A insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN) é uma síndrome complexa que vem sendo largamente estudada, desde a última década. É causada por disfunção ventricular diastólica evidenciada por métodos complementares, como estudo hemodinâmico ou ecocardiograma, na presença de fração de ejeção preservada. Acomete preferencialmente indivíduos mais idosos e com comorbidades, como hipertensão arterial sistêmica, insuficiência coronariana e obesidade. Os mecanismos fisiopatológicos são complexos e multifatoriais, envolvendo a rigidez passiva do miocárdio, a geometria ventricular, a força de contenção do pericárdio e a interação entre os ventrículos. Os objetivos principais do tratamento são reduzir a congestão venosa pulmonar, a frequência cardíaca e controlar as comorbidades. Ainda não há evidências fortes de que o uso de medicações específicas, como inibidores de enzima de conversão ou betabloqueadores, interfiram na mortalidade. Os fatores de pior prognóstico incluem a idade avançada, presença de disfunção renal, diabete, classe funcional III e IV (NYHA) e estágio avançado de disfunção diastólica, com padrão restritivo ao enchimento ventricular. Outro aspecto que vem ganhando espaço na literatura é o questionamento do papel da disfunção sistólica nos quadros de ICFEN. Todos esses aspectos são abordados detalhadamente na presente revisão.
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, São Paulo, SP - Brasil
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN) é uma síndrome complexa que vem sendo largamente estudada, desde a última década. É causada por disfunção ventricular diastólica evidenciada por métodos complementares, como estudo hemodinâmico ou ecocardiograma, na presença de fração de ejeção preservada. Acomete preferencialmente indivíduos mais idosos e com comorbidades, como hipertensão arterial sistêmica, insuficiência coronariana e obesidade. Os mecanismos fisiopatológicos são complexos e multifatoriais, envolvendo a rigidez passiva do miocárdio, a geometria ventricular, a força de contenção do pericárdio e a interação entre os ventrículos. Os objetivos principais do tratamento são reduzir a congestão venosa pulmonar, a frequência cardíaca e controlar as comorbidades. Ainda não há evidências fortes de que o uso de medicações específicas, como inibidores de enzima de conversão ou betabloqueadores, interfiram na mortalidade. Os fatores de pior prognóstico incluem a idade avançada, presença de disfunção renal, diabete, classe funcional III e IV (NYHA) e estágio avançado de disfunção diastólica, com padrão restritivo ao enchimento ventricular. Outro aspecto que vem ganhando espaço na literatura é o questionamento do papel da disfunção sistólica nos quadros de ICFEN. Todos esses aspectos são abordados detalhadamente na presente revisão.
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa caracterizada por intolerância aos exercícios físicos, retenção de líquidos e fenômenos congestivos, e, após o início dos sintomas, apresenta altas taxas de morbimortalidade. Trata-se de uma condição com prevalência crescente no mundo e estima-se que, em 2025, haverá cinco milhões de casos no Brasil1. O risco acumulado de desenvolver IC no decorrer de uma década é maior na população idosa do que em jovens2. Portanto, nos idosos com sinais ou sintomas clássicos de IC, a intolerância aos esforços físicos frequentemente se deve ao aumento da pressão no átrio esquerdo, ainda que a fração de ejeção permaneça nos limites da normalidade. Essa condição corresponde à insuficiência cardíaca diastólica (ICD). A entidade vem sendo foco de discussão na última década e vários conceitos foram reformulados, justificando a presente revisão.
Existe controvérsia na literatura sobre qual a denominação mais apropriada para essa condição clínica "IC diastólica" ou "IC com função sistólica preservada". Aqueles que defendem a denominação de IC com função sistólica preservada referem que essa forma mais descritiva evita confusão ou diagnóstico incorreto, tendo em vista que a disfunção diastólica está presente em quase todos os casos de IC3.
Os autores que defendem a denominação de IC diastólica referem que ao se especificar o termo "diastólica", já se subentende que está sendo excluída disfunção sistólica significativa e o fenômeno congestivo é dependente da disfunção diastólica (DD). Referem também que o termo insuficiência cardíaca com função sistólica preservada não permite a distinção dos casos de valvopatia mitral em que a fração de ejeção (FE) é normal e a IC não se deve à disfunção diastólica4.
Atualmente, vários autores substituíram o termo função sistólica preservada por FE normal, entendendo que pacientes com IC diastólica podem ter algum grau de disfunção sistólica. Na literatura, essas denominações são utilizadas como sinônimas. Nesta revisão, preferencialmente, será utilizado o termo IC com FE normal, ou ICFEN, por ser mais descritivo.
Segundo Roelandt, a primeira associação entre relaxamento miocárdico e função ventricular foi descrita em 1923, por Yendell Handerson, o qual afirmou que o relaxamento miocárdico era tão importante quanto a contração5. Exemplificou que um paciente idoso, com relaxamento miocárdico retardado, poderia apresentar intolerância aos esforços físicos. Portanto, era descrito o que viria a se constituir a insuficiência cardíaca com FE normal (ICFEN).
No entanto, o conceito somente recebeu atenção nos anos 606 e na década seguinte, com estudos associando a isquemia miocárdica com a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE)7,8.
Em 1984, Brutsaert descreveu sua teoria sobre o triplo controle do relaxamento miocárdico9, o qual dependeria da pré-carga, da inativação muscular e da uniformidade de inativação no tempo e no espaço.
Gaasch definiu o termo disfunção diastólica em 1994, como "incapacidade do coração de acomodar o volume de sangue durante a diástole com baixas pressões; o enchimento ventricular é retardado ou incompleto e a pressão atrial aumenta, causando congestão pulmonar ou sistêmica"10. Dez anos mais tarde, em 2004, o mesmo autor11 redefiniu a entidade, escrevendo: "A disfunção diastólica pode ocorrer independente da FE ser normal ou reduzida. Se o paciente com FE normal desenvolve intolerância ao esforço, dispneia e congestão, é preciso usar o termo Insuficiência Cardíaca Diastólica."
Pesquisadores argumentaram que a ICD seria, de fato, a manifestação clínica de disfunção sistólica transitória, secundária à isquemia ou hipertensão. Para refutar essa argumentação, Baicu e colaboradores avaliaram pacientes com diagnóstico de ICD e indivíduos sem disfunção ventricular por meio de manometria do VE associada ao cálculo do volume ventricular12. Os pacientes com ICD apresentaram todos os índices de função sistólica global e de contratilidade miocárdica preservados. Os autores concluíram que, mesmo na presença de discretas alterações da função sistólica, o termo ICD é aplicável, tendo em vista a evidente contribuição da disfunção diastólica no quadro de IC.
Dentre os pacientes com a síndrome clínica de IC, a prevalência de ICFEN varia amplamente nos diferentes estudos, de 40%-71%, com média de 56%13. Essa variação se deve, provavelmente, à definição adotada para o termo "função sistólica preservada" e às características da população estudada, como idade, raça e prevalência de sexo feminino. Por exemplo, dois estudos publicados em 2000, um desenvolvido na população americana e outro na população europeia, utilizaram três categorias de função sistólica: preservada, discretamente reduzida e moderada ou gravemente reduzida. No entanto, no estudo americano a função sistólica foi considerada preservada se FE
Com relação à idade, sabe-se que a prevalência da ICFEN está diretamente associada a essa variável4. Estudo populacional incluindo indivíduos com mais de 45 anos descreveu prevalência de IC igual a 2,6%. Desses indivíduos, 41% apresentavam FE maior que 0,5017. Resultados semelhantes foram encontrados em publicações posteriores18-20. Em populações de idosos com mais de 70 anos, a prevalência pode ultrapassar 50%21. Finalmente, casuísticas de pacientes com IC e com predominância do sexo feminino podem apresentar taxas de FE preservada com frequências tão elevadas quanto 60%22.
O enchimento ventricular na diástole é definido pelas características físicas da câmara, que estabelecem as relações entre pressão e volume. Essas características físicas são regidas pela complacência ventricular que descreve a razão entre uma dada variação de volume e sua correspondente variação de pressão23-27. Embora esses conceitos sejam aplicáveis aos dois ventrículos, será utilizado o ventrículo esquerdo como referência para facilitar a compreensão.
A complacência deve ser analisada, considerando-se um dado ventrículo, ao final do enchimento diastólico, após a contração atrial, quando todos os fenômenos ativos da diástole, teoricamente, já se completaram (
A primeira implicação clínica dessa característica é que em um dado ventrículo contendo pouco volume, aumentos adicionais expressivos de volumes são tolerados, sem variação da pressão. No entanto, após um certo limite, pequenos acréscimos de volume causam variações importantes da pressão diastólica. Isto é, um mesmo ventrículo pode apresentar complacência variável, dependendo do volume em que opera25.
A segunda implicação é que ventrículos pequenos suportam volumes menores, enquanto grandes ventrículos podem conter volumes maiores com baixa pressão. A
A diástole compreende quatro fases: relaxamento isovolumétrico, enchimento ventricular rápido, diástase e contração atrial. Durante o relaxamento isovolumétrico, não há enchimento ventricular. A fase de enchimento rápido vai de 70% a 80% do enchimento ventricular total, em indivíduos normais e depende diretamente do gradiente de pressão atrioventricular. A diástase é a fase em que as pressões do átrio e do ventrículo estão praticamente iguais e o fluxo transvalvar mitral corresponde a apenas 5% do fluxo total. A diástase poderia ser entendida como a reserva funcional que garante o enchimento ventricular, apesar de variações da frequência cardíaca. Isto é, havendo taquicardia, o período a ser consumido seria a diástase. Assim, dentro de certos limites, o enchimento não seria prejudicado. A contração atrial contribui com 15% a 25% do volume diastólico e, em situações fisiológicas, cursa com a manutenção da pressão atrial média.
Nos limites fisiológicos de variação da frequência cardíaca, e considerando essas quatro fases da diástole, os fatores que afetam a complacência ventricular e estão associados a ICFEN são: rigidez passiva do miocárdio, geometria ventricular, força de contenção do pericárdio e interação entre os ventrículos.
Rigidez passiva do miocárdio também corresponde a uma propriedade mecânica e descreve a força necessária a ser aplicada ao músculo para produzir uma dada deformação. Portanto, segundo esse conceito físico, o miocárdio é considerado um material inerte, com característica física que depende intrinsecamente da sua composição e não do processo ativo do relaxamento27.
Porém, biologicamente, o relaxamento alterado pode aumentar a rigidez passiva do miocárdio, na medida em que não se completa. Isto é, ao final da diástole, o músculo ainda parcialmente contraído, comporta-se como um material mais rígido. Outro aspecto relevante é o caso de relaxamento miocárdico apenas retardado. Teoricamente, essa alteração não deveria prejudicar a complacência ventricular e nem causar IC. No entanto, havendo taquicardia e supressão da diástase, o relaxamento mais lento pode se comportar como um relaxamento incompleto, e o enchimento ventricular ocorrerá com pressão elevada, podendo causar fenômenos congestivos. Essa é uma das explicações do porquê pacientes com ICFEN não toleram elevações da frequência cardíaca.
De modo simplificado, pode-se afirmar que a rigidez passiva miocárdica depende do relaxamento e da composição do músculo.
O relaxamento miocárdico requer gasto de energia e tem início durante a fase final da ejeção sistólica. Esse processo influencia principalmente as fases iniciais da diástole. Em corações normais, mesmo durante o exercício físico, o processo se completa nesse período. A liberação de catecolaminas acelera o relaxamento das fibras miocárdicas, mantendo a baixa pressão diastólica, apesar da taquicardia e do aumento do retorno venoso. É o relaxamento miocárdico que gera o gradiente de pressão entre o átrio esquerdo (AE) e o VE, sem elevação adicional da pressão atrial esquerda, prevenindo a congestão pulmonar24.
O relaxamento depende principalmente da oferta de ATP e da homeostase do cálcio intracelular. A função inadequada de várias proteínas envolvidas na homeostase do cálcio também pode afetar profundamente o processo de relaxamento28.
Nos casos de atraso no relaxamento do VE nos quais ainda há manutenção da pressão atrial esquerda, ocorre a diminuição do gradiente de pressão atrioventricular e o prolongamento do tempo de enchimento rápido. Como consequência, há redução do enchimento ventricular na fase inicial da diástole. Em estágios mais avançados, quando além das alterações do relaxamento miocárdico há redução da complacência ventricular, as pressões nas duas câmaras, átrio e ventrículo, crescem e os pacientes podem apresentar algum grau de intolerância aos esforços. Alterações mais graves, como o relaxamento incompleto e complacência reduzida, levam ao aumento da pressão diastólica, a um ponto de restringir o esvaziamento atrial. Nessa condição, em geral, há sinais típicos de IC esquerda, como dispneia aos pequenos esforços ou em repouso.
Os miócitos ocupam 70% do volume do músculo cardíaco. Além deles, existem os vasos, os fibroblastos e uma rede fibrilar de colágeno, de estrutura bastante complexa. Embora o colágeno ocupe apenas de 4%-6% do volume do músculo, sua alta rigidez passiva, semelhante à do aço, faz com que pequenas variações em sua concentração produzam efeitos expressivos na rigidez passiva do miocárdio29.
Nas agressões cardíacas, os fatores mecânicos levam à ativação secundária de fatores bioquímicos (ativação neuro-hormonal e liberação de citocinas pró-inflamatórias). Dentre os vários efeitos dessas modificações, estão a perda de miócitos, a produção de inibidores das metaloproteases tissulares pelo endotélio e a produção de colágeno e colagenases pelos fibroblastos. A interação desses fatores determina a concentração de colágeno no processo de remodelação miocárdica
Em se tratando de composição do miocárdio, não é só a alteração do colágeno que promove a disfunção diastólica. A hipertrofia miocárdica é outra variável de importância, que marca a evolução da agressão cardíaca inicial à insuficiência cardíaca e morte cardiovascular (CV). Nos casos de hipertrofia concêntrica, há redução da reserva coronariana e aumento do risco de isquemia miocárdica, independentemente da presença de doença aterosclerótica coronariana, causando os distúrbios de relaxamento já discutidos. A própria mudança da geometria do ventrículo poderá se constituir em fator independente de alteração da complacência e disfunção diastólica30.
A hipertrofia excêntrica (multiplicação em série dos sarcômeros) resulta em dilatação da câmara ventricular proporcionando maior tolerância ao volume que chega aos ventrículos. Nesse caso, os fenômenos congestivos somente aparecem quando o volume dentro da câmara excede determinado limite. Isto é, a congestão e a disfunção diastólica são secundárias à disfunção sistólica. É importante compreender que o ventrículo dilatado pode se comportar como câmara complacente, ainda que o miocárdio apresente concentração anormal de fibrose e rigidez passiva aumentada.
A câmara com geometria concêntrica tem comportamento diferente porque o ventrículo é mais propenso à disfunção diastólica, independentemente da presença ou da ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Do ponto de vista físico, é fácil entender que uma câmara de raio pequeno e com paredes grossas apresente maior resistência ao estiramento. No entanto, a mudança de geometria é mais complexa e extrapola a característica física. Geometria concêntrica está associada a mudanças metabólicas expressivas, ativação funcional e mudança do perfil de expressão gênica do músculo31. Todos esses fatores atuam sinergicamente no sentido de promover a disfunção miocárdica.
O coração está contido dentro de uma estrutura rígida composta por colágeno que é o saco pericárdico. O pericárdio tem grande capacidade de adaptação em situações de dilatação crônica ventricular, quando há aumento de complacência.
Ao contrário, nas situações de dilatação aguda de qualquer dos ventrículos, como em alguns casos de insuficiência mitral e cor pulmonale, o aumento da pressão diastólica e a eventual congestão pulmonar podem apresentar componente da força de contenção imposta pelo saco pericárdico.
Aumentos agudos do volume e da pressão de um dos ventrículos podem afetar a complacência do outro ventrículo. No entanto, essa interação é muito atenuada na ausência do pericárdio.
A apresentação clínica é semelhante à da insuficiência cardíaca sistólica. É descrito que, na ICFEN, o quadro de dispneia se instala mais agudamente e a resposta às intervenções também é mais rápida32,33. Em estudo europeu que incluiu pacientes internados com IC, foi observado que a prevalência de ICFEN foi de 40%. Essa entidade foi associada de forma significante e independente com o sexo feminino, idade avançada e presença de fibrilação atrial (FA). A insuficiência cardíaca sistólica foi associada com classe funcional (NYHA) mais avançada, cardiomegalia, presença de terceira bulha, edema agudo de pulmão e bloqueio de ramo esquerdo32. O
A insuficiência cardíaca secundária à DD é entendida hoje como a entidade das comorbidades. Vários estudos mostraram que pacientes com ICFEN têm hipertensão arterial (HAS), isquemia miocárdica, diabetes melitus (DM), obesidade e disfunção tireoideana. A associação com doenças intrínsecas do coração é menos frequente34,35.
Os índices capazes de quantificar diretamente a função diastólica são obtidos de forma invasiva. O primeiro deles é a constante de tau, medida largamente utilizada da taxa do relaxamento do ventrículo esquerdo36,37. O segundo indicador direto é a medida da complacência ventricular, que requer o registro simultâneo da pressão e do volume da câmara12. O ventrículo menos complacente é aquele que apresenta maior elevação da pressão para uma dada variação de volume. É claro que os dois índices são inviáveis para uso rotineiro na prática clínica.
Os marcadores disponíveis na prática clínica refletem, de fato, um conjunto de variáveis que indiretamente avaliam a função diastólica. Embora os indicadores mais utilizados para a avaliação da função diastólica sejam obtidos por meio do ecocardiograma, o diagnóstico deve seguir as recomendações da Sociedade Brasileira de Cardiologia para o diagnóstico de IC de qualquer etiologia38. Isto é, diante da suspeita clínica de IC, faz-se necessária a realização do eletrocardiograma, RX de tórax e, se possível, a dosagem do BNP. Se forem detectadas alterações nesses exames laboratoriais, solicita-se o ecocardiograma que permitirá confirmar ou descartar o diagnóstico de ICFEN. Vale destacar, pela facilidade de obtenção do exame, que o RX de tórax, embora não específico, pode auxiliar na suspeição do diagnóstico. Isto é, diante de um caso de IC, a presença de cardiomegalia aumenta a chance de disfunção sistólica. Ao contrário, se a área cardíaca for normal, aumenta a probabilidade de ICFEN.
O ecocardiograma tem maior acurácia e permite o diagnóstico de alterações estruturais, como a hipertrofia e áreas de hipocinesias, frequentemente associadas com disfunção diastólica. A hipocinesia regional é fortemente sugestiva de isquemia miocárdica, com os efeitos deletérios sobre o relaxamento, explicando a associação. Além disso, o Doppler pulsátil permite a análise do fluxo diastólico transmitral, da qual derivam os índices primários de função e a estratificação da gravidade da disfunção39. Como descrito anteriormente, esse fluxo depende do gradiente de pressão transvalvar. Em condições normais, esse gradiente é máximo imediatamente após a abertura da valva mitral, tendo em vista a plenitude de volume do átrio esquerdo e a baixa pressão intraventricular, devido ao relaxamento miocárdico e ao pequeno volume residual na câmara. Nesse momento, a velocidade de fluxo é máxima, constituindo a onda E.
Segue-se o período de gradiente transvalvar reduzido, com fluxo quase nulo (diástase). A contração atrial gera um novo gradiente e fluxo, correspondente à onda A. A razão E/A, um dos índices primários para o estudo da diástole, permanece 1 (
Nos pacientes em que a pressão diastólica do VE é alta suficiente para restringir o fluxo transvalvar durante a contração atrial, a pressão elevada do AE permite apenas um fluxo diastólico inicial de alta velocidade e curta duração, sendo a velocidade de fluxo no final da diástole marcadamente reduzida (
A análise do fluxo nas veias pulmonares por meio do Doppler pulsátil permite a avaliação indireta da pressão atrial que, na ausência de valvopatia mitral, corresponde à pressão diastólica do VE. Resumidamente, as pressões normais no AE permitem fluxo constante a partir das veias pulmonares, exceto durante a contração atrial, quando há pequeno fluxo reverso. Quando esse padrão se altera, é possível diagnosticar disfunção diastólica.
Mais recentemente, foram incluídos na avaliação da função diastólica outros índices valiosos, como as medidas da velocidade de movimentação do tecido anular mitral (Doppler tissular) e a estimativa do volume e da fração de esvaziamento do AE. Atualmente, essas variáveis, juntamente com a avaliação do volume ventricular e da massa miocárdica, são consideradas fundamentais para a definição do diagnóstico e da estratificação de gravidade da ICFEN15,39. É importante ressaltar que as recomendações europeia, americana e brasileira sobre esse tema incorporaram as alterações fisiológicas próprias do envelhecimento nos valores dos índices primários e daqueles derivados do Doppler tissular14,15,38. Com isso, a acurácia do método em identificar indivíduos de maior risco deverá ser melhorada.
Um aspecto relevante a ser considerado pelo clínico que assiste o paciente com ICFEN é a labilidade de vários índices de função diastólica em relação à atividade física. Uma vez que os exames são efetuados com os pacientes em repouso, pode haver discrepância entre a intensidade da dispneia de esforço e o resultado da estratificação do grau da DD. Nesses casos, a avaliação ecocardiográfica pode ser realizada imediatamente após esforço físico39. A discussão detalhada e técnica sobre esses indicadores interessa mais ao especialista em ecocardiografia e não é o foco da presente revisão. Entretanto, é preciso reforçar o fato de que permanece em debate na literatura a confiabilidade dos índices não invasivos, especialmente a razão velocidade de fluxo/velocidade de movimentação do anel mitral, para estimar a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo40-42.
O diagnóstico definitivo de disfunção diastólica requer três critérios segundo o conceito atual15: dois maiores e um confirmatório. A evidência inequívoca de DD e a evidência objetiva de função sistólica preservada (FE maior que 0,50 nas 72h de agudização da IC) constituem critérios maiores. A evidência objetiva de ICD constitui critério confirmatório. A avaliação objetiva de DD poderia ser derivada do ecocardiograma, segundo Paulus e cols.15, ou de medida direta invasiva, segundo Vasan e Levy43.
Em 2001, Zile e cols.44 avaliaram, por meio de cateterismo cardíaco, a função diastólica de pacientes com ICD e verificaram que todos apresentavam DD. Zile e cols.44 questionaram a necessidade desse terceiro critério. Em 2005, Yturralde e Gaasch45 propuseram que os dois primeiros critérios fossem considerados maiores, desde que o tamanho do VE fosse normal e que o terceiro critério fosse apenas confirmatório, associado à presença de HVE e AE aumentado, na ausência de valvopatia mitral e FA45.
De fato, esses sinais indiretos estão sendo valorizados como marcadores de DD. Pritchett e cols.46 utilizaram os valores de volume AE em mais de 2.000 indivíduos, com idade igual ou superior a 45 anos, incluídos no Estudo do Condado de Olmsted, e observaram que essa variável tem valor prognóstico na predição de mortalidade em 5 anos46. Lester e cols.47 defenderam a posição de que o volume do AE estaria para a DD como a hemoglobina glicosilada está para o DM.
No entanto, podem ocorrer muitas dificuldades no diagnóstico, como a impossibilidade de se obter o ecocardiograma, ou sintomas inespecíficos e sinais pouco evidentes. Frequentemente, os pacientes têm doença pulmonar associada ou são obesos; são idosos com várias comorbidades ou com dificuldades de comunicação. Enfim, existe uma série de circunstâncias clínicas que impede a associação direta entre uma queixa de limitação física ou dispneia com o diagnóstico de IC.
Nesses casos, um marcador laboratorial que se apresenta e que pode ser útil é o nível plasmático do BNP (
Muitos estudos mostraram a utilidade do BNP como marcador diagnóstico e prognóstico na IC sistólica48,49. Na IC diastólica, as evidências não são tão contundentes, mas começam a aparecer. O nível de BNP com maior acurácia para detectar disfunção diastólica é 60-90 pg/ml50. Além disso, o nível de BNP é tanto maior quanto mais grave a disfunção e cresce ainda mais na presença de sinais clínicos de IC. O consenso atual entende que o BNP ainda é mais importante para descartar a origem cardíaca em pacientes atendidos com dispneia em repouso38.
Poucos estudos avaliaram desfechos clínicos em pacientes com ICD e que foram tratados com diferentes classes de drogas. E o fato é que nenhum deles mostrou mudança na história natural da síndrome.
O primeiro grande estudo, e bem conhecido, foi o CHARM-preserved51, publicado em 2003 e destinado a avaliar o efeito do candesartan em 3.025 pacientes com IC e FE maior do que 40%. A população que compunha o estudo era predominantemente masculina e com faixa etária inferior a que mais apresenta ICD. Nesse estudo, não houve redução da mortalidade, embora o número de internações por IC tenha sido significantemente menor.
O estudo PEP-CHF52 incluiu pacientes mais idosos, com idade acima de 70 anos e FE > 45%, e falhou em mostrar redução na mortalidade com o uso prolongado de perindopril. Outros estudos também não evidenciaram efeitos relevantes com o uso do nebivolol53 e com digoxina54. Recentemente, o estudo I PRESERVED, incluindo pacientes com mais de 60 anos e FE > 60%, mostrou que o ibersartan não diminuiu o risco do desfecho composto morte e hospitalização por causa cardiovascular55. O estudo TOPCAT, com término previsto para 2011, pretende avaliar os efeitos da espironolactona nos desfechos clínicos de 4.500 pacientes com função sistólica preservada.
Nesse contexto, atualmente os objetivos principais no tratamento da ICFEN são controlar os sintomas pela redução da congestão venosa e da frequência cardíaca. O controle do ritmo também é considerado válido em pacientes selecionados, seja por meio de cardioversão elétrica e/ou química, ou marca-passo sequencial.
Outras metas a serem atingidas são os controles das comorbidades associadas com DD, como tratamento da isquemia miocárdica e da HAS, prevenção e reversão da hipertrofia ventricular esquerda, atenuação ou prevenção de fibrose miocárdica.
É preciso lembrar que esses pacientes com DD são tipicamente idosos e com cavidade ventricular de tamanho normal. Portanto, medidas como diuréticos e vasodilatadores podem ter efeito desproporcional na PA. Os cuidados específicos incluem a monitoração da pressão arterial, da função renal e de sinais de hipofluxo cerebral. Incluem também estimular a aderência ao tratamento e mudanças de hábitos de vida (alimentação, atividade física e tabagismo, principalmente), tendo em vista que esses pacientes são medicados simultaneamente com várias classes de drogas.
Em idosos, a conduta deve obedecer a alguns critérios especiais. Orienta-se iniciar com uma classe de droga e ir adicionando outras classes, sempre uma por vez. Não existem evidências de que a dose alvo de cada classe deva ser atingida, como ocorre na IC sistólica.
Assim, recomenda-se:
• Iniciar diuréticos e betabloqueadores com cautela;
• Se a IC persistir, adicionar inibidor de enzima de conversão da angiotensina (IECA), ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA), se houver intolerância a IECA;
• Adicionar dinitrato de isossorbida e hidralazina, se necessário;
• Adicionar antagonistas dos canais de cálcio, se necessário;
• Evitar o uso de digitálicos, na ausência de FA.
O
Estudo de pacientes com ICFEN mostrou que a sobrevida em 1, 3 e 5 anos foi, respectivamente, 84%, 67% e 51%32. Em outro estudo, o impacto da gravidade da DD foi avaliado em 2.042 adultos com mais de 45 anos, sendo 95% assintomáticos. Observou-se que a mortalidade foi significativamente maior naqueles com ecocardiograma evidenciando DD graus II e III17. Esses resultados foram semelhantes aos descritos por Pritchett e cols.46. Além disso, esses autores observaram que o volume do AE apresentou valor prognóstico semelhante ao da gravidade da DD. Em pacientes com insuficiência coronariana crônica, a mortalidade cardiovascular em três anos foi significativamente maior (6%) nos casos com DD moderada ou grave, quando comparados com alteração leve (3,6%) ou diástole normal (1,1%)56.
Jones e cols.34 avaliaram a mortalidade em três anos de uma coorte de quase 1.000 pacientes com ICFEN e FE > 0,45, participantes do ensaio clínico DIG. Dentre 18 variáveis analisadas, as que se associaram com morte foram: filtração glomerular, classe funcional de NYHA, sexo masculino, idade avançada, índice cardiotorácico, presença de DM, necessidade de vasodilatadores ou de diuréticos. Em função dessas variáveis, os pacientes receberam escores de risco e aqueles com os maiores escores (quartil 75) apresentaram mortalidade de 50% no período. Portanto, o paciente com ICFEN precisa ser avaliado por meio de um conjunto amplo de variáveis clínicas e laboratoriais, que extrapolam a definição do grau da disfunção ou de outras variáveis ecocardiográficas.
Finalmente, um aspecto que está ganhando novamente espaço na literatura é o questionamento sobre o papel da disfunção sistólica nos quadros de ICFEN. No estudo de Yu e cols., incluindo pacientes normais e pacientes com DD ou IC sistólica, mostrou-se que o índice função sistólica avaliado pelo Doppler tissular reduzia progressivamente a medida que piorava o grau de disfunção diastólica57. Esse resultado sugere que pacientes com DD também têm disfunção sistólica, ainda que sem manifestação clínica ou com a FE preservada.
Outro estudo que utilizou a análise da função ventricular por meio do
Um estudo mais recente, realizado por Yu e cols.59, analisou 56 pacientes com ICFEN e evidenciou que vários índices ecocardiográficos de função sistólica, obtidos em repouso, eram significativamente menores quando comparados a 27 indivíduos saudáveis59. Além disso, no grupo com ICFEN, esses índices não aumentavam no exercício. Esse estudo reforça a hipótese de que a ICFEN não é uma desordem envolvendo, apenas, a diástole, mesmo que a FE seja preservada. Também oferece subsídios para a afirmativa de Lester e cols.47: "Talvez, em um futuro próximo, disfunção sistólica e disfunção diastólica não serão interpretadas clinicamente como termos dicotômicos. Serão entendidas, simplesmente, como disfunção cardíaca."
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Meliza Goi Roscani R. Doutor José Augusto de Arruda Botelho, 70 - Jardim Maria Lu 17203-030 - Jaú, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 27/07/09; revisado recebido em 04/09/09; aceito em 21/09/09.
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN) es un síndrome complejo que viene siendo ampliamente estudiado desde la última década. Es causado por disfunción ventricular diastólica manifestada por métodos complementarios como estudio hemodinámico o ecocardiograma, en presencia de fracción de eyección preservada. Afecta preferentemente a individuos más añosos y con comorbilidades, como hipertensión arterial sistémica, insuficiencia coronaria y obesidad. Los mecanismos fisiopatológicos son complejos y multifactoriales, involucrando la rigidez pasiva del miocardio, la geometría ventricular, la fuerza de contención pericárdica y la interacción entre los ventrículos. Los objetivos principales del tratamiento son reducir la congestión venosa pulmonar, la frecuencia cardíaca y controlar las comorbilidades. Todavía no hay evidencias de que el uso de medicaciones específicas, como inhibidores de la enzima de conversión o betabloqueadores, interfieran en la mortalidad. Los factores de peor pronóstico incluyen la edad avanzada, presencia de disfunción renal, diabetes, clase funcional III y IV (NYHA) y estado avanzado de disfunción diastólica, con patrón restrictivo al llenado ventricular. Otro aspecto viene cobrando espacio en la bibliografía es el cuestionamiento del papel de la disfunción sistólica en los cuadros de ICFEN. Todos estos aspectos se abordan detalladamente en la presente revisión.
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, São Paulo, SP - Brasil
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN) es un síndrome complejo que viene siendo ampliamente estudiado desde la última década. Es causado por disfunción ventricular diastólica manifestada por métodos complementarios como estudio hemodinámico o ecocardiograma, en presencia de fracción de eyección preservada. Afecta preferentemente a individuos más añosos y con comorbilidades, como hipertensión arterial sistémica, insuficiencia coronaria y obesidad. Los mecanismos fisiopatológicos son complejos y multifactoriales, involucrando la rigidez pasiva del miocardio, la geometría ventricular, la fuerza de contención pericárdica y la interacción entre los ventrículos. Los objetivos principales del tratamiento son reducir la congestión venosa pulmonar, la frecuencia cardíaca y controlar las comorbilidades. Todavía no hay evidencias de que el uso de medicaciones específicas, como inhibidores de la enzima de conversión o betabloqueadores, interfieran en la mortalidad. Los factores de peor pronóstico incluyen la edad avanzada, presencia de disfunción renal, diabetes, clase funcional III y IV (NYHA) y estado avanzado de disfunción diastólica, con patrón restrictivo al llenado ventricular. Otro aspecto viene cobrando espacio en la bibliografía es el cuestionamiento del papel de la disfunción sistólica en los cuadros de ICFEN. Todos estos aspectos se abordan detalladamente en la presente revisión.
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome complejo caracterizado por intolerancia a los esfuerzos físicos, retención de líquidos y fenómenos congestivos, y después del inicio de los síntomas, presenta altas tasas de morbilidad-mortalidad. Se trata de una condición con prevalencia creciente en el mundo y se estima que, en 2025, habrá cinco millones de casos en Brasil1. El riesgo acumulado de desarrollar IC en el transcurso de una década es mayor en la población de adultos mayores que en jóvenes2. Por lo tanto, en los adultos mayores con señales o síntomas clásicos de IC, la intolerancia a los esfuerzos físicos se debe frecuentemente al aumento de la presión en el atrio izquierdo, aun cuando la fracción de eyección permanezca dentro de los límites de la normalidad. Esta condición corresponde a la insuficiencia cardíaca diastólica (ICD). La entidad viene siendo foco de discusión en la última década y varios conceptos han sido reformulados, justificando la presente revisión.
Existe una controversia en la bibliografía sobre cuál es la denominación más apropiada para es condición clínica "IC diastólica" o "IC con función sistólica preservada". Aquellos que defienden la denominación de IC con función sistólica preservada dicen que esta forma más descriptiva evita confusión o diagnóstico incorrecto, teniendo en vista que la disfunción diastólica está presente en casi todos los casos de IC3.
Los autores que defienden la denominación de IC diastólica dicen que al especificar el término "diastólica", ya se sobreentiende que está siendo excluida la disfunción sistólica significativa y el fenómeno congestivo depende de la disfunción diastólica (DD). También se hace referencia a que el término insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada no permite la distinción de los casos de valvulopatía mitral en la que la fracción de eyección (FE) es normal y la IC no se debe a la disfunción diastólica4.
Actualmente, varios autores sustituyeron el término función sistólica preservada por FE normal, entendiendo que pacientes con IC diastólica pueden presentar algún grado de disfunción sistólica. En la bibliografía, estas denominaciones de utilizan como sinónimas. En esta revisión se utilizarán preferentemente el término IC con FE normal, o ICFEN, por ser más descriptivo.
Según Roelandt, la primera asociación entre relajación miocárdica y función ventricular fue descrita en 1923, por Yendell Handerson, el cual afirmó que la relajación miocárdica era tan importante como la contracción5. Dio el ejemplo de que un paciente añoso, con relajación miocárdica retardada, podría presentar intolerancia a los esfuerzos físicos, Por lo tanto, se describía lo que vendría a constituir la insuficiencia cardíaca con FE normal (ICFEN).
No obstante, el concepto sólo recibió atención en los años 606 y en la década siguiente, con estudios asociando a isquemia miocárdica con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (VI)7,8.
En 1984, Brutsaert describió su teoría sobre el triple control de la relajación miocárdica9, la cual dependería de la precarga, de la desactivación muscular y de la uniformidad de desactivación en el tiempo y en el espacio.
Gaasch definió el término disfunción diastólica en 1994, como "incapacidad del corazón de acomodar el volumen de sangre durante la diástole con bajas presiones; el llenado ventricular es retardado o incompleto y la presión atrial aumenta, causando congestión pulmonar o sistémica"10. Diez años más tarde, en 2004, el mismo autor11 redefinió la entidad, escribiendo: "La disfunción diastólica puede ocurrir independientemente de la FE ser normal o reducida. Si el paciente con FE normal desarrolla intolerancia al esfuerzo, disnea y congestión, es necesario usar el término Insuficiencia Cardíaca Diastólica."
Recientemente, varios investigadores argumentaron que la ICD sería, de hecho, la manifestación clínica de disfunción sistólica transitoria, secundaria a la isquemia o hipertensión. Para refutar este argumento, Baicu y colaboradores evaluaron pacientes con diagnóstico de ICD e individuos sin disfunción ventricular por medio de manometría del VI asociado al cálculo del volumen ventricular12. Los pacientes con ICD presentaron todos los índices de función sistólica global y de contractilidad miocárdica preservados. Los autores concluyeron que, aun en presencia de discretas alteraciones de la función sistólica, el término ICD es aplicable, teniendo en vista la evidente contribución de la disfunción diastólica en el cuadro de IC.
Entre los pacientes con el síndrome clínico de IC, la prevalencia de ICFEN varía ampliamente en los diferentes estudios, de 40%-71%, con promedio de 56%13. Esta variación se debe, probablemente, a la definición adoptada para el término "función sistólica preservada" y a las características de la población estudiada, como edad, raza y prevalencia del sexo femenino. Por ejemplo, dos estudios publicados en 2000, uno desarrollado en la población americana y otro en la población europea, utilizaron tres categorías de función sistólica: preservada, discretamente reducida y moderada o gravemente reducida. Con todo, en el estudio americano la función sistólica fue considerada preservada si FE = 0,50 y correspondió al 24% de los pacientes14; en el estudio europeo la FE = 0,45 fue considerada preservada y correspondió al 38% de los pacientes15. Otro aspecto es el hecho de algunos estudios agrupar pacientes con FE normal o discretamente reducida16.
Con relación a la edad, se sabe que la prevalencia de la ICFEN está directamente asociada a esta variable4. De esos individuos, el 41% presentaba FE mayor que 0,5017. Resultados similares fueron encontrados en publicaciones posteriores18-20. En poblaciones de adultos mayores con más de 70 años, la prevalencia puede superar el 50%21. Finalmente, casuísticas de pacientes con IC y con predominio del sexo femenino pueden presentar índices de FE preservadas con frecuencias tan elevadas como el 60%22.
El llenado ventricular en la diástole se define por las características físicas de la cámara, que establecen las relaciones entre presión y volumen. Estas características físicas están regidas por la complacencia ventricular que describe el cociente entre una variación dada de volumen y su correspondiente variación de presión23-27. Aunque estos conceptos sean aplicables a los dos ventrículos, se utilizará el ventrículo izquierdo como referencia para facilitar la comprensión.
La complacencia debe ser analizada considerando un ventrículo dado, al final del llenado diastólico, después de la contracción atrial, cuando todos los fenómenos activos de la diástole, teóricamente, ya se completaron (
La primera implicación clínica de esa característica es que en un ventrículo dado, conteniendo poco volumen, aumentos adicionales expresivos de volumen son tolerados sin variación de la presión. Con todo, después de un cierto límite, pequeños aumentos de volumen causan variaciones importantes en la presión diastólica. Es decir, un mismo ventrículo puede presentar complacencia variable, dependiendo del volumen en que opera25.
La segunda implicación es que ventrículos pequeños soportan volúmenes menores, mientras que ventrículos grandes pueden contener volúmenes mayores con baja presión. La
La diástole comprende cuatro fases: relajación isovolumétrica, llenado ventricular rápido, diástasis y contracción atrial. Durante la relajación isovolumétrica, no hay llenado ventricular. La fase de llenado rápida va del 70% al 80% del llenado ventricular total, en individuos normales y depende directamente del gradiente de presión atrioventricular. La diástasis es la fase en que las presiones de atrio y del ventrículo son prácticamente iguales y el flujo transvalvular mitral corresponde a apenas el 5% del flujo total. La diástasis podría ser entendida como la reserva funcional que garantiza el llenado ventricular, a pesar de variaciones de la frecuencia cardíaca. Es decir, habiendo taquicardia, el período a ser consumido sería la diástasis, Así, dentro de ciertos límites, el llenado no sería perjudicado. La contracción atrial contribuye con el 15% al 25% del volumen diastólico, y en situaciones fisiológicas, cursa con mantenimiento de la presión atrial media.
En los límites fisiológicos de variación de la frecuencia cardíaca, y considerando esas cuatro fases de la diástole, los factores que afectan la complacencia ventricular y están asociados a ICFEN son: rigidez pasiva del miocardio, geometría ventricular, fuerza de contención pericárdica e interacción entre os ventrículos.
La rigidez pasiva del miocardio también corresponde a una propiedad mecánica y describe la fuerza necesaria a ser aplicada al músculo, para producir una deformación dada. Por lo tanto, según este concepto físico, el miocardio se considera un material inerte, con características físicas que dependen intrínsecamente de su composición y no del proceso activo de la relajación27.
Con todo, biológicamente, la relajación alterada puede aumenta la rigidez pasiva del miocardio, en la medida en que no se completa. Es decir, al final de la diástole, el músculo todavía parcialmente contraído, se comporta como un material más rígido. Otro aspecto relevante es el caso de relajación miocárdica apenas retardada. Teóricamente, esta alteración no debería perjudicar la complacencia ventricular, ni causar IC. Sin embargo, habiendo taquicardia y supresión de la diástasis, la relajación más lenta puede comportarse como una relajación incompleta, y el llenado ventricular sucederá con presión elevada, pudiendo causar fenómenos congestivos. Esta es una de las explicaciones de por qué pacientes con ICFEN no toleran elevaciones de la frecuencia cardíaca.
De modo simplificado, se puede afirmar que la rigidez pasiva miocárdica depende de la relajación y de la composición del músculo.
La relajación miocárdica exige gasto energético y tiene su inicio durante la fase final de la eyección sistólica. Este proceso influye principalmente las fases iniciales de la diástole. En corazones normales, aun durante el ejercicio físico, el proceso se completa en este período. La liberación de catecolaminas acelera la relajación de las fibras miocárdicas, manteniendo la baja presión diastólica, a pesar de la taquicardia y del aumento del retorno venoso. Es la relajación miocárdica la que genera el gradiente de presión entre el atrio izquierdo (AI) y el VI, sin elevación adicional de la presión atrial izquierda, previniendo la congestión pulmonar24.
La relajación depende principalmente de la oferta de ATP y de la homeostasis del calcio intracelular. La función inadecuada de varias proteínas involucradas en la homeostasis del calcio también puede afectar profundamente el proceso de relajación28.
En los casos de atraso en la relajación del VI en los cuales todavía hay mantenimiento de la presión atrial izquierda, ocurre la disminución del gradiente de presión atrioventricular y la prolongación del tiempo de llenado rápido. Como consecuencia, hay una reducción del llenado ventricular en la fase inicial de la diástole. En etapas más avanzadas, cuando además de las alteraciones de la relajación miocárdica hay reducción de la complacencia ventricular, las presiones en las dos cámaras, atrio y ventrículo, crecen y los pacientes pueden presentar algún grado de intolerancia a los esfuerzos. Alteraciones más graves, como la relajación incompleta y complacencia reducida, llevan al aumento de la presión diastólica, hasta el punto de restringir el vaciado atrial. En esta condición, en general, hay señales típicas de IC izquierda, como disnea a pequeños esfuerzos o en reposo.
Los miocitos ocupan el 70% del volumen del músculo cardíaco. Además de ellos, existen los vasos, los fibroblastos y una red fibrilar de colágeno, de estructura bastante compleja. Aunque el colágeno ocupe sólo el 4%-6% del volumen del músculo, su alta rigidez pasiva, similar a la del acero, hace que pequeñas variaciones en su concentración produzcan efectos expresivos en la rigidez pasiva del miocardio29.
En las agresiones cardíacas, los factores mecánicos conducen a la activación secundaria de factores bioquímicos (activación neurohormonal y liberación de citocinas proinflamatorias). Entre los varios efectos de estas modificaciones están la pérdida de miocitos, la producción de inhibidores de las metaloproteasas tisulares por el endotelio y la producción de colágeno y colagenasas por los fibroblastos. La interacción de esos factores determina la concentración de colágeno en el proceso de remodelado miocárdico.
Tratándose de composición del miocardio, no es sólo la alteración del colágeno la que promueve la disfunción diastólica. La hipertrofia miocárdica es otra variable importante, que marca la evolución de la agresión cardíaca inicial a la insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular (CV). En los casos de hipertrofia concéntrica, hay reducción de la reserva coronaria y aumento del riesgo de isquemia miocárdica, independientemente de la presencia de enfermedad aterosclerótica coronaria, causando los disturbios de relajación ya discutidos. El propio cambio de la geometría del ventrículo podrá constituir un factor independiente de alteración de la complacencia y disfunción diastólica30.
La hipertrofia excéntrica (multiplicación en serie de los sarcómeros) resulta en la dilatación de la cámara ventricular proporcionando mayor tolerancia al volumen que llega a los ventrículos. En este caso, los fenómenos congestivos sólo aparecen cuando el volumen dentro de la cámara excede determinado límite. Es decir, la congestión y la disfunción diastólica son secundarias a la disfunción sistólica. Es importante comprender que el ventrículo dilatado puede comportarse como cámara complaciente, aun cuando el miocardio presente concentración anormal de fibrosis y rigidez pasiva aumentada.
La cámara con geometría concéntrica tiene comportamiento diferente porque el ventrículo es más propenso a la disfunción diastólica, independientemente de la presencia o de la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Desde el punto de vista físico, es fácil entender que una cámara de radio pequeño y con paredes gruesas presente mayor resistencia al estiramiento. No obstante, el cambio de geometría es más complejo y extrapola la característica física. La geometría concéntrica está asociada a cambios metabólicos expresivos, activación funcional y cambio del perfil de expresión génica del músculo31. Todos estos factores actúan sinérgicamente en el sentido de fomentar la disfunción miocárdica.
El corazón está contenido dentro de una estructura rígida compuesta por colágeno, que es el saco pericárdico. El pericardio tiene gran capacidad de adaptación en situaciones de dilatación crónica ventricular, cuando hay aumento de complacencia.
Al contrario, en las situaciones de dilatación aguada de cualquiera de los ventrículos, como en algunos casos de insuficiencia mitral y cor pulmonale, el aumento de la presión diastólica y la eventual congestión pulmonar pueden presentar componente de la fuerza de contención impuesta por el saco pericárdico.
Aumentos agudos del volumen y de la presión de uno de los ventrículos pueden afectar la complacencia del otro ventrículo. Con todo, esta interacción es muy acentuada en ausencia del pericardio.
La presentación clínica es similar a la de insuficiencia cardíaca sistólica. Se ha descrito que, en la ICFEN, el cuadro de disnea se instala en forma más aguda y la respuesta a las intervenciones también es más rápida32,33. En un estudio europeo que incluyó pacientes internados con IC, se observó que la prevalencia de ICFEN fue del 40%. Esa entidad fue asociada de forma significativa e independiente con el sexo femenino, edad avanzada y presencia de fibrilación atrial (FA). La insuficiencia cardíaca sistólica fue asociada con clase funcional (NYHA) más avanzada, cardiomegalia, presencia de tercer ruido, edema agudo del pulmón y bloqueo de rama izquierda32. El
La insuficiencia cardíaca secundaria a la DD se entiende hoy como la entidad de las comorbilidades. Varios estudios mostraron que pacientes con ICFEN tienen hipertensión arterial (HAS), isquemia miocárdica, Diabetes mellitus (DM), obesidad y disfunción tiroidea. La asociación con enfermedades intrínsecas del corazón es menos frecuente34,35.
Los índices capaces de cuantificar directamente la función diastólica son obtenidos de forma invasiva. El primero de ellos es la constante de tau, medida ampliamente utilizada de la tasa de relajación del ventrículo izquierdo36,37. El segundo indicador derecho es la medida de la complacencia ventricular, que requiere el registro simultáneo de la presión y del volumen de la cámara12. El ventrículo menos complaciente es aquel que presenta mayor elevación de la presión para una variación de volumen dada. Es claro que los dos índices son inviables para uso rutinario en la práctica clínica.
Los marcadores disponibles en la práctica clínica reflejan, de hecho, un conjunto de variables que indirectamente evalúan la función diastólica. Aunque los indicadores más utilizados para la evaluación de la función diastólica se obtengan por medio del ecocardiograma, el diagnóstico debe seguir las recomendaciones de la Sociedad Brasileña de Cardiología para el diagnóstico de IC de cualquier etíologia38. Es decir, frente a la sospecha clínica de IC, resulta necesaria la realización del electrocardiograma, RX de tórax y, si fuera posible, la determinación del BNP. Si se detectaran alteraciones en esos exámenes de laboratorio, se solicita el ecocardiograma que permitirá confirmar o descartar el diagnóstico de ICFEN. Vale destacar, por la facilitad de obtención del examen, que el RX de tórax, aunque no sea específico, puede auxiliar en la sospecha del diagnóstico. Es decir, frente a un caso de IC, la presencia de cardiomegalia aumenta la chance de disfunción sistólica. Al contrario, si el área cardíaca fuera normal, aumenta la probabilidad de ICFEN.
El ecocardiograma tiene mayor exactitud y permite el diagnóstico de alteraciones estructurales, como la hipertrofia y áreas de hipocinesias, frecuentemente asociadas con disfunción diastólica. La hipocinesia regional es fuertemente sugestiva de isquemia miocárdica, con efectos perjudiciales sobre la relajación, explicando la asociación. Además de ello, el Doppler pulsado permite el análisis del flujo diastólico transmitral, de la cual derivan los índices primarios de función y la estratificación de la gravedad de la disfunción39. Como se describiera anteriormente, este flujo depende del gradiente de presión transvalvular. En condiciones normales, este gradiente es máximo inmediatamente después de la apertura de la válvula mitral, teniendo en vista la plenitud del volumen del atrio izquierdo y la baja presión intraventricular, debido a la relajación miocárdica y al pequeño volumen residual en la cámara. En ese momento, la velocidad de flujo es máxima, constituyendo la onda E.
Sigue el período de gradiente transvalvular reducido, con flujo casi nulo (diástasis). En la contracción atrial se genera un nuevo gradiente y flujo, correspondiente a la onda A. El cociente E/A, uno de los índices primarios para el estudio de la diástole, permanece 1 (
En los pacientes en que la presión diastólica del VI es suficientemente alta como para restringir el flujo transvalvular durante la contracción atrial, la presión elevada del AI permite apenas un flujo diastólico inicial de alta velocidad y corta duración, reduciendo notablemente la velocidad de flujo al final de la diástole (
El análisis del flujo en las venas pulmonares por medio de Doppler pulsado permite la evaluación indirecta de la presión atrial que, en ausencia de valvulopatía mitral, corresponde a la presión diastólica del VI. En resumen, las presiones normales en el AI permiten un flujo constante a partir de las venas pulmonares, excepto durante la contracción atrial, cuando hay un pequeño flujo reverso. Cuando este patrón se altera, es posible diagnosticar disfunción diastólica.
Más recientemente, fueron incluidos en la evaluación de la función diastólica otros índices valiosos, como las medidas de la velocidad de movimiento del tejido anular mitral (Doppler tisular) y la estimativa del volumen de la fracción del AI. Actualmente, estas variables, conjuntamente con la evaluación del volumen ventricular y de la masa miocárdica, son consideradas fundamentales para la definición del diagnóstico y de la estratificación de la gravedad de la ICFEN15,39. Es importante resaltar que las recomendaciones europeas, americana y brasileña sobre este tema incorporan las alteraciones fisiológicas propias del envejecimiento en los valores de los índices primarios y de aquellos derivados del Doppler tisular14,15,38. Con ello, la exactitud del método en identificar individuos de mayor riesgo deberá ser mejorada.
Un aspecto relevante a ser considerado por el clínico que asiste al paciente con ICFEN es la labilidad de varios índices de función diastólica con relación a la actividad física. Como los exámenes se realizan con los pacientes en reposo, puede haber discrepancia entre la intensidad de la disnea de esfuerzo y el resultado de la estratificación del grado de la DD. En estos casos, la evaluación ecocargiográfica puede realizarse inmediatamente después del esfuerzo físico39. La discusión detallada y técnica sobre estos indicadores interesa más al especialista en ecocardiograma y no es el foco de la presente revisión. Con todo, es preciso reforzar el hecho de que permanece en debate en la bibliografía la confiabilidad de los índices no invasivos, especialmente la razón velocidad de flujo/velocidad de movimiento del anillo mitral, para estimar la presión de llenado del ventrículo izquierdo40-42.
El diagnóstico definitivo de disfunción diastólica requiere tres criterios según el concepto actual15: dos mayores y uno confirmatorio. La evidencia inequívoca de DD y la evidencia objetiva de función sistólica preservada (FE mayor que 0,50 en las 72h de agudización de la IC) constituyen criterios mayores. La evidencia objetiva de ICD constituye criterio confirmatorio. La evaluación objetiva de DD podría ser derivada del ecocardiograma, según Paulos et al15, o de medida directa invasiva, según Vasan y Levy43.
En 2001, Zile et al44 evaluaron, por medio de cateterismo cardíaco, la función diastólica de pacientes con ICD y verificaron que todos presentaban DD. Zile et al44 cuestionaron la necesidad de ese tercer criterio. En 2005, Yturralde y Gaasch45 propusieron que los dos primeros criterios fueran considerados mayores, siempre que el tamaño del VI fuera normal y que el tercer criterio fuera apenas confirmatorio, asociado a la presencia de HVI y AI aumentado, en ausencia de valvulopatía mitral y FA45.
De hecho, estas señales indirectas están siendo valorizadas como marcadores de DD. Pritchett et al46 utilizaron los valores de volumen de AI en más de 2.000 individuos, con edad igual o superior a 45 años, incluidos en el Estudio del Condado de Olmsted, y observaron que esa variable tiene valor pronóstico en la predicción de mortalidad en 5 años46. Lester et al47 defendieron la posición de que el volumen del AI guardaría con la DD la misma relación que la hemoglobina glicosilada con la DM.
Con todo, pueden ocurrir muchas dificultades en el diagnóstico, como la imposibilidad de obtener el ecocardiograma, o síntomas no específicos y señales poco evidentes. Frecuentemente, los pacientes presentan enfermedad pulmonar asociada o son obesos; son añosos con varias comorbilidades o con dificultades de comunicación. En fin, hay una serie de circunstancias clínicas que impide la asociación directa entre una queja de limitación física o disnea con el diagnóstico de IC.
En esos casos, un marcador de laboratorio que se presenta y que puede ser útil es el nivel plasmático del BNP (
Muchos estudios mostraron la utilidad del BNP como marcador diagnóstico y pronóstico en la IC sistólica48,49. En la IC diastólica, las evidencias no son tan contundentes, pero empiezan a aparecer. El nivel de BNP con mayor exactitud para detectar disfunción diastólica es 60-90 pg/ml50. Además de ello, el nivel de BNP es mayor cuanto más grave es la disfunción y aumenta todavía más en presencia de señales clínicas de IC. El consenso actual entiende que el BNP es todavía más importante para descartar el origen cardíaco en pacientes atendidos con disnea en reposo38.
Pocos estudios evaluaron desenlaces clínicos en pacientes con ICD y que fueron tratados con diferentes clases de drogas. Y el hecho es que ninguno de ellos mostró cambio en la historia natural del síndrome.
El primer gran estudio, y bastante conocido, fue el CHARM-preserved51, publicado en 2003 y destinado a evaluar el efecto del candesartán en 025 pacientes con IC y FE superior al 40%. La población que componía el estudio era predominantemente masculina y con intervalo de edades inferior a la que más presenta ICD. En este estudio no hubo reducción de la mortalidad, aunque el número de internaciones por IC haya sido significativamente menor.
El estudio PEP-CHF52 incluyó pacientes más añosos, con edad superior a 70 años y FE > 45%, y falló en mostrar reducción en la mortalidad con el uso prolongado de perindopril. Otros estudios tampoco manifestaron efectos relevantes con el uso de nebivolol53 y con digoxina54. Recientemente, el estudio I PRESERVED, incluyendo pacientes con más de 60 años y FE > 60%, mostró que el ibersartan no disminuyó el riesgo de desenlace compuesto muerte y hospitalización por causa cardiovascular55. El estudio TOPCAT, con término previsto para 2011, pretende evaluar los efectos de la espironolactona en los desenlaces clínicos de 4.500 pacientes con función sistólica preservada.
En este contexto, actualmente los objetivos principales en el tratamiento de la ICFEN son controlar los síntomas por la reducción de la congestión venosa y de la frecuencia cardíaca. El control del ritmo también se considera válido en pacientes seleccionados, sea por medio de cardioversión eléctrica y/o química, o marcapaso secuencial.
Otras metas a ser alcanzadas son los controles de las comorbilidades asociadas con DD, como tratamiento de la isquemia miocárdica y de la HAS, prevención y reversión de la hipertrofia ventricular izquierda, atenuación o prevención de fibrosis miocárdica.
Es necesario recordar que esos pacientes con DD son típicamente añosos y con cavidad ventricular de tamaño normal. Por lo tanto, medidas como diuréticos y vasodilatación pueden tener efecto desproporcionado en la PA. Los cuidados específicos incluyen el monitoreo de la presión arterial, de la función renal y de señales de hipoflujo cerebral. Incluyen también estimular la adherencia al tratamiento y cambios de hábitos de vida (alimentación, actividad física y tabaquismo, principalmente), teniendo en vista que estos pacientes son medicados simultáneamente con varias clases de drogas.
En adultos mayores, la conducta debe obedecer a algunos criterios especiales. Se orienta iniciar con una clase de droga e ir agregando otras clases, siempre una por vez. No hay evidencia de que la dosis objetivo de cada clase deba ser alcanzada, como ocurre en la IC sistólica.
Así, se recomienda:
• Iniciar diuréticos y betabloqueadores con cautela;
• Si la IC persistiera, agregar inhibidor de enzima de conversión de la angiotensina (IECA), o bloqueador del receptor de angiotensina (BRA), si hubiera intolerancia a IECA;
• Agregar dinitrato de isosorbida e hidralazina, si fuera necesario;
• Agregar antagonistas de los canales de calcio, si fuera necesario;
• Evitar el uso de digitálicos, en ausencia de FA.
El
Estudio de pacientes con ICFEN mostró que la sobrevida en 1, 3 y 5 años fue, respectivamente, 84%, 67% y 51%32. En otro estudio, el impacto de la gravedad de la DD fue evaluada en 2.042 adultos con más de 45 años, siendo el 95% asintomáticos. Se observó que la mortalidad fue significativamente mayor en aquellos con ecocardiograma manifestando DD grados II y III17. Estos resultados fueron similares a los descritos por Pritchett et al46. Además de ello, esos autores observaron que el volumen del AI presentó valor pronóstico similar al de la gravedad de la DD. En pacientes con insuficiencia coronaria crónica, la mortalidad cardiovascular en tres años fue significativamente mayor (6%) en los casos con DD moderada o grave, al compararlos con alteración leve (3,6%) o diástole normal (1,1%)56.
Jones et al34 evaluaron la mortalidad en tres años de una cohorte de casi 1.000 pacientes con ICFEN y FE > 0,45, participantes en el ensayo clínico DIG. Entre las 18 variables analizadas, las que se asociaron con muerte fueron: filtración glomerular, clase funcional de NYHA, sexo masculino, edad avanzada, índice cardiotorácico, presencia de DM, necesidad de vasodilatadores o de diuréticos. En función de esas variables, los pacientes recibieron scores de riesgo y aquellos con los mayores escores (cuartil 75) presentaron mortalidad del 50% en el período. Por lo tanto, el paciente con ICFEN necesita ser evaluado por medio de un conjunto amplio de variables clínicas y de laboratorio, que extrapola la definición del grado de la disfunción o de otras variables ecocardiográficas.
Finalmente, un aspecto que está cobrando nuevamente espacio en la bibliografía es el cuestionamiento sobre el papel de la disfunción sistólica en los cuadros de ICFEN. En el estudio de Yu et al, incluyendo pacientes normales y pacientes don DD o IC sistólica, se mostró que el índice función sistólica evaluado por Doppler tisular reducía progresivamente a medida que empeoraba el grado de disfunción diastólica57. Este resultado sugiere que pacientes con DD también tienen disfunción sistólica, aun sin manifestación clínica o con la FE preservada.
Otro estudio que utilizó el análisis de la función ventricular por medio del
Un estudio más reciente, realizado por Yu et al59, analizó a 56 pacientes con ICFEN y mostró que varios índices ecocardiográficos de función sistólica, obtenidos en reposo, eran significativamente menores al compararlos a 27 individuos saludables59. Además de ello, en el grupo con ICFEN, estos índices no aumentaban con el ejercicio. Este estudio refuerza la hipótesis de que la ICFEN no es un desorden involucrando sólo la diástole, aun cuando la FE esté preservada. También ofrece subsidios para la afirmativa de Leste et al47: "Tal vez, en un futuro próximo, disfunción sistólica y disfunción diastólica no serán interpretadas clínicamente como términos dicotómicos. Serán entendidas, simplemente, como disfunción cardíaca."
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
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Correspondencia: Meliza Goi Roscani R. Doutor José Augusto de Arruda Botelho, 70 - Jardim Maria Lu 17203-030 - Jaú, SP - Brasil E-mail:
Artículo recibido el 27/07/09; revisado recibido el 04/09/09; aceptado el 21/09/09.
Heart failure with normal ejection fraction (HFNEF) is a complex syndrome that has been broadly studied since the last decade. It is caused by diastolic ventricular dysfunction demonstrated by complementary methods, such as hemodynamic study or echocardiogram, in the presence of a normal ejection fraction (EF). It affects primarily elderly individuals with comorbidities, such as systemic arterial hypertension, coronary failure and obesity. The physiopathological mechanisms are complex and multifactorial, involving the myocardial passive stiffness, the ventricular geometry, the pericardial restraint and the interaction between the ventricles. The main objectives of the treatment were to decrease the pulmonary venous congestion and the heart rate and control the comorbidities. There is no strong evidence that the use of specific medications, such as the angiotensin-converting enzyme inhibitors or beta-blockers can influence mortality. The poorer prognostic factors include advanced age, presence of kidney dysfunction, diabetes, functional class III and IV (NYHA) and advanced-stage diastolic dysfunction, with a restrictive pattern of ventricular filling. Another aspect that has been increasingly cited in the literature is the analysis of the role of the systolic function in HFNEF cases. All these aspects are analyzed in detail in the present review.
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, São Paulo, SP - Brazil
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Heart failure with normal ejection fraction (HFNEF) is a complex syndrome that has been broadly studied since the last decade. It is caused by diastolic ventricular dysfunction demonstrated by complementary methods, such as hemodynamic study or echocardiogram, in the presence of a normal ejection fraction (EF). It affects primarily elderly individuals with comorbidities, such as systemic arterial hypertension, coronary failure and obesity. The physiopathological mechanisms are complex and multifactorial, involving the myocardial passive stiffness, the ventricular geometry, the pericardial restraint and the interaction between the ventricles. The main objectives of the treatment were to decrease the pulmonary venous congestion and the heart rate and control the comorbidities. There is no strong evidence that the use of specific medications, such as the angiotensin-converting enzyme inhibitors or beta-blockers can influence mortality. The poorer prognostic factors include advanced age, presence of kidney dysfunction, diabetes, functional class III and IV (NYHA) and advanced-stage diastolic dysfunction, with a restrictive pattern of ventricular filling.
Another aspect that has been increasingly cited in the literature is the analysis of the role of the systolic function in HFNEF cases. All these aspects are analyzed in detail in the present review.
Heart failure (HF) is a complex syndrome characterized by intolerance to physical exertion, fluid retention and congestive phenomena, which after symptom onset, presents high rates of morbimortality.
Its prevalence is increasing worldwide and it is estimated that there will be 5 million cases of HF in Brazil by the year 20251. The accumulated risk of developing HF during a decade is higher in the elderly population than in younger individuals2. Therefore, in elderly individuals with classic signs or symptoms of HF, the intolerance to physical exercises is frequently due to the increased pressure in the left atrium, although the EF remains within the normal limits.
This condition corresponds to diastolic heart failure (DHF). This entity has been the subject of discussion in the last decade and several concepts have been updated, justifying the present review.
There is a controversy in the literature regarding the most adequate terminology for this clinical condition: "diastolic heart failure" or "HF with normal ejection fraction". Those who defend the term "HF with preserved systolic function" assert that this more descriptive form prevents confusion or a misdiagnosis, considering that the diastolic dysfunction is present in almost all cases of HF3.
The authors that defend the term "diastolic dysfunction" assert that, by specifying the term "diastolic", it is implicit that a significant systolic dysfunction is excluded and that the congestive phenomenon depends on the diastolic dysfunction (DD). They also state that the term "heart failure with preserved systolic function" does not allow the differentiation from cases with mitral valvulopathy with normal EF and that the HF is not due to the diastolic dysfunction4.
Currently, several authors have substituted the term "preserved systolic function" by "normal EF", understanding that patients with diastolic HF can present some degree of systolic dysfunction. In the literature, these terms are used as synonyms. This review will use preferentially the term "HF with normal EF", or HFNEF, as it is more descriptive.
According to Roelandt, the first association between myocardial relaxation and ventricular function was described in 1923 by Yendell Handerson, who affirmed that the myocardial relaxation was as important as its contraction5. He exemplified that an elderly patient, with delayed myocardial relaxation, could present intolerance to physical exertion. Therefore, what would later be described as heart failure with normal ejection fraction (HFNEF) had just been described.
However, the concept only received attention in the 60s6 and the in the following decade, with studies associating myocardial ischemia with left ventricular (LV) diastolic dysfunction7,8.
In 1984, Brutsaert described his theory on the triple control of myocardial relaxation9, which would depend on pre-load, on muscle inactivation and the uniformity of the inactivation in time and space.
Gaasch defined the term "diastolic dysfunction" in 1994, as the "inability of the heart to accommodate the blood volume during diastole at low pressures; the ventricular filling is delayed or incomplete and the atrial pressure increases, causing pulmonary or systemic congestion"10. Ten years later, in 2004, the same author11 redefined the entity, writing: "The diastolic dysfunction can occur regardless of whether the EF is normal or abnormal. If the patient with normal EF develops intolerance to physical exertion, dyspnea and congestion, it is necessary to use the term "Diastolic Heart Failure".
Researchers have asserted that DHF would really be the clinical manifestation of a transient systolic dysfunction, secondary to ischemia or hypertension. To refute this assertion, Baicu and cols. evaluated patients with a diagnosis of DHF and individuals without ventricular dysfunction through LV manometry associated with the calculation of the ventricular volume12. All indices of global systolic function and myocardial contractility were preserved in patients with DHF. The authors concluded that, even in the presence of slight alterations in the systolic function, the term DHF is applicable, considering the evident contribution of diastolic dysfunction in the HF condition.
Among patients with the clinical HF syndrome, the prevalence of HFNEF varies broadly in the different studies, from 40% to 71%, with a mean of 56%13. This variation is probably due to the definition adopted for the term "preserved systolic function" and the characteristics of the studied population, such as age, ethnicity and prevalence of the female sex. For instance, two studies published 2000, one developed in the North-American population and another in the European population, used three categories of systolic function: preserved, slightly decreased and moderately or severely decreased. However, in the American study, the systolic function was considered preserved when EF
Regarding age, it is known that the prevalence of HFNEF is directly associated with this variable4. A population study including individuals older than 45 years described a prevalence of HF of 2.6%. Of these individuals, 41% presented EF > 0.5017. Similar results were found in subsequent publications18-20. In elderly populations aged 70 or older, the prevalence can reach 50%21. Finally, series of patients with HF and a predominance of the female sex can present rates of preserved EF with frequencies as high as 60%22.
The ventricular filling in diastole is defined by the physical characteristics of the chamber, which establish the relations between pressure and volume. These physical characteristics are coordinated by the ventricular compliance that describes the ratio between a given variation in volume and its corresponding variation in pressure23-27. Although these concepts are applicable to both ventricles, the left ventricle (LV) will be used as reference to facilitate comprehension.
The compliance must be analyzed, considering a given ventricle, at the end of the diastolic filling, after the atrial contraction, when all active phenomena of diastole are, in theory, complete (
The first clinical implication of this characteristic is that in a given ventricle containing little volume, significant additional increases in volume are tolerated, with no pressure variation. However, after a certain limit, small increases in volume would cause significant variations in diastolic pressure. That is, a same ventricle can present variable compliance, depending on the volume at which it operates25.
The second implication is that small ventricles hold lower volumes, whereas large ventricles can contain higher volumes at low pressure.
The diastole comprehends four phases: isovolumetric relaxation, rapid ventricular filling, diastasis and atrial contraction. During the isovolumetric relaxation there is no ventricular filling. The phase of rapid filling goes from 70% to 80% of total ventricular filling in normal individuals and depends directly on the atrioventricular pressure gradient. The diastasis is the phase in which the atrial and ventricular pressures are practically the same and the mitral transvalvular flow corresponds to only 5% of the total flow. The diastasis can be understood as the functional reserve that guarantees the ventricular filling, in spite of variations in heart rate. That is, in case of tachycardia, the period to be consumed would be the diastasis. Thus, within certain limits, the filling would not be impaired. The atrial contraction contributes with 15% to 25% of the diastolic volume and, in physiological situations, courses with the maintenance of the mean atrial pressure.
Within the physiological limits of heart rate variation and considering these four phases of diastole, the factors that affect ventricular compliance and are associated with HFNEF are: myocardial passive stiffness, ventricular geometry, pericardial restraint and interaction between the ventricles.
The myocardial passive stiffness also corresponds to a mechanical property and describes the necessary force to be applied to the muscle to produce a given deformity. Thus, according to this physical concept, the myocardium is an inert material, with a physical characteristic that depends intrinsically on its composition and not on the active process of relaxation27.
However, biologically, the altered relaxation can increase the myocardial passive stiffness, as it is not completed. That is, at the end of the diastole, with the muscle still partially contracted, it behaves as a more rigid material. Another relevant aspect is the case of myocardial relaxation that shows only delay. In theory, this alteration should not impair the ventricular compliance, or cause HF. However, if there is tachycardia and diastasis suppression, the slower relaxation can behave as an incomplete relaxation and the ventricular filling will occur at elevated pressure, which can cause congestive phenomena. This is one of the explanations of why patients with HFNEF cannot tolerate increases in heart rate.
In brief, one can affirm that the myocardial passive stiffness depends on the relaxation and the muscle composition.
The myocardial relaxation requires energy expenditure and starts at the final phase of systolic ejection. This process influences mainly the initial phases of diastole. In normal hearts, even during physical exercise, the process is completed in this period. The release of catecholamines accelerates the relaxation of myocardial fibers, maintaining the low diastolic pressure, in spite of the tachycardia and the increased venous return.
It is the myocardial relaxation that generates the pressure gradient between the left atrium (LA) and the LV, without an additional increase in the left atrial pressure, preventing pulmonary congestion24.
The relaxation depends mainly on the ATP supply and the intracellular calcium homeostasis. The inadequate function of several proteins involved in calcium homeostasis can also deeply affect the relaxation process28.
In cases of delayed LV relaxation in which there is maintenance of the left atrial pressure, there is a decrease in the atrioventricular pressure gradient and the rapid filling time is prolonged. As a consequence, there is a decrease in the ventricular filling at the initial phase of diastole. At more advanced stages, when in addition to alterations in myocardial relaxation, there is a decrease in ventricular compliance, the pressures in the two chambers, atrium and ventricle, increase, and the patients can present some degree of intolerance to physical exertion. More severe alterations, such as incomplete relaxation and reduced compliance lead to the increase in diastolic pressure to the point of restricting the atrial emptying. In this condition, in general, there are signs that are typical of left HF, such as dyspnea on slight exertion or at rest.
The myocytes occupy around 70% of the cardiac muscle. In addition to them, there are vessels, fibroblasts and a fibrillar collagen network, with a very complex structure. Although the collagen occupies only 4%-6% of the muscle volume, its high degree of passive stiffness, similar to that of steel, makes small variations in their concentration have significant effects on myocardial passive stiffness29.
In cardiac injuries, the mechanical factors lead to the secondary activation of biochemical factors (neurohormonal activation and release of pro-inflammatory cytokines). Among the several effects of these modifications are: the loss of myocytes, the production of tissue metalloprotease inhibitors by the endothelium and the production of collagen and collagenases by fibroblasts.
The interaction of these factors determines the concentration of collagen in the myocardial remodeling process.
Considering the myocardial composition, it is not only the collagen alteration that promotes the diastolic dysfunction. The myocardial hypertrophy is another important variable, which signalizes the evolution of the initial cardiac damage to heart failure and cardiovascular (CV) death. In cases of concentric hypertrophy, there is a decrease in the coronary reserve and increased risk of myocardial ischemia, regardless of the presence of coronary atherosclerotic disease, causing the aforementioned relaxation disorders. The change in the ventricular geometry itself can constitute an independent factor of compliance alteration and diastolic dysfunction30.
The eccentric hypertrophy (sarcomere multiplication in series) causes the dilatation of ventricular chamber, resulting in higher tolerance to the volume that reaches the ventricles. In this case, the congestive phenomena only appear when the volume inside the chamber exceeds a certain limit. That is, the congestion and the diastolic dysfunction are secondary to the systolic dysfunction. It is important to understand that the dilated ventricle can behave as a compliant chamber, even though the myocardium presents an abnormal concentration of fibrosis and increased passive stiffness.
The chamber with a concentric geometry has a different behavior because the ventricle is more prone to diastolic dysfunction, regardless of the presence or absence of left ventricular hypertrophy (LVH). From the physical point of view, it is easy to understand that a small-radius chamber with thick walls presents higher resistance to stretching. However, the change in geometry is more complex and extrapolates the physical characteristic. The concentric geometry is associated with significant metabolic changes, functional activation and change in the gene-expression profile of the muscle31. All these factors act synergistically to promote myocardial dysfunction.
The heart is contained inside a rigid structure consisting of collagen that is the pericardial sac. The pericardium has great capacity to adapt to situations of chronic ventricular dilatation, when there is an increase in compliance.
In contrast, in situations of acute dilatation of any of the ventricles, as in some cases of mitral regurgitation and cor pulmonale, the increased diastolic pressure and the occasional pulmonary congestion can present a component of the restraint force imposed by the pericardial sac.
Acute increases in the volume and pressure of one of the ventricles can affect the compliance of the other. However, this interaction is much attenuated in the absence of the pericardium.
The clinical presentation is similar to that of systolic heart failure. It has been described that, in HFNEF, the establishment of dyspnea presents a more acute onset and that the response to the intervention is equally faster32,33. In an European study that included hospitalized patients with HF, it was observed that the prevalence of HFNEF was 40%. This entity was associated significantly and independently with the female sex, advanced age and presence of atrial fibrillation (AF). The systolic heart failure was associated with more advanced functional class (NYHA), cardiomegaly, presence of third sound, acute pulmonary edema and left bundle-branch block32.
The HF secondary to DD is currently understood as the entity of comorbidities. Several studies have shown that patients with HFNEF present systemic arterial hypertension (SAH), myocardial ischemia, diabetes mellitus (DM), obesity and thyroid dysfunction. The association with intrinsic heart diseases is less frequent34,35.
The indices capable of directly quantifying the diastolic function are obtained through invasive procedures. The first one is the tau constant, a broadly used measurement of the rate of LV relaxation36,37. The second direct indicator is the measurement of the ventricular compliance, which requires the simultaneous recording of the pressure and volume of the chamber12. The less compliant ventricle is the one that presents a higher increase in pressure for a given volume variation. It is clear that neither index can be used routinely in clinical practice.
The available markers in clinical practice reflect, in fact, a set of variables that indirectly evaluate the diastolic function. Although the most often used indicators for the assessment of diastolic dysfunction are obtained through the echocardiogram, the diagnosis must follow the recommendations of the Brazilian Society of Cardiology for the diagnosis of HF of any etiology38. That is, when there is a clinical suspicion of HF, it is necessary to carry out an electrocardiogram, chest X-ray, and, if possible, the BNP measurement. If these laboratory tests show alterations, the echocardiogram is then performed, which will confirm or rule out the diagnosis of HFNEF. It is important to remember that, due to the easy applicability of the examination, the chest X-ray, although not specific, can help to clarify the diagnosis suspicion. That is, when assessing a case of HF, the presence of cardiomegaly increases the chance of systolic dysfunction. On the other hand, is the cardiac area is normal, the probability of HFNEF increases.
The echocardiogram is more accurate and allows the diagnosis of structural alterations, such as hypertrophy and areas of hypokinesis, frequently associated with diastolic dysfunction. The hypokinesis is strongly suggestive of myocardial ischemia, with the deleterious effects on relaxation explaining the association. Moreover, the pulsed Doppler allows the analysis of the transmitral diastolic flow, which originates the primary function indices and the stratification of the dysfunction severity39.
As described before, this flow depends on the transvalvular pressure gradient. Under normal conditions, this gradient is maximal immediately after the opening of the mitral valve, considering the plenitude of the left atrium volume and the low intraventricular pressure, due to the myocardial relaxation and the small residual volume in the chamber. At this moment, the flow velocity is maximal, which corresponds to the E wave.
A period of reduced transvalvular gradient follows, with an almost null flow (diastasis). The atrial contraction generates a new gradient and flow, which corresponds to the A wave. The E/A ratio, one of the primary indices for the study of the diastole, remains 1 (
In patients in whom the LV diastolic pressure is high enough to restrict the transvalvular flow during the atrial contraction, the elevated LA pressure allows only an initial high-velocity and short-duration diastolic flow, whereas the flow velocity at the end of diastole being markedly decreased (
The analysis of the flow in the pulmonary veins through the pulsed Doppler allows the indirect assessment of the atrial pressure, which, in the absence of mitral valvulopathy, corresponds to the LV diastolic pressure. In brief, the normal LA pressures allow a constant flow from the pulmonary veins, except during the atrial contraction, when there is a small reverse flow. When this pattern is altered, it is possible to diagnose diastolic dysfunction.
More recently, other important indices have been included in the assessment of the diastolic function, such as the measurement of the mitral annular tissue velocity (tissue Doppler) and the estimate of LA volume and emptying fraction. Currently, these variables, together with the assessment of ventricular volume and myocardial mass, are considered fundamental for the definition of the diagnosis and stratification of the severity of HFNEF15,39. It is noteworthy that the European, American and Brazilian recommendations on this topic have incorporated the physiological alterations inherent to aging in the values of the primary indices and those derived from tissue Doppler imaging14,15,38. Thus, the accuracy of method to identify higher-risk individuals will be improved.
A relevant aspect to be considered by the clinician that treats patients with HFNEF is the lability of several indices of diastolic function in relation to physical activity. When the examinations are carried out with the patient at rest, there can be a discrepancy between the intensity of the exertional dyspnea and the result of the stratification of the degree of DD. In these cases, the echocardiographic assessment can be carried out immediately after the physical exertion39.
The detailed and technical discussion on these indicators is more attractive for the specialist in echocardiography and is not the focus of the present review. However, it is necessary to reinforce the fact that the reliability of the noninvasive indices, especially the flow velocity/mitral annular tissue velocity ratio, to estimate the LV filling pressure remains debatable in the literature40-42.
The definitive diagnosis of DD requires three criteria, according to the current concept15: two major ones and a confirmatory one. The unequivocal evidence of DD and the objective evidence of preserved systolic function (EF > 0.50 during the 72 hours of the acute stage of HF) constitute major criteria. The objective evidence of DHF constitutes a confirmatory criterion. The objective assessment of the DD could be obtained through the echocardiogram, according to Paulus et al15, or from an invasive direct measurement, according to Vasan and Levy43.
In 2001, Zile et al44 evaluated, through cardiac catheterism, the diastolic function of patients with DHF and verified that all of them presented DD. Zile et al44 questioned the need for this third criterion. In 2005, Yturralde and Gaasch45 proposed that the two first criteria were considered major ones, as long as the LV size was normal and that the third criterion should be considered only confirmatory, associated to the presence of LVH and increased LA, in the absence of mitral valvulopathy and AF45.
In fact, these indirect signs are being considered more important as DD markers. Pritchett et al46 used the values of the LA volume in more than 2,000 individuals, aged
However, there can be many difficulties in the diagnosis, such as the impossibility to obtain the echocardiogram or unspecific symptoms and little evident signs. The patients often have associated pulmonary disease or are obese; they are elderly individuals with several comorbidities or communication deficit. In conclusion, there are many clinical circumstances that can prevent the direct association between a complaint of physical limitation or dyspnea with a diagnosis of HF.
In these cases, a laboratory marker that can be useful is the plasma level of BNP (brain natriuretic factor). This natriuretic peptide is stored in the ventricular myocardium, being released when the wall undergoes stretching. It is less influenced by the atrial pressure variations and thus, reflects better the ventricular dysfunction than the atrial natriuretic peptide.
Many studies have shown the usefulness of BNP as a diagnostic and prognostic marker in systolic HF48,49. In diastolic HF, the evidence is not so strong, but they have started to appear. The BNP level with the highest accuracy to detect diastolic dysfunction is 60-90 pg/ml50. Additionally, the more severe the dysfunction, the higher the BNP level, which further increases in the presence of clinical signs of HF. The current consensus understands that the BNP level is even more important to rule out the cardiac origin of patients treated for apnea at rest38.
Few studies have assessed the clinical outcomes in patients with DHF that were treated with different classes of drugs. And the fact is that none of them showed a change in the natural history of the syndrome.
The first large and well-known study was the CHARM-preserved51, published in 2003 and aimed at evaluating the effect of candesartan in 3,025 patients with HF and EF > 40%. The study population consisted mainly of male individuals and was at an age range that was younger than the one that most often presents DHF. There was no decrease in mortality in this study, although the number of hospitalizations due to HF was significantly lower.
The PEP-CHF52 study included older patients, aged 70 years and older and with EF > 45% and failed to demonstrate a decrease in mortality with the prolonged use of perindopril. Other studies did not show relevant effects of the use of nebivolol53 and digoxin54. Recently, the I PRESERVED study, including patients aged 60 years and older with EF > 60%, demonstrated that the use of irbesartan did not decrease the risk of the compound outcome death and hospitalization due to cardiovascular cause55. The TOPCAT study, predicted to finish in 2011, intends to assess the effects of spironolactone on the clinical outcomes of 4,500 patients with preserved systolic function.
In this context, currently the main objectives in the treatment of HFNEF are: to control symptoms by reducing the venous congestion and heart rate. The rhythm control is also considered valid in selected patients, either by electrical and/or chemical cardioversion or sequential pacemaker.
Other objectives to be attained are the control of comorbidities associated with DD, such as the treatment of myocardial ischemia and SAH, prevention and reversal of LV hypertrophy, attenuation or prevention of myocardial fibrosis.
It is necessary to remember that these patients with DD are typically elderly individuals with a normal-sized ventricular cavity. Therefore, drugs such as diuretics and vasodilators can have a disproportional effect on BP. The specific care measures include the monitoring of the BP, kidney function and signs of brain hypoflow. They also include the stimulation to treatment adherence and changes in lifestyle (food ingestion, physical activity and smoking, mainly), considering that these patients are medicated simultaneously with several classes of drugs.
In elderly patients, the conduct must follow some special criteria. It is advisable to start with a certain drug class and gradually add other classes, always one at a time. There is no evidence that the target-dose of each class must be reached, as it occurs in systolic HF. Therefore, it is recommended:
Start diuretics and beta-blockers with caution;
If the HF persists, add an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin-receptor blocker (ARB), if there is intolerance to ACEI;
Add isosorbide dinitrate and hydralazine, if necessary;
Add calcium-channel antagonists, if necessary;
Avoid the use of digitalis, in the absence of AF.
A study with patients with HFNEF showed that 1-year, 3-year and 5-year survival was, respectively, 84%, 67% and 51%32. In another study the impact of the severity of DD was assessed in 2,042 adults aged > 45 years, with 95% of them being asymptomatic. It was observed that mortality was significantly higher in those with an echocardiogram result of DD grades II and III17.
These results were similar to the ones described by Pritchett et al46. Moreover, these authors observed that the LA volume presented a prognostic value similar to that of DD severity. In patients with chronic coronary failure, the 3-year cardiovascular mortality was significantly higher (6%) in cases with moderate or severe DD, when compared with mild dysfunction (3.6%) or normal diastole (1.1%)56.
Jones et al34 evaluated the 3-year mortality of a cohort of almost 1,000 patients with HFNEF and EF > 0.45, who participated in the DIG clinical trial. Among the 18 analyzed variables, the ones that associated with death were: glomerular filtration, NYHA functional class, male sex, advanced age, cardiothoracic index, presence of DM, the need for vasodilators or diuretics. Considering these variables, the patients were assigned risk scores and those with the highest scores (75th quartile) presented a mortality rate of 50% in the period. Therefore, the patient with HFNEF needs to be assessed through an extensive set of clinical and laboratory variables, which can extrapolate the definition of the degree of dysfunction or of other echocardiographic variables.
Finally, an aspect that is once more being discussed in the literature is the question regarding the role of systolic dysfunction in HFNEF. In the study by Yu e cols., that included normal patients and patients with DD or systolic HF, it was demonstrated that the systolic function index assessed by tissue Doppler progressively decreased as the diastolic dysfunction degree worsened. This result suggests that patients with DD also have systolic dysfunction, albeit without clinical manifestations or with preserved EF.
Another study that used the analysis of ventricular function through the strain rate, identified a direct association between the peak contraction and peak relaxation in normal individuals or with different cardiopathies, suggesting the interdependence of the two phases of the cardiac cycle58.
A more recent study, by Yu et al59, analyzed 56 patients with HFNEF and demonstrated that several echocardiographic indices of systolic function, obtained at rest, were significantly lower when compared to 27 healthy individuals59. Furthermore, in the group with HFNEF, these indices did not increase at exercise. This study supports the hypothesis that HFNEF is not a disorder that involves diastole alone, even if the EF is preserved. It also supports the assertions by Lester et al47: "Perhaps, in a near future, the systolic and diastolic functions will not be clinically interpreted as dichotomous terms. They will be simply understood as cardiac dysfunction".
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.