FUNDAMENTO: Grandes estudos clínicos empregando os betabloqueadores carvedilol, metoprolol, bisoprolol e nebivolol, demonstraram melhora da sobrevida e dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca. Apesar da falta de evidências científicas, é plausível que o efeito benéfico seja extensível a outros betabloqueadores. OBJETIVO: Avaliar em pacientes com insuficiência cardíaca o impacto da substituição do carvedilol por propranolol sobre a função ventricular esquerda, capacidade funcional, qualidade de vida, níveis pressóricos e controle autonômico cardíaco. MÉTODOS: Vinte e nove pacientes com terapêutica medicamentosa otimizada incluindo doses máximas toleradas de carvedilol foram divididos em dois grupos: substituição de carvedilol por propranolol (n = 15) e manutenção de carvedilol (n = 14). Na condição basal, e após 6 meses, foram realizadas avaliações clínica e laboratorial com: ventriculografia nuclear, ecocardiografia, questionário de Minnesota, teste de caminhada, MAPA e Holter. RESULTADOS: As características laboratoriais e demográficas foram similares nos dois grupos na avaliação inicial. Ajuste individualizado da dose do propranolol garantiu grau semelhante de betabloqueio avaliado pela frequência cardíaca em repouso e reserva cronotrópica. A dose média de propranolol usada foi 109 ± 43 mg/dia. Apenas um paciente apresentou intolerância ao propranolol com retorno do carvedilol. Foi registrado um óbito no grupo propranolol. A fração de ejeção apresentou aumento significativo no grupo propranolol. As demais variáveis cardiovasculares não sofreram modificações significativas após troca do betabloqueador. CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que a substituição do carvedilol por propranolol em pacientes com insuficiência cardíaca não está associada à deterioração da fração de ejeção, da capacidade funcional, da qualidade de vida e das variáveis cardiovasculares de controle pressórico e autonômico.
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, Ribeirão Preto, SP - Brasil
As primeiras evidências de que o bloqueio adrenérgico apresenta efeitos benéficos no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) crônica surgiram na década de 70 em estudos com practolol e alprenolol1,2.
Apenas a partir da década de 90, grandes ensaios clínicos prospectivos randomizados placebo controlados com desfecho primário de mortalidade comprovaram benefício clínico significativo com quatro diferentes tipos de Betabloqueadores (BB) em portadores de IC: carvedilol3,4, metoprolol5, bisoprolol6 e mais recentemente com nebivolol7. Essas evidências levaram o emprego dos BB ao mais elevado grau de recomendação no tratamento desta síndrome clínica.
Contudo, o custo do tratamento utilizando os BB recomendados com base nessas evidências é muito elevado para grande parcela da população brasileira. Essa restrição de natureza socioeconômica faz com que a interrupção do tratamento ou mesmo a sua não instituição seja muito frequente. Confirmando esses aspectos, o estudo Épica-Niterói, demonstrou que a descontinuidade da medicação foi primeira causa de IC descompensada nos pacientes atendidos em serviço público, apontando no Brasil o fator socioeconômico como mais um agravante no manejo desta doença8. A interrupção do betabloqueador acarreta riscos de descompensação cardíaca aguda, além de piora prognóstica a longo prazo com perda dos efeitos benéficos produzidos no remodelamento cardíaco9. Como consequência, apesar da falta de evidência científica sólida, observa-se em nosso meio a utilização de propranolol em substituição a outros betabloqueadores em portadores de IC demonstrando não aderência por restrições socioeconômicas, uma vez que o propranolol é o único BB disponível na rede pública de várias cidades do Brasil.
Neste contexto, cabe ressaltar que o propranolol já foi avaliado em ensaios clínicos em IC com demonstração de aumento da fração de ejeção10, melhora no remodelamento ventricular11 e dos parâmetros hemodinâmicos12. O estudo BHAT (Beta-Blocker Heart Attack Trial) avaliou a utilização de propranolol em doses com incrementos graduais em pacientes com disfunção ventricular sintomática após infarto agudo do miocárdio. Foi observada após 32 meses de seguimento redução de mortalidade total de 35%13.
O presente estudo tem por objetivo avaliar o efeito sobre aspectos clínicos e funcionais cardíacos do emprego do propranolol em substituição ao carvedilol em portadores de IC clinicamente estáveis.
Foram, prospectivamente, investigados 29 pacientes portadores de insuficiência cardíaca (IC), definida conforme os critérios de Framingham14, em seguimento clínico na Clínica de Insuficiência Cardíaca do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP.
Os critérios de inclusão foram: uso de terapêutica clínica otimizada com carvedilol na dose máxima tolerada, por período superior a seis meses e disfunção ventricular sistólica com FE inferior a 40% na ventriculografia radioisotópica de repouso antes ou após o início do tratamento com carvedilol. Foram excluídos do estudo os pacientes em classe funcional IV, descompensação da IC dentro do período de 30 dias que antecederam a admissão no estudo, etiologia isquêmica, doença pulmonar obstrutiva crônica avançada, portadores de marcapasso, bloqueio atrioventricular de II e III graus.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes.
Os pacientes incluídos foram prospectivamente submetidos à avaliação clínica e laboratorial inicial, com os métodos descritos a seguir.
Foram obtidos em todos os participantes a história clínica detalhada e exame físico incluindo avaliação da classe funcional pela
Os pacientes foram submetidos a ventriculografia nuclear de repouso pela técnica de equilíbrio mediante marcação do compartimento sanguíneo com agente estanhoso e tecnécio-99m (25 mCi). As imagens sincronizadas com eletrocardiograma foram adquiridas em projeção oblíqua anterior esquerda, para melhor separação septal. Utilizou-se gama câmara digital DST SMV (Sopha Medical Vision - Twinsburg, Ohio-EUA) e método quadro, 32 quadros/ciclo cardíaco, 400 Kcontagens por quadro. A partir da construção automática da curva tempo-atividade a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada.
Os exames de Doppler Ecocardiografia bidimencional com mapeamento de fluxo em cores transtorácico foram realizados em equipamentos digitais acoplados a transdutores de 3 a 4 MHz com recursos de segunda harmônica (Sonos 5500 - Hewlett Packard, Andover, Mass, USA e Acuson Cypress -Siemens, Malvern, Pa, USA); por observadores experientes velados quanto ao grupo de investigação que o paciente pertencia. Foi considerada para análise do remodelamento a medida o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE).
A qualidade de vida foi avaliada mediante aplicação de questionário específico (
A distância percorrida durante o teste de caminhada de 6 minutos foi utilizada para avaliação da capacidade funcional. Os testes foram conduzidos por fisioterapeutas veladas quanto ao grupo do estudo ao qual o paciente pertencia. Os testes obedeceram às normas da
A frequência cardíaca (FC) foi monitorada por meio de Frequêncímetro Polar® modelo S 810 (Polar Electro Co. LTDA. Kempele, Finland) durante o teste de caminhada e 15 minutos antes e após sua realização. A reserva cronotrópica foi calculada pela diferença entre a FC pico durante esforço físico e a FC em repouso pré-teste.
Os pacientes foram submetidos a monitorização ambulatorial da pressão arterial em 24 horas (MAPA) por método oscilométrico usando os monitores "Spacelabs 90207 (Spacelabs, Redmond, Washington, USA) e Dyna-MAPA (Cardio Sistemas, São Paulo, Brasil)". A análise dos dados coletados incluiu a média das medidas de pressões arteriais sistólicas (PAS) e diastólicas (PAD).
Procedeu-se em todos os participantes à monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas (Holter). Utilizou-se um sistema de gravação, com registro de duas derivações simultâneas (CM5 e CM1). A gravação foi avaliada em microcomputador com módulo de análise Spacelabs (Issaquah, Washington, USA). Do processamento dos dados foram extraídos e computados a frequência cardíaca média em 24 horas e SDNN. Os pacientes portadores de fibrilação atrial crônica ou persistente foram excluídos da análise de variabilidade da FC.
Após realização da avaliação inicial, com os métodos laboratoriais descritos, os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos: grupo de substituição do carvedilol por propranolol (grupo propranolol, n = 15) e grupo de manutenção do uso de carvedilol (grupo carvedilol, n = 14).
Os pacientes randomizados para o grupo propranolol receberam dose inicial de propranolol de 80 mg/dia dividida em duas tomadas. As demais medicações em uso para tratamento da IC permaneceram inalteradas nos dois grupos. A dose de propranolol foi titulada de acordo com a FC observada no exame clínico em retorno ambulatorial buscando-se alcançar FC semelhante à observada antes da introdução do propranolol. A seguir, o grau de betabloqueio foi avaliado pela FC máxima no teste de caminhada de 6 minutos, objetivando-se manter a FC igual à observada previamente a randomização ou com variação máxima de 5 batimentos. Seis meses após o término da titulação do propranolol os pacientes dos dois grupos foram submetidos à avaliação final onde foram utilizados os mesmos métodos empregados na avaliação inicial.
Para variáveis com distribuição normal, o teste
As características gerais e clínico-laboratoriais na avaliação inicial dos indivíduos dos dois grupos formados estão representadas na
A dose de propranolol necessária para manter o grau de bloqueio β adrenérgico no grupo propranolol variou entre 80 e 240 mg/dia com média de 109 ± 43 mg/dia.
Três pacientes apresentaram necessidade de aumento temporário da dose de diurético após a troca do BB, em apenas um deles foi necessária suspensão do propranolol por descompensação clínica com piora da classe funcional sem resposta ao aumento da dose de diurético acompanhada de descompensação de diabete melito. Não houve necessidade de internação hospitalar. Propranolol foi suspenso na terceira semana após introdução, retornando-se ao uso de carvedilol com melhora dos sintomas.
Um paciente do grupo propranolol apresentou descompensação e evolução para óbito durante a fase de finalização do estudo. Vários aspectos clínicos e laboratoriais indicaram que esse paciente exibia IC avançada e mau prognóstico. Na avaliação inicial apresentava o menor valor de FE entre todos os participantes (15%), e menor valor de distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos entre todos os homens da amostra. Foi o único portador de insuficiência renal crônica de toda casuística. Adicionalmente apresentava outros critérios de gravidade como aumento acentuado do ventrículo esquerdo (DDVE = 81 mm), capacidade funcional persistentemente reduzida (CF = III) e grave redução da variabilidade do RR (SDNN = 52 ms).
No grupo carvedilol, dois pacientes necessitaram de aumento transitório da dose de diurético devido a sinais de descompensação durante o período de seguimento. Não ocorreram óbitos ou internações neste grupo.
Os valores da FC em repouso e da FC máxima durante o teste de caminhada, assim como a variação da FC entre o esforço e o repouso (reserva cronotrópica) não apresentaram diferenças significativas (
A variação da FC entre pico do esforço e repouso (reserva cronotrópica) ao longo do estudo mostrou valores praticamente idênticos no grupo propranolol (avaliação inicial = 49,57 ± 14,78; e avaliação final = 49,41 ± 11,79; p= 0,71) e no grupo carvedilol (avaliação inicial = 48± 15,47; e avaliação final = 48,16 ± 15,60; p = 0,97). Esses resultados mostram que o grau de betabloqueio foi semelhante entre os grupos ao longo do estudo.
A FEVE na avaliação inicial não mostrou diferença significativa entre os grupos estudados (p = 0,30). No grupo propranolol a FEVE apresentou aumento significativo ao longo do seguimento, com valores médios iniciais de 34,4 ± 10,0 e finais de 39,5 ± 11,7 (p = 0,048). A análise estatística da FEVE no grupo carvedilol não mostrou diferença significativa entre as avaliações inicial e final.
Os valores do DDVE obtidos mediante estudo ecocardiográfico na avaliação basal e final dos indivíduos dos dois grupos mostraram-se estatisticamente superponíveis com p > 0,05 tanto na análise entre os dois grupos como na análise intragrupo entre as condições inicial e final.
Tanto os valores obtidos no escore do questionário de avaliação de qualidade de vida, quanto a distância percorrida no teste de caminhada também não apresentaram modificações significativas ao longo do estudo em ambos os grupos (
Os resultados das avaliações da pressão arterial não mostraram diferenças significativas entre os grupos na avaliação inicial, quanto à média da pressão arterial sistólica em 24 horas. Por outro lado, a média da pressão arterial diastólica em 24 horas foi significativamente menor no grupo carvedilol (p = 0,018,
A variabilidade da FC em domínio de tempo foi avaliada através da FC média em 24 horas e do SDNN, tais variáveis não apresentaram alterações expressivas nos dois grupos estudados.
Os resultados do presente estudo mostram que a substituição do carvedilol por propranolol em paciente IC crônica estável atinge um resultado clínico favorável na maioria dos pacientes, sem produzir deterioração da função sistólica ventricular esquerda, alteração da qualidade de vida e da capacidade funcional.
Um dos pontos centrais no delineamento deste estudo foi manter o mesmo grau de bloqueio adrenérgico após a substituição do carvedilol pelo propranolol. Esse detalhe metodológico levou em consideração o conceito de que o grau de redução da FC obtido com a terapêutica betabloqueadora é um ponto bastante relevante para obtenção da resposta clínica no tratamento da IC. Análise retrospectiva de grandes ensaios clínicos encontrou forte relação entre redução da FC, melhora na FEVE e diminuição da mortalidade16.
Nesse sentido, a dose empregada do agente betabloqueador também tem influência no resultado clinico. Os estudos MDC e CIBIS I mostraram que doses de metoprolol e bisoprolol inferiores às atualmente recomendadas não apresentaram impacto na morbimortalidade17,18. Pode-se então afirmar que tanto a dose do BB como a magnitude de redução da FC são de grande importância para obtenção do benefício clínico.
A FC observada no consultório foi o guia inicial para ajuste da dose do propranolol. Para ajuste refinado da dose e confirmação da manutenção do grau de betabloqueio foi realizada avaliação da FC máxima e da reserva cronotrópica durante o teste de caminhada. Dessa forma, mostramos que a FC no repouso, no pico do esforço e a variação da FC durante o esforço não mostraram diferenças significativas.
Uma vez que a FC no pico do esforço é indicador clínico mais relevante da extensão do bloqueio adrenérgico19, o achado de valores muito semelhantes de variação da FC entre o repouso e o esforço entre os dois grupos formados parece demonstrar equipotência das doses dos BB e grau semelhante de bloqueio adrenérgico.
As doses necessárias para se atingir o grau de bloqueio adrenérgico apresentaram grande variação no grupo propranolol - com valores entre 80 e 240 mg/dia - o que está em consonância com os dados da literatura, que mostram grande variabilidade interindividual na concentração plasmática de propranolol20.
Os presentes resultados mostram que, em pacientes clinicamente estáveis, e em uso de dose máxima tolerada de carvedilol, a transição para propranolol na dose inicial de 80 mg/dia está associada a uma elevada taxa de sucesso. Três pacientes necessitaram aumento transitório da dose de diurético após substituição do BB, sendo que apenas um destes necessitou de suspensão e retorno para carvedilol. No grupo de manutenção do carvedilol dois pacientes necessitaram igualmente aumento transitório de doses de diuréticos de alça por acentuação de sintomas congestivos. Por outro lado, o único óbito registrado na coorte deu-se em paciente em uso de propranolol. Contudo, esse paciente apresentava, na avaliação inicial, vários aspectos clínicos e laboratoriais indicativos de cardiopatia muito grave e mau prognóstico, tendo sido aleatoriamente alocado no grupo propranolol.
De maneira geral, nossos resultados são concordantes com os relatados em outros estudos da literatura que empregaram propranolol para tratamento de IC crônica. Estudo prévio com 56 portadores de IC por miocardiopatia dilatada iniciou a terapêutica betabloqueadora com propranolol em doses gradualmente crescentes e apresentou taxa de intolerância de 21%21. Maia e cols.11 em estudo semelhante com 20 portadores de IC não observaram necessidade de interrupção do propranolol em nenhum paciente, no entanto, 63% dos participantes apresentaram efeitos colaterais transitórios durante a utilização de propranolol representados por piora da capacidade ao esforço e ou sinais de congestão, todos controlados com ajuste da dose de diuréticos. Em nosso estudo, obtivemos uma baixa taxa de intolerância (6,6%). Esse resultado está associado provavelmente ao desenho do presente estudo que investigou pacientes já em uso crônico e estável de carvedilol por pelo menos 6 meses. Por outro lado, a casuística foi composta predominantemente por indivíduos com IC pouco avançada, o que justifica a boa tolerância observada.
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada pela ventriculografia radioisotópica mostrou diferença significativa entre os dois grupos ao final do estudo. Houve aumento de 4,4% da FEVE no grupo em que foi introduzido propranolol (p = 0,048) no período entre as duas avaliações. Não ocorreram variações significativas da FEVE no grupo carvedilol. É plausível supor que este resultado intrigante mostrando aumento da FEVE exclusivamente no grupo propranolol possa se dever à aleatoriedade vinculada ao reduzido número de sujeitos da amostra. De qualquer forma, tal achado reforça claramente que o uso de propranolol não se associou a qualquer efeito deletério sobre a função sistólica ventricular esquerda, o que é concordante com os resultados clínicos favoráveis obtidos.
Devemos também ressaltar que, de forma concordante aos resultados obtidos na avaliação sequencial da função sistólica VE, a qualidade de vida também não sofreu modificações significativas após substituição do carvedilol por propranolol, corroborando os dados de boa tolerância clínica do propranolol nesses pacientes.
Do mesmo modo, a capacidade funcional avaliada pela distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos não demonstrou modificações significativas ao longo do seguimento. A distância média em ambos os grupos foi superior a 500 m, o que está de acordo com outras características da amostra estudada configurando-a como de pacientes com IC leve e de baixo risco.
Um dos aspectos relevantes quando se aborda as diferenças de ação farmacológica entre o carvedilol e propranolol prende-se ao efeito de bloqueio sobre o receptor alfa-1 produzido apenas pelo carvedilol. A ação vasodilatadora arteriolar periférica, e consequente redução da pós-carga ventricular esquerda, mediada pelo bloqueio alfa-1 parece ser importante na indução de melhor tolerância ao carvedilol em sua fase de introdução e titulação em pacientes com IC avançada. No entanto, há indícios de que o bloqueio alfa1 não tenha efeito relevante ou que contribua para os benefícios da terapêutica em longo prazo22. Os nossos resultados mostraram efeito nulo sobre os níveis pressóricos arteriais sistólicos e diastólicos após a substituição do carvedilol pelo propranolol, reforçando as evidências anteriores de que o bloqueio alfa-1 tenha pouco efeito no controle da pressão arterial na terapia em longo prazo com carvedilol.
O controle autonômico cardíaco foi avaliado pelo SDNN, índice global de variabilidade da FC que representa o desvio padrão de todos os intervalos RR. A redução dos valores de SDNN reflete o aumento do tônus adrenérgico e implica em maior gravidade da IC. Valor de SDNN abaixo de 70 ms é preditor independente de mortalidade23,24.
Os valores médios de SDNN encontrados neste estudo em ambos os grupos foram superiores a 70 ms. Tal perfil favorável de variabilidade da FC pode ser consequência do uso prévio de BB uma vez que se tem demonstrado que o uso crônico de carvedilol age favoravelmente sobre o tônus autonômico em portadores de IC25,26. Após a substituição do carvedilol não ocorreram modificações significativas nos valores de SDNN, o que sugere que o propranolol manteve efeito semelhante ao carvedilol sobre a modulação do tônus adrenérgico.
Devemos ressaltar que o número de pacientes foi relativamente pequeno o que pode ter prejudicado a identificação de diferenças entre os dois grupos.
O fato do estudo não ter sido duplo cego pode ter causado influência na avaliação da qualidade de vida feita pelo questionário de Minnesota. Contudo, apesar dos pacientes saberem sua condição no estudo, os operadores que executaram os exames complementares eram cegos quanto à alocação de cada indivíduo no estudo.
A substituição de carvedilol por propranolol em portadores de IC não isquêmica, clinicamente estável com terapêutica medicamentosa otimizada incluindo uso crônico de carvedilol em dose máxima tolerada apresentou baixa taxa de intolerância e não se associou a deterioração da função sistólica do ventrículo esquerdo, da qualidade de vida, da capacidade funcional, do controle autonômico e da pressão arterial.
Nossos resultados sugerem que em portadores de IC que apresentam baixa aderência ao carvedilol por limitações financeiras, o propranolol pode ser uma alternativa com boa chance de sucesso terapêutico em curto prazo. Esses resultados apontam para necessidade de estudo clínico mais amplo com objetivo de confirmar o papel benéfico do propranolol no tratamento da IC sistólica crônica.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Fabiana Marques pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP.
Correspondência: Marcus Vinícius Simões Avenida Bandeirantes 3900 14048-900 - Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/04/09
Revisado recebido em 24/07/09
Aceito em 22/10/09
BACKGROUND: Large clinical trials using the betablockers carvedilol, metoprolol, bisoprolol and nebivolol have demonstrated improvement of survival and symptoms in patients with heart failure. Despite the lack of scientific evidence, it is plausible that their beneficial effects are extensible to other betablockers. OBJECTIVE: To evaluate the impact of the replacement of carvedilol for propranolol on left ventricular function, functional capacity, quality of life, pressure levels, and cardiac autonomic control in patients with heart failure. METHODS: Twenty nine patients receiving optimized drug therapy including maximum tolerated doses of carvedilol were divided into two groups: replacement of carvedilol for propranolol (n = 15) and continued carvedilol (n = 14). At baseline and 6 months later, clinical and laboratorial assessments were carried out with radionuclide ventriculography, echocardiography, Minnesota questionnaire, walk test, APBM and Holter monitoring. RESULTS: The clinical and demographic characteristics were similar in the two groups at baseline. Individualized propranolol dose adjustment ensured a similar degree of beta-blockade, as assessed by resting heart rate and chronotropic reserve. The mean propranolol dose used was 109 ± 43 mg/day. Only one patient presented with intolerance to propranolol, thus carvedilol was reintroduced. One death was recorded in group propranolol. Ejection fraction significantly increased in the propranolol group. No significant change was observed in the other cardiovascular variables after betablocker replacement. CONCLUSION: Our results indicate that replacement of carvedilol for propranolol in patients with heart failure is not associated with deterioration of the ejection fraction, functional capacity, quality of life, and other cardiovascular variables related to autonomic and blood pressure control., PP.0-0).
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, Ribeirão Preto, SP - Brazil
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The first evidences that the adrenergic blockade has beneficial effects on the treatment of chronic heart failure (HF) emerged in the 1970's in studies with practolol and alprenolol1,2.
Only as of the 1990's, did large randomized prospective placebo-controlled clinical trials using mortality as the primary endpoint prove a significant clinical benefit with four different types of betablockers (BB) in patients with HF: carvedilol3,4, metoprolol5, bisoprolol6 and, more recently, nebivolol7. These evidences made the use of BB highly recommended for the treatment of this clinical syndrome.
However, the cost of the treatment using the recommended BB based on these evidences is very high for a great part of the Brazilian population. Because of this socioeconomic restriction, treatment is frequently discontinued or not even introduced. Corroborating these aspects, the Épica-Niterói study showed that drug discontinuation was the first cause of decompensated HF in patients seen in public health services, thus pointing to the socioeconomic factor as one more aggravating factor in the management of this disease in Brazil8. Betablocker discontinuation leads to the risk of acute cardiac decompensation in addition to a worse long-term prognosis with loss of the beneficial effects produced in cardiac remodeling9. Consequently, despite the lack of solid scientific evidence, in our midst we observe the use of propranolol instead of other betablockers in patients with HF who failed to comply with other treatments due to socioeconomic restrictions, since propranolol is the only BB available in the public health network in several cities in Brazil.
In this context, we should point out that propranolol has already been evaluated in clinical studies on HF in which increased ejection fraction10, improved ventricular remodeling11 and improved hemodynamic parameters12 were demonstrated. The BHAT (Beta-Blocker Heart Attack Trial) study evaluated the use of gradually increasing doses of propranolol in patients with symptomatic ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. A reduction in overall mortality by 35% was observed after 32 months of follow-up13.
The objective of the present study was to evaluate the effect of the use of propranolol in place of carvedilol on clinical and functional cardiac parameters of clinically stable patients with HF.
A total of 29 patients with heart failure (HF), defined according to Framingham's criteria14, were prospectively studied in a clinical follow-up at the Heart Failure Clinic of
The inclusion criteria were: use of optimized clinical treatment with carvedilol at the maximum tolerated dose for more than six months, and systolic ventricular dysfunction with EF lower than 40% on resting radionuclide ventriculography before and after the beginning of treatment with carvedilol. Patients in functional class IV, with HF decompensation within 30 days prior to admission in the study, ischemic etiology, advanced chronic obstructive pulmonary disease, pacemakers, and grade II and III atrioventricular block were excluded from the study.
The study was approved by the Research Ethics Committee of
The patients were prospectively included and underwent clinical and laboratory assessment at baseline, with the methods described below.
Detailed clinical history was taken from and physical examination was performed in all participants, including assessment of New York Heart Association functional class (FC) and duration of HF.
The patients underwent resting radionuclide ventriculography with the steady-state technique by using stannous agent and technetium-99m (25 mCi) to label the blood pool. Electrocardiogram-gated images were acquired in left anterior oblique view, for better septal separation. A digital DST SMV gamma camera (Sopha Medical Vision - Twinsburg, Ohio-USA) and frame method, 32 frames/cardiac cycle, 400 Kcounts per frame, were used. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated from the automatic construction of the time-activity curve.
Two-dimensional transthoracic Doppler echocardiography with color-flow mapping was performed with digital equipment coupled to 3 to 4 MHz transducers with second-harmonic capability (Sonos 5500 - Hewlett Packard, Andover, Mass, USA, and Acuson Cypress - Siemens, Malvern, Pa, USA), by experienced observers blind to the investigation group which the patient had been assigned to. Measurement of the left ventricular end-diastolic diameter (VLEDD) was considered for the analysis of remodeling.
Quality of life was assessed by means of a specific questionnaire (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), comprising 21 questions regarding physical and psychological limitations found in HF. The total sum of the questionnaire can range from 0 to 105; the lower the value the better the quality of life.
The distance walked during the 6-minute walk test was used to evaluate the functional capacity. The tests were conducted by physical therapists blind to the study group which the patient had been assigned to, according to the guidelines of the American Thoracic Society15. Heart rate (HR) was monitored by using a Polar™ heart rate meter model S 810 (Polar Electro Co. Ltd, Kempele, Finland) 15 minutes before, during, and 15 minutes after the walk test. The chronotropic reserve was calculated by the difference between peak HR during exercise and the pre-test resting HR.
The patients underwent 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) through the oscilometric method with monitors Spacelabs 90207 (Spacelabs, Redmond, Washington, USA) and Dyna-MAPA (
All participants underwent a 24-hour ambulatory electrocardiographic monitoring (Holter monitoring). A recording system of two simultaneous leads (CM5 and CM1) was used. The recording was analyzed in a microcomputer with a Spacelabs analysis module (Issaquah, Washington, USA). Mean 24-hour heart rate and SDNN (standard deviation of normal RR intervals) were extracted and computed from data processing. Patients with chronic or persistent atrial fibrillation were excluded from the analysis of HR variability.
After baseline assessment with the laboratory tests described, the patients were randomly assigned to one of two groups: group of replacement of carvedilol for propranolol (group propranolol, n = 15), and group with continued carvedilol (group carvedilol, n = 14).
Patients randomized for the propranolol group received an initial propranolol dose of 80mg/day bid. Other medications used for the treatment of HF were maintained in both groups. Propranolol doses were titrated according to the HR observed on clinical examination performed during outpatient follow-up visits, with the goal of reaching a HR similar to that observed prior to the introduction of propranolol. Next, the degree of beta-blockade was assessed with base on the maximum HR in the 6-minute walk test, with the aim of keeping the HR equal to that observed prior to randomization or with a maximum variation of 5 beats. Six months after the end of propranolol titration, the patients of both groups underwent a final assessment by means of the same methods used at baseline.
For variables normally distributed, the Student's t test was applied for comparison of the means of the two groups investigated; the paired Student's t test was used for comparison of the means in the same group at baseline and final assessment. Variables non-normally distributed were analyzed using the non-parametric Mann-Whitney test in the non-paired analysis, and the Wilcoxon test in the paired analysis. Fisher's exact test was used for the analysis of the association between categorical variables. The level of significance was set at 5% for all statistical tests used.
The general and clinical baseline laboratorial characteristics of the individuals from the two groups formed are shown in
The propranolol dose required to keep the degree of β-adrenergic blockade in the propranolol group ranged from 80 to 240 mg/day, with a mean of 109 ± 43 mg/day.
Three patients required transient increase of the diuretic dose after BB replacement; in only one of them propranolol had to be discontinued due to clinical decompensation with worsening of the functional class irresponsive to increase in the diuretic dose accompanied by decompensation of diabetes mellitus. Hospitalization was not necessary. Propranolol was discontinued on the third week after its introduction, and carvedilol was restarted with improvement of the symptoms.
One patient in the propranolol group presented with decompensation and died during the final study phase. Several clinical and laboratorial evidences showed that this patient had advanced HF and a poor prognosis. At the baseline assessment, he had the lowest EF value among all participants (15%), and the shortest distance walked in the 6-minute walk test among all men in the sample. He was the only patient with chronic renal failure in this case series. Additionally, he had other criteria of severity such as a significantly enlarged left ventricle (LVDD = 81 mm), persistently reduced functional capacity (FC III), and severely reduced RR variability (SDNN = 52 ms).
In the carvedilol group, two patients required transient increase in the diuretic dose due to signs of decompensation during the follow-up period. No deaths or hospitalizations occurred in this group.
Resting HR and maximum HR values during the walk test, as well as HR variation between exercise and rest (chronotropic reserve) were not significantly different (
HR variation between peak exercise and rest (chronotropic reserve) throughout the study showed values practically identical in the propranolol group (baseline assessment = 49.57 ± 14.78; and final assessment = 49.41 ± 11.79; p= 0.71) and in the carvedilol group (baseline assessment = 48± 15.47; and final assessment = 48.16 ± 15.60; p= 0.97). These results show that the degree of beta-blockade was similar between the groups throughout the study.
Baseline LVEF was not significantly different between the groups studied (p = 0.30). In the propranolol group, LVEF showed significant increase throughout the follow-up period, with mean baseline values of 34.4 ± 10.0 and final values of 39.5 ± 11.7 (p = 0.048). The statistical analysis of LVEF in the carvedilol group did not show a significant difference between the baseline and final assessments.
LVDD values obtained by echocardiographic study at baseline and final assessments from individuals of the two groups proved statistically similar with p > 0.05, both in the analysis between the two groups and in the intra-group analysis between the baseline and final assessments.
Both the scores obtained in the quality of life assessment questionnaire and the distance walked in the walk test did not show significant changes throughout the study in the two groups (
The results of blood pressure assessments did not show significant differences between the groups at baseline as regards the mean 24-hour systolic blood pressure. On the other hand, the mean 24-hour diastolic blood pressure was significantly lower in the carvedilol group (p = 0.018,
HR variability in the time domain was assessed using the mean 24-hour HR and SDNN. These variables did not show significant changes in the two groups studied.
The results of the present study show that the replacement of carvedilol for propranolol in patients with stable chronic HF provides a favorable clinical outcome in most of the patients without causing deterioration of the left ventricular systolic function, change in quality of life, or functional capacity.
One of the key points in the design of this study was to keep the same degree of adrenergic blockade after replacement of carvedilol for propranolol. This methodological detail took into consideration the concept that the degree of HR reduction obtained with the betablocker therapy is quite relevant for a clinical response to HF treatment to be obtained. A retrospective analysis of large clinical trials found a strong correlation between HR reduction, LVEF improvement and mortality reduction16.
In this sense, the betablocker dose used influences the clinical outcome as well. The MDC and CIBIS I studies showed that metoprolol and bisoprolol doses lower than those currently recommended do not have an impact on morbidity and mortality17,18. Therefore, we can state that both the BB dose and the magnitude of HR reduction have great importance in the deriving of a clinical benefit.
The HR observed during outpatient visits was the initial parameter for the propranolol dose adjustment. For a fine dose adjustment and confirmation that the degree of beta-blockade was maintained, the maximum HR and chronotropic reserve during the walk test were evaluated. Thus, we showed that resting HR, peak exercise HR, and HR variation during exercise did not show significant differences.
Since the peak exercise HR is the most relevant clinical indicator of the extent of adrenergic blockade19, the finding of very similar values of HR variation between rest and exercise in the two study groups seems to demonstrate equivalent potency of BB doses and a similar degree of adrenergic blockade.
There was a wide variation in the doses required to achieve the degree of adrenergic blockade in group propranolol - with values ranging between 80 and 240 mg/day - which is consistent with data from the literature showing wide interindividual variability in propranolol plasma concentrations20.
The present results show that, in clinically stable patients using the maximum tolerated carvedilol dose, transition to propranolol at an initial dose of 80 mg/day is associated with a high success rate. Three patients required transient increase of the diuretic dose after BB replacement; only one of them required discontinuation and reintroduction of carvedilol. In the carvedilol group, two patients also required transient increase in the loop-diuretic dose due to worsening of congestive symptoms. On the other hand, the only death recorded in the cohort occurred in a patient using propranolol. However, at baseline, this patient presented with several clinical and laboratorial evidences of a very severe heart disease and poor prognosis, and was randomly assigned to the propranolol group.
Overall, our results are consistent with those of other studies in the literature using propranolol for the treatment of chronic HF. A previous study of 56 patients with HF due to dilated cardiomyopathy started betablocker therapy with propranolol at gradually increasing doses and found an intolerance rate of 21%21. In a similar study of 20 patients with HF, Maia et al11 did not observe the need for propranolol discontinuation in any patient; however, 63% of the participants showed transient side effects during the use of propranolol, including worsening of exercise capacity and/or signs of congestion, all controlled with a diuretic dose adjustment. In our study, we obtained a low intolerance rate (6.6%). This result is probably associated with the design of the present study, which investigated patients already in chronic and stable use of carvedilol for at least six months. On the other hand, the case series predominantly comprised individuals with not severe HF, which justifies the good tolerance observed.
Left ventricular ejection fraction (LVEF) as assessed by radionuclide ventriculography showed a significant difference between the two groups at the end of the study. A 4.4% increase in LVEF was observed in the group in which propranolol was introduced in the period between the two assessments (p = 0.048). No significant differences in LVEF occurred in the carvedilol group. It is plausible to presume that this intriguing result showing LVEF increase exclusively in the propranolol group may have occurred because of the randomization linked to the reduced number of subjects in the sample. Anyway, this finding clearly underscores that the use of propranolol was not associated with any deleterious effect on the left ventricular systolic function, an information which is consistent with the favorable clinical outcomes obtained.
We should also point out that, in consistency with the results obtained in the sequential LV systolic function assessment, the quality of life was also not significantly changed after replacement of carvedilol for propranolol, thus corroborating data of good clinical tolerance to propranolol in these patients.
Likewise, the functional capacity as assessed by the distance walked in the 6-minute walk test did not significantly change throughout the follow-up period. The mean distance walked in both groups was longer than 500 m, which is consistent with other features of the sample studied, characterizing it as a sample of patients with mild HF and low risk.
One of the relevant aspects when the differences in the pharmacological actions between carvedilol and propranolol are addressed is related to the alpha-1 receptor blockade effect produced only by carvedilol. The peripheral arteriolar vasodilating action and consequent reduction in left ventricular afterload mediated by alpha-1 blockade seems to be important to induce better tolerance to carvedilol in the introduction and titration phase in patients with advanced HF. However, there are evidences that the alpha-1 blockade has no relevant effect or contributes to the benefits of the long-term therapy22. Our findings showed a null effect on systolic and diastolic blood pressure levels after replacement of carvedilol for propranolol, thus reinforcing previous evidence that alpha-1 blockade has little effect on blood pressure control in the long-term therapy with carvedilol.
The cardiac autonomic control was assessed by means of the SDNN, a global index of HR variability, which represents the standard deviation of all RR intervals. Reduction in SDNN values reflects the increase in the adrenergic tone and implicates more severe HF. SDNN values lower than 70 ms are independent predictors of mortality23,24.
Mean SDNN values found in both groups of this study were higher than 70ms. This favorable profile of HR variability may have resulted from the previous use of BB, since it has been demonstrated that the chronic use of carvedilol favorably acts on the autonomic tone of patients with HF25,26. After replacement of carvedilol, no significant changes were observed in SDNN values, and this suggests that propranolol maintained an effect similar to that of carvedilol on the adrenergic tone modulation.
We should point out that the number of patients was relatively small, and this may have affected the identification of differences between the two groups.
The fact that this was not a double-blind study may have influenced the assessment of quality of life by the Minnesota questionnaire. However, although the patients knew which their study group was, the operators that performed the ancillary tests were blind to each individual's assignment in the study.
Replacement of carvedilol for propranolol in clinically stable patients with non-ischemic HF receiving optimized medication therapy including chronic use of the maximum tolerated carvedilol dose showed a low intolerance rate and was not associated with deterioration of the left ventricular systolic function, quality of life, functional capacity, or autonomic and blood pressure controls.
Our findings suggest that in patients with HF showing low compliance to carvedilol due to financial limitations, propranolol may be an alternative with a good chance of short-term therapeutic success. These results point to the need for further broader clinical trials with the purpose of confirming the beneficial role of propranolol in the treatment of chronic systolic HF.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Fabiana Marques, from Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP.
FUNDAMENTO: Grandes estudios clínicos empleando los betabloqueantes carvedilol, metoprolol, bisoprolol y nebivolol, demostraron mejora de la sobrevida y de los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca. A pesar de la falta de evidencias científicas, es plausible que el efecto benéfico sea extensible a otros betabloqueantes. OBJETIVO: Evaluar en pacientes con insuficiencia cardíaca el impacto de la sustitución del carvedilol por propranolol sobre la función ventricular izquierda, capacidad funcional, calidad de vida, niveles presóricos y control autonómico cardíaco. MÉTODOS: Veintinueve pacientes con terapéutica medicamentosa optimizada incluyendo dosis máximas toleradas de carvedilol fueron divididos en dos grupos: sustitución de carvedilol por propranolol (n=15) y manutención de carvedilol (n=14). En la condición basal, y después de 6 meses, fueron realizadas evaluaciones clínica y de laboratorio con: ventriculografía nuclear, ecocardiografía, cuestionario de Minnesota, test de caminata, MAPA y Holter. RESULTADOS: Las características de laboratorio y demográficas fueron similares en los dos grupos en la evaluación inicial. Un ajuste individualizado de la dosis de propranolol garantizó grado semejante de betabloqueo evaluado por la frecuencia cardíaca en reposo y reserva cronotrópica. La dosis media de propranolol usada fue 109 1 43 mg/día. Apenas un paciente presentó intolerancia al propranolol con retorno al carvedilol. Fue registrado un óbito no grupo propranolol. La fracción de eyección presentó aumento significativo en el grupo propranolol. Las demás variables cardiovasculares no sufrieron modificaciones significativas después del cambio de betabloqueante. CONCLUSIÓN: Nuestros resultados indican que la sustitución del carvedilol por propranolol en pacientes con insuficiencia cardíaca no está asociada al deterioro de la fracción de eyección, de la capacidad funcional, de la calidad de vida y de las variables cardiovasculares de control presórico y autonómico.
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, Ribeirão Preto, SP - Brasil
Las primeras evidencias de que el bloqueo adrenérgico presenta efectos benéficos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) crónica surgieron en la década del 70 en estudios con practolol y alprenolol1,2.
Sólo a partir de la década del 90, grandes ensayos clínicos prospectivos randomizados placebo controlados con desenlace primario de mortalidad comprobaron beneficio clínico significativo con cuatro diferentes tipos de Betabloqueantes (BB) en portadores de IC: carvedilol3,4, metoprolol5, bisoprolol6 y más recientemente con nebivolol7. Esas evidencias llevaron el empleo de los BB al más elevado grado de recomendación en el tratamiento de este síndrome clínico.
Con todo, el costo del tratamiento utilizando los BB recomendados con base en esas evidencias es muy elevado para gran parte de la población brasileña. Esa restricción de naturaleza socioeconómica hace que la interrupción del tratamiento o aún su no institución sea muy frecuente. Confirmando esos aspectos, el estudio Épica-Niterói, demostró que la discontinuidad de la medicación fue la primera causa de IC descompensada en pacientes atendidos en servicio público, señalando en el Brasil el factor socioeconómico como un agravante más para el manejo de esta enfermedad8. La interrupción del betabloqueante acarrea riesgos de descompensación cardíaca aguda, además de pronóstico empeorado a largo plazo con pérdida de los efectos benéficos producidos en el remodelado cardíaco9. Como consecuencia, a pesar de la falta de evidencia científica sólida, se observa en nuestro medio la utilización de propranolol en sustitución de otros betabloqueantes en portadores de IC demostrando no adherencia por restricciones socioeconómicas, una vez que el propranolol es el único BB disponible en la red pública de varias ciudades do Brasil.
En este contexto, cabe destacar que el propranolol ya fue evaluado en ensayos clínicos en IC con demostración de aumento de la fracción de eyección10, mejora en el remodelado ventricular11 y de los parámetros hemodinámicos12. El estudio BHAT (
El presente estudio tiene por objetivo evaluar el efecto sobre aspectos clínicos y funcionales cardíacos del empleo de propranolol en sustitución del carvedilol en portadores de IC clínicamente estables.
Fueron, prospectivamente, investigados 29 pacientes portadores de insuficiencia cardíaca (IC), definida según los criterios de Framingham14, en seguimiento clínico en la Clínica de Insuficiencia Cardíaca del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto - USP.
Los criterios de inclusión fueron: uso de terapéutica clínica optimizada con carvedilol en la dosis máxima tolerada, por período superior a seis meses y disfunción ventricular sistólica con FE inferior a 40% en la ventriculografía radioisotópica de reposo antes o después del inicio del tratamiento con carvedilol. Fueron excluidos del estudio los pacientes en clase funcional IV, descompensación de la IC dentro del período de 30 días que antecedieron a la admisión en el estudio, etiología isquémica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica avanzada, portadores de marcapaso, bloqueo atrioventricular de II y III grados.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en investigación del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Consentimiento libre y aclarado fue obtenido de todos los participantes.
Los pacientes incluidos fueron prospectivamente sometidos a la evaluación clínica y de laboratorio inicial, con los métodos descritos a seguir.
Fueron obtenidos de todos los participantes la historia clínica detallada y examen físico incluyendo evaluación de la clase funcional por la New York Heart Association (CF) y tiempo de duración de la IC.
Los pacientes fueron sometidos a ventriculografía nuclear de reposo por la técnica de equilibrio mediante marcación del compartimiento sanguíneo con agente estañoso y tecnecio-99m (25 mCi). Las imágenes sincronizadas con electrocardiograma fueron obtenidas en proyección oblicua anterior izquierda, para mejor separación septal. Se utilizó cámara gamma digital DST SMV (Sopha Medical Vision - Twinsburg, Ohio-EUA) y método cuadro, 32 cuadros/ciclo cardíaco, 400 Kcontajes por cuadro. A partir de la construcción automática de la curva tiempo-actividad fue calculada la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVE) .
Los exámenes de Doppler Ecocardiografia bidimensional con mapeo de flujo en colores transtorácico fueron realizados en equipamientos digitales acoplados a transductores de 3 a 4 MHz con recursos de segunda armónica (Sonos 5500 - Hewlett Packard, Andover, Mass, USA e Acuson Cypress -Siemens, Malvern, Pa, USA); por observadores experimentados ciegos en cuanto al grupo de investigación del paciente. Fue considerada para análisis del remodelado la medida del diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (DDVE).
La calidad de vida fue evaluada mediante aplicación de cuestionario específico (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire), compuesto de 21 cuestiones relativas a limitaciones físicas y psicológicas encontradas en la IC. La suma total del cuestionario puede variar de 0 a 105, siendo que los menores valores indican mejor calidad de vida.
La distancia recorrida durante el test de caminata de 6 minutos fue utilizada para evaluación de la capacidad funcional. Los tests fueron conducidos por fisioterapeutas ciegas en cuanto al grupo de estudio al cual pertenecía el paciente . Los tests obedecieron a las normas de la
La frecuencia cardíaca (FC) fue monitoreada por medio de Frecuencímetro Polar® modelo S 810 (Polar Electro Co. LTDA. Kempele, Finland) durante el test de caminata y 15 minutos antes y después de su realización. La reserva cronotrópica fue calculada por la diferencia entre la FC pico durante esfuerzo físico y la FC en reposo pre-test.
Los pacientes fueron sometidos a monitoreo ambulatorio de la presión arterial en 24 horas (MAPA) por método oscilométrico usando los monitores "Spacelabs 90207 (Spacelabs, Redmond, Washington, USA) y Dyna-MAPA (Cardio Sistemas, San Pablo, Brasil)". El análisis de los datos recogidos incluye la media de las medidas de presiones arteriales sistólicas (PAS) y diastólicas (PAD).
Se procedió en todos los participantes al monitoreo electrocardiográfico ambulatorio de 24 horas (Holter). Se utilizó un sistema de grabación, con registro de dos derivaciones simultáneas (CM5 e CM1). La grabación fue evaluada en microcomputadora con módulo de análisis Spacelabs (Issaquah, Washington, USA). Del procesamiento de los datos fueron extraídos y computados la frecuencia cardíaca media en 24 horas y SDNN. Los pacientes portadores de fibrilación atrial crónica o persistente fueron excluidos del análisis de variabilidad da FC.
Después de la realización de la evaluación inicial, con los métodos de laboratorio descriptos, los pacientes fueron ubicados aleatoriamente en dos grupos: grupo de sustitución del carvedilol por propranolol (grupo propranolol, n=15) y grupo de manutención del uso de carvedilol (grupo carvedilol, n=14).
Los pacientes randomizados para el grupo propranolol recibieron dosis inicial de propranolol de 80 mg/día dividida en dos tomas. Las demás medicaciones en uso para tratamiento de la IC permanecieron inalteradas en los dos grupos. La dosis de propranolol fue titulada de acuerdo con a FC observada en el examen clínico en retorno ambulatorio buscando alcanzar FC semejante a la observada antes de la introducción del propranolol. A seguir, el grado de betabloqueo fue evaluado por la FC máxima en test de caminata de 6 minutos, con el objetivo de mantener la FC igual a la observada previamente a la randomización o con variación máxima de 5 latidos. Seis meses después del término de la titulación del propranolol los pacientes de los dos grupos fueron sometidos a evaluación final donde fueron utilizados los mismos métodos empleados en la evaluación inicial.
Para variables con distribución normal, el test
Las características generales, clínicas y de laboratorio en la evaluación inicial de los individuos de los dos grupos formados están representadas en la
La dosis de propranolol necesaria para mantener el grado de bloqueo β adrenérgico en el grupo propranolol varió entre 80 y 240 mg/día con media de 109 ± 43 mg/día.
Tres pacientes presentaron necesidad de aumento temporario de la dosis de diurético después del cambio del BB, en apenas uno de ellos fue necesaria suspensión del propranolol por descompensación clínica con empeoramiento de la clase funcional sin respuesta al aumento de la dosis de diurético acompañada de descompensación de diabetes mellitus. No hubo necesidad de internación hospitalaria. El Propranolol fue suspendido en la tercera semana después de la introducción, retornándose al uso de carvedilol con la mejora de los síntomas.
Un paciente del grupo propranolol presentó descompensación y evolución a óbito durante la fase de finalización del estudio. Varios aspectos clínicos y de laboratorio indicaron que ese paciente exhibía IC avanzada y mal pronóstico. En la evaluación inicial presentaba el menor valor de FE entre todos los participantes (15%), y menor valor de distancia recorrida en el test de caminata de 6 minutos entre todos los hombres de la muestra. Fue el único portador de insuficiencia renal crónica de toda la casuística. Adicionalmente presentaba otros criterios de gravedad como aumento acentuado del ventrículo izquierdo (DDVE =81 mm), capacidad funcional persistentemente reducida (CF =III) y grave reducción de la variabilidad del RR (SDNN= 52ms).
En el grupo carvedilol, dos pacientes necesitaron aumento transitorio de la dosis de diurético debido a signos de descompensación durante el período de seguimiento. No ocurrieron óbitos o internaciones en este grupo.
Los valores de la FC en reposo y de la FC máxima durante el test de caminata, así como la variación de la FC entre el esfuerzo y el reposo (reserva cronotrópica) no presentaron diferencias significativas (
La variación de la FC entre pico de esfuerzo y reposo (reserva cronotrópica) a lo largo del estudio mostró valores prácticamente idénticos en el grupo propranolol (evaluación inicial = 49,57 ± 14,78; y evaluación final = 49,41 ± 11,79; p= 0,71) y en el grupo carvedilol (evaluación inicial = 48±15,47; y evaluación final = 48,16 ± 15,60; p= 0,97). Esos resultados muestran que el grado de betabloqueo fue semejante en los grupos a lo largo del estudio.
La FEVE en la evaluación inicial no mostró diferencia significativa entre los grupos estudiados (p= 0,30). En el grupo propranolol la FEVE presentó aumento significativo a lo largo del seguimiento, con valores medios iniciales de 34,4 ± 10,0 y finales de 39,5 ± 11,7 (p = 0,048). El análisis estadístico de la FEVE en el grupo carvedilol no mostró diferencia significativa entre las evaluaciones inicial y final.
Los valores del DDVE obtenidos mediante estudio ecocardiográfico en la evaluación basal y final de los individuos de los dos grupos se mostraron estadísticamente superponibles con p > 0,05 tanto en el análisis entre los dos grupos como en el análisis intragrupo entre las condiciones inicial y final.
Tanto los valores obtenidos en el score del cuestionario de evaluación de calidad de vida, como a la distancia recorrida en el test de caminata tampoco presentaron modificaciones significativas a lo largo del estudio en ambos grupos (
Los resultados de las evaluaciones de la presión arterial no mostraron diferencias significativas entre los grupos en la evaluación inicial, en cuanto a la media de la presión arterial sistólica en 24 horas. Por otro lado, la media de la presión arterial diastólica en 24 horas fue significativamente menor en el grupo carvedilol (p=0,018,
La variabilidad de la FC en dominio de tiempo fue evaluada a través de la FC media en 24 horas y del SDNN, tales variables no presentaron alteraciones expresivas en los dos grupos estudiados.
Los resultados del presente estudio muestran que la sustitución del carvedilol por propranolol en paciente IC crónica estable alcanza un resultado clínico favorable en la mayoría de los pacientes, sin producir deterioro de la función sistólica ventricular izquierda, alteración de la calidad de vida y de la capacidad funcional.
Uno de los puntos centrales en el delineamiento de este estudio fue mantener el mismo grado de bloqueo adrenérgico después de la sustitución del carvedilol por el propranolol. Ese detalle metodológico llevó en consideración el concepto de que el grado de reducción de la FC obtenido con la terapéutica betabloqueante es un punto bastante relevante para obtención de la respuesta clínica en el tratamiento de la IC. Análisis retrospectivo de grandes ensayos clínicos encontró fuerte relación entre reducción de la FC, mejora en la FEVE y disminución de la mortalidad16.
En ese sentido, la dosis empleada del agente betabloqueante también tiene influencia en el resultado clínico. Los estudios MDC y CIBIS I mostraron que dosis de metoprolol y bisoprolol inferiores a las actualmente recomendadas no presentaron impacto en la morbimortalidad17,18. Se puede entonces afirmar que tanto la dosis del BB como la magnitud de reducción de la FC son de gran importancia para obtención del beneficio clínico.
La FC observada en el consultorio fue la guía inicial para ajuste de la dosis de propranolol. Para ajuste refinado de la dosis y confirmación de la manutención del grado de betabloqueo fue realizada evaluación de la FC máxima y de la reserva cronotrópica durante el test de caminata. De esa forma, mostramos que la FC en reposo, en el pico del esfuerzo y la variación de la FC durante el esfuerzo no mostraron diferencias significativas.
Ya que la FC en el pico del esfuerzo es el indicador clínico más relevante de la extensión del bloqueo adrenérgico19, el hallazgo de valores muy semejantes de variación de la FC entre el reposo y el esfuerzo entre los dos grupos formados parece demostrar equipotencia de las dosis de los BB y grado semejante de bloqueo adrenérgico.
Las dosis necesarias para alcanzar el grado de bloqueo adrenérgico presentaron gran variación en el grupo propranolol - con valores entre 80 y 240 mg/día - lo que está en consonancia con los datos de la literatura, que muestran gran variabilidad interindividual en la concentración plasmática de propranolol20.
Los presentes resultados muestran que, en pacientes clínicamente estables, y en uso de dosis máxima tolerada de carvedilol, la transición a propranolol en la dosis inicial de 80 mg/día está asociada a una elevada tasa de éxito. Tres pacientes necesitaron aumento transitorio de la dosis de diurético después de la sustitución del BB, siendo que apenas uno de estos necesitó suspensión y retorno al carvedilol. En el grupo de manutención del carvedilol dos pacientes necesitaron igualmente aumento transitorio de dosis de diuréticos de asa por acentuación de síntomas congestivos. Por otro lado, el único óbito registrado en la cohorte se dio en paciente en uso de propranolol. con todo, ese paciente presentaba, en la evaluación inicial, varios aspectos clínicos y de laboratorio indicativos de cardiopatía muy grave y mal pronóstico, habiendo sido aleatoriamente ubicado en el grupo propranolol.
De manera general, nuestros resultados son concordantes con los relatados en otros estudios de la literatura que emplearon propranolol para tratamiento de IC crónica. Estudio previo con 56 portadores de IC por miocardiopatía dilatada inició la terapéutica betabloqueante con propranolol en dosis gradualmente crecientes y presentó tasa de intolerancia de 21%21. Maia et al11 en estudio semejante con 20 portadores de IC no observaron necesidad de interrupción del propranolol en ningún paciente, mientras que, 63% de los participantes presentaron efectos colaterales transitorios durante la utilización de propranolol representados por empeoramiento de la capacidad al esfuerzo y/o signos de congestión, todos controlados con ajuste de la dosis de diuréticos. En nuestro estudio, obtuvimos una baja tasa de intolerancia (6,6%). Ese resultado está asociado probablemente al diseño del presente estudio que investigó pacientes ya en uso crónico y estable de carvedilol por por lo menos 6 meses. Por otro lado, la casuística fue compuesta predominantemente por individuos con IC poco avanzada, lo que justifica la buena tolerancia observada.
La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVE) evaluada por la ventriculografía radioisotópica mostró diferencia significativa entre los dos grupos al final del estudio. Hubo aumento de 4,4% da FEVE en el grupo en que fue introducido propranolol (p= 0,048) en el período entre las dos evaluaciones. No ocurrieron variaciones significativas de la FEVE en el grupo carvedilol. Es plausible suponer que este resultado intrigante mostrando aumento de la FEVE exclusivamente en el grupo propranolol pueda deberse a la aleatoriedad vinculada al reducido número de sujetos de la muestra. De cualquier forma, tal hallazgo refuerza claramente que el uso de propranolol no se asoció a ningún efecto deletéreo sobre la función sistólica ventricular izquierda, lo que es concordante con los resultados clínicos favorables obtenidos.
Debemos también destacar que, de forma concordante a los resultados obtenidos en la evaluación secuencial de la función sistólica VE, la calidad de vida tampoco sufrió modificaciones significativas después de la sustitución del carvedilol por propranolol, corroborando los datos de buena tolerancia clínica del propranolol en esos pacientes.
Del mismo modo, la capacidad funcional evaluada por la distancia recorrida en el test de caminata de 6 minutos no demostró modificaciones significativas a lo largo del seguimiento. La distancia media en ambos grupos fue superior a 500 m, lo que está de acuerdo con otras características de la muestra estudiada configurándola como de pacientes con IC leve y de bajo riesgo.
Uno de los aspectos relevantes cuando se abordan las diferencias de acción farmacológica entre el carvedilol y propranolol está relacionado al efecto de bloqueo sobre el receptor alfa-1 producido sólo por el carvedilol. La acción vasodilatadora arteriolar periférica y consecuente reducción post-carga ventricular izquierda, mediada por el bloqueo alfa-1 parece ser importante en la inducción de mejor tolerancia al carvedilol en su fase de introducción y titulación en pacientes con IC avanzada. Mientras, hay indicios de que el bloqueo alfa1 no tenga efecto relevante o que contribuya a los beneficios de la terapéutica a largo plazo22. Nuestros resultados mostraron efecto nulo sobre los niveles presóricos arteriales sistólicos y diastólicos después de la sustitución del carvedilol por el propranolol, reforzando las evidencias anteriores de que el bloqueo alfa-1 tendría poco efecto en el control de la presión arterial en la terapia a largo plazo con carvedilol.
El control autonómico cardíaco fue evaluado por el SDNN, índice global de variabilidad de la FC que representa el desvío estándar de todos los intervalos RR. La reducción de los valores de SDNN refleja el aumento del tono adrenérgico e implica una mayor gravedad de la IC. Valor de SDNN abajo de 70 ms es predictor independiente de mortalidad23,24.
Los valores medios de SDNN encontrados en este estudio en ambos grupos fueron superiores a 70 ms. Tal perfil favorable de variabilidad de la FC puede ser consecuencia del uso previo de BB ya que se ha demostrado que el uso crónico de carvedilol actúa favorablemente sobre el tono autonómico en portadores de IC25,26. Después de la sustitución del carvedilol no ocurrieron modificaciones significativas en los valores de SDNN, lo que sugiere que el propranolol mantuvo efecto semejante al carvedilol sobre la modulación del tono adrenérgico.
Debemos destacar que el número de pacientes fue relativamente pequeño lo que puede haber perjudicado la identificación de diferencias entre los dos grupos.
El hecho de que el estudio no haya sido doble ciego puede haber causado influencia en la evaluación de la calidad de vida hecha por el cuestionario de Minnesota. Con todo, a pesar de que los pacientes sabían su condición en el estudio, los operadores que ejecutaron los exámenes complementarios eran ciegos en cuanto a la ubicación de cada individuo en el estudio.
La sustitución de carvedilol por propranolol en portadores de IC no isquémica, clínicamente estable con terapéutica medicamentosa optimizada incluyendo uso crónico de carvedilol en dosis máxima tolerada presentó baja tasa de intolerancia y no se asoció a deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo, de la calidad de vida, de la capacidad funcional, del control autonómico y de la presión arterial.
Nuestros resultados sugieren que en portadores de IC que presentan baja adherencia al carvedilol por limitaciones financieras, el propranolol puede ser una alternativa con buenas posibilidades de éxito terapéutico a corto plazo. Esos resultados señalan la necesidad de estudio clínico más amplio con el objetivo de confirmar el papel benéfico del propranolol en el tratamiento de la IC sistólica crónica.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de la disertación de Maestría de Fabiana Marques por la Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP.
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Artículo recibido el 21/04/09; revisado recibido el 24/07/09; aceptado el 22/10/09.