of adequately powered randomized clinical trials in the off-label patients, registry studies comprising all patients treated with DES have been utilized, in an attempt to better evaluate the device in this real-world population. These studies became more important after the publication of isolated cases of very late stent thrombosis (more than 1 year after the procedure), the release of the BASKE-LATE trial4, and the 2006 European Society of Cardiology Congress, where 2 abstracts also highlighted the problem of very-late stent thrombosis. As a whole, these studies raised the question of whether DES increases the rate of late stent thrombosis and mortality, findings that would jeopardize the long-term benefit of these devices. However, this fact was not confirmed in subsequent publications and important meta-analyses of the randomized studies5-8.
With respect to the outcomes of DES for off-label indications, two questions remained to be addressed:
1. Is the benefit of DES in reducing the rate of target vessel revascularization as robust in the real world as it is in randomized clinical trials?
2. Are DES safe when used in off-label indications compared to BMS, which are also used in this situation?
In this article, we performed a sequential analysis of DES registries in an attempt to answer these questions, starting with the Swedish study9. In the original publication involving 19,771 patients treated in 2003 and 2004 and followed up over a period of 3 years, the authors observed that the use of DES was associated with an increased rate of death in patients treated with this device. Confirming the efficacy of these devices, the authors noticed a significant reduction in the reintervention rate in the group receiving DES. However, at the 2007 European Society of Cardiology Congress the same authors presented data extending the analysis to patients treated in 2005, totaling 35,266 patients. The overall analysis showed no increase in mortality, together with a reduction of approximately 50% in the need for reintervention. What had changed in the Swedish study to invert the results? Surely, the greater experience of the operators and the increased application of DES not only to very high-risk patients, such as the cases studied between 2003 and 2004. Furthermore, the use of DES was 22% in 2003, 36% in 2004 and 53% in 2005 in Sweden. Thus, how can one explain the increased use of a device that is not safe, although more effective in reducing restenosis10?
Other registries have subsequently been published, including the study by Tu et al11 which showed a mortality rate at the end of 3 years of 5.5%
The most recent and complete combined analysis of randomized studies and registries, in which DES were used, was published recently by Kirtane et al13. A total of 22 randomized clinical trials that enrolled 9,470 patients and 34 observational studies comprising 182,901 patients were included in the comprehensive meta-analysis.
Concerning mortality, the authors evaluated 21 randomized studies involving 8,867 patients, for a mean follow-up of 2.9 years and observed a similar mortality rate (HR, 0.97; 95%CI, 0.81-1.15; p = 0.72) when comparing the results of patients receiving DES (CypherTM or TaxusTM) with those of patients receiving BMS. Additionally, there was no difference in mortality when the patients were divided according to on-label use (10 studies, 4,818 patients) (HR, 1.05; 95% CI, 0.84-1.30; p = 0.69) or off-label use (12 studies, 4,049 patients) (HR, 0.84; 95% CI, 0.62-1.13; p = 0.24). Thus, CypherTM and TaxusTM DES were not associated with an increase in mortality over this follow-up period of 2.9 years. Regarding the registries, 169,595 patients were evaluated in 31 studies, with the population being closer to the real world of interventional cardiology and involving on-label and off-label patients. There was a 22% reduction in the mortality in a random-effects model of patients receiving DES when compared to those treated with BMS over a mean follow-up of 2.5 years (HR, 0.78; 95% CI, 0.71-0.86; p < 0.001). Despite the fact that there was a high level of heterogeneity (I2 = 71%; p < 0.001), the relative benefit of DES over BMS was consistent in most of the studies, including those with more than 1,000 patients, as well as those with longer follow-up periods (
With respect to the incidence of myocardial infarction in the same randomized studies, no differences were observed between the patients treated with DES or BMS, even when the patients were divided according to on-label and off-label indications. In 25 registries involving 130,191 treated patients, the incidence of myocardial infarction was reduced by 13% among those receiving DES in a random-effect (HR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.97; p = 0.014). Again, there was a high level of heterogeneity (I2 = 60.3%; p < 0.001); nevertheless, the results were consistent in most of the studies, including those with more than 1,000 patients, as well as those with longer follow-up periods (
Finally, the need for target vessel revascularization in the randomized trials was reduced by 55% (HR, 0.45; 95% CI, 0.37-0.54; p < 0.001), favoring the use of DES over a mean follow-up of 3.2 years. The reduction in the reintervention rate was 47% in patients of the on-label group over a mean follow-up of 4.2 years (HR, 0.53; 95% CI, 0.43-0.65; p < 0.01), and 62% in the off-label group over a mean follow-up of 1.6 years (HR, 0.38; 95% CI, 0.27-0.52; p < 0.001). In registries that evaluated the need for reintervention, the reduction reached 46% in 74,154 patients followed up for a mean period of 2.2 years, a finding that once more favored the use of DES (HR, 0.54; 95% CI, 0.48-0.61; p < 0.001). There was also a high level of heterogeneity (I2 = 69.7%; p < 0.001); nevertheless, the results were consistent in most of the studies, including those with more than 1,000 patients, as well as those with longer follow-up periods (
In conclusion, as demonstrated in
An important Brazilian registry is the so-called DESIRE registry, which represents the experience of the
At InCor we analyzed in our database 3,200 patients receiving a stent implant, between September 1998 and May 2002, including 2,250 receiving BMS, and between May 2002 and September 2006, including 910 receiving DES15. These patients were followed up with the primary objective to assess mortality. The population receiving DES was older and also comprised a higher proportion of diabetic individuals (33.6%
In summary, the efficacy and safety of DES have been demonstrated in both randomized studies and international registries, with these studies reporting progressively robust and solid data. These international data are in agreement with those observed at our institution, as well as with the Brazilian experience. Furthermore, the obvious message is that data from registry studies are complementary to those of randomized studies, with DES showing better angiographic and clinical outcomes than BMS across a broad range of coronary artery vessel and lesion characteristics, without an increase in eventual complications. Nevertheless, it is unquestionable that other issues, such as continuous long-term (at least one year) dual antiplatelet therapy, anatomy and clinical scenarios should be taken into account in the decision of whether DES or BMS should be preferred.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.