FUNDAMENTO: A doença cardiovascular representa a principal causa de morbidade, mortalidade e perda de função do enxerto em receptores de transplante renal (RTR). O tratamento agressivo dos fatores de risco é fortemente recomendado. Entretanto, há um gap entre a terapia baseada em evidência recomendada e o manejo cardiovascular eficaz nesta população. OBJETIVO: Estabelecer uma estratégia de controle de fatores de risco cardiovascular para RTR. MÉTODOS: O risco cardiovascular de 300 RTR de uma Unidade de Transplante Renal foi avaliado através dos critérios de Framingham. Intervenções nos fatores de risco modificáveis foram sugeridas aos médicos assistentes através de cartas anexadas aos prontuários dos pacientes, incluindo modificações no estilo de vida, controle de pressão arterial e uso de tratamento anti-plaquetário e hipolipemiante. Os perfis dos fatores de risco foram re-avaliados depois de 6 e 12 meses. RESULTADOS: A maioria dos pacientes apresentava alto risco cardiovascular (58%). Após 12 meses, a proporção de pacientes recebendo tratamento anti-plaquetário, anti-hipertensivo ou hipolipemiante tinha aumentado de forma significante (29 para 51%, 83 para 92% e 3 para 46%, p < 0,001, respectivamente). Os níveis de colesterol total e triglicérides diminuíram (de 237 para 215 mg/dl, p = 0,001 e 244 para 221 mg/dl, p = 0,03). Embora uma redução não-significante nos níveis de LDL-colesterol tenha sido observada (136 para 116 mg/dl, p = 0,12), os pacientes que iniciaram terapia com estatinas nos primeiros 6 meses do estudo apresentaram uma redução significante de 25% no LDL-colesterol (159 para 119 mg/dl, p < 0,001). A proporção de pacientes com avaliação completa de lipídios no plasma também aumentou (27% para 49%, p < 0,001). CONCLUSÃO: Nossos resultados sugerem que uma estratégia simples e de baixo custo melhora de forma significante o perfil de risco cardiovascular de RTR, potencialmente traduzindo-se em benefícios definidos sobre a função do enxerto a longo prazo e expectativa de vida.
CORONARIOPATIA CRÔNICA
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil
Receptores de transplante renal (RTR) têm maior tendência a apresentar doença cardiovascular (DCV), em comparação com a população geral. A incidência de DCV entre RTR aparentemente é 3 a 4 vezes maior do que a observada em populações controle de mesma idade1. De fato, a DCV é a maior causa de morbidade e mortalidade após o transplante renal e, como conseqüência de morte com enxerto funcional, representa também a maior causa de perda de função do enxerto em RTR a longo prazo1-5. Esta alta incidência de DCV é parcialmente explicada pela igualmente alta prevalência e acúmulo de fatores de risco antes e depois do transplante renal. Fatores de risco convencionais, principalmente hipertensão, diabete e hiperlipidemia, têm um papel pró-aterogênico bem reconhecido no desenvolvimento de eventos cardiovasculares após transplante renal e estão fortemente associados com a terapia imunossupressora. Além disso, os fatores de risco relacionados à disfunção renal claramente contribuem para o desenvolvimento de DCV em RTR.
Para prevenir a DCV pós-transplante é necessário identificar e tratar agressivamente os fatores de risco modificáveis. Um princípio básico de intervenção é que a intensidade da terapia de redução de risco deve ser ajustada de acordo com o risco absoluto de cada paciente6-7. Testes clínicos primários e secundários de prevenção cardiovascular na população em geral mostraram benefícios substanciais com a administração de estatinas e drogas antiplaquetárias. Algumas evidências deram suporte ao uso destes medicamentos em RTR. Contudo, o controle de riscos cardiovasculares não tem sido abordado adequadamente em RTR8-12. Como descrito para a população geral13, é bastante provável a existência de um
O Hospital do Rim e Hipertensão, parceiro da Universidade Federal de São Paulo, realiza mais de 500 transplantes renais por ano (656 em 200414). Aproximadamente 80% dos pacientes são acompanhados em unidades ambulatoriais indefinidamente. Em dezembro de 2004, aproximadamente 3.000 pacientes foram registrados para acompanhamento ambulatorial, onde as amostras para este estudo foram obtidas. Todos os pacientes acima de 40 anos de idade com função renal estável e que haviam recebido um rim nos últimos 12 meses foram identificados. Por esse critério, 909 pacientes foram selecionados, e questionários, prontuários médicos e resultados de testes sanguíneos foram usados em cada caso para avaliar os fatores de risco cardiovascular e calcular o escore de risco de Framingham (FRS). O HDL foi considerado como 50 mg/dl quando os resultados estavam indisponíveis. Quinhentos e sessenta e três pacientes foram excluídos devido às informações incompletas a respeito dos elementos necessários para o cálculo do FRS. Durante o acompanhamento, quarenta e seis pacientes foram excluídos devido a diversas outras causas (
As seguintes variáveis foram coletadas na avaliação inicial: idade, gênero, causa da doença renal terminal (DRT), tempo passado desde o transplante, transplante anterior e presença de diabete pré-transplante e DCV. A DCV foi definida como doença cardíaca isquêmica (DCI), doença vascular periférica (DVP) ou doença cerebrovascular. A DCI incluiu angina pectoris, infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização da artéria coronária por angioplastia percutânea com balão ou bypass coronariano, ou morte como conseqüência da DCI (no acompanhamento). As mortes foram atribuídas à DCI no caso da autópsia ter sido consistente com o diagnóstico ou se os eventos que precederam a morte tiveram a DCI como causa mais provável. A DVP foi definida como amputação resultante de insuficiência vascular ou histórico de procedimentos de revascularização de membros (bypass ou endarterectomia). A doença cerebrovascular incluiu registros de derrames ou eventos isquêmicos transitórios.
Variáveis que poderiam mudar durante o estudo foram registradas no inicio da avaliação e nos 6 e 12 meses subseqüentes: peso, altura, índice de massa corporal (IMC; kg/m²), tabagismo, prescrição de agentes imunossupressores, creatinina sérica, colesterol total (CT), triglicérides (TG), lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL), pressão sanguínea (média dos três últimos registros) e uso de agentes anti-hipertensivos, hipolipemiantes e antiplaquetários. Diabete e DCV também foram reavaliados aos 6 e 12 meses do estudo.
Concentrações em jejum de CT e TG foram determinadas por ensaios enzimáticos padrões automatizados, disponíveis comercialmente. O HDL foi avaliado pelo método de precipitação de sulfato de dextran e as concentrações de LDL foram calculadas utilizando-se a formula de Friedewald. O clearance de creatinina (CrCl) foi calculado através da fórmula de Cockroft-Gault.
O FRS foi calculado para cada indivíduo de acordo com as diretrizes do NCEP-ATPIII6. O Framingham Heart Study fornece um algoritmo para avaliação de 10 anos de risco absoluto para importantes ("hard") eventos coronarianos (mortes relacionadas a infarto do miocárdio e doenças arteriais coronarianas). O risco foi então classificado como baixo (0-9%), moderado (10-20%) ou alto (> 20%).
Após a classificação de risco cardiovascular, foram recomendadas intervenções objetivas nos fatores de risco modificáveis individuais, todas elas baseadas em diretrizes de prática clínica, para médicos assistentes através de cartas formais anexadas aos prontuários de cada paciente. As intervenções incluíram, quando apropriado: mudança no estilo de vida (dieta e atividade física), controle agressivo da pressão sanguínea (meta < 130 x 80 mmHg), uso de agentes antiplaquetários (aspirina) e hipolipemiantes. Além disso, pacientes que reportaram um histórico positivo de tabagismo durante a avaliação, foram encorajados a procurar um programa especializado antitabagismo localizado em nossa instituição. Os perfis de fatores de risco cardiovasculares foram então reavaliados 6 e 12 meses após a implementação da estratégia.
Os valores são apresentados como médias ou desvios padrões (DP), ou medianas. A análise de variância para medidas repetidas foi usada para comparar os dados numéricos. A análise não paramétrica para medidas ordinais foi utilizada para comparações de dados categóricos. P < 0,05 foi considerado significante.
Trezentos pacientes foram acompanhados por 12 meses. A idade média era de 49,9 (6,9) anos (mediana 48), cinqüenta e oito por cento eram homens e somente 2% havia se submetido a mais de um transplante renal. O tempo médio a partir do transplante foi de 56,6 meses (mediana 49). A causa da DRT era indeterminada em 40%, hipertensão em 24%, glomerulonefrite crônica em 12%, diabete em 11% e doença renal policística autossômica dominante em 8% dos pacientes. O tratamento imunossupressor no início do estudo incluiu, com ou sem azatioprina ou micofelonato, ciclosporina (CsA, 70%), corticosteroide (28%), CsA mais corticosteroide (66%), ou tacrolimus mais corticosteroide (59%). Após 12 meses houve uma discreta redução na proporção de pacientes tomando CsA (para 66%, p < 0,001) e a associação CsA-corticosteroide (para 64%, p = 0,023). Nenhuma mudança significativa foi verificada nos imunossupressores remanescentes prescritos.
Na avaliação inicial, de acordo com o FRS, cento e quatorze pacientes foram classificados como de baixo risco, onze de risco moderado e 175 de alto risco cardiovascular. Após a implementação da estratégia, foi observada uma redução significante e gradual do grupo de pacientes de baixo risco - para 101 pacientes em 6 meses e 90 pacientes em 12 meses (p < 0,001). Inversamente, houve um aumento significante no grupo de pacientes de alto risco - para 187 pacientes em 6 meses e 197 pacientes em 12 meses (p < 0,001). Não houve diferenças no grupo de risco moderado - 12 e 13 pacientes aos 6 meses e 12 meses, respectivamente (p = 0,48,
A diabete estava presente em 126 pacientes no início da avaliação. A DCI foi observada em 51 pacientes, a DVP ou doença cerebrovascular em 29, a associação de DCI e DVP ou doença cerebrovascular em 6 pacientes. Durante os 12 meses de acompanhamento houve um aumento na prevalência de diabete e doença aterosclerótica. A diabete estava presente em 133 e 145 pacientes aos 6 e 12 meses, respectivamente (p < 0,001). A DCI foi observada em 61 e 69 pacientes, a DVP ou doença cerebrovascular estavam presentes em 37 e 44 (p < 0,001), e a DCI e a associação DVP ou DCV estava presente em 10 e 17 pacientes no mesmo período (p = 0,003,
Vinte e dois eventos cardiovasculares ocorreram em 19 pacientes (6%) durante os 12 meses de acompanhamento. Não houve mortes cardiovasculares. Dez pacientes (3%) apresentaram novos eventos relacionados à doença arterial coronariana (5 pacientes apresentaram infarto do miocárdio, três pacientes foram submetidos à cirurgia de revascularização coronariana por angioplastia percutânea com balão e 2 pacientes apresentaram angina pectoris). Sete pacientes (2%) tiveram amputação de membro como conseqüência de DVP e 5 pacientes (1,6%) apresentaram eventos cerebrovasculares isquêmicos confirmados.
No início da avaliação, duzentos e quarenta e nove pacientes tomavam medicamentos anti-hipertensivos, oitenta e sete recebiam terapias antiplaquetárias e somente 10 pacientes recebiam medicamentos hipolipemiantes. Durante o acompanhamento foi observado um aumento progressivo e significante no número de pacientes que recebiam estes medicamentos. Medicamentos anti-hipertensivos foram prescritos para 272 pacientes aos seis meses e 286 aos 12 meses (p < 0,001); a terapia antiplaquetária (aspirina) foi prescrita para 136 e 154 (p < 0,001) pacientes e agentes hipolipemiantes (estatinas em todos os casos) para 110 e 137 pacientes, respectivamente (p < 0,001,
Não havia diferenças no IMC ou CrCl entre os registros basais e após 6 e 12 meses. Não houve redução significante nas pressões arteriais sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). Após 6 meses de acompanhamento, a implementação da estratégia resultou em diminuições significantes nos níveis séricos de CT e TG. Após 12 meses, o CT diminuiu mais ainda, e não houve uma redução adicional significante nos níveis de TG. Embora apenas uma redução não significante nos níveis de LDL tenha sido observada após 6 e 12 meses, no subgrupo de 128 pacientes no qual a terapia hipolipemiante havia sido iniciada nos 6 primeiros meses do estudo, detectamos uma redução significante de 25% nos níveis de LDL após 12 meses (de 159 para 119 mg/dl, p < 0,001). Foi observada uma pequena redução nos níveis de HDL (58,4 para 54,2 após 6 meses e 55,6 mg/dl após 12 meses, p = 0,035,
No início da análise, a avaliação do perfil lipídico (CT, LDL, HDL ou TG) estava disponível nos registros médicos de 240 (80%) pacientes. Contudo, a dislipidemia não foi avaliada apropriadamente. Oitenta pacientes tinham um perfil lipídico completo, enquanto a maioria (160 pacientes) apresentava somente o CT e o TG nos prontuários. Aos 6 e 12 meses de estudo, um perfil lipídico completo estava disponível para um número gradualmente maior de pacientes (138 e 145, respectivamente, p < 0,001,
No início do estudo, 22 (7%) pacientes eram fumantes. Três deles não foram direcionados ao programa anti-fumo conforme recomendado. Dos 19 pacientes remanescentes direcionados ao programa, somente 1 atendeu às recomendações e parou de fumar em 12 meses.
Apesar dos avanços na terapia imunossupressora e incrementos na sobrevida do enxerto, o RTR tem uma redução significativa na expectativa de vida devido principalmente à DCV1-5,15. Embora exista uma extensa base de dados na literatura a respeito da população geral, não há diretrizes específicas para o controle da DCV em RTR, e testes intervencionais para demonstrar que modificações nos fatores de risco tradicionais reduzem a DCV nesta população não estão disponíveis. Contudo, recentemente foi demonstrado que pacientes com função renal prejudicada deveriam ser tratados da mesma maneira6. Além disso, não há nenhuma evidência que um paciente com função renal prejudicada deva ser tratado de forma diferente em relação a um individuo da população geral6,13. Devido a esses fatos, a
Embora largamente usado, existem algumas controvérsias sobre a relevância do cálculo do FRS em RTR. Contudo, utilizamos o FRS NCEP-ATP III-modificado porque ele pode ajudar a selecionar uma população de RTR de alto risco4,19. Selecionamos pacientes acima de 40 anos de idade com mais de 12 meses de transplante renal. Portanto, pacientes mais jovens e dessa forma menos expostos aos fatores de risco cardiovascular, não foram incluídos20. O tempo mínimo de 12 meses desde o transplante foi adotado como representativo da avaliação e tratamento dos fatores de risco cardiovascular pela equipe médica. Nós concluímos que estes pacientes apresentavam uma situação estável em relação ao controle dos fatores de risco.
A amostra estudada apresentou um perfil extremamente desfavorável de perfil de fator de risco, até mesmo na presença de função renal satisfatória e estável. Considerando o perfil de risco cardiovascular obtido e o tempo passado desde o transplante, a população estudada estava recebendo uma assistência cardiovascular bastante precária. A maioria dos pacientes no início do estudo foi classificada no grupo de alto risco. Isto é digno de nota, particularmente se considerarmos que a idade média da população era menor que 50 anos. Dois fatores determinaram a proporção relativamente baixa de pacientes incluídos na classe de risco moderado (4%). Primeiro, a ausência de dados importantes nos prontuários médicos, o que confirma que, apesar da disponibilidade e fácil acesso a diretrizes e informações médicas baseadas em evidência, o risco cardiovascular ainda precisa se tornar um fator de preocupação primária para os médicos que atendem RTR. Segundo, a alta prevalência de diabete e DVC levou uma grande parcela da população a ser automaticamente classificada como de alto risco.
Não é surpreendente que a proporção de pacientes de alto risco não tenha melhorado durante o acompanhamento (de fato, ela aumentou de 58% para 66% em 12 meses). A grande maioria dos pacientes de alto risco foi classificada como tal porque eles já apresentavam em algum ponto de suas vidas manifestações de doença aterosclerótica e/ou diabete. Mesmo com um controle perfeito da pressão arterial, níveis de colesterol e outros fatores de risco, estes pacientes continuarão a ser classificados como de alto risco. Também deve ser mencionado que o cálculo de FRS não é uma ferramenta adequada para detectar mudanças no risco cardiovascular após intervenções, mas sim uma orientação para decisões a respeito da natureza e intensidade da terapia6.
O aumento na proporção de pacientes de alto risco também é esperado: ele reflete o
Nenhuma medida específica de controle de fator de risco foi demonstrada como capaz de "apagar" a exposição passada ao risco. Com o objetivo de detectar quaisquer melhoras no controle de risco cardiovascular de RTR, nós avaliamos o perfil dos fatores de risco modificáveis durante o acompanhamento. Dados extensos na literatura indicam que medidas preventivas, tais como a administração de aspirina e controle do nível lipídico, que resultam em benefícios a longo prazo para a população geral, reduzindo a morbidade e mortalidade.
Embora no início do estudo 83% dos pacientes estivessem tomando anti-hipertensivos, as médias de PAS e PAD estavam acima dos níveis recomendados. Após 12 meses, fomos capazes de detectar um aumento significante na proporção de pacientes recebendo medicamentos anti-hipertensivos (chegando a 92%). Contudo, os valores médios de PAS e PAD não foram reduzidos. Isto pode indicar que incrementos na pressão sanguínea foram impedidos pelo aumento na prescrição de anti-hipertensivos. Contudo, o controle ótimo não foi atingido e o aumento da dose e/ou número de drogas anti-hipertensivas era provavelmente indicado.
Diferentes números foram obtidos quando analisada a proporção de pacientes recebendo drogas hipolipemiantes no início da avaliação. Apesar do fato de que a média dos níveis de CT e LDL eram altos e que a população estudada teve acompanhamento, em média, por mais de 4 anos após o transplante renal, somente 3% dos pacientes estavam recebendo estatinas naquele momento. Isto é um motivo de preocupação, particularmente se considerarmos os dados do estudo ALERT, que sugere que a prevenção cardiovascular obtida com estatinas é mais efetiva quando instituída precocemente [em até 2 anos do transplante renal]9. Após 12 meses, o número de pacientes recebendo terapia hipolipemiante era significativamente maior (cerca de 15 vezes). Como resultado, os níveis de CT e TG foram reduzidos de forma significante em 12 meses. Os níveis médios de LDL apresentaram uma redução não significativa e a proporção relativamente pequena de pacientes com LDL nos registros médicos, no início do estudo, provavelmente contribuiu para isto. Contudo, houve uma diminuição importante de 25% nos níveis de LDL no subgrupo de pacientes recebendo estatinas6-8 após a implementação de nossa estratégia. A magnitude do efeito da terapia hipolipemiante é comparável àquela vista tanto na população geral quando na população RTR recebendo estatinas. Se extrapolarmos os dados do acompanhamento a longo prazo obtidos na população geral, os decréscimos de LDL observados em nosso estudo promoveriam uma redução de aproximadamente 25% no risco relativo para eventos coronarianos em 5 anos6. Contudo, apesar desses resultados encorajadores e, como comprovado previamente em outros estudos de RTR8,12, nós precisamos enfatizar que os níveis médios de LDL permaneceram acima daqueles recomendados ao final de nosso estudo. A subestimação da importância do controle dos níveis lipídicos pode ser avaliada ao analisarmos a avaliação lipídica do plasma. Embora 80% dos pacientes tivessem sido avaliados para dislipidemia de alguma forma durante os anos anteriores à coleta dos dados, somente uma pequena parcela dos pacientes apresentou o perfil completo de lipídios em seus prontuários. Considerando-se que o perfil lipídico completo é essencial para o controle do risco cardiovascular, concluímos que a maior parte dos pacientes não foi avaliada adequadamente e/ou tratada para a dislipidemia. Após 12 meses este padrão mudou significativamente. Apesar da redução no total de pacientes sendo avaliados para a dislipidemia, a proporção de pacientes com o perfil lipídico completo aumentou de 27% para 48%. Este novo padrão, embora sub-ótimo, sugeriu uma preocupação crescente dos médicos assistentes em relação à análise do perfil lipídico e, por extensão, ao risco cardiovascular.
No início da avaliação, apesar do fato de que 58% dos pacientes podiam ser classificados como de alto risco, somente 29% da amostra total (37% de pacientes de alto risco) estavam recebendo aspirina. Estes números são bastante insatisfatórios, já que a prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares com a terapia antiplaquetária são comprovadas por diversos estudos na população geral e diretrizes clínicas claramente recomendam agentes antiplaquetários para pacientes com doença aterosclerótica estabelecida e/ou diabete, independente da situação de sua função renal24-26. Após 12 meses deste estudo, a proporção de pacientes recebendo aspirina em toda a amostragem e no subgrupo de alto risco praticamente dobrou. Mais uma vez, concluindo que os dados para a população geral são aplicáveis à RTR, o incremento na prevenção secundária vista em nosso estudo irá reduzir os infartos não fatais do miocárdio e mortes cardíacas em 16%, e o risco de derrame isquêmico não-fatal em 25% para pacientes com eventos cardiovasculares anteriores26.
Em oposição à melhoria significativa obtida em assuntos relacionados à prescrição de medicamentos e aderência do médico (por ex., avaliação do perfil lipídico), nossa estratégia não foi efetiva quando mudanças no estilo de vida foram analisados. A redução do IMC e o controle da dependência do tabaco foram pouco efetivos. Enquanto fatores não levados em conta, tais como os imunossupressores prescritos, podem ter contribuído para a manutenção do IMC acima dos níveis recomendados, é bastante conhecido o fato de que o controle da obesidade no RTR é extremamente difícil e tem mais sucesso quando intensificado no período imediatamente pós-transplante27,28. Não há intervenções para a dependência de tabaco especificamente criadas para o RTR29. Em nosso estudo, os pacientes foram direcionados a um programa local não específico para RTR não-ligado à uma equipe de médicos assistentes. Dificuldades na implementação de mudanças no estilo de vida são a regra na população geral, e isto está, talvez, aumentado no RTR devido a fatores que incluem pouca capacidade para exercícios físicos, prescrição de uma longa lista de medicamentos por paciente e a inevitável imposição de uma rotina ocupada. Portanto, programas específicos de longo prazo, conectados às visitas médicas de rotina, podem gerar resultados mais efetivos.
Todas as modificações observadas ocorreram em um período de tempo relativamente curto após o início de nossas intervenções, em magnitudes relevantes. Além disso, a população estudada foi acompanhada por uma média de 4 anos e nenhuma mudança abrupta relacionada ao controle de risco cardiovascular, com exceção de nosso protocolo, foi implementada na unidade de transplante. Nós empregamos uma abordagem
É sabido que as diretrizes clínicas para o controle cardiovascular na população geral não são aplicadas apropriadamente a todos os pacientes elegíveis13, e um padrão similar foi verificado em nossa instituição a respeito do RTR. A estratégia aqui descrita para a identificação e controle do fatores de risco cardiovascular, que é de baixo custo e fácil implementação, demonstra que muito pode ser feito pelo RTR. Acreditamos que esses resultados, contudo, poderiam ser potencializados se ações coordenadas, envolvendo médicos de diferentes especialidades, enfermeiras/os, nutricionistas, psicólogos e assistentes sociais fossem estabelecidos. Maiores e mais duradouros benefícios, a um custo relativamente baixo, certamente seriam fornecidos ao RTR, conforme já foi demonstrado na população geral13.
Em resumo, estabelecemos uma estratégia relativamente simples e custo-efetiva para otimizar a avaliação do perfil dos fatores de risco cardiovascular e o tratamento de RTR em uma Unidade de Transplante Renal em São Paulo, Brasil. Considerando o impacto das abordagens comparáveis na população geral, antecipamos benefícios significantes para a função do enxerto a longo prazo e na expectativa de vida para o grupo específico de pacientes estudados aqui.
Gostaríamos de agradecer à equipe de médicos (as) e enfermeiros (as) da Unidade Ambulatorial de Transplante da Fundação Oswaldo Ramos/Hospital do Rim e Hipertensão.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Denise Leite pela Universidade Federal de São Paulo.
Correspondência: Denise Leite Alameda dos Nhambiquaras, 596/141 - Moema 04090-001 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/02/09; revisado recebido em 27/07/09; aceito em 31/08/09.
BACKGROUND: Cardiovascular disease represents the leading cause of morbidity, mortality and graft function loss in renal transplant recipients (RTR). Aggressive treatment of risk factors is strongly advocated. However, there is a gap between recommended evidence-based therapy and effective cardiovascular management in that population. OBJECTIVE: To establish a cardiovascular risk factor control strategy for RTR. METHODS: The cardiovascular risk of 300 RTR of a renal transplant unit was assessed using the Framingham criteria. Interventions on modifiable risk factors were suggested to attending physicians by letters attached to patients' charts, including lifestyle modifications, blood pressure control and use of antiplatelet and lipid-lowering therapy. Risk factor profiles were re-evaluated after 6 and 12 months. RESULTS: Most patients were at high cardiovascular risk (58%). After 12 months, the proportion of patients on antiplatelet, antihypertensive and lipid-lowering therapy was significantly increased (29 to 51%, 83 to 92% and 3 to 46%, p < 0.001, respectively). Total cholesterol and triglyceride levels decreased (237 to 215 mg/dl, p = 0.001 and 244 to 221 mg/dl, p = 0.03). Although a non-significant reduction in LDL levels was observed (136 to 116 mg/dl, p = 0.12), patients starting statins within the first 6 months of the study presented a significant 25% reduction in LDL (159 to 119 mg/dl, p < 0.001). The proportion of patients with complete plasma lipid evaluation was also increased (27% to 49%, p < 0.001). CONCLUSION: Our results suggest that a simple, inexpensive strategy significantly improves the cardiovascular risk profile of RTR, potentially translating into marked benefits for long-term graft function and life expectancy.
Universidade Federal de São Paulo - São Paulo, SP - Brazil
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Renal transplant recipients (RTR) are more prone to cardiovascular disease (CVD) compared with the general population. The incidence of CVD among RTR seems to be three to four-fold higher than that observed in age-matched control populations1. In fact, CVD is the leading cause of morbidity and mortality after renal transplantation and, as a consequence of death with functioning graft, represents also the major cause of graft function loss in long-term RTR1-5. This high CVD incidence is partially explained by equally high cardiovascular risk factor prevalence and accumulation before and after kidney transplantation. Conventional risk factors, mainly hypertension, diabetes and hyperlipidemia, play a well-recognized proatherogenic role in the development of cardiovascular events after renal transplantation and are strongly associated with the immunosuppressive therapy. In addition, renal dysfunction-related risk factors clearly contribute to the development of CVD in RTR.
To prevent post-transplantation CVD it is necessary to identify and aggressively treat modifiable risk factors. A basic principle of intervention is that the intensity of risk-reduction therapy should be adjusted to the absolute individual risk of each patient6-7. Primary and secondary cardiovascular prevention trials in the general population have documented substantial benefits from the administration of statins and antiplatelet drugs. Some evidence has supported the use of those medications in RTR. However, cardiovascular risk management has not been addressed properly in RTR8-12. As described for the general population13, it is very likely that there is a gap between the cardiovascular care recommended in clinical practice guidelines and the effective cardiovascular management for RTR. In this study, we established a relatively simple strategy to optimize cardiovascular risk factor profile evaluation and treatment for RTR followed in a renal transplant unit of São Paulo, Brazil.
The
The following variables were collected at the initial evaluation: age, gender, cause of end-stage renal disease (ESRD), time elapsed since transplantation, prior transplantation, and presence of pretransplant diabetes and CVD. CVD was defined as ischemic heart disease (IHD), peripheral vascular disease (PVD) or cerebrovascular disease. IHD included angina pectoris, myocardial infarction, coronary artery revascularization by percutaneous balloon-angioplasty or bypass grafting, or death as a result of IHD (in the follow-up). Deaths were considered attributable to IHD if the autopsy was consistent with the diagnosis or if the events preceding death made IHD the most likely cause. PVD was defined as amputation resulting from vascular insufficiency or history of a limb revascularization procedure (bypass or endarterectomy). Cerebrovascular disease included documented strokes or transient ischemic events.
Variables that could present different values throughout the study were recorded at the initial evaluation and 6 and 12 months thereafter: weight, height, body mass index (BMI; kg/m2), cigarette smoking status, immunosuppressive agent prescription, serum creatinine, total cholesterol (TC), triglycerides (TG), high-density lipoprotein cholesterol (HDL), low-density lipoprotein cholesterol (LDL), blood pressure (mean of the last three measurements) and use of antihypertensive, lipid-lowering and antiplatelet agents. Diabetes and CVD were also reassessed at 6 and 12 months of the study.
Fasting TC and TG concentrations were determined by commercially available standard automated enzymatic assays. HDL was evaluated by dextran sulphate precipitation method and LDL concentrations were calculated using the Friedewald formula. Creatinine clearance (CrCl) was calculated through the Cockroft-Gault formula.
The FRS was calculated for each subject according to NCEP-ATPIII guidelines6. The Framingham Heart Study provides an algorithm to assess the 10-year absolute risk for "hard" coronary events (myocardial infarction and coronary artery disease-related deaths). Risk was then classified as low (0-9%), moderate (10-20%) or high (>20%).
After cardiovascular risk classification, objective interventions on individual modifiable risk factors, all of them based on clinical practice guidelines, were recommended to attending physicians by means of formal letters attached to each patient's chart. The interventions included, when appropriate: lifestyle modifications (diet and physical activity), aggressive blood pressure control (target < 130 x 80 mmHg), use of antiplatelet (aspirin) and lipid-lowering therapy. In addition, patients who had reported a positive smoking history during evaluation were recommended to seek a specialized program on smoking cessation located in our Institution. Cardiovascular risk factor profiles were then re-evaluated 6 and 12 months after strategy implementation.
Values are reported as means and standard deviations (SD), or medians. Analysis of variance for repeated measurements was used for comparisons of numerical data. Non-parametric analysis for ordinal measurements was used for comparisons of categorical data. P < 0.05 was considered significant.
Three-hundred patients were followed for 12 months. Mean age was 49.9 (6.9) years (median 48), fifty-eight percent were men and only 2% had been submitted to more than one renal transplant. The mean transplantation time was 56.6 months (median 49). The cause of ESRD was undetermined in 40%, hypertension in 24%, chronic glomerulonephritis in 12%, diabetes in 11% and autosomal dominant polycystic kidney disease in 8% of patients. Immunosuppressive treatment at enrollment included, with or without azathioprine or mycophenolate, cyclosporine (CsA, 70%), corticosteroid (28%), CsA plus corticosteroid (66%), or tacrolimus plus corticosteroid (59%). After 12 months there was a slight decrease in the proportion of patients taking CsA (to 66%, p < 0.001) and the CsA-corticosteroid association (to 64%, p = 0.023). No significant change was seen in the remaining immunosuppressants prescribed.
At the initial evaluation, according to FRS, one hundred and fourteen patients were classified as low, eleven as moderate and 175 as high cardiovascular risk. After the strategy implementation, a gradual and significant decrease in the low-risk group patients was observed - to 101 patients at 6 months and 90 patients at 12 months (p < 0.001). Conversely, there was a significant increase in the high-risk patient group - to 187 patients at 6 months and 197 patients at 12 months (p < 0.001). There were no differences in the moderate risk group - 12 and 13 patients at 6 and 12 months, respectively (p = 0.48,
Diabetes was present in 126 patients at the initial evaluation. IHD was observed in 51 patients, PVD or cerebrovascular disease in 29, and IHD and PVD or cerebrovascular association was detected in 6 patients. During the 12 months of follow-up there was an increase in the prevalence of diabetes and atherosclerotic disease. Diabetes was present in 133 and 145 patients at 6 and 12 months, respectively (p < 0.001). IHD was observed in 61 and 69 patients, PVD or cerebrovascular disease was present in 37 and 44 (p < 0.001), and IHD and PVD or CVD association was present in 10 and 17 patients in the same period (p = 0.003,
Twenty-two cardiovascular events occurred in 19 patients (6%) during the 12 months of follow-up. There were no cardiovascular deaths. Ten patients (3%) presented new coronary artery disease-related events (5 patients had myocardial infarction, three patients had coronary artery revascularization by percutaneous balloon-angioplasty and 2 patients had angina pectoris). Seven patients (2%) had a limb amputation resulting from PVD and 5 patients (1.6%) had confirmed cerebrovascular ischemic events.
At the initial evaluation, two-hundred and forty-nine patients were taking antihypertensive drugs, eighty-seven were on antiplatelet therapy and only 10 patients were receiving lipid-lowering drugs. During follow-up, a progressive and significant increase was observed in the number of patients receiving those medications. Antihypertensive drugs were prescribed to 272 patients at 6 months and to 286 at 12 months (p < 0.001); antiplatelet therapy (aspirin) to 136 and 154 (p < 0.001) and lipid-lowering drugs (statins in all cases) to 110 and 137 patients, respectively (p < 0.001,
There were no differences in BMI or CrCl between baseline records and after 6 and 12 months. There was a non-significant reduction in systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP, respectively). At 6 months of follow-up, the strategy implementation resulted in significant decreases in serum TC and TG levels. At 12 months, TC decreased even more and there was no additional significant reduction in TG level. Although only a non-significant reduction in LDL levels was observed after 6 and 12 months, in the subgroup of 128 patients in whom the lipid-lowering therapy was started within the first 6 months of the study, we detected a significant 25% reduction in LDL levels at 12 months (from 159 to 119 mg/dl, p < 0.001). A small decrease in HDL levels was observed (58.4 to 54.2 after 6 months and 55.6 mg/dl after 12 months, p = 0.035,
At the initial analysis, lipid profile evaluation (TC, LDL, HDL or TG) was available in the medical records of 240 (80%) patients. However, dyslipidemia was not properly assessed. Eighty patients had a complete lipid profile, whereas the majority (160 patients) presented only TC and TG in the medical charts. At 6 and 12 months, complete lipid profiles were available for a gradually higher number of patients (138 and 145, respectively, p < 0.001,
At study enrollment, 22 (7%) patients were current smokers. Three of them were not directed to the program on smoking cessation as recommended. Of the 19 remaining patients directed to the program, only 1 sought the recommended therapy and successfully quit smoking within 12 months.
Despite advances in immunosuppressive therapy and increments in graft survival, RTR have a significantly reduced life expectancy largely due to premature CVD1-5,15. Although there is extensive data in the literature concerning the general population, there are no specific guidelines for CVD control in RTR and interventional trials to demonstrate that modifications of traditional risk factors reduce CVD in this population are not available. However, it has been recently demonstrated that patients with renal function impairment should be similarly managed6. In addition there is no evidence at all that a patient with renal function impairment should be managed differently from an individual in the general population6,13. Due to these facts, the American Heart Association, the American College of Cardiology and the National Kidney Foundation recommend that patients with renal dysfunction be seen as high cardiovascular risk individuals and managed accordingly2,4,6,7,16-18.
Although widely used, there are some controversies about the relevance of FRS calculation in RTR. Nevertheless, we used the NCEP-ATP III-modified FRS, as it may help to select a high-risk population of RTR4,19. We selected patients over the age of 40 years with more than 12 months of renal transplant. Hence, younger patients who were therefore less exposed to cardiovascular risk factors were not included20. The minimum time of 12 months since transplantation was adopted as representing enough evaluation and treatment time of cardiovascular risk factors by the attending physician team. We assumed that these patients were on an established, steady situation regarding risk factor control.
The sample studied presented an extremely unfavorable risk factor profile, even in the presence of satisfactory and stable renal function. Considering the cardiovascular risk profile obtained and the time elapsed since transplantation, the population studied was receiving less than optimal cardiovascular assistance. The majority of patients at the beginning of the study were classified as high-risk group. This is noteworthy, particularly if we consider that the average age of the population was below 50 years. Two factors determined the relatively small proportion of patients included in the moderate risk group (4%). First, the absence of important data in the medical charts, which confirms that, despite the availability and easy access to guidelines and evidence-based medicine information, cardiovascular risk has yet to become a major concern for physicians that treat RTR. Secondly, the high prevalence of diabetes and CVD led to a great proportion of patients automatically classified as high risk.
It is not surprising at all that the proportion of high-risk patients did not improve during follow-up (as a matter of fact it worsened from 58% to 66% in 12 months). The vast majority of high-risk patients were thus classified because they already presented, at some point of their lives, atherosclerotic disease manifestation and/or diabetes. Even with perfect control of blood pressure, cholesterol levels and other risk factors, those patients will continue to be classified as high risk. It should also be mentioned that FRS calculation is not an appropriate tool to detect changes in cardiovascular risk following interventions, but rather an aid to guide decisions regarding the nature and intensity of therapy6.
The increase in proportion of high-risk patients is also expected: it reflects cardiovascular risk status in previous years and not only in previous months. Worsening in the risk factor profile is strongly associated to renal dysfunction and immunosuppressive therapy2,5,21-23. As a significant increase in CVD and diabetes prevalence seen in our study was observed within a short period of time and renal function remained stable throughout the follow-up, the deleterious influence of immunosuppressants was probably the predominant factor. In fact, most patients received corticosteroids (98%) and CsA (70%), drugs clearly linked to the development and aggravation of hypertension, diabetes and unfavorable lipid profile. In addition, we detected a small, but significant reduction in the proportion of patients receiving CsA during the follow-up. This was motivated, in general, by chronic graft rejection, further exposing those patients to non-traditional risk factors.
No specific measure to control risk factors has been demonstrated so far as capable of "erasing" past exposure to risk. In order to detect any improvements in RTR cardiovascular risk control, we evaluated their modifiable risk factor profile during follow-up. Extensive data in the literature indicates that preventive measures, such as the administration of aspirin and lipid-level management, result in long-term benefits in the general population, reducing long-term mortality and morbidity.
Although in the beginning of the study 83% of patients were taking antihypertensive drugs, average SBP and DBP were above recommended levels. After 12 months, we were able to detect a further significant increase in the proportion of patients taking antihypertensive drugs (reaching 92%). However, average SBP and DBP were not reduced as a consequence. This may indicate that increments in blood pressure were blunted by the increase in antihypertensive prescription. Nevertheless, optimal control was not achieved and increasing doses and/or number of antihypertensive drugs were probably indicated.
Different figures were obtained when analyzing the proportion of patients receiving lipid-lowering drugs in the initial evaluation. Despite the fact that mean total and LDL cholesterol levels were high and the population studied had been followed, on average, for more than 4 years since the renal transplant, only 3% of the patients were on statins at that time. This is a matter of concern, particularly if we consider the data from the ALERT study, which suggest that cardiovascular prevention obtained with statins is more effective when instituted early [within 2 years of transplantation]. After 12 months, the number of patients on lipid-lowering therapy was markedly increased (about 15-fold). Consequently, TC and TG levels were significantly reduced in 12 months. Average LDL levels presented a non-significant decrease and the relatively small proportion of patients with available LDL levels in medical records at the initial evaluation probably contributed to that. However, there was a significant 25% decrease in LDL levels in the subgroup of patients starting statins6-8 after the implementation of our strategy. The magnitude of the effect of lipid-lowering therapy is comparable to that seen in both general and RTR populations receiving statins. If we extrapolate the long-term follow-up data obtained to the general population, the LDL decrements seen in our study would promote a reduction of approximately 25% in the relative risk for coronary events in 5 years6. However, despite these encouraging results and, as previously observed in other RTR studies8,12, we must emphasize that average LDL levels remained above the recommended levels by the end of the study. The underestimation of the importance of controlling lipid levels can be appreciated if we analyze plasma lipid evaluation. Although 80% of patients were screened for dyslipidemia in some way during the year before the beginning of data collection, only a small proportion of patients presented a complete lipid profile in their charts. Since the complete lipid profile is essential for cardiovascular risk management, we assume that the majority of patients were not properly evaluated and/or treated for dyslipidemia. After 12 months this pattern changed significantly. In spite of a decrease in the total amount of patients being evaluated for dyslipidemia, the proportion of patients with a complete lipid profile was increased from 27% to 48%. This new pattern of evaluation, although sub-optimal, suggested a growing concern of attending physicians towards the analysis of lipid profile and, by extension, of cardiovascular risk.
At the initial evaluation, in spite of the fact that 58% of patients could be classified as high risk, only 29% of the total sample (37% of high-risk patients) was receiving aspirin. These numbers are very unsatisfactory, since primary and secondary prevention of cardiovascular events with antiplatelet therapy is supported by several studies in the general population and clinical guidelines clearly recommend antiplatelet drugs for patients with established atherosclerotic disease and/or diabetes, regardless of their renal function status24-26. After 12 months of this study, the proportions of patients receiving aspirin in the whole sample and in the high-risk subgroup almost doubled. Once again, assuming that data from the general population can be applied to RTR, the increment in secondary prevention seen in our study will reduce non-fatal myocardial infarction and cardiac death in 16% and non-fatal ischemic stroke risk in 25% for patients with previous cardiovascular events26.
In opposition to the significant improvement obtained in matters related to drug prescription and physician compliance (e.g. lipid profile evaluation), our strategy was not effective when changes in lifestyle were analyzed. BMI reduction and tobacco dependence control were poorly achieved. While unaccounted factors, such as prescribed immunosuppressants, may have played a role on BMI stability above recommended levels, it is well known that obesity control in RTR is extremely difficult and more successful when intensified in the immediate post-transplant period27,28. There are no interventions on tobacco dependence specifically designed for RTR29. In our study, patients were directed to a local program that was not specific for RTR and not linked to the team of attending physicians. Difficulties in implementing lifestyle modifications are a rule in the general population and that is, perhaps, magnified in RTR due to factors that include poorer exercise capacity, prescription of a long list of drugs per patient and the inevitable imposition of a busy schedule. Thus, longer-term, more specific programs, connected to routine medical appointments, might generate more effective results.
All modifications observed occurred in a relatively short period of time after the initiation of our intervention, at relevant magnitudes. Furthermore, the population studied was being followed for an average of 4 years and no abrupt changes related to cardiovascular risk factor control other than our protocol was implemented in the transplant unit. We employed a
It is known that clinical guidelines for cardiovascular management in the general population are not properly applied to all eligible patients13 and a similar pattern was verified in our institution concerning RTR. The strategy here described for cardiovascular risk factor identification and control, which is inexpensive and easily implemented, demonstrates that much can still be done for RTR. We believe that results, however, would be potentiated if coordinated actions, involving physicians of different specialties, nurses, nutrition experts, psychologists and social workers, were set in place. Greater, long-lasting benefits, at a relatively low cost, would certainly be granted to RTR, as already demonstrated in the general population13.
In summary, we established a cost-effective, relatively simple strategy to optimize cardiovascular risk factor profile evaluation and treatment for RTR in a renal transplant unit of São Paulo, Brazil. Considering the impact of comparable approaches in the general population, we anticipate marked benefits for long-term graft function and life expectancy in the specific group of patients studied herein.
We are indebted to the team of attending physicians and nurses of the outpatient transplant unit of the
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of master submitted by Denise Leite, from