abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil rgXFqSKJc4LRDN6N4vQH9Fh 00015 S0066-782X2010000600015 S0066-782X(10)09400615 10.1590/S0066-782X2010005000040 Artigos Originais Monitorização ambulatorial da pressão arterial em pacientes normotensos com hipotireoidismo subclínico Ferreira Marcia Martins Teixeira Patricia de Fatima dos Santos Mansur Vera Aleta R. Reuters Vaneska Spinelli Almeida Cloyra Paiva Vaisman Mario Rio de Janeiro Rio de Janeiro Universidade Federal do Rio de Janeiro Brazil 06 2010 94 6 806 812 24 09 2009 26 08 2009 15 06 2009 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: O hipotireoidismo manifesto está associado com elevação da pressão arterial diastólica; entretanto, a associação entre o hipotireoidismo subclínico (HS) e alteração da pressão arterial (PA) é desconhecida. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi avaliar a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) por 24 horas em pacientes normotensos com HS em comparação a indivíduos normotensos eutireóideos (EU). MÉTODOS: Foi realizado um estudo transversal com 50 participantes (HS = 30 e EU = 20) que não apresentavam diferenças em relação a fatores de risco para hipertensão. A monitorização ambulatorial de pressão arterial foi realizada com um monitor Dynamapa®, utilizando-se um método oscilométrico validado pela AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e pela BHS (British Hypertension Society). RESULTADOS: Os níveis séricos médios de TSH e T4 livre foram respectivamente 6,9 ± 2,2 µUI/ml e 1,1 ± 0,2 ng/dl em pacientes com HS. Apesar de não haver diferença em relação à média da pressão arterial sistólica e diastólica entre os dois grupos, houve uma correlação positiva entre os níveis de pressão arterial diastólica média (PADM) e os valores séricos de TSH em pacientes com HS (r:0,477; p = 0,004). Essa correlação foi detectada por medidas diurnas (r:0,498; p = 0,002) e noturnas (r:0,322; p = 0,032). CONCLUSÃO: A pressão arterial não diferiu entre pacientes com ou sem HS; contudo, os resultados sugerem que a progressão de hipotireoidismo subclínico para níveis mais elevados de TSH pode aumentar o risco cardiovascular através do aumento da pressão arterial diastólica.

 Hipotireoidismo pressão arterial monitorização ambulatorial da pressão arterial 30 04 2010

ARTIGO ORIGINAL

MAPEAMENTO AMBULATORIA DA PA (MAPA)

Monitorização ambulatorial da pressão arterial em pacientes normotensos com hipotireoidismo subclínico

Marcia Martins Ferreira; Patricia de Fatima dos Santos Teixeira; Vera Aleta R. Mansur; Vaneska Spinelli Reuters; Cloyra Paiva Almeida; Mario Vaisman

HUCFF-Faculdade de Medicina - UFRJ; Previ-Lab, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: O hipotireoidismo manifesto está associado com elevação da pressão arterial diastólica; entretanto, a associação entre o hipotireoidismo subclínico (HS) e alteração da pressão arterial (PA) é desconhecida.

OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi avaliar a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) por 24 horas em pacientes normotensos com HS em comparação a indivíduos normotensos eutireóideos (EU).

MÉTODOS: Foi realizado um estudo transversal com 50 participantes (HS = 30 e EU = 20) que não apresentavam diferenças em relação a fatores de risco para hipertensão. A monitorização ambulatorial de pressão arterial foi realizada com um monitor Dynamapa®, utilizando-se um método oscilométrico validado pela AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e pela BHS (British Hypertension Society).

RESULTADOS: Os níveis séricos médios de TSH e T4 livre foram respectivamente 6,9 ± 2,2 µUI/ml e 1,1 ± 0,2 ng/dl em pacientes com HS. Apesar de não haver diferença em relação à média da pressão arterial sistólica e diastólica entre os dois grupos, houve uma correlação positiva entre os níveis de pressão arterial diastólica média (PADM) e os valores séricos de TSH em pacientes com HS (r:0,477; p = 0,004). Essa correlação foi detectada por medidas diurnas (r:0,498; p = 0,002) e noturnas (r:0,322; p = 0,032).

CONCLUSÃO: A pressão arterial não diferiu entre pacientes com ou sem HS; contudo, os resultados sugerem que a progressão de hipotireoidismo subclínico para níveis mais elevados de TSH pode aumentar o risco cardiovascular através do aumento da pressão arterial diastólica.

Palavras-chave: Hipotireoidismo, pressão arterial, monitorização ambulatorial da pressão arterial.

Introdução

O hipotireoidismo subclínico (HS) é definido como uma elevação nos níveis séricos do hormônio estimulador da tireoide (TSH) com níveis circulantes normais de hormônios tireoidianos livres (T4 livre e T3 livre)1,2. A prevalência na população em geral é de 1 a 10%, de acordo com diferentes estudos3-7.

O hormônio da tireoide tem diversos efeitos na hemodinâmica cardiovascular, tais como frequência cardíaca, débito cardíaco, resistência vascular sistêmica e pressão arterial8,9. Fatores que afetam a resistência periférica ou o débito cardíaco podem estar envolvidos no controle da pressão arterial, afetando a equação básica de pressão arterial = débito cardíaco x resistência periférica10. O hormônio da tireoide exerce efeito no músculo liso vascular periférico através do T3 convertido a partir do T4 pelas desiodases tipos 1 e 2; a presença da última foi detectada na média aórtica de ratos11. Experimentos envolvendo células aórticas endoteliais e do músculo liso vascular revelaram relaxamento em resposta à exposição ao T3, sugerindo que o T3 agiu diretamente nas células do músculo liso vascular causando o relaxamento vascular. Há uma correlação entre os hormônios da tireoide e a resistência vascular sistêmica (RVS), e a deficiência de hormônio tireoidiano leva ao aumento da RVS12. O hipotireoidismo está associado com uma menor vasodilatação endotélio-dependente, e estudos com animais propuseram que o estado da tireoide altera as capacidades tanto para a formação quando para a resposta ao óxido nítrico. A disfunção endotelial em pacientes com HS pode ocasionar uma redução na disponibilidade de óxido nítrico com resultante dano na vasodilatação fluxo-mediada12,13.

O hipotireoidismo manifesto resulta em uma alta resistência vascular sistêmica com o consequente aumento da pressão arterial diastólica14-17. É ainda desconhecido se o HS está associado com a alteração da pressão arterial (PA). A medida da pressão arterial pelo método tradicional de obtenção de um pequeno número de leituras através da técnica auscultatória é caracterizada pela alta variabilidade. As razões para essa variabilidade consistem desde problemas na técnica do examinador, ao efeito do "jaleco-branco" (elevação transitória da pressão arterial em ambiente médico), até à própria variabilidade inerente da pressão arterial18. A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) possibilita a mensuração da pressão durante o sono e permite a avaliação dos padrões circadianos da pressão arterial19. O presente estudo avaliou a pressão arterial através da monitoração ambulatorial (MAPA) por um período de 24 horas, em pacientes normotensos com HS e comparou os resultados com controles eutireóideos normotensos.

Métodos

Trinta pacientes com HS (29 mulheres e 1 homem) e vinte indivíduos (18 mulheres e 2 homens) foram recrutados do ambulatório do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Para serem incluídos no estudo, os pacientes com HS foram submetidos a duas dosagens laboratoriais séricas de TSH com um intervalo mínimo de seis semanas, ambas com níveis de TSH acima do limite superior normal (4,0 mUI/ml) e tiroxina livre (T4 livre) dentro do intervalo normal (0,9-1,8 ng/dl). Todos os participantes tinham dezoito anos ou mais e deram seu consentimento por escrito para participar do estudo, o qual foi aprovado pelo Comitê Institucional de Ética de acordo com a Declaração de Helsinki. Indivíduos em tratamentos com drogas ou que apresentavam quaisquer doenças que pusessem afetar a função da tireoide ou pressão arterial foram excluídos do estudo. Também foram excluídos pacientes em tratamento para hipertensão e aqueles com IMC > 30 kg/m² ou com diagnóstico de diabete melito. Para avaliar pacientes com HS, somente nas formas leves, foram excluídos pacientes com níveis séricos de TSH três vezes maiores que o valor de referência máximo de diferentes métodos laboratoriais (> 12,0 mUI/ml). Existem mais evidências na literatura sobre consequências negativas de níveis séricos de TSH maiores que 10,0 mUI/ml no HS, contudo, o intervalo de referência superior de diferentes métodos laboratoriais pode variar entre 4,0 e 5,5 mUI/ml1.

Os indivíduos eutireóideos apresentavam um histórico negativo de doenças da tireoide, um exame físico normal da glândula tireoide e dosagens séricas de TSH e T4 livre dentro dos intervalos normais (0,4- 4,0mUI/ml e 0,9-1,8 ng/dl) sem a presença de anticorpos (anti-TPO) anti-tireoperoxidase no soro.

Amostras em jejum de sangue venoso dos participantes foram obtidas pela manhã, a partir da veia antecubital. TSH, T4 livre e anti-TPO séricos foram medidos através de ensaios imunoquimioluminescentes (DPC - Diagnostic Products Corporation/Immulite 2000®). Os intervalos de referência para o TSH e T4 livre foram, respectivamente, 0,4-4,0 mUI/ml e 0,9-1,8 ng/dl. Níveis de anti-TPO > 35 UI/ml foram considerados positivos. Os coeficientes de variação intra-ensaios foram 3,8-12,5%, 4,4-7,5% e 4,3-5,6% para TSH, T4 livre e anti-TPO, respectivamente. Os coeficientes de variação entre ensaios foram 4,6-12,5%, 4,8-9,0% e 7,8-10,5%. Níveis de colesterol total, HDL-colesterol e triglicérides séricos foram medidos por testes imunoenzimáticos (Dimension®; Dade Boehring S.A.). A lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-c) foi calculado pela fórmula de Friedwald (LDL = CT - (HDL + TG/5).

Todos os participantes tiveram sua pressão arterial medida em três ocasiões, durante a visita clínica, por um médico responsável pelo estudo, utilizando um esfigmomanômetro de mercúrio. PA > 140 / 90 mmHg foi considerada um resultado anormal, requerendo uma reavaliação e a exclusão do protocolo.

A monitorização da pressão arterial (MAPA) foi realizada com um monitor Dynamapa®, usando o método oscilométrico, validado pela AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e pela BHS (British Hypertension Society). As medidas foram feitas a cada 15 minutos de intervalo durante o dia e em intervalos de 30 minutos à noite. Valores médios de PAS, PAD e PA média (PAM) foram registrados em todas as leituras ao longo de 24 horas. A diferença entre a PA média durante o dia e a noite foi calculada. A queda nos valores noturnos da pressão arterial média, sistólica e diastólica também foi expressa como uma porcentagem dos valores da PA média diurnos. Os pacientes foram classificados como dippers ou não-dippers quando a queda da PAM foi > 10% ou < 10%, respectivamente. Os resultados foram interpretados de acordo com a The Seventh Joint of High Blood Pressure, e os indivíduos com diagnóstico de hipertensão foram excluídos20.

Análise estatística

Os resultados foram expressos como a média ± DP e comparados com dois grupos usando o teste t de Student para distribuição normal dos dados, e o teste de Mann-Whitney para dados não-paramétricos. O grupo HS também foi avaliado de acordo com os níveis séricos de TSH. Pacientes no primeiro grupo HS apresentaram níveis séricos de TSH que não atingiam duas vezes o valor de referência superior de TSH e aqueles no segundo grupo apresentavam maiores níveis séricos de TSH, até um máximo de 12,0 mUI/ml. Foi feita uma comparação entre três grupos (Eutireoidismo vs Pacientes com HS com níveis séricos > 4,0-8,0 mUI/ml vs pacientes com HS com níveis séricos de TSH > 8.0 mUI/ml) através dos testes de Kruskall-Wallis ou ANOVA. As correlações entre duas variáveis contínuas foram avaliadas pelos índices de correlação de Pearson ou Spearman, de acordo com os padrões de distribuição (normal ou não-normal). O teste c2 e o teste exato de Fisher foram usados para comparar as proporções das variáveis qualitativas em dois grupos. Uma curva ROC foi elaborada para detectar qual nível sérico de TSH tinha melhor sensibilidade e especificidade para ser associado a níveis mais altos de pressão arterial diastólica. Um valor p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significante.

Resultados

Vinte indivíduos eutireóideos e trinta pacientes com HS foram incluídos no estudo. A presença de anti-TPO foi detectada em 21 pacientes com HS. Os dois grupos de estudo apresentavam idades médias e IMC similares (Tabela 1). Pacientes e controles eram uniformes em termos de gênero, etnia, tabagismo atual, estilo de vida sedentário, estado de menopausa, histórico familiar de hipertensão e níveis de colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicérides. Os níveis séricos médios de TSH foram 6,9 ± 2,2 µUI/ml (variação 4,15 a 11,8 µUI/ml) em pacientes com HS e 1,48 ± 0,6µUI/ml nos controles. Os níveis de T4 livre foram significativamente menores nos pacientes HS, embora estivessem dentro dos parâmetros normais (1,1 vs 1,25ng/dl, p = 0,001). A pressão arterial clínica foi similar em ambos os grupos (Tabela 1).

Não houve diferença entre a pressão arterial sistólica e diastólica medidas durante o dia e à noite e no período de 24 horas entre os pacientes com HS e os eutireóideos (Tabela 2). Adicionalmente, quando os pacientes com HS foram avaliados de acordo com os níveis séricos de TSH, os grupos do estudo demonstraram aspectos similares nos parâmetros de pressão arterial na MAPA (Tabela 2). Não foram observadas diferenças estatísticas nas frequências de pacientes dippers entre os grupos; contudo, a queda noturna na PAD (maior que 10%) ocorreu em 60% dos pacientes com HS e 80% no grupo de controle (p = 0,131). O descenso noturno da PAS ocorreu em 70% e 71% dos pacientes e dos controles, respectivamente (p = 0,941).

Na avaliação do grupo HS, foi observado que os níveis séricos de TSH estavam positivamente correlacionados com os valores médios da pressão arterial diastólica durante o dia (rs:0,498; p = 0,002) e à noite (rs:0,322; p = 0,032), conforme mostrado nas figuras 1 e 2. Houve correlação positiva entre os dados médios de 24h da pressão arterial diastólica (PAD) e os níveis séricos de TSH nos pacientes com HS (r: 0,477; p = 0,004). Não houve associação entre TSH e PAS ou descenso noturno da PA (os índices de correlação foram menores que 0,100, com valores p > 0,100). A média do descenso noturno da PA foi de 15,8 ± 0,06% no grupo controle, 14,5 ± 0,07% no grupo HS com níveis séricos abaixo de 8,0 µUI/ml, e 13,0 ± 0,07 µUI/ml em pacientes com HS com TSH sérico > 8,0-12,0 µUI/ml (p = 0,591).

A curva ROC mostrou que o valor de corte do TSH sérico melhor associado às elevações de PA diurna e noturna (sensitividade e especificidade de 100%) era de 3,15 mUI/ml. Avaliando a PA diurna, a área sob a curva foi de 0,795 para um valor maior que 70 mmHg para esta variável de estado, e 0,568 para o valor de 80 mmHg (Fig. 3). A área sob a curva foi de 0,821 para um valor maior que 70 mmHg de PA noturna.

Discussão

O presente estudo sugere uma possível associação entre aumento da PAD e progressão do HS para níveis mais altos de TSH. Contudo, não foram detectadas diferenças nos valores médios da pressão arterial sistólica ou diastólica no grupo HS em comparação com os indivíduos eutireóideos.

Os resultados também sugerem que elevação na PAD, ainda dentro dos parâmetros da normalidade, pode ocorrer como resposta aos incrementos nos níveis séricos de TSH acima de 3,15 mUI/ml, em pacientes de meia-idade. É importante destacar que os pacientes incluídos no presente estudo eram indivíduos normotensos. Os mecanismos pelos quais os níveis séricos de TSH podem causar aumento de pressão podem estar associados a uma disfunção mínima da tireoide e à redução da ação do hormônio tireoidiano na vascularização periférica. Os hormônios tireoidianos agem diretamente nas células musculares e causam vasodilatação, ao reduzir a resistência arteriolar8,9.

A singularidade do presente estudo foi a avaliação através de MAPA por um período de 24 horas, e não apenas da PA ocasional. Estudos anteriores apresentaram resultados diferentes a respeito dos aspectos cardiovasculares do HS porque muitos deles tinham definições diversas dos estados da doença e critérios de inclusão. O hipotireoidismo pode ser um indicador de maior dano cardiovascular ao órgão alvo, já que está associado com médias mais altas de PAS 24h, pressão de pulso 24h e variabilidade da PAS de 24 horas21. Um estudo recente mostrou que pacientes hipertensos de perfil não-dipper tinham níveis menores de T3 livre sérico que pacientes de perfil dipper e que o T3 livre era um fator independente para predição da hipertensão de perfil não-dipper. Apesar da exclusão dos pacientes com HS, os níveis séricos médios de TSH dos não dippers foi 3,5 ± 5,0 mUI/ml22.

Pelo nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a avaliar a PA pela MAPA, em um grupo de pacientes com HS, com rígidos critérios de inclusão, para minimizar possíveis variáveis confundidoras na variabilidade da PA. Os grupos HS e controle foram homogêneos em relação aos fatores de risco para PA elevada, para evitar possíveis interferências de fatores independentemente associados com o aumento do nível de PA. Estudos anteriores utilizaram a medida usual da PA com um esfigmomanômetro de mercúrio ou aneroide, que podem ser influenciados pela técnica do examinador, pelo efeito do jaleco-branco (a elevação transitória, mas variável da PA em ambiente médico) e pela variabilidade inerente da PA. A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) fornece informações sobre a PA durante as atividades diurnas e durante o sono, não sofre essas influências e é válida para a avaliação do efeito do "jaleco-branco" na hipertensão18,19.

As discrepâncias nos resultados da avaliação da PA em indivíduos com HS podem refletir um viés de seleção resultante do formato do estudo baseado na clínica e da falta de informação a respeito dos fatores de risco de hipertensão dos participantes. No estudo Whickham, mulheres com HS e níveis séricos de TSH > 6,0 mUI/ml apresentaram PAM maior que os controles, mas os resultados não foram ajustados por idade7.

Luboshitzky e cols.23 estudaram 57 pacientes do sexo feminino com HS e detectaram uma pressão arterial diastólica maior quando comparada com os controles23. Seus pacientes apresentavam níveis maiores de TSH que os apresentados neste estudo, e incluíam participantes com hipertensão. O percentual de pacientes com PA elevada, valores elevados limítrofes de colesterol, colesterol total/HDL-c e triglicérides, foi significativamente maior do que nos controles.

Faber e cols.24 encontraram uma diminuição na resistência vascular sistêmica e na pressão arterial média com a terapia de reposição com LT-4 em 16 mulheres (idade média 60 anos) com HS e TSH sérico médio = 17,1mU/l24. Nagasaki e cols.25 também demonstraram que pacientes com HS apresentavam aumento de PAD, em um grupo de pacientes idosos (65,2 ± 2,6 anos), com níveis séricos mais baixos de HDL-colesterol25. Owen e cols.26 encontraram PAD mais alta em 19 indivíduos do sexo feminino com HS em comparação a 10 controles eutireóideos e redução da PA após tratamento com LT4 em HS, mas os pacientes apresentaram níveis de colesterol total e LDL significativamente maiores do que os indivíduos eutireóideos26.

Estudos também pretenderam avaliar a associação de níveis mais altos de TSH e hipertensão em pacientes eutireóideos. Um grande estudo recente de base populacional, que incluiu 5.872 pacientes, relatou uma agregação familiar de concentrações altas-normais de TSH em famílias hipertensas27. Guimieak e cols.28 relataram T4 livre sérico menor e níveis de TSH maiores em 194 indivíduos eutireóideos em comparação com 90 pessoas normotensas eutireóideas (TSH 1,7 ± 0,9 mU/ml versus 1,5 ± 0,8 mU/ml), mas os indivíduos eram mais velhos e apresentavam maior IMC que os normotensos, além de outros fatores que poderiam influenciar a PA e que não foram avaliados, como a dislipidemia28.

A ausência de níveis mais altos de PA nos pacientes com HS em comparação aos indivíduos eutireóideos mostrada neste estudo é consistente com os dados do estudo transversal de 2.033 participantes realizado por Walsh e cols.29, mostrando que os valores médios de PAS, PAD e a prevalência de hipertensão não diferiam de forma significante entre os indivíduos HS (n = 82) e os indivíduos eutireóideos (n = 1.591). Contudo, ao contrário de nosso estudo, eles não demonstraram que um aumento no TSH sérico acima de 10,0 mU/ml poderia estar associado com qualquer aumento na PAS ou PAD29.

Kvetny e cols.30 também não encontraram diferenças significativas na PA ao comparar 249 indivíduos com HS (TSH médio = 3,7 mU/ml) e 963 indivíduos eutireóideos30. No estudo de Rotterdam não foram detectadas diferenças entre 124 mulheres com HS leve (TSH médio 6,6 mU/ml) e 931 mulheres eutireóideas31. É importante observar que os participantes eram mais velhos que aqueles dos estudos citados anteriormente (69,0 ± 7,9 anos). Resultados de um grande estudo de coorte prospectivo com 496 participantes com HS (TSH médio = 6,67 mU/ml) e 2.639 controles eutireóideos, também não mostraram maior prevalência de hipertensão32. Estes dois últimos trabalhos diferem do presente estudo porque a idade média dos participantes era maior que 65 anos. Biondi et al33 estudaram 26 indivíduos com HS (TSH sérico médio = 8,6 mUI/ml) e 30 controles eutireóideos e encontraram PA e RVS similares, mas os pacientes eram mais jovens (36 ± 12 anos) em comparação àqueles do presente estudo33. Monzani e cols.34 não encontraram valores de PA maiores em um grupo de 20 indivíduos com HS quando comparados a 20 controles, também mais jovens (34,3 ± 12,3 anos) e com menor TSH médio (5,4 ± 2,4 mUI/ml)34. Arem e cols.35, estudando 8 pacientes com HS antes e depois de um tratamento com tiroxina não encontraram modificação na PA (TSH sérico = 14,8 ± 9,5 mU/ml)35.

Uma limitação do presente estudo é o pequeno número de participantes incluídos a partir de uma base de dados não-populacional, mas a análise de diferentes variáveis confundidoras, que foram similares entre os grupos, e os rígidos critérios de exclusão minimizam essas características. A inclusão de pacientes com HS com pequena elevação no TSH é importante, já que esse grupo de pacientes corresponde à maioria dos pacientes com HS na população em geral e a ausência de um consenso sobre a associação de HS e doença cardiovascular está especialmente presente nesse subgrupo de pacientes com HS.

A ausência de níveis mais elevados de PA em HS pode ser justificada pela apresentação leve do HS e pela ausência de outras variáveis confundidoras no grupo, como a presença de fatores de risco para hipertensão. Entretanto, a correlação positiva entre níveis séricos de TSH e PAD pode denotar um maior risco cardiovascular associado ao hipotireoidismo subclínico. Esses dados devem ser confirmados em estudos futuros com grupos populacionais maiores e através da avaliação dos potenciais benefícios com terapia de reposição com LT-4 em estudos clínicos randomizados.

Correspondência:

Patricia de Fatima dos Santos Teixeira

Av. Pref. Dulcidio Cardoso, 1000/1703 - Barra da Tijuca

20620-311 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil

E-mail:

pfatima@hucff.ufrj.br

Artigo recebido em 15/06/09; revisado recebido em 26/08/09; aceito em 24/09/09.

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BACKGROUND: Overt hypothyroidism is associated with elevation of diastolic blood pressure; however the association of subclinical hypothyroidism (SH) with arterial blood pressure (ABP) alteration is unknown. OBJECTIVE: The aim of the present study was to evaluate ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), over 24 hours, in normotensive patients with SH in comparison to euthyroid (EU) normotensive individuals. METHODS: A cross-sectional study was performed with 50 participants (SH = 30 and EU = 20) that did not differ regarding risk factors for hypertension. The ABPM was carried out with a DINAMAPA TM monitor, using the oscillometric method validated by AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) and by the BHS (British Hypertension Society). RESULTS: The mean serum TSH and FT4 were respectively 6.9 ± 2.2 µUI/ml and 1.1 ± 0.2 ng/dl in SH patients. Although there was no difference in the mean values of systolic and diastolic blood pressure between the two groups, there was a positive correlation between the mean values of diastolic blood pressure (DBP) and serum TSH levels in SH patients (r:0.477; p = 0.004). These correlations were detected at daytime (r:0.498; p = 0.002) and sleep-time (r:0.322; p = 0.032) measurements. CONCLUSION: The blood pressure was not different between patients with or without SH; however, the results suggest that the progression of subclinical hypothyroidism to higher levels of TSH may increase the cardiovascular risk by increasing diastolic blood pressure.

 Hypothyroidism blood pressure blood pressure monitoring, ambulatory

ORIGINAL ARTICLE

Marcia Martins Ferreira; Patricia de Fatima dos Santos Teixeira; Vera Aleta R. Mansur; Vaneska Spinelli Reuters; Cloyra Paiva Almeida; Mario Vaisman

HUCFF-Faculdade de Medicina - UFRJ; Previ-Lab, Rio de Janeiro, RJ - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Overt hypothyroidism is associated with elevation of diastolic blood pressure; however the association of subclinical hypothyroidism (SH) with arterial blood pressure (ABP) alteration is unknown.

OBJECTIVE: The aim of the present study was to evaluate ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), over 24 hours, in normotensive patients with SH in comparison to euthyroid (EU) normotensive individuals.

METHODS: A cross-sectional study was performed with 50 participants (SH=30 and EU=20) that did not differ regarding risk factors for hypertension. The ABPM was carried out with a DynamapaTM monitor, using the oscillometric method validated by AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) and by the BHS (British Hypertension Society).

RESULTS: The mean serum TSH and FT4 were respectively 6.9 ± 2.2 µUI/ml and 1.1 ± 0.2 ng/dl in SH patients. Although there was no difference in the mean values of systolic and diastolic blood pressure between the two groups, there was a positive correlation between the mean values of diastolic blood pressure (DBP) and serum TSH levels in SH patients (r:0.477; p = 0.004). These correlations were detected at daytime (r:0.498; p = 0.002) and sleep-time (r:0.322; p = 0.032) measurements.

CONCLUSION: The blood pressure was not different between patients with or without SH; however, the results suggest that the progression of subclinical hypothyroidism to higher levels of TSH may increase the cardiovascular risk by increasing diastolic blood pressure.

Key words: Hypothyroidism; blood pressure; blood pressure monitoring, ambulatory.

Introduction

Subclinical hypothyroidism (SH) is defined as an elevation in serum thyroid-stimulating hormone (TSH) levels with normal circulating free thyroid hormone levels (FT4 and FT3)1,2. The prevalence in the general population is 1 to 10% according to different studies3-7.

Thyroid hormone has many effects on cardiovascular hemodynamics, such as heart rate, cardiac output, systemic vascular resistance and blood pressure8,9. Factors affecting peripheral resistance or cardiac output can be involved in the control of blood pressure, affecting the basic equation blood pressure = cardiac output x peripheral resistance10. Thyroid hormone has an effect on peripheral vascular smooth muscle by T3 converted from T4 via types 1 and 2 deiodinases and the presence of the latter has been detected in aortic media of rats11. Experiments involving aortic endothelial and vascular smooth muscle cells revealed relaxation in response to exposure to T3 and further suggested that T3 acted directly on vascular smooth cells to cause vascular relaxation. There is a correlation between thyroid hormones and systemic vascular resistance (SVR) and thyroid hormone deficiency leads to increased SVR12. Hypothyroidism is associated with decreased endothelium-dependent vasodilatation and animal studies have proposed that the thyroid status alters the capacity for both formation and response to nitric oxide. Endothelial dysfunction in patients with SH may result from reduction in nitric oxide availability, with resultant impairment of flow-mediated vasodilatation12,13.

Overt hypothyroidism results in high systemic vascular resistance with a consequent rise in diastolic blood pressure14-17. Whether SH is associated with arterial blood pressure (ABP) alteration is unknown. Blood pressure measurement by the traditional method of obtaining a few readings through the auscultatory technique is characterized by too much variability. The reasons for this variability include a poor technique by the examiner, the "white-coat" effect (the transient elevation of blood pressure in a medical setting) and the inherent variability of blood pressure18. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) enables blood pressure to be measured during sleep and permits the evaluation of circadian patterns of blood pressure19. The present study evaluated arterial blood pressure, by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) over 24 hours, in normotensive patients with SH and compared the results to euthyroid normotensive controls.

Methods

Thirty patients with SH (29 women and 1 men) and twenty euthyroid subjects (18 women and 2 men) were recruited from the outpatient clinic of the Clementino Fraga Filho University Hospital (HUCFF) of the Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ). To be enrolled, SH patients had to have two TSH serum measurements, within a minimum interval period of six weeks, with both measured levels above the normal upper range (4.0 mUI/ml), and free thyroxine (FT4) within the normal range (0.9-1.8 ng/dl). All participants were eighteen years or older and gave their written informed consent to the study, which was approved by the Institutional Ethical Committee, according to the Declaration of Helsinki. Subjects on drug treatment or those with any disease which might affect thyroid function or blood pressure were excluded. Patients undergoing treatment for hypertension and those with BMI³ 30 kg/m2 or with a diagnosis of diabetes mellitus were also excluded. To evaluate only SH patients with mild thyroid disease, we excluded patients with serum TSH levels higher than three times the upper reference range (> 12.0 mUI/ml). There is more evidence in the literature about the negative consequences of serum TSH levels > 10.0 mUI/ml in SH; however, the upper reference range of different laboratory methods may vary between 4.0 and 5.5 mUI/ml1.

The euthyroid subjects had a negative history of thyroid diseases and normal evaluation of the thyroid gland on palpation and a serum measurement of TSH and FT4 within the normal range (0.4-4.0mUI/ml and 0.9-1.8 ng/dl) with no antithyroid peroxidase antibodies (TPO-Ab) in serum.

Fasting samples of venous blood were collected in the morning, from the antecubital vein of the participants. Serum TSH, FT4 and TPO-Ab were measured by immunochemiluminescent assays (DPC - Diagnostic Products Corporation/ Immulite 2000TM). Reference ranges for TSH and FT4 were respectively 0.4-4.0 mUI/ml and 0.9-1.8 ng/dl. Levels of TPO-Ab > 35 UI/ml were considered positive. The intra-assay coefficients of variation were 3.8-12.5%, 4.4-7.5% and 4.3-5.6% for TSH, FT4 and TPO-Ab, respectively. The coefficients of variation between assays were 4.6-12.5%, 4.8-9.0% and 7.8-10.5%, respectively. Serum total cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides were measured by immunoenzymatic methods (DimensionTM; Dade Behring S.A.). The low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) levels were calculated by Friedewald's formula (LDL = CT - (HDL + TG/5).

BP was measured three times in every participant during the clinic visit, by a physician responsible for the study, using a mercury sphygmomanometer. A BP > 140 / 90 mmHg was considered an abnormal result requiring reevaluation and exclusion from the protocol.

The ABPM was performed with a DYNAMAP monitor, using the oscillometric method validated by the AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) and by the BHS (British Hypertension Society). The measurements were carried out at 15-minute intervals during the day and 30-minute intervals at night. Mean values of SBP, DBP and mean BP (MBP) were recorded in every reading throughout the 24-h interval. The difference between the mean BP during daytime and night-time was calculated. The nocturnal dipping in systolic, diastolic and mean BP was also expressed as the percentage of mean daytime BP values. Patients were classified as dippers or non-dippers when night-time MBP fall was > 10% or < 10% respectively. The results were interpreted according to The Seventh Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure and individuals with a diagnosis of hypertension were excluded20.

Statistical analysis

Results were expressed as the mean ± SD and were compared between two groups using the Student t- test, for normally distributed data, and the Mann- Whitney test for non-parametric data. The SH group was also evaluated according to serum TSH levels. Patients in the first SH group had serum TSH levels that did not reach two-fold the upper reference limit of serum TSH and that in the second group presented higher serum TSH levels, to a maximum of 12.0 mUI/ml. The comparisons between the three groups (Euthyroidism vs SH patients with serum TSH levels > 4.0-8.0 mUI/ml vs SH patients with serum TSH >8.0mUI/ml) were performed by Kruskall Wallis or ANOVA test. The correlations between two continuous variables were assessed by Pearson's or Spearman's correlation, according to the distributions patterns (normal or not normal). The c2 test or the Fisher exact test compared the proportions of qualitative variables in the two groups. A ROC curve was created to detect which level of serum TSH had better sensitivity and specificity to be associated with higher levels of diastolic blood pressure. A p value < 0.05 was considered statistically significant.

Results

Twenty euthyroid subjects and thirty SH patients were included in the study. The presence of TPO-Ab was detected in twenty-one SH patients. Both study groups had similar means of age and BMI (Table 1). Patients and controls were well-matched for gender, race, current smoking, sedentary lifestyle, menopausal status, family history of hypertension and levels of total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Mean serum TSH levels were 6.9 ± 2.2 µUI/ml (range 4.15 to 11.8 µUI/ml) in SH patients and 1.48 ± 0.6 µUI/ml in controls. FT4 levels were significantly lower in SH patients, although they were within the normal range (1.1 vs 1.25 ng/dl, p = 0,001). Clinic blood pressure was similar in both groups (Table 1).

There was no difference in mean systolic and diastolic blood pressure loads during daytime, night-time and 24-h between SH and euthyroid patients (Table 2). Moreover, when SH patients were evaluated according to serum TSH levels, the studied groups demonstrated similar aspects of blood pressure parameters at the ABPM (Table 2). There were no statistical differences in the frequencies of dippers between the groups; however, the nocturnal dipping in DBP (higher than 10%) occurred in 60% of SH and 80.0% of the control group (p = 0.131). SBP nocturnal dipping occurred in 70 and 71% of patients and controls, respectively (p = 0.941).

When evaluating the SH group, we observed that serum TSH levels were positively correlated with mean values of diastolic blood pressure at daytime (rs:0.498; p = 0.002) and sleep-time (rs:0.322; p = 0.032) as showed in figures 1 and 2. There was a positive correlation between the mean 24-h values of diastolic blood pressure (DBP) and serum TSH levels in SH patients (r: 0.477; p = 0.004). There was no association between TSH and SBP or nocturnal BP dipping (the correlation indexes were < 0.100, with p values > 0.100). The mean dipping in nocturnal ABP was 15.8 ± 0.06% in the control group, 14.5 ± 0.07% in the SH group with serum TSH levels bellow 8.0 µUI/ml and 13.0 ± 0.07 µUI/ml in the SH patients with serum TSH > 8.0-12.0 µUI/ml (p = 0.591).

The ROC curve demonstrated that the cutoff value for serum TSH best associated with day-time and night-time DBP elevations was 3.15 mUI/ml (100% sensitivity and specificity). When evaluating day-time DBP, the area under the curve was 0.795 for a value greater than 70 mmHg of this state variable and 0.568 for a value of 80 mmHg (Figure 3). The area under the curve was 0.821 for a value > 70 mmHg of night-time blood pressure.

Discussion

The present study suggests a possible association between higher diastolic BP levels and the progression of SH to higher serum TSH elevations. However, no differences were detected in the mean values of systolic or diastolic blood pressure in SH in comparison to euthyroid subjects.

Additionally, the results suggest that mild elevations of DBP, even in the normal range, may occur in response to increments in serum TSH above 3.15 mUI/ml in middle age patients. It is important to notice that patients included in the present study were normotensive subjects. The mechanisms by which serum elevations of TSH levels would cause higher blood pressure may be associated with minimal thyroid dysfunction and reduction of thyroid hormone action on the peripheral vasculature. Thyroid hormones act directly on vascular muscle cells, causing vasodilatation by reducing arteriolar resistance8,9.

A special feature of the present study was the evaluation by ABPM over a 24-hour period, not only by casual BP measurement. Previous studies differ in their results about cardiovascular aspects of SH, since many of them had diverse variable definitions of disease states and inclusion criteria. Hypothyroidism may be a predictor of higher cardiovascular target-organ damage, as it has been associated with higher mean 24-h systolic blood pressure, 24-h pulse pressure and 24-h systolic blood pressure variability21. A recent study demonstrated that non-dipper hypertensive patients had lower serum FT3 levels than dipper patients and that FT3 was an independent predictor of non-dipper hypertension. Despite the exclusion of SH patients, the mean serum TSH of non-dippers was 3.5 ± 5.0 mUI/ml22.

To our knowledge, this is the first study to evaluate BP by ABPM in a group of SH patients with strict inclusion criteria, to minimize possible confounding variables in the BP variability. SH group was matched to controls for HBP risk factors, to avoid possible interference of factors independently associated with an increased BP level. Previous studies evaluated the usual measurement of BP with a mercury or aneroid sphygmomanometer, which can be influenced by the examiner's technique, white-coat effect (the transient, but variable elevation of BP in a medical setting), and the inherent variability of BP. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) provides information about BP during daily activities and sleep, is not affected by these influences and is warranted for the evaluation of "white-coat" hypertension18,19.

The discrepancies in the results evaluating blood pressure in subjects with SH may reflect selection bias arising from clinic-based design and lack of information about hypertension risk factors of the participants. In the Whickham survey, SH women with mean serum TSH > 6.0 mUI/ml had higher mean blood pressure than controls, but the results were not adjusted for age7.

Luboshitzky et al23 studied 57 female patients with SH and detected higher diastolic blood pressure when compared to controls23. Their patients had higher TSH levels than the ones in the present study (10.0 ± 4.0 µU/ml) and included participants with hypertension. The percentage of patients with high blood pressure, borderline elevated cholesterol, total cholesterol/HDL-c and triglyceride levels was significantly higher than in controls.

Faber et al24 found a decrease in systemic vascular resistance and in the mean arterial pressure with LT-4 replacement among 16 women (mean age 60 years) with SH and mean serum TSH = 17.1 mU/l24. Nagasaki et al25 also demonstrated that SH patients exhibited increased DBP, in a group of elderly patients (65.2 ± 2.6 years old), with lower serum HDL cholesterol levels25. Owen et al26 found higher DBP in 19 female subjects with SH in comparison to 10 euthyroid controls and BP reduction after LT4 treatment in SH, but the patients had significantly higher total cholesterol and LDL levels than the euthyroid subjects26.

Some studies have also aimed at evaluating the association between higher levels of TSH and hypertension in euthyroid patients. A recent large population-based study, including 5,872 patients, reported a familial aggregation of high-normal TSH levels in hypertensive families27. Guimieak et al28 reported lower serum FT4 and higher TSH level in 194 euthyroid hypertensive individuals when compared with 90 euthyroid normotensive individuals (TSH 1.7 ± 0.9 mU/ml versus 1.5 ± 0.8 mU/ml), but hypertensive subjects were older and had higher BMI than normotensive subjects, and others factors that could influence BP were not evaluated, such as dyslipidemia28.

The absence of higher levels of ABP in SH in comparison to euthyroid subjects demonstrated in the present study is consistent with data from a cross-sectional study of 2,033 participants carried out by Walsh et al29, who showed that mean SBP, DBP and the prevalence of hypertension did not differ significantly between SH (n = 82) and euthyroid subjects (n = 1,591). However, differently from our study, they did not demonstrate that an increase in serum TSH > 10.0 mU/ml was associated with any increase in systolic or diastolic BP29.

Similarly, Kvetny et al30 did not find a significant difference in BP when comparing 249 subjects with SH (mean TSH = 3.7 mU/ml) and 963 euthyroid subjects30. In the Rotterdam study, no difference in was detected regarding BP between 124 women with mild SH (mean TSH 6.6 mU/ml) and 931 euthyroid women31. It is noteworthy the fact that the participants were older than those included in the aforementioned studies (69.0 ± 7.9 years). Results from a large prospective cohort study with 496 participants with SH (mean TSH = 6.67 mU/ml) and 2,639 euthyroid controls, did not demonstrate a higher prevalence of hypertension32. These two last studies differ from the present study, as the mean age of the participants was > 65 years. Biondi et al33, studied 26 subjects with SH (mean serum TSH= 8.6 mUI/ml) and 30 euthyroid controls and found similar BP and SVR, but patients were younger (36 ± 12 years) in comparison to the present study33. Monzani et al34 did not observe higher BP in a group of 20 SH individuals when compared to 20 younger controls (34.3 ± 12.3 years) and with lower mean TSH (5.4 ± 2.4 mUI/ml)34. Arem et al35, studying 8 patients with SH before and after thyroxine treatment, found no change in BP (serum TSH= 14.8 ± 9.5 mU/ml)35.

A limitation of the present study is the small sample size from a non-population database, but the analysis of different confounding variables that were similar between the groups and the strict exclusion criteria minimized these characteristics. The inclusion of SH patients with only mild serum TSH elevations is important, as this group of patients corresponds to the majority of SH patients in the general population and the absence of consensus about the association between SH and cardiovascular disease is specially present in this subgroup of SH patients.

The absence of higher levels of blood pressure in SH can be justified by the mild presentation of SH and the absence of other confounding variables in the group, such as the presence of hypertension risk factors. However, the positive correlation between serum TSH levels and diastolic blood pressure may represent a higher cardiovascular risk associated to subclinical hypothyroidism. These data should be confirmed in further large population studies and through the assessment of potential benefits with LT-4 replacement in randomized trials.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Márcia Martins Ferreira, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.

References