ORIGINAL ARTICLE

Effectiveness and safety of drug-eluting stents in a cardiology clinic in Curitiba, PR, Brazil

Chiu Yun Yu Braga^I,II; Luiz Antonio Rivetti^II; Francisco de Paula Stella^II

^IHospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR

^IIFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil

Mailing address

ABSTRACT

BACKGROUND: The effectiveness and safety of drug-eluting stents (DES) have still been questioned.

OBJECTIVE: The objective of this study was to evaluate the effectiveness and safety of these stents, as well as the incidence of target lesion revascularization (TLR), in addition to identifying possible variables influencing the need for TLR.

METHODS: A total of 203 patients from Hospital Costantini who were clinically followed up for one to 3 years were selected.

RESULTS: The sample characteristics were as follows: 470 lesions; 171 (84.24%) male patients; 54 (26.6%) had diabetes; 131 (64.35%) had hypertension; 127 (62.56%), dyslipidemia; 40 (19.70%) were smokers; and 79 (38.92%) had a family history of coronary artery disease. Also: 49 (24.14%) patients presented with stable angina; 58 (28.57%), unstable angina; and 6 (2.96%), myocardial infarction. Eighty five (41.87%) patients were asymptomatic, and 146 (71.92%), had multivessel disease. As for the characteristics of the lesions, 77.45% were B2/C (AHA/ACC). Taxus was implanted in 73.62% of the patients. Stents with diameter > 2.5 mm were used in 381 (81.96%) patients. The stent length was < 30 mm in 67.87% of the lesions, with a mean of 2.3 stents per patient. After follow-up, 19 patients (9.3%) underwent TLR. Four patients died (1.97%), two of them of MI (0.98%), one of stroke (0.49%), and one of abdominal aneurysm (0.49%). Also, one patient died of late thrombosis (0.49%), and one of reinfarction (0.49%). In the statistical analysis carried out, only the bifurcation lesions variable reached values close to the statistical significance level, with p < 0.06.

CONCLUSION: In conclusion, drug-eluting stents have good effectiveness and safety profiles; the incidence of TLR was 9.3%, and we did not identify a variable correlated with the need for TLR.

Key words: Drug-eluting stents/utilization; effectiveness; safety/economics; diagnostic services; Curitiba (PR); Brazil.

Introduction

Cardiovascular diseases (CVD) account for the largest number of early deaths and work disabilities in the general population, and are the leading cause of death worldwide, with approximately 12 million deaths per year. According to the World Health Organization's (WHO) estimates¹, this figure will double by 2020, and 80% of the cases will occur in developing countries, with the entire social and economic burden that these diseases represent. One of the main causes of CVD is coronary artery disease (CAD).

Coronary syndromes are caused by the presence of coronary obstruction leading to mild to severe myocardial ischemia. Thus, interventions in the stenosis of these arteries are required to allow free blood flow and reestablishment of an adequate ventricular function. These may be medical, fibrinolytic, percutaneous and surgical interventions. In 1977, Grüntzig et al² introduced the percutaneous technique for the approach of CAD known as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). Palmaz et al³ and Sigwart et al⁴ were the first to use the percutaneous treatment by means of a solid structure - a coronary endoprosthesis, the stent - which kept the dilated vessel lumen open. This was a major landmark in interventional cardiology, with the purpose of combating restenosis. In 1995, the idea emerged of using drugs capable of preventing the restenotic process using the stent itself as the drug-delivery vehicle⁵. Polymers were used as the drug bond, and thus the successful triad of pharmacological stents was formed: stent, polymer and drug.

Revascularization of a previously treated lesion, known as target lesion revascularization, has been associated with the assessment of percutaneous treatment effectiveness, whereas thrombosis is associated with stent safety. Therefore, although this safety has been recently questioned⁶, several meta-analyses were later carried out and demonstrated the effectiveness and safety of drug-eluting stents in comparison to bare metal stents^7-9. In a single-center registry from Ontario, Canada⁷, a decrease in the frequency of repeat revascularization procedures was observed in high-risk patients using drug-eluting stents in comparison to bare metal stents; no differences were observed as regards death and infarction.

The objective of the present study was to evaluate the effectiveness and safety of drug-eluting stents in the clinical practice, and to verify the incidence of target lesion revascularization in a cardiology referral center, in addition to identifying variables influencing the occurrence of TLR.

Methods

Patients

A total of 203 consecutive patients from a cardiology hospital in the city of Curitiba in the period from October 2002 to January 2005 were selected. The patients underwent PTCA with implantation of two or more paclitaxel (Taxus^TM) or sirolimus (Cypher^TM) eluting stents. The clinical follow-up lasted at least one year after PTCA. Patients with the following clinical characteristics were included:

1) Diabetes mellitus (DM) as diagnosed by means of laboratory tests (fasting plasma glucose above 99 mg/dl) and use of hypoglycemic agents and/or insulin, provided adequately controlled.

2) High blood pressure (HBP) as defined by levels higher than 140/90 mmHg, and adequate use of antihypertensive drugs such as angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) for patients with HBP and DM, and other classes of medications.

3) Cigarette smoking: patients currently smoking or who have quit smoking in the past two years as of the day of inclusion in the study.

4) Dyslipidemia: abnormal levels of at least one of the lipids (total cholesterol above 200 mg/dl, LDL-cholesterol above 130 mg/dl, HDL-cholesterol below 40 mg/dl and triglycerides above 150 mg/dl) and receiving statin.

5) Family history: presence of conditions such as coronary artery disease in first-degree relatives.

6) Clinical manifestations of stable angina (SA) or unstable angina (UA) according to Braunwald's classification (Table 1), or myocardial infarction (MI). Asymptomatic patients underwent PTCA when their functional tests were strongly suggestive of ischemia. The Duke score was used as a risk criterion for the assessment, showing at least moderate to high risk, and coronary angiography consistent with severe lesions.

The angiographic characteristics were defined as: eccentric or concentric lesions, bifurcation lesions, ostial lesions, presence of calcium (characterized as mild, moderate or severe), presence of thrombus, presence of aneurysmatic dilatation of the artery, stent diameter of up to 2.5 mm, and total stent length above 30 mm.

All patients treated with drug-eluting stents received clopidogrel for at least six months and acetylsalicylic acid in combination with the other medications required for the treatment of their ischemic heart disease. The inclusion criteria were: age above 18 years (regardless of gender, risk factors and clinical manifestations), no ventricular dysfunction, single or multivessel disease, normal creatinine levels up to 1.5 mg/ml, all types of atherosclerotic lesions classified according to the AHA/ACC task force grading system, and all types of instent restenosis whether in bare metal or drug-eluting stents.

The exclusion criteria were: economic or medical impediment for the combined use of the antiplatelet agents clopidogrel and acetylsalicylic acid for at least six months, concomitant severe disease (with a high probability of death within one year), pregnant women and patients with ventricular dysfunction.

Methods

This is a prospective analytic observational follow-up clinical study for the evaluation of drug-eluting stent effectiveness and verification of the incidence of target-lesion revascularization (TLR) in order to identify possible variables influencing the probability of TLR. TLR was defined as any repeat percutaneous revascularization or coronary artery bypass grafting in the original site of the lesion treated, up to 5 mm of the proximal or distal segment, occurring within the period of approximately one year. The indication for TLR could have been based on clinical findings (presence of ischemic symptoms such as angina or myocardial infarction and/or functional tests positive for ischemia in the area treated).

All patients underwent functional tests within the one-year follow-up period (exercise test or myocardial scintigraphy). Coronary angiography was performed only in the cases of typical symptoms of coronary heart disease or functional tests showing signs of ischemia. The present study was approved by the Institutional Ethics Committee in conformity with the Declaration of Helsinki.

The clinical follow-up started from the day of hospital admission. After angioplasty, the patients remained in the hospital for approximately three days. During this period, the patients were given ASA (200 mg), clopidogrel (75 mg), statin, and whatever other medications they were previously receiving. Only metformin was discontinued for a period of 48 hours before and after the procedure, due to the risk of renal acidosis. General laboratory tests and electrocardiography (ECG) were performed for all patients in the pre and post-procedural periods. At hospital discharge, ASA (200 mg), clopidogrel (75 mg) for six months, statin and other medications required were prescribed.

Data from all patients undergoing intervention treatment in the hospital, observing the inclusion and exclusion criteria, were recorded in a worksheet which included: presence of risk factors, cardiologic clinical manifestations, and angiographic characteristics. The patients were followed up for one year after PTCA in relation to the need for TLR, by means of clinical interview showing the presence of clinical symptoms and/or abnormal functional tests indicating the need for repeat diagnostic coronary angiography and TLR.

Statistical analysis

For the analysis of the clinical characteristics, the Cox regression model was adjusted to identify the variables influencing the event-free time (revascularization). The Cox-Mantel test was used for the comparison of two groups in relation to the event-free time. For the identification of the variables influencing the probability of the event, the logistic regression model and the Wald test were adjusted. This model was also adjusted for the assessment of variables influencing the occurrence of the event when the angiographic characteristics were analyzed. In the univariate analyses, the Student's t test was used for continuous quantitative variables for independent samples, considering the homogeneity of the variances. The chi square test and Fisher's exact test were used for the assessment of the nominal variables. The confidence intervals were set at 95%, and p values < 0.05 were considered statistically significant.

Results

The 203 patients were followed up from one to three years, with a mean of 1.86 years. The event-free survival for TLR, as assessed by the survival curve (Kaplan-Meier) was 88% (Chart 1), and TLR occurred within up to two years.

Of the 203 patients analyzed in the study, 171 (84.24%) were males and 32 (15.76%) females. A total of 54 patients (26.6%) had diabetes mellitus; 131 (64.35%), HBP; 127 (62.54%), dyslipidemia; 40 (19.70%) were cigarette smokers; and 79 (38.92) had a family history of coronary artery disease. Also: 49 (24.14%) patients had stable angina; 58 (28.57%), unstable angina; and 6 (2.96%), myocardial infarction. There were 85 (41.87%) asymptomatic patients, and 146 (71.92%) had multivessel disease.

A total of 19 patients (9.3%) underwent repeat percutaneous revascularization of the lesion treated; no coronary artery bypass grafting was required. During the clinical follow-up, four patients (1.97%) died: two (0.98%) of MI, one (0.49%) of stroke, and one (0.49%) of abdominal aneurysm. In this case series, we observed one patient with late thrombosis (0.49%) in the fifth month after angioplasty, and one patient with reinfarction (0.49%). Therefore, major cardiovascular events occurred in 3 patients (1.47%) with MI, of which two were fatal and one nonfatal cases.

The demographics of these patients are shown in Table 1. The attempt to construct a mathematical model did not result in a regression equation. The univariate and multivariate analyses of the clinical characteristics did not show any variable with statistical significance for the occurrence of TLR (Table 2).

As for the characteristics of the lesions, most were classified as AHA/ACC task force B2/C lesions, in a total of 364 lesions (77.45%), of which 12.55% resulted from in-stent restenosis. Long lesions above 20 mm were observed in 41.49%, and from 10 to 20 mm in 39.57%. Of the total of the lesions treated, 81.91% had a lower than 45º angle (Tables 3 and 4). Bifurcation lesions were observed in 50 patients (64% of the cases), ostial lesions in 24.47%, and eccentric lesions in 83.62%. Lesion calcification (from moderate to severe) was observed in 6.81% of the cases. Drug-eluting stents with diameter up to 2.5 mm were implanted in 18.94% of the procedures, and with length up to 30 mm in 67.87% of the cases. Bifurcation lesions showed a trend to statistical significance, with p < 0.06. Results of the multivariate analysis for angiographic characteristics are shown in Table 5.

In relation to the target vessels, the anterior descending artery was the most frequently affected, with a total of 207 lesions. Also, 107 lesions were observed in the right coronary artery, 88 in the circumflex artery, 28 in the left main coronary, five in the diagonal artery, and 25 in arterial and venous grafts (Chart 2). A total of 470 lesions were treated in 203 patients, with a mean of 2.3 stents implanted per patient. Taxus was the most frequently implanted stent, in 346 lesions (73.62%).

In this case series, coronary angiography was performed in 35 patients (16.7%) and TLR was observed to be necessary in 19; however, a good angiographic outcome was observed for the stents previously implanted in 16 patients. In these 16 patients, catheterization was required because of functional tests showing signs of ischemia in another vessel, thus demonstrating de novo coronary lesions requiring treatment due to the progression of the atherosclerotic disease.

Discussion

Patients undergoing percutaneous angioplasty with drug-eluting stent implantation have a more favorable outcome, with less need for repeat interventions in comparison to bare metal stents^8,9. Thus, this procedure has been verified to be well accepted by the scientific community, except for the cases of high-risk patients with more complex lesions, as was recently established by the Food and Drug Administration (FDA)¹⁰ in a consensus for the use of drug-eluting stents. According to this consensus for the indications of DES, the lesions are classified as on-label, which include short lesions, de novo lesions, and arteries with greater diameter; and as off-label, which include long lesions, small-diameter arteries, venous or arterial grafts, total occlusions, bifurcation lesions, main coronary artery lesions, and more complex lesions. DES are indicated for on-label lesions. Therefore, a lot remains to be discussed in relation to the indications of drug-eluting stent implantation. Although higher risks are observed for off-label situations, specific studies are being developed to better elucidate this issue.

Thus, interventional treatment with wide use of DES has been questioned, especially as regards their long-term safety and effectiveness. Despite the controversies, several studies have proven the long-term effectiveness of these stents^7,9. As regards safety, a higher incidence of late stent thrombosis is observed after one year of DES implantation¹¹. For this reason, antiplatelet agents such as acetylsalicylic acid and clopidogrel are indicated for a period of at least one year. However, some patients still require TLR, so that it is important to search for scientific evidences that could show predictors of a poor outcome in order to provide these patients with an adequate approach and treatment.

In our case series, most of the lesions were off-label, with outcomes similar to those found in international registry studies, such as those from Canada⁷ and Sweden¹². Patients with creatinine levels above 1.5 mg/ml and ventricular dysfunction were excluded because these are more severe cases with higher mortality, and this could affect the clinical follow-up.

The present study showed a TLR rate of 9.3%, which can be considered low in comparison to that found for bare metal stents; this rate is in agreement with those of large studies on Taxus^11-14 and Cypher^15,16 implantation. The event-free survival curve for TLR was 88%, similar to data from the literature for the use of DES^11-15. When the patient profile is analyzed, no clinical aspect alone was found to be a variable influencing the probability of TLR.

Some relevant aspects of diabetic patients should also be addressed. We should recall some early studies, such as the BARI Registry¹⁷, which compared percutaneous balloon angioplasty with coronary artery bypass grafting in diabetic patients, and showed worse outcomes in patients undergoing angioplasty, with a 58% restenosis rate. With the advent of stent endoprostheses, a reduction by approximately 30% in the angiographic restenosis rate was observed.

The ARTS study¹⁸, with an approximately 5-year follow-up, did not show differences in death, stroke, and MI among diabetic patients undergoing surgical revascularization with DES implantation, and showed that these stents were able to significantly reduce neointimal hyperplasia. The ISAR-DIABETES study¹⁹ compared Taxus^TM to Cypher^TM stents and did not find significant differences in TLR rates, which were low (approximately 10%). In the subgroup analysis, the different studies on Taxus^TM and Cypher^TM demonstrated favorable results in diabetic patients^11-16. According to Kereiakes and Young²⁰, in this new era of treatment, the use of Taxus^TM or Cypher^TM DES in diabetic patients with multivessel disease proved effective in reducing angiographic restenosis and TLR rates. Thus, there has been a change of concept in the approach to these multivessel disease patients, for whom surgical treatment was previously more frequently indicated. Today, new possibilities such as percutaneous angioplasty exist, and this, combined with drug therapy for a strict control of blood glucose, can provide better clinical results. In a sub-analysis of the RAVEL trial²¹, 238 patients were randomized (44 with diabetes: 19 treated with sirolimus-eluting stent, and 25 with bare metal stents), and the impact of the use of sirolimus-eluting stent on cardiac events was observed. TLR was analyzed in a 12-month clinical follow-up; a zero rate of restenosis was observed in the sirolimus group (diabetic and nondiabetic patients) in comparison to a 42% rate of restenosis in the bare metal stent group. The event-free survival curve was 90%. When diabetic patients were analyzed separately, there was no TLR in the sirolimus group compared to a 36% TLR rate observed in the bare metal stent group. The group of diabetic patients was not the main focus of the RAVEL trial²¹. However, despite the small number of diabetic patients, these results provide a reference for further clinical studies involving this type of patients.

Kuchulakanti et al²² evaluated 1,320 consecutive diabetic patients in their institution and prospectively compared Taxus and Cypher stents for a period of six months. These authors verified similar results between the stents as regards the efficacy and safety in relation to repeat TLR, stent thrombosis and major cardiac events, namely infarction and death, of approximately 11%, 0.3%, 18% and 7%, respectively. In these patients, the progression of the atherosclerotic plaques due to diabetes itself requires a strict control of diabetes, in addition to the treatment of the coronary lesions. Given that diabetes is a metabolic disease, it can lead to endothelial dysfunction and other processes that accelerate atherosclerosis^19,22. The FREEDOM study (Future revascularization evaluation in patients with diabetes mellitus: optimal management of multivessel disease) - probably the one with the greatest impact on this subject and still underway, was designed specifically for multivessel diabetic patients and will evaluate strategies for strict blood glucose control, secondary prevention and types of myocardial revascularization. The results are expected to contribute to a more accurate indication of DES in multivessel diabetic patients. Although it is accepted that diabetic patients have a worse outcome and high restenosis rates, this old concept was maintained in the BARI study¹⁷ due to the use of balloon angioplasty. However, with the technological evolution of stents and drugs, there have been encouraging results in more recent studies. Therefore, randomized multicenter studies specific for diabetic patients will be able to evaluate the efficiency of the percutaneous treatment with DES, thus providing a new paradigm for the treatment of diabetic patients with heart diseases.

In the present study, analysis of a subgroup of diabetic patients was not carried out, since the number of patients was too small, therefore not suitable for statistical analysis. Nevertheless, its results corroborated the data from the RAVEL trial sub-analysis which showed a good outcome with DES in diabetic patients. Therefore, diabetes is not the variable that influences the probability of TLR in this study. Qasim et al²³ carried out a multivariate analysis of patients followed up for on and off-label DES implantation, and found that diabetes mellitus is associated with increased rates of TLR and cardiac events (p < 0.002, p < 0.001). However, off-label DES implantation was not associated with increased in-stent thrombosis, infarction or death, thus demonstrating that off-label DES implantation is not a risk factor for TLR and cardiac event.

As for the analysis of implantation of stents longer than 30 mm, therefore in long lesions, the Long-DES II study authors²⁴ conducted a randomized prospective multicenter study on the use of paclitaxel-eluting stents (PS) > 25 mm and sirolimus-eluting stents (SS) > 32 mm for the treatment of these lesions in native coronary arteries. The primary endpoint was angiographic restenosis at six months. For both stents, the patients' baseline clinical characteristics and lesion aspect were similar. Low rates of restenosis for both stents, with more significance for SS (approximately 3.3%, p < 0.001), and low rates of TLR at nine months (2.4% with SS and 7.2% with OS, (p < 0.0012) were observed. That study demonstrated that DES have a favorable outcome in long lesions, with better results for sirolimus-eluting stents. In the present study, stents with up to 30 mm were implanted in 67.87%, and above 30 mm, in 36.13% of the lesions treated. Most lesions were more complex; approximately 77.45% were type B2/C. Based on AHA/ACC task force definition, long lesions above 20 mm were observed in 41.49% of the cases; between 10 and 20 mm in 39.57%; and short lesions up to 10 mm in only 18.94%. In this case series of consecutive patients, implantation of stents > 30 mm was not a variable able to influence the probability of TLR, thus demonstrating results consistent with those of the literature, in which DES show a favorable outcome in long lesions in the one-year clinical follow-up.

In relation to the implantation of stents with diameter lower than 2.5 mm, therefore in small coronary vessels, the ISAR-SMART study²⁵ evaluated the use of DES in 360 patients with arteries with a diameter of < 2.8 mm who randomly received paclitaxel (PS) or sirolimus-eluting stents (SS). The primary endpoint of in-stent late luminal loss and secondary endpoint of angiographic restenosis and need for TLR were compared. Follow-up angiography was performed in 87% of the patients. Late luminal loss was greater in PS than in SS; angiographic restenosis was found in 19% of the lesions in PS and 11.4% in SS; TLR was performed in 14.7% in PS and 6.6% in SS. Thus, better results were observed with SS in patients with small coronary arteries.

In the SES-Smart study²⁶, Ardissimo observed a significant reduction in angiographic restenosis in small vessels (2.2 mm) using sirolimus-eluting stents in comparison to bare metal stents. Angiographic analysis showed 9.8% of restenosis in the sirolimus group versus 53.1% in the bare metal stent group. The TLR rate was 7% in the sirolimus group and 19.3% in the control group. In a prospective multicenter study²⁷, the results of late luminal loss in de novo coronary artery lesions (artery diameter between 2.25 and 2.75 mm, length >15 to < 30 mm) were compared. In an eight-month period, after sirolimus-eluting stent implantation (SS), data from the SIRIUS trial (sirolimus-Cypher stents and bare metal stents) were compared. A TLR rate of 0% was observed in the SS group versus 13.2% with bare metal stent group, and 4.6% in the Cypher stent group, thus confirming that SS are superior to bare metal stents. In this study, the patients were not randomized and were selected from one single health care service, so that smaller arteries (< 2.5 mm) were not observed as a possible variable influencing the probability of repeat revascularizations. Perhaps a study with a larger number of patients and long-term clinical and angiographic follow-up will be able to show more clearly the outcome of these cases.

Another relevant aspect regarding the characteristics of the lesions that could be predictive of TLR is related to bifurcation lesions. The sub-analysis of the ARTS II study²⁸ assessed bifurcation lesions of 607 patients in a one-year follow-up. A total of 324 patients had at least one bifurcation lesion (465 lesions), and the group of patients with these lesions was associated with more complex lesions and procedural characteristics. In that study, no significant differences were observed between the groups of patients with bifurcation lesions and other lesions regarding the rate of major cardiac events. Although follow-up angiography was not performed, the presence of bifurcation lesions did not affect the one-year rate of cardiac events (death, MI, TLR, revascularization).

Chen et al²⁹ evaluated cardiac events in bifurcation lesions treated with PS and SS in 112 patients, in a total of 226 lesions. Angiographic analysis in 46 patients showed restenosis in eight individuals (7.14%) and TLR in five (4.46%); one patient underwent myocardial revascularization. Other important findings were: restenosis in paclitaxel in 5/18 (8%); sirolimus in 2/17 (11.8%), and Firebird (sirolimus-eluting stent) in 1/11 (9.1%). The total rate of angiographic restenosis was 17.4%. These rates of restenosis were higher than those of large studies on DES, which were of approximately 10%. Possibly, new stent platforms, specific designs for bifurcations, and new procedural techniques will be developed to improve the approach to these lesions. However, other authors in the SCANDSTENT trial³⁰ analyzed sirolimus-eluting stent implantation in complex lesions such as bifurcations lesions. That was a randomized controlled trial comparing bare metal stents to sirolimus-eluting stents in 126 patients. SS reduced the rates of restenosis from 28.3% to 4.9% in the main branch, and from 43.3% to 14.8% in the side branches (p < 0.01). In addition to lower rates of major cardiac events, of 9% versus 28% in comparison to bare metal stents, stent thrombosis was observed in 0% versus 9% (bare metal stents) (p < 0.02), thus demonstrating favorable results with sirolimus-eluting stents in the approach of bifurcation lesions.

In our study, 36.87% of the lesions required TLR in bifurcations. Perhaps a greater number of patients in this study could lead to statistically significant results, thus making this aspect of the lesions be more carefully considered at the moment of the percutaneous treatment.

Yanaga et al's study³¹, whose purpose was to find possible predictors of TLR, found that factors related to more severe diseases such as hemodialysis, previous CABG, ostial lesions, and more significant stenoses were predictive of TLR. Likewise, in the present study, bifurcation lesions, which are similar to ostial lesions, had a trend to statistical significance (p < 0.06), and this represents a possible variable influencing the probability of TLR. Therefore, whenever a choice has to be made between percutaneous treatment and just medical drug therapy, a more careful reflection is still necessary.

The question regarding the worse outcome of bifurcation lesions may be related to the more intense inflammation in the borders and to the apposition of these stent platforms. Several authors correlate the presence of inflammation with DES. Virmani et al³² studied patients who received QuaDS-QP2 paclitaxel-derivate eluting polymer stents for 12 months; atherectomy specimens from these patients were collected and sent to pathological anatomy for electron microscopy analysis. This analysis showed that the restenotic tissue was composed of proteoglycan-rich matrix and type-III collagen interspersed with smooth muscle cells. Fibrin was present focally adjacent to the stent struts; there were CD68-positive macrophages and T lymphocytes adjacent to the areas rich in fibrin, and large areas of chronic inflammation. These pathological findings indicate that drug-eluting stents lead to adverse arterial responses such as delayed healing, with incomplete vessel endothelialization, hypersensitivity to the polymer lining that controls the kinetics and release of the drug dose³³, thus inducing chronic inflammation, this being the main difference in relation to bare metal stents, which are devoid of polymers. Toutozas et al³⁴ made an important review on inflammation and restenosis following PTCA. These authors describe, in the pathological studies, that a mural thrombus is formed in the initial phase post-stent implantation, followed by invasion of smooth-muscle cells, T lymphocytes, and macrophages. This early neointima which covers the stent struts contains extracellular matrix. Later, this extracellular matrix increases (neointimal hyperplasia), thus demonstrating the expression of local macrophage activity. The authors reviewed several studies demonstrating inflammation in the restenosis process by means of increased cytokines, interleukins IL1 and IL6, serum amyloid, monocytes, macrophages, T lymphocytes, and genetic changes such as IL-1ra polymorphism as a protective factor for a lower risk of restenosis, especially in younger patients.

Ijsselmuiden et al³⁵ compared stenting after balloon predilatation with direct stenting (bare metal stent) and found similar in-stent restenosis rates and MACE at six months. They demonstrated that the baseline increase of C-reactive protein (CRP) was an independent predictor of adverse events and long-term restenosis after stent implantation. According to these authors, there is an inflammatory reaction associated with the restenotic process.

Some studies were conducted in the attempt to minimize the inflammatory effects, with the purpose of preventing restenosis. The IMPRESS study (Immunosupressive therapy for the prevention of restenosis after coronary artery stent implantation)³⁶ used predinisone for the prevention of restenosis and selected patients after PTCA with increased CRP levels; these patients were randomized to receive prednisone or placebo for 45 days. The TLR rates at six months and luminal loss were lower in the group treated with prednisone. The 12-month event-free survival estimate was favorable for the prednisone group.

Sousa et al³⁷ analyzed in a large institutional registry from a Brazilian health service - the DESIRE study (Drug eluting stents in the real world), which included 2,043 patients receiving Taxus^TM and Cypher^TM stents and found cardiac event rates higher than 8.6%: repeat revascularizations in 3.3%, deaths in 2.51%, and myocardial infarction in 2.8% of the patients. These findings are quite similar to those of the literature on drug-eluting stents.

The search for variables influencing target lesion revascularization is important for the adequate management of patients undergoing percutaneous angioplasty with drug-eluting stent implantation. Since these polymer and drug-associated endoprostheses were developed, innumerous scientific studies have been conducted to demonstrate their effectiveness and safety. In the present study, we were able to demonstrate good effectiveness and safety of drug-eluting stents in the treatment of coronary artery diseases, with revascularization event-free survival of approximately 90%, and lower rates of target lesion revascularization of approximately 9%, a result that is consistent with that of the literature. The rates of mortality, late thrombosis and reinfarction were of approximately 2%, 0.5% and 0.5%, respectively.

Ramsdale et al³⁸ studied 411 patients undergoing off-label DES implantation and found rates of 7% for TLR, 0.8% for thrombosis, and 2% for mortality, thus demonstrating that, in the real world, late complication rates are low. Other studies^39-41 showed rates lower than 10% of TLR in off-label lesions, and did not find increased rates of cardiac death and non-fatal infarction.

Despite the limitations of the present study, namely, the fact that it was a single center observational study in which most of the lesions analyzed were off-label, we did not evidence any clinical characteristic as a variable influencing the probability of target lesion revascularization, and demonstrated good outcomes with drug-eluting stent implantation in the treatment of obstructive coronary artery diseases in the clinical practice. When TLR rates are compared to those of randomized clinical studies and observational registries, higher levels are found due to the inclusion of more severely ill patients in the sample; that is, of the 77 patients, 45% had B2/C type lesions, and more than 50% of the patients presented with multivessel disease associated with hypertension and dyslipidemia. This combination of factors has probably an influence on the rate of repeat revascularizations.

Further studies combining the use of specific local inflammation markers with randomized controlled patients with or without diabetes, with or without complex lesions and other relevant aspects will thus contribute to a better understanding of the vascular effects of drug-eluting stents. New technologies related to the stent material, whether metallic or absorbable, specific platforms designed for the use in bifurcations, biodegradable polymers and new drugs will enable Cardiology to give hope to the hearts of physicians and patients to keep on pulsating for life.

Conclusion

Drug-eluting stents have good effectiveness and safety in reducing the need for target lesion revascularization. The present study found a 9.3% incidence of target lesion revascularization and did not identify any variable that influenced the probability of target lesion revascularization.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was funded by CAPES and CNPq.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Chiu Yun Yu Braga, from Faculdade de Ciências médicas da Santa Casa de São Paulo.

References

ARTÍCULO ORIGINAL

Efectividad y seguridad de los Stents farmacológicos en un servicio de cardiología en Curitiba-PR

Chiu Yun Yu Braga^I,II; Luiz Antonio Rivetti^II; Francisco de Paula Stella^II

^IHospital Cardiológico Costantini, Curitiba, PR

^IIFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La efectividad y seguridad de stents farmacológicos (SF) han sido cuestionadas.

OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad y seguridad de esos stents, y la incidencia de la revascularización de la lesión tratada (RLT), además de identificar posibles variables que influyen la necesidad de RLT.

MÉTODOS: Se seleccionaron 203 pacientes del Hospital Costantini que tuvieron acompañamiento clínico en el período de 1 a 3 años.

RESULTADOS: Se observó el siguiente cuadro: 470 lesiones; 171 (84,24%) pacientes eran hombres; 54 (26,6%), diabéticos; 131 (64,35%), hipertensos; 127 (62,56%), dislipidémicos; 40 (19,70%), tabaquistas; y 79 (38,92%) presentaban historia familiar de coronariopatía. Además: 49 (24,14%) pacientes presentaban angina estable; 58 (28,57%), angina inestable; y 6 (2,96%), infarto agudo de miocardio. De esos pacientes, 85 (41,87%) eran asintomáticos, y 146 (71,92%), multiarteriales. En las características de las lesiones, 77,45% fueron B2/C (AHA/ACC). Taxus fue implantado en 73,62% de los pacientes. En 381 (81,96%), se constataron stents con diámetro > 2,5 mm. El largo del stent era de <30 mm en 67,87% de las lesiones, con media de 2,3 stents por paciente. Después de acompañamiento, 19 pacientes (9,3%) se sometieron a la RLT. Hubo muerte de 4 pacientes (1,97%), siendo 2 pacientes por IAM (0,98%), uno con AVC (0,49%) y uno con aneurisma abdominal (0.49%). Todavía observamos un paciente con trombosis tardía (0,49%) y uno con reinfarto (0,49%). En el análisis estadístico realizado, sólo la característica de la lesión en bifurcación se aproximó de significancia estadística con p < 0,06.

CONCLUSIÓN: Concluimos que los stents farmacológicos presentan buena efectividad y seguridad, observamos incidencia de 9,3% de RLT y no identificamos variable que indicase la necesidad de RLT.

Palabras clave:Stents farmacológicos/utilización, efectividad, seguridad/economía, servicios de diagnóstico, Curitiba (PR), Brasil.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son responsables por el mayor número de muertes e incapacidades laborales precoces en la población general, liderando la lista de mayor causa de mortalidad en el mundo, siendo aproximadamente 12 millones de óbitos al ano. Se estima que en 2020, por la proyección de la Organización Mundial de la Salud (OMS)¹, tengamos el doble de esos valores, y 80% de los casos se encontrarán en los países en desarrollo con toda la carga social y económica que esas enfermedades representan. Una de las principales etiologías de las ECV es la enfermedad arterial coronaria (EAC).

Los síndromes coronarios son causados por la presencia de obstrucción coronaria, llevando a la isquemia miocárdica de leve a grave. Necesitan, entonces, intervención en la estenosis de esas arterias para permitir libre flujo sanguíneo y restablecimiento de una adecuada función ventricular. Esas intervenciones pueden ser clínicas, fibrinolíticas, percutáneas y quirúrgicas. En 1977, Grüntzig et al² introdujeron el abordaje de la técnica percutánea para el tratamiento de la EAC, conocida como angioplastia transluminal coronaria percutánea (ATC). Palmaz et al³ y Sigwart et al⁴ fueron los pioneros en el tratamiento percutáneo con utilización de una estructura sólida, una endoprótesis coronaria, el stent, que mantuviese abierta la luz del vaso dilatado. Fue un hito de relevancia en la cardiología intervencionista, con el propósito de combatir la reestenosis. En 1995, surgió la idea de utilizar fármacos capaces de evitar el proceso de reestenosis utilizando el propio stent como vehiculo de liberación⁵. Polímeros fueron usados para que sirviesen de ligación con la droga, se formó la tríada de éxito de los stents farmacológicos: stent, polímero y medicación.

La revascularización de la lesión tratada, conocida como revascularización de la lesión-blanco, ha sido relacionada a la evaluación de la efectividad del tratamiento percutáneo, en cuanto la trombosis está asociada a la seguridad de los stents. Por lo tanto, a pesar de haber sido cuestionada recientemente esa seguridad⁶, diversos metanálisis surgieron posteriormente y demostraron la efectividad y seguridad de los stents farmacológicos cuando fueron comparados a los convencionales^7-9. En un registro unicéntrico de Ontario, en el Canadá⁷, se constató reducción de nuevos procedimientos de revascularización de los pacientes de alto riesgo en uso de stents farmacológicos, cuando fueron comparados a los convencionales, y no se observaron diferencias de muerte e infarto en su evaluación.

En el presente estudio, se buscó evaluar efectividad y seguridad de los stents farmacológicos en la práctica clínica y verificar la incidencia de la revascularización de la lesión tratada, en un centro de referencia en cardiología, además de identificar variables que influyen en la ocurrencia de esa revascularización.

Métodos

Pacientes

Se seleccionaron consecutivamente 203 pacientes de un hospital de Curitiba especializado en cardiología, en el período de octubre de 2002 a enero de 2005. Los pacientes fueron sometidos a angioplastia percutánea transluminal coronaria con uso de dos o más stents farmacológicos, con paclitaxel (Taxus^®) o sirolimus (Cypher^®). El acompañamiento clínico fue hecho por al menos un año después de la ATC. Se incluyeron los pacientes que presentaban las siguientes características clínicas:

1) Diabetes mellitus (DM) diagnosticado con exámenes de laboratorio (glucemia de ayuno encima de 99 mg/dl) y uso de drogas hipoglucemiantes y/o insulina dependiente, adecuadamente controlada.

2) Hipertensión arterial sistémica (HAS) definida con valores encima de 140/90 mmHg en uso adecuado de antihipertensivos, como inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (Ieca) para portadores de HAS y DM, y otras clases de medicamentos.

3) Tabaquismo: considerado tabaquista actual o teniendo cesado en los últimos 2 años, a partir del día de la inclusión al estudio.

4) Dislipidemia: con por lo menos uno de los niveles de lípidos alterados (colesterol total encima de 200 mg/dl, colesterol LDL encima de 130 mg/dl, colesterol HDL abajo de 40 mg/dl y triglicéridos encima de 150 mg/dl) y en uso de alguna estatina.

5) Historia familiar: como presencia de enfermedad coronaria en parientes de primer grado.

6) Cuadro clínico de angina estable (AE), angina inestable (AI), según la clasificación de Braunwald (tab.1), o infarto agudo de miocardio (IAM). Pacientes asintomáticos fueron sometidos a la ATC cuando presentaban exámenes funcionales fuertemente alterados para isquemia. Se utilizó el Score de Duke como criterio de riesgo para evaluación, siendo, en lo mínimo, de moderado a alto riesgo y coronariografía con lesiones severas.

Las características angiográficas fueron definidas como: lesión excéntrica o concéntrica, lesiones en bifurcación, lesiones ostiales, presencia de calcio (caracterizado como leve, moderado o severo), presencia de trombo, presencia de dilatación aneurismática de la arteria, diámetro del stent de hasta 2,5 mm y largo total de los stents encima de 30 mm.

Todos los pacientes tratados con stents farmacológicos utilizaron clopidogrel por por lo menos 6 meses y ácido acetilsalicílico asociado a los demás medicamentos necesarios al tratamiento de la cardiopatía isquémica. Los criterios de inclusión fueron: edad superior a 18 años (independientemente del sexo, de factores de riesgo y del cuadro clínico), sin disfunción ventricular, compromiso uniarterial o multiarterial, niveles de creatinina normales hasta 1,5 mg/ml, todos los tipos de lesión aterosclerótica que se clasifican según la nomenclatura de la fuerza-tarea AHA/ACC y todos los tipos de reestenosis de stents convencionales o farmacológicos.

Los criterios de exclusión fueron: imposibilidad económica o clínica de hacer uso asociado de los antiagregantes plaquetarios clopidogrel y ácido acetilsalicílico por un mínimo de 6 meses, enfermedad grave concomitante (con alta probabilidad de óbito en el decorrer de 1 año), gestante y portador de disfunción ventricular.

Metodología

En este trabajo, se utilizó la siguiente metodología: estudio clínico de observación, analítico, prospectivo y de acompañamiento para evaluación de la efectividad de los stents farmacológicos, y verificación de la incidencia de revascularización de la lesión tratada (RLT) para identificar posibles variables que influyen sobre la probabilidad de esa lesión. Se definió esa RLT como cualquier repetición de la revascularización percutánea o cirugía de revascularización miocárdica en el lugar original de la lesión tratada, pudiendo ser 5 mm del segmento proximal y distal, lo cual ocurrió en el período de aproximadamente 1 año. La indicación de RLT puede haber sido guiada por hallazgos clínicos (presencia de síntomas isquémicos, como angina o infarto agudo de miocardio y/o estudios funcionales para isquemia positivos en el área tratada).

Todos los pacientes realizaron exámenes funcionales en el período del acompañamiento de 1 año (test ergométrico o cintilografia miocárdica). Se realizó cineangiocoronariografía apenas en los casos de síntomas típicos para coronariopatía o test funcional alterado para isquemia. El presente estudio fue aprobado por el comité de ética vinculado a la institución en conformidad con la Declaración de Helsinki.

El acompañamiento clínico fue realizado desde la internación hospitalaria. Después de la angioplastia, los pacientes permanecieron por aproximadamente 3 días en el hospital. En ese período, se administraron AAS (200 mg), clopidogrel (75 mg), estatina y otras drogas ya usadas por los pacientes. Se suspendió apenas metformin por un período de 48 horas, antes y después del procedimiento, por causa del riesgo de acidosis renal. Todos los pacientes realizaron exámenes de laboratorio generales y electrocardiograma (ECG) en el pre y post-procedimiento. En el alta hospitalaria, se prescribieron AAS (200 mg), clopidogrel (75 mg) por 6 meses, estatina y otros medicamentos necesarios.

Todos los pacientes sometidos al tratamiento intervencionista en el hospital, respetados los criterios de inclusión y exclusión, fueron registrados en planilla que señalaba: presencia de factores de riesgo, cuadro clínico cardiológico y características angiográficas. Fueron acompañados los pacientes en el período de 1 año después de la ATC, para la necesidad de revascularización de la lesión tratada (RLT), por medio de entrevista clínica, presencia de síntomas clínicos y/o tests funcionales alterados que indicasen necesidad de nueva cineangiocoronariografia diagnóstica y nueva RLT.

Análisis estadístico

Para evaluación de las características clínicas, se ajustó el modelo de regresión de Cox para identificación de las variables con influencia sobre el tiempo libre de evento (revascularización). Para la comparación de dos grupos en relación a ese tiempo, se consideró el test de Cox-Mantel. Para identificación de las variables que influyen sobre la probabilidad de ocurrencia del evento, se ajustaron el modelo de regresión logística y el test de Wald. Ese mismo modelo fue ajustado para evaluación de las variables importantes en la ocurrencia del evento en la evaluación de las características angiográficas.

En los análisis univariados, para variables cuantitativas continuas, se utilizó el teste t de Student para muestras independientes, considerando la homogeneidad de las variancias. Para evaluación de variables de naturaleza nominal, fueron considerados los tests de qui-cuadrado y exacto de Fisher. Los intervalos fueron construidos con nivel de 95% de confianza, y valores de p < 0,05 indicaron significancia estadística.

Resultados

De los 203 pacientes evaluados, el tiempo de acompañamiento varió de 1 a 3 años, con media de 1,86 años. La sobrevida libre de eventos de revascularización de la lesión tratada, evaluada por la curva de sobrevida (Kaplan-Meier), fue de 88% (Gráfico 1), y la RLT apareció en el período de hasta 2 años.

De los 203 pacientes analizados en el estudio, 171 (84,24%) eran del sexo masculino y 32 (15,76%) del sexo femenino. El cuadro observado fue el siguiente: 54 pacientes (26,6%) tenían diabetes mellitus; 131 (64,35%), hipertensión; 127 (62,54%), dislipidemia; 40 (19,70%) eran fumantes; y 79 (38,92) presentaban historia familiar de coronariopatía. Además: 49 (24,14%) pacientes presentaban angina estable; 58 (28,57%), angina inestable; y 6 (2,96%), infarto agudo de miocardio. Había 85 pacientes (41,87%) asintomáticos y 146 (71,92%) multiarteriales.

Un total de 19 pacientes (9,3%) fue sometido a la nueva revascularización de la lesión tratada percutánea, no hubo necesidad de ningún procedimiento de cirugía de revascularización miocárdica. En el acompañamiento clínico, 4 pacientes (1,97%) fallecieron: 2 (0,98%) por IAM, 1 (0,49%) con AVC y 1 (0,49%) con aneurisma abdominal. En esta casuística, observamos un paciente con trombosis tardía (0,49%) en el quinto mes post-angioplastia y un paciente con reinfarto (0,49%). Por lo tanto, el total de eventos cardiovasculares mayores fue de 3 pacientes (1,47%) con IAM: 2 IAM fatales y 1 paciente con IAM no fatal.

Las características demográficas de esos pacientes pueden ser observadas en la tabla 1. En la tentativa de construcción de un modelo matemático, no fue posible evidenciar una ecuación de regresión. En los análisis univariados y multivariados de las características clínicas, no se observó ninguna variable con significancia estadística para la ocurrencia de RLT (tab. 2).

En cuanto a las características de las lesiones, la mayoría fue clasificada en lesiones B2/C de la fuerza-tarea de la AHA/ACC, en un total de 364 lesiones (77,45%), de las cuales 12,55% fueron decurrentes de lesiones en reestenosis de stents. Se constataron lesiones largas encima de 20 mm en 41,49% y entre 10 y 20 mm en 39,57%. Con angulación menor que 45º, se observaron 81,91% del total de las lesiones tratadas (tab. 3 y 4). Las lesiones en bifurcación fueron observadas en 50 pacientes (64% de los casos), ostiales en 24,47% y lesiones excéntricas en 83,62%. Se constató calcificación (de moderada a severa) de la lesión en 6,81% de los casos. En relación a los stents farmacológicos implantados, el diámetro de stents de hasta 2,5 mm fue implantado en 18,94% de los procedimientos y el largo del stent de hasta 30 mm en 67,87% de los casos. Con tendencia a la significancia estadística, se observaron las lesiones en bifurcación con p < 0,06. Los resultados del análisis multivariado para características angiográficas pueden ser observadas en la tabla 5.

En relación a las arterias tratadas, la arteria descendente anterior fue la más frecuente, en un total de 207 lesiones. Se observaron todavía 107 lesiones en la arteria coronaria derecha, 88 en la arteria circunfleja, 28 en el tronco de coronaria izquierda, 5 en la arteria diagonalis y 25 en injertos arteriales y venosos (Gráfico 2). Fueron tratadas 470 lesiones en 203 pacientes, con una media de implante de 2,3 stents por paciente. Fue más frecuente el implante del stent Taxus, en 346 lesiones (73,62%).

En esta casuística, se realizó cineangiocoronariografia en 35 pacientes (16,7%), y, en 19, se evidenció necesidad de RLT, pero, en 16, se observó buena evolución angiográfica de los stents previamente implantados. En esos 16 pacientes, el cateterismo fue necesario porque se constató, en tests funcionales, isquemia en otro vaso, demostrando, así, nuevas lesiones coronarias con necesidad de tratamiento, por la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

Discusión

Pacientes sometidos a angioplastia percutánea con uso de stents farmacológicos evolucionan más satisfactoriamente, con menor necesidad de nuevas intervenciones, cuando comparados a los stents convencionales^8,9. Se verifica, así, que ese procedimiento es bien aceptado por la comunidad científica, excepto para los casos de pacientes de más alto riesgo clínico y con lesiones más complejas, como estableció recientemente la Food and Drug Administration (FDA)¹⁰ en consenso para el uso de los stents farmacológicos. Por ese consenso de indicaciones para el uso de SF, se clasifican las lesiones en on-label, que son lesiones cortas, lesión de nuevo y arterias de mayor calibre, y las lesiones off-label, que son las lesiones largas, en arterias de fino calibre, injertos venosos o arteriales, oclusiones totales, bifurcación, lesión de tronco y otras de complejidad mayor. La indicación de uso de SF es para lesiones on-label. Hay, por lo tanto, mucho para discutir en cuanto a las indicaciones del uso de stents farmacológicos. A pesar de existir mayores riesgos en situaciones off-label, estudios específicos están siendo desarrollados para esclarecer mejor esa cuestión.

De ese modo, el tratamiento intervencionista con amplio empleo de los SF pasó a ser cuestionado, principalmente en relación a la seguridad y efectividad a largo plazo. A pesar de las controversias, diversos estudios han demostrado la efectividad a largo plazo de esos stents^7,9. En cuanto a la seguridad, se observa incidencia mayor de trombosis tardía después de un año del implante de esos SF¹¹. Por eso, antiagregantes plaquetarios, como ácido acetilsalicílico y clopidogrel, son indicados por período mínimo de un año. Mientras tanto, hay pacientes que todavía precisan someterse a revascularización de la lesión-blanco, siendo importante la búsqueda de evidencias científicas que permitan encontrar indicadores de mala evolución para ofrecer abordaje y tratamiento adecuados a esos pacientes.

En nuestra casuística, la mayoría de las lesiones fue off-label y demostró, en la evolución, semejanza con estudios de registro internacional, como los de Canadá⁷ y de Suecia¹². Pacientes con creatinina encima de 1,5 y disfunción ventricular fueron excluidos porque se trata de casos más graves que presentan mayor mortalidad, lo que puede dificultar el acompañamiento clínico.

El presente estudio observó incidencia de revascularización de la lesión-blanco de 9,3%, que puede ser considerada baja cuando es comparada al uso de stents convencionales, lo que es concordante con los grandes estudios con la utilización de Taxus^11-14 y Cypher^15,16. La curva de sobrevida libre de eventos de RLT fue de 88%, resultado semejante a los datos de la literatura para el uso de los SF^11-15. Cuando analizamos el perfil de los pacientes, no encontramos ningún aspecto clínico aislado que sea una variable que pueda influir en la probabilidad de revascularización de la lesión-blanco.

Cabe aquí abordar algunos aspectos relevantes sobre pacientes diabéticos. Es necesario recordar algunos estudios iniciales, como el Registro BARI¹⁷ que comparó el tratamiento percutáneo con balón a la revascularización quirúrgica en pacientes diabéticos. Demostrando una peor evolución en los pacientes sometidos a la angioplastia, los resultados mostraron una reestenosis de 58% con el uso de balón. Con el surgimiento de las endoprótesis-stents, hubo una reducción de la tasa de reestenosis angiográfica de alrededor de 30%.

El estudio ARTS¹⁸, con aproximadamente 5 años de evolución, no mostró diferencias de muerte, AVC e IAM entre pacientes diabéticos revascularizados quirúrgicamente con el implante de stents farmacológicos, demostrando que estos consiguieron reducir significativamente la hiperplasia neointimal. El estudio Isar-Diabetes¹⁹ comparó stents Taxus^® e Cypher^®, y no constató diferencias significativas en las tasas de RLT, demostrando índices bajos alrededor de 10%. En el análisis de subgrupos, los diversos estudios con Taxus^® y Cypher^® demostraron buenos resultados en pacientes diabéticos^11-16. Según Kereiakes y Young²⁰, el uso de SF, Taxus^® o Cypher^®, en esa nueva era de tratamiento, en pacientes diabéticos con enfermedad multiarterial demostró eficacia en cuanto a la disminución de la reestenosis angiográfica y de las tasas de RLT. Surge, así, una mudanza de concepto en el abordaje de esos pacientes multiarteriales, anteriormente con mayor indicación para el tratamiento quirúrgico. Existen, hoy, nuevas posibilidades como la angioplastia percutánea, que puede ser asociada a la terapia farmacológica adjutora en el control riguroso de la glucemia, para obtener, de esa manera, mejores resultados clínicos. En un subanálisis del estudio Ravel²¹, se randomizaron 238 pacientes (44 con diabetes: 19 tratados con stent con sirolimus y 25 con stents convencionales), y se observó el impacto del uso del stent con sirolimus en eventos cardíacos. La RLT fue analizada en un acompañamiento clínico de 12 meses, se observó cero de restenosis en el grupo de sirolimus (diabéticos y no diabéticos), resultado comparado a 42% de tasa de restenosis en uso de stents convencionales La curva de sobrevida libre de eventos fue de 90%. Cuando se analizaron los diabéticos separadamente, no se observaron tasas de RLT en el grupo con sirolimus, y se constató una tasa de 36% de RLT en el grupo de stents convencionales. El grupo de pacientes diabéticos no fue el foco principal del estudio Ravel²¹, mientras, a pesar de número pequeño de pacientes diabéticos, esos resultados nos proveen una referencia para futuros estudios clínicos que envuelvan pacientes diabéticos.

Kuchulakanti et al²², al evaluar 1.320 pacientes diabéticos consecutivos en su institución, prospectivamente compararon los stents Taxus y Cypher en un período de 6 meses. Esos autores constataron similitud entre los stents en cuanto a la eficacia y seguridad en relación a nuevas RLT, trombosis de stents y eventos cardíacos mayores (infarto y muerte), alrededor de 11%, 0,3%, 18% y 7%, respectivamente. En esos pacientes, la progresión de las placas ateroscleróticas por la propia enfermedad diabética requiere, además del tratamiento de las lesiones de las coronarias afectadas, un control rigoroso de la diabetes. Por ser una enfermedad metabólica, la diabetes puede provocar disfunción endotelial y otros procesos que aceleran la aterosclerosis^19,22. ^El estudio Freedom (Future revascularization evaluation in patients with diabetes mellitus: optimal management of multivessel disease), probablemente el estudio de mayor impacto en ese asunto, todavía en andamiento, fue diseñado específicamente para pacientes diabéticos multiarteriales y evaluará estrategias de control riguroso de la glucemia, prevención secundaria y tipos de revascularización miocárdica. Se espera que los resultados puedan contribuir para indicación más adecuada de los SF en pacientes diabéticos multiarteriales. A pesar de reconocidamente aceptado que los pacientes diabéticos tienen peor evolución, ese antiguo concepto, con altos índices de reestenosis, fue mantenido, en el estudio BARI¹⁷, por causa del uso de angioplastia con balón. Mientras tanto, con la evolución tecnológica de stents y fármacos, hubo resultados promisorios en nuevas investigaciones. Por lo tanto, estudios randomizados, multicéntricos y específicos para pacientes diabéticos podrán evaluar la eficiencia del tratamiento percutáneo con SF, proporcionando, así, un nuevo paradigma para el tratamiento de los cardiópatas diabéticos.

En el presente estudio, a pesar de no haber análisis para subgrupo de diabéticos, por ser muy pequeño y sin condiciones para análisis estadístico, aún así los resultados corroboran los datos del subanálisis del estudio Ravel que muestra una buena evolución de los SF en pacientes diabéticos. Entonces, no es la diabetes la variable que influye en la probabilidad de RLT en esta investigación. Según Qasim et al²³ que, en análisis multivariado, acompañaron pacientes on-label y off-label con uso de SF, la diabetes mellitus está asociado a mayores tasas de TLR y eventos cardíacos (p < 0,002, p < 0,001), pero el uso de SF en off-label no fue asociado al aumento de trombosis de stent, infarto o muerte, demostrando que el implante de SF off-label no es un factor de riesgo para RLT y evento cardíaco.

En cuanto al análisis de implante de stents encima de 30 mm, consecuentemente en las lesiones largas podemos observar en el estudio Long-Des II²⁴; en este, los autores analizaron el uso de stents con paclitaxel (SP) y con sirolimus (SS) para el tratamiento de lesiones largas, en un estudio randomizado, multicéntrico y prospectivo con uso de stents con sirolimus > 32 mm y con paclitaxel > 25 mm en arterias coronarias nativas. El desenlace primario fue la reestenosis angiográfica a los 6 meses. Para ambos stents, los pacientes poseían características clínicas y aspectos de las lesiones semejantes. Se observaron tasas de reestenosis bajas para ambos stents, con mayor significancia para el SS alrededor de 3,3% (p < 0,001), bajos índices de RLT en 9 meses, 2,4% en SS y 7,2% en el SP (p < 0,0012). Ese estudio demostró que los SF tienen buena evolución en lesiones largas, y se observó mejor evolución del stent con sirolimus. En el presente estudio, el implante de stents de hasta 30 mm se dió en 67,87%, y encima de 30 mm, en 36,13% de las lesiones tratadas. La mayor parte se refirió a lesiones más complejas, alrededor de 77,45% del tipo B2/C. Con base en la definición de la fuerza-tarea AHA/ACC, se observaron lesiones largas, encima de 20 mm, en 41,49% de los casos; entre 10 y 20 mm en 39,57%; y apenas 18,94% de lesiones cortas de hasta 10 mm. En esa casuística de pacientes consecutivos, el implante de stent > 30 mm no fue una variable capaz de influir en la probabilidad de RLT, demostrando resultados concordantes con la literatura, en que los SF evolucionan satisfactoriamente en lesiones largas, en el control clínico de un año.

En relación al implante de stents con diámetro abajo de 2,5 mm, por lo tanto, en vasos finos, existe el estudio Isar-Smart²⁵ que evaluó el uso de SF en 360 pacientes con arterias con diámetro de < 2,8 mm que recibieron por randomización stents con paciltaxel (SP) o sirolimus (SS). Se compararon los desenlaces primarios de pérdida tardía intra-stent y desenlaces secundarios de restenosis angiográfica y necesidad de RLT. Control angiográfico fue realizado en 87% de los pacientes. Pérdida tardía fue mayor en SP que SS, restenosis angiográfica ocurrió en 19% de las lesiones en SP y 11,4% en SS, y necesidad de RLT en 14,7% en SP y 6,6% en SS. Se constataron, así, mejores resultados con SS en pacientes con arterias coronarias de diámetro menor.

Ardissimo²⁶ observó, en el estudio Ses-Smart, una reducción significativa da reestenosis angiográfica en vasos pequeños (2,2 mm) utilizando stents con sirolimus si es comparado al resultado obtenido con stents convencionales. Análisis angiográfica demostró reestenosis de 9,8% en el grupo con sirolimus y 53,1% en el grupo de stents convencionales. La tasa de RLT fue de 7% en el grupo con sirolimus y 19,3% en el grupo-control. En un estudio multicéntrico²⁷ y prospectivo, se compararon los resultados de pérdida tardía en lesiones de nuevo de arterias coronarias (diámetro de vaso entre 2,25 e 2,75 mm, y largo de >15 a < 30 mm). En un período de 8 meses, después de la implantación de stents con sirolimus (SS), se compararon los datos del estudio Sirius (stent con sirolimus-Cypher y con stent convencional). Se observó RLT de 0% en SS vs 13,2% en SC y 4,6% en stent Cypher, demostrando superioridad del SS en relación con SC. En este estudio, por no ser randomizado, con pacientes seleccionados de un único servicio, no se observaron, como posible variable que influye en la probabilidad de nuevas revascularizaciones, arterias de menor calibre (< 2,5 mm). Eventualmente, un estudio con un mayor número de pacientes y control clínico y angiográfico a largo plazo podrá esclarecer mejor la evolución de esos casos.

Otro aspecto relevante en cuanto a las características de las lesiones que pueden ser indicadores de RLT se refiere a las lesiones en bifurcación. En el subanálisis del ARTS II²⁸, en la evaluación de lesiones en bifurcaciones en la evolución de un año, en un total de 607 pacientes, en que 324 pacientes presentaron por lo menos una bifurcación (465 lesiones), el grupo de pacientes con bifurcación fue asociado a lesiones y características de los procedimientos más complejos. En ese estudio, no se observaron diferencias significativas en las tasas de eventos cardíacos mayores entre los grupos de pacientes con lesiones en bifurcaciones y otras. A pesar de no haber control angiográfico, la presencia de bifurcaciones no afectó los eventos cardíacos (muerte, IAM, RLT, RVA) en un año.

Chen et al²⁹ evaluaron eventos cardíacos en lesiones en bifurcación con uso de SP y SS, 112 pacientes, 226 lesiones. El análisis angiográfico en 46 pacientes demostró reestenosis en 8 individuos (7,14%) y RLT en 5 (4,46%), y 1 fue sometido a revascularización miocárdica. Se obtuvieron otros datos importantes: reestenosis en paclitaxel: 5/18-27,8%; sirolimus: 2/17, 11,8%; y firebird (stent con sirolimus): 1/11, 9,1%. La tasa total de reestenosis angiográfica fue de 17,4%. Se verificaron tasas de reestenosis más altas comparativamente con grandes estudios con stents farmacológicos, en que las tasas giraron alrededor de 10%. Posiblemente, nuevas plataformas de stents, diseños específicos para bifurcaciones y nuevas técnicas del procedimiento surgirán para mejorar el abordaje de esas lesiones. Otros autores, entretanto, en el estudio Scandstent³⁰, analizaron el uso de stent con sirolimus en lesiones complejas como bifurcaciones. En estudio randomizado y controlado, se comparó el stent convencional con aquel con sirolimus en 126 pacientes. El SS redujo las tasas de reestenosis de 28,3% a 4,9% en la rama principal y de 43,3% a 14,8% en las ramas secundarias (p < 0,01). Además de menores tasas de eventos cardíacos mayores de 9% vs 28% comparados con SC, trombosis de stents fue observada en 0% vs 9% (SC) (p < 0,02), demostrando buenos resultados del stents sirolimus en el abordaje de lesiones en bifurcaciones.

En nuestro trabajo, 36,87% de las lesiones presentaron RLT en bifurcaciones. Tal vez un número mayor de pacientes en este estudio pueda traer resultados estadísticamente significantes, haciendo que ese aspecto de la lesión sea todavía más considerado en el momento del tratamiento percutáneo.

Yanaga et al³¹ observaron en su estudio, cuyo propósito era encontrar posibles predictores de revascularización de la lesión tratada, pacientes más graves como hemodiálisis, revascularización miocárdica previa y lesiones ostiales, estenosis del diámetro más importantes como predictores de RLT.

De la misma forma, en ese estudio para la ocurrencia de RLT, las lesiones en bifurcación, que tienen semejanza con lesiones ostiales, presentaron tendencia a la significancia estadística (p < 0,06), lo que representa una posible variable que influye en la probabilidad de RLT. Por lo tanto, todavía se hace necesaria una reflexión más consistente, en el momento de la indicación, sobre la indicación de tratamiento percutáneo o apenas clínico medicamentoso.

La cuestión concerniente a la peor evolución de las lesiones en bifurcaciones puede estar relacionada a la mayor inflamación en los bordes y a la sobreposición de las plataformas de esos stents. Diversos autores relacionan presencia de inflamación con stents farmacológicos. Virmani et al³² en análisis patológico de los espécimenes recogidos por aterotomía y observado por microscopía electrónica, en los pacientes con 12 meses de implante de stents con paclitaxel Qua DS-QP2 y polímero asociado, observaron que el tejido reestenótico estaba compuesto por matriz rica en proteoglicanos y colágeno tipo III intercalado entre las células musculares lisas. Había fibrina focalmente presente, adyacente a las estructuras del stent, macrófagos CD68 y linfocitos T adyacentes a las áreas ricas en fibrina y gran área de inflamación crónica. Esos hallazgos patológicos indican que los stents farmacológicos llevan a respuestas arteriales adversas como recuperación tardía, con incompleta endotelización del vaso, hipersensibilidad del revestimiento del polímero que controla la cinética y la liberación de la dosis de la droga³³, induciendo a inflamación crónica, diferencia ésta principal en lo que concierne a los stents convencionales que no poseen polímeros. Toutozas et al³⁴ hacen una importante revisión sobre la inflamación y reestenosis después de ATC. Esos autores describen, en los estudios patológicos, que, en la fase inicial post-implante del stent, el trombo mural es formado, seguido de una invasión de células musculares lisas, linfocitos T y macrófagos. Esa neoíntima inicial que recubre el stent contiene matriz extracelular. Posteriormente, hay aumento de la matriz extracelular y, por lo tanto, hiperplasia neointimal, demostrando expresión de la actividad local de macrófagos. Los autores revisaron diversos estudios demostrando inflamación en el proceso de reestenosis, por medio de aumento de citocinas, interleucinas IL1, IL-6, amiloide sérica, monocitos, macrófagos, linfocitos T, alteraciones genéticas como polimorfismo de IL-1ra como factor protector de menor reestenosis, principalmente en jóvenes.

Ijsselmuiden et al³⁵ compararon la pre-dilatación con balón con implante directo de stent (convencional) con tasas similares de reestenosis y Mace a los 6 meses. Demostraron que el aumento basal de la proteína C-reactiva fue un predictor independiente de eventos adversos y reestenosis a largo plazo después del implante de stent. Según esos autores, existe una reacción inflamatoria asociada al proceso de reestenosis.

Algunos estudios surgieron, en la tentativa de minimizar los efectos inflamatorios, con el propósito de prevenir la reestenosis. El estudio Impress (Immunosupressive therapy for the prevention of restenosis after coronary artery stent implantation)³⁶ hizo uso de prednisona para prevención de reestenosis y seleccionó pacientes post-ATC con niveles aumentados de PCR, los cuales fueron randomizados para recibir prednisona o placebo por 45 días. Las tasas de RLT en 6 meses y pérdida luminal fueron menores en el grupo de tratamiento con prednisona. Estimativa de sobrevida libre de eventos en 12 meses fue favorable para el grupo prednisona.

Sousa et al³⁷ analizaron, en un amplio registro institucional de un servicio brasileño, el Desire (Drug eluting stents in the real world), en que fueron incluidos 2.043 pacientes en uso de stent Taxus^® y Cypher^®, y constataron tasas de eventos cardíacos mayores de 8,6%, nuevas revascularizaciones de 3,3%, óbitos en 2,51% e infartos de miocardio en 2,8% de los pacientes, resultados bastante semejantes al de la literatura sobre los stents farmacológicos.

La búsqueda de variables que influyan en la revascularización de la lesión tratada es importante para el manejo adecuado de los pacientes que se someten a la angioplastía percutánea con uso de stents farmacológicos. Desde el surgimiento de esas endoprótesis asociadas a polímero y fármacos, innúmeros estudios científicos emergieron para demostrar la efectividad y la seguridad de ese tratamiento. En este estudio, pudimos demostrar buena efectividad y seguridad de los stents farmacológicos para tratar las coronariopatías, con sobrevida libre de eventos de revascularización alrededor de 90% e índices de revascularización de la lesión-blanco menores, alrededor de 9%, resultado compatible con la literatura. Se obtuvieron índices de mortalidad de alrededor de 2%, de trombosis tardía de 0,5% y de reinfarto de 0,5%.

Ramsdale et al³⁸ observaron, en 411 pacientes sometidos a implante de SF off-label, tasas de 7% de RLT, 0,8% de trombosis y 2% de mortalidad, demostrando que, en el mundo real, los pacientes presentan bajos índices de complicaciones tardías. Otros estudios^39-41 constataron tasas menores de 10% de RLT en lesiones off-label y no observaron aumento de muerte cardíaca e infarto no fatal.

En este estudio, a pesar de sus limitaciones como estudio unicéntrico, de observación, conteniendo en sus evaluaciones la mayoría de las lesiones off-label, no se evidenció ninguna característica clínica como variable que influya en la probabilidad de la revascularización de la lesión tratada, demostrando buenos resultados con el uso de stents farmacológicos en el tratamiento de las coronariopatías obstructivas en la práctica clínica. Comparándose las tasas de RLT a los estudios clínicos randomizados y registros de observación, se observa un incremento de esos valores por causa da mayor gravedad de la muestra, pues en 77 pacientes, 45% presentaban lesiones del tipo B2/C; en más de 50%, había con compromiso mutiarterial asociado a la hipertensión arterial y dislipidemia. Posiblemente esa combinación de factores tenga influencia en las tasas de nuevas revascularizaciones.

Más estudios asociando uso de marcadores específicos de inflamación local, con pacientes randomizados, controlados, con o sin diabetes, con lesiones complejas o no y otros aspectos relevantes podrán, así, contribuir para comprender mejor los efectos vasculares de los stents farmacológicos. Nuevas tecnologías relacionadas al material de los stents, metálicos o absorbibles, plataformas específicas diseñadas para uso en bifurcaciones, con polímeros biodegradables y nuevos fármacos, harán que la cardiología pueda mantener los corazones de médicos y pacientes esperanzados de continuar latiendo para la vida.

Conclusión

Los stents farmacológicos presentan buena efectividad y seguridad en la reducción de la necesidad de la revascularización de la lesión tratada. En el presente estudio, se verificó incidencia de 9,3% de revascularización de la lesión tratada, y no se identificó variable capaz de influir en la probabilidad de revascularización de la lesión tratada.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio fue financiado por Bolsa CAPES y CNPq.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Chiu Yun Yu Braga por la Facultad de Ciencias médicas de la Santa Casa de São Paulo.

Referencias

1. OMS- Organização Mundial de Saúde disponível em: http://www.who.int/en/

2. Grüntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronary artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med. 1979; 301: 61-8.

3. Palmaz JC, Sibbit RR, Reuter SR, Tio FO, Rice WJ. Expandable intraluminal graft: a preliminary study: work in progress. Radiology. 1985; 156: 73-7.

4. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med. 1987; 316: 701-6.

5. Rowinsky EK, Donehower RC. Drug therapy: Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med. 1995; 332 (15): 1004-14.

6. Camenzind E. Safety of drug-eluting stents: insights of meta analysis. [Acesso em 2007 fev. 9]. Disponível em: http://www.escardio.org/knowlegde/congresses

7. Tu JV, Bowen J, Chiu M, Ko DT, Austin PC, He Y, et al. Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario. N Engl J Med. 2007; 357 (14): 1393-402.

8. Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PW. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med. 2007; 356: 989-97.

9. Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Kaiser C, Valgimigli M, Kelbaek H, et al. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med. 2007; 356: 1030-9.

10. Popma JJ, Weiner B, Cowley MJ, Simonton C, McCormick D, Feldman T. FDA advisory panel on the safety and efficacy of drug-eluting stents: summary of findings and recommendations. J Interv Cardiol. 2007; 20 (6): 425-46.

11. Tanabe K, Serruys PW, Degertekin M, Grube E, Guagliumi G, Urbaszek W, et al. TAXUS II Study Group. Incomplete stent apposition after implantation of paclitaxel-eluting stents or bare metal stents: insights from the randomized TAXUS II trial. Circulation. 2005; 111 (7): 900-5.

12. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T, Wallentin L. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med. 2007; 356: 1009-19.

13. Hermiller JB, Raizner A, Cannon L, Gurbel PA, Kutcher MA, Wong SC, et al, TAXUS-IV Investigators. Outcomes with the polymer-based paclitaxel-eluting TAXUS stent in patients with diabetes mellitus: the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol. 2005; 45 (8): 1172-9.

14. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, et al. TAXUS-IV Investigators. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation. 2004; 109 (16): 1942-7.

15. Schofer J, Schlüter M, Gershlick AH, Wijns W, Garcia E, Schampaert E, et al, E-SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet. 2003; 362: 1093-9.

16. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM, et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1110-5.

17. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. N Engl J Med. 1996; 335 (4): 217-25.

18. Serruys PW, Ong ATL, Morice MC, Bruyne BD, Colombo A, Macaya C, et al. Arterial Revascularisation Therapies Study Part II. Sirolimus-eluting stents for the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions. Eurointerv. 2005; 1: 147-56.

19. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J, Pache J, Schülen H, von Beckerath N, et al. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med. 2005; 353: 663-70.

20. Kereiakes DJ, Young JJ. Percutaneous coronary revascularization of diabetic patients in the era of drug-eluting stents. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 (Suppl 1): 248-58.

21. Abizaid A, Costa MA, Blanchard D, Albertal M, Eltchaninoff H, Guagliumi G, et al. Sirolimus-eluting stents inhibit neointimal hyperplasia in diabetic patients: insights from the RAVEL trial. Eur Heart J. 2004; 25: 107-12.

22. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R, Clavijo L, Wolfram R, Mishra S, et al. Sirolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting stents in the treatment of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2006; 98 (2): 187-92.

23. Qasim A, Cosgrave J, Latib A, Colombo A. Long-term follow-up of drug-eluting stents when inserted for on- and off-label indications. Am J Cardiol. 2007; 100:1619-24.

24. Kim YH, Park SW, Lee SW, Park DW, Yun SC, Lee W, et al. Sirolimus-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent for patients with long coronary artery disease. Circulation. 2006; 114: 2148-53.

25. Mehilli J, Dibra A, Kastrati A, Pache J, Dirschinger J, Schomig A, et al. Randomized trial of paclitaxel and sirolimus eluting stents in small coronary vessels. Eur Heart J. 2006; 27 (3): 260-6.

26. Ardissimo D. Late-breaking clinical trials. [Session 22; 2004 March 7]. In: 53 Annual Scientific Session.

27. Meier B, Sousa E, Guagliumi G, Branden KVD, Grenadier E, Windecker S, et al. Sirolimus-eluting coronary stents in small vessels. Am Heart J. 2006; 151: 1019.e1-7.

28. Tsuchida K, Colombo A, Lefèvre T, Oldroyd KG, Guetta V, Guagliumi G, et al. The clinical outcome of percutaneous treatment of bifurcation lesions in multivessel coronary artery disease with the sirolimus-eluting stent: insights from the Arterial Revascularization Therapies Study part II (ARTS II). Eur Heart J. 2007; 28 (4): 433-42.

29. Chen JL, Gao RL, Yang YJ, Qiao SB, Qin XW, Yao M, et al. Short and long-term outcomes of two drug-eluting stents in bifurcation lesions. Chin Med J. 2007; 120: 183-6.

30. Thuesen L, Kellbaek H, Klovgaard L, Helqvist S, Jorgensen E, Aljabbari S, et al. Comparison of sirolimus-eluting and bare metal stents in coronary bifurcation lesions: subgroup analysis of the stenting coronary arteries in non-stress/benestent disease trial(SCANDSTENT). Am Heart J. 2006; 152: 1140-5.

31. Yanaga D, Shirai K, Mori K, Ike A, Costantini CO, Costantini CR, et al. Possible predictors of target lesion revascularization after drug-eluting stent. J Cardiol. 2007; 49: 63-7.

32. Virmani R, Liistro F, Stankovic G, Di Mario C, Montorfano M, Farb A, et al. Mechanism of late in-stent restenosis after implantation of a paclitaxel derivate-eluting polymer stents system in humans. Circulation. 2002; 106: 2649-51.

33. Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FQ, Ladich E, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 193-202.

34. Toutozas K, Colombo A, Stefanadis C. Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. Eur Heart J. 2004; 35: 1679-87.

35. Ljsselmuiden AJJ, Serruys PW, Scholte A, Kiemeneij F, Slagboom T, Wieken LR, et al. Direct coronary stent implantation does not reduce incidence of in-stent restenosis or major adverse cardiac events. Eur Heart J. 2003; 24: 421-9.

36. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F. Immunosupressive therapy for the prevention of restenosis after coronary artery stent implantation (IMPRESS Study). J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1935-42.

37. Sousa AGMR, Costa Júnior JR, Moreira A, Cano MN, Andrade GAM, Abizaid AAC, et al. Evolução clínica tardia dos stents farmacológicos: segurança e eficácia até cinco anos do registro DESIRE. Rev Bras Cardiol Invas. 2007; 15 (3): 221-7.

38. Ramsdale DR, Rao A, Asghar O, Ramsdale KA, McKay E. Late outcomes after drug-eluting stent implantation in "real-world" clinical practice. J Invasive Cardiol. 2008; 20 (10): 493-500.

39. Roy P, Buch AN, Javaid A, Okabe T, Raya V, Pinto Slottow TL, et al. Impact of "off-label" utilization of drug-eluting stents on clinical outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2008;101 (3): 293-9.

40. Jeremias A, Ruisi CP, Kirtane AJ, Lee T, Sylvia B, Pinto DS, et al. Differential outcomes after sirolimus-eluting stent implantation: comparing on-label versus off-label patients in the 'real world' Coron Artery Dis. 2008; 19 (2): 111-5.

41. Applegate RJ, Sacrinty MT, Kutcher MA, Santos RM, Gandhi SK, Baki TT, et al. "Off-label" stent therapy 2-year comparison of drug-eluting versus bare-metal stents.J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (6): 607-14.

Correspondencia:

Chiu Yun Yu Braga

Rua João Zaniolo, 65 - Rebouças

80220-230 - Curitiba, PR - Brasil

E-mail:

chiubraga@ig.com.br

Artículo recibido el 19/08/08; revisado recibido el 07/05/09; aceptado el 18/08/09.