FUNDAMENTO: Os efeitos de longo prazo das drogas desenvolvidas para o controle da hipertensão arterial pulmonar (HAP) são pouco conhecidos, já que os estudos multicêntricos em geral têm duração de 12 a 16 semanas. OBJETIVO: Avaliar a evolução de dois anos, em pacientes com HAP submetidos à monoterapia com sildenafila (inibidor da fosfodiesterase-5), com respeito à capacidade funcional. MÉTODOS: Vinte e quatro pacientes (idade entre 8 e 54 anos) com HAP idiopática (HAPI, n = 9) ou associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg, n = 15) foram tratados com sildenafila por dois anos, com doses diárias que variaram de 60 a 225 mg (três tomadas), por via oral. A capacidade física foi avaliada pela distância caminhada no teste de 6 minutos (DC6M) e pelo grau de dispneia ao final da caminhada (escala de Borg), sendo também registrada a saturação periférica de oxigênio (SpO(2)6M, oximetria de pulso). RESULTADOS: Nos 18 pacientes que completaram dois anos de seguimento, houve incremento progressivo e sustentado na DC6M, tanto no grupo HAPI (de 239 ± 160 m para 471 ± 66 m, p = 0,0076) como no grupo HAP-CCg (de 361 ± 144 m para 445 ± 96m, p = 0,0031), com melhora da dispneia ao final da caminhada (p < 0,05 em ambos). Não houve decréscimo na SpO(2)6M nos grupos considerados; em particular, pacientes com HAP-CCg evoluíram de 77 ± 20% para 79 ± 16% (p = 0,5248). Houve 5 óbitos (três no grupo HAPI) e uma perda de seguimento no período. CONCLUSÃO: Em dois anos de seguimento, a sildenafila mostrou-se útil no controle da condição funcional de pacientes com HAP, com melhora significante nas duas etiologias consideradas.
BACKGROUND: The long-term effects of drugs developed for the control of pulmonary arterial hypertension (PAH) are little known, since multicenter studies usually last 12 to 16 weeks. OBJECTIVE: To evaluate the two-year outcome of PAH patients receiving monotherapy with sildenafil (a phosphodiesterase-5 inhibitor), with regard to their functional capacity. METHODS: Twenty four patients (ages between 8 and 54 years) with idiopathic PAH (IPAH, n = 9) or congenital heart disease-associated PAH (CHD-PAH, n = 15) were treated with sildenafil for two years, with daily oral doses ranging from 60 to 225 mg (tid). Physical capacity was assessed by the distance walked in the 6-minute walk test (DW6M) and by the degree of dyspnea at the end of the walk (Borg scale); peripheral oxygen saturation was also recorded (SpO(2)6M, pulse oximetry). RESULTS: In the 18 patients who completed the two-year follow-up, there was a progressive and sustained increase in DW6M, both in the IPAH group (from 239 ± 160 m to 471 ± 66 m, p = 0.0076) and in the CHD-PAH group (from 361 ± 144 m to 445 ± 96m, p = 0.0031), with improvement of dyspnea at the end of the walk (p<0.05 for both groups). No decrease in SpO(2)6M was observed in the groups; in patients with CHD-PAH, in particular, SpO(2)6M went from 77 ± 20% to 79 ± 16% (p = 0.5248). Five deaths occurred (three in the IPAH group) and one patient was lost to follow-up during the study period. CONCLUSION: In a two-year follow-up, sildenafil proved useful in the control of the functional status of PAH patients, with significant improvement in both groups considered.
ARTIGOS ORIGINAIS
HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR
Seguimento de dois anos em pacientes com hipertensão arterial pulmonar sob tratamento com sildenafila
Instituto do Coração (InCor) - HCFMUSP, São Paulo, SP – Brasil
o tratamento específico da hipertensão arterial pulmonar (HAP) se faz, atualmente, com a administração de prostanoides, antagonistas de receptores de endotelina e inibidores de fosfodiesterases, isoladamente ou em combinação1-10. Com exceção dos antagonistas de endotelina, desenvolvidos para uso oral5-7, essas drogas têm sido utilizadas por diferentes vias de administração. Em nosso meio, entretanto, apenas um antagonista de receptor de endotelina (a bosentana) e um inibidor de fosfodiesterase-5 (a sildenafila) estão disponíveis comercialmente (apresentação oral).
Os estudos clínicos realizados com o objetivo de testar a eficácia e a segurança das drogas no tratamento da HAP em geral têm sido de curta duração, não ultrapassando 12-16 semanas na maioria das vezes1-8. Assim, com exceção do epoprostenol (derivado da prostaciclina para uso por via intravenosa), utilizado já por mais de duas décadas, os efeitos de longo prazo das assim chamadas "novas drogas" apenas começam a ser conhecidos. Em nossa instituição, tivemos a oportunidade de verificar os efeitos da sildenafila em portadores de HAP idiopática ou associada a cardiopatias congênitas, em estudo aberto com duração de 12 meses11. Ressalte-se, entretanto, que à luz dos conhecimentos atuais, é pouco provável que um grupo de pacientes com HAP se mantenha estável por longo tempo sob monoterapia, em que pese o fato de isto ser possível em situações particulares. De modo geral, após períodos que variam entre 6-24 meses a partir do início do tratamento, a necessidade de combinação de drogas torna-se aparente, embora muito pouco se conheça sobre o real benefício deste tipo de estratégia12.
O presente estudo teve por objetivo mostrar a evolução de pacientes com HAP acompanhados em nossa instituição por dois anos sob monoterapia com sildenafila - alguns deles tendo iniciado o tratamento antes do estudo multicêntrico que validou o emprego do fármaco para esta finalidade. A meta primária foi verificar a possível melhora na capacidade física, avaliada a partir do teste de caminhada de 6 minutos, complementado pela observação do grau de dispneia e do comportamento da saturação periférica de oxigênio. Medidas não invasivas adicionais (ecocardiográficas) foram realizadas em segundo plano.
Foram incluídos pacientes portadores de HAP idiopática (HAPI) ou associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg) em seguimento ambulatorial. Os pacientes foram incluídos consecutivamente, desde que apresentassem pressão média arterial pulmonar superior a 30 mmHg durante cateterismo cardíaco prévio, e desde que estivessem estáveis clinicamente (classe funcional II ou III, de acordo com
O estudo foi prospectivo, longitudinal, com avaliações realizadas na fase pré-tratamento e nos períodos de 72 horas, 3, 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento. Sendo a meta primária o ganho em termos de distância caminhada durante 6 minutos, para os pacientes que não completaram o estudo esta variável foi considerada em sua última medida.
A sildenafila foi sempre administrada por via oral. Antes da publicação do estudo SUPER-18, a dose inicial administrada em adultos foi de 225 mg diários em três tomadas (75 mg a cada 8 horas). Pacientes com peso inferior a 40 kg utilizaram doses de 2-3 mg/kg/dia em três tomadas, com controle da pressão arterial sistêmica para que não se admitissem reduções superiores a 10%. Após a publicação do estudo SUPER-1, a dose inicial para adultos foi de 60 mg diários em três tomadas (20 mg a cada 8 horas), ajustada para 120 ou 240 mg diários (dose máxima) no caso de ausência de resposta à dose inicial, mas com controle da pressão arterial sistêmica.
O início do tratamento sempre se deu em ambiente hospitalar, sendo os pacientes avaliados de maneira completa após 72 horas (sintomas, pressão arterial sistêmica, desempenho durante caminhada e exame ecocardiográfico). No decorrer do estudo, além dos retornos estabelecidos (consultas trimestrais), os pacientes foram aconselhados a procurar a instituição, disponível em tempo integral, no caso de ocorrência de quaisquer alterações que pudessem suscitar dúvida. A avaliação oftalmológica foi considerada obrigatória para todos os pacientes.
A variável foi avaliada a partir de teste previamente padronizado13, realizado por observador alheio ao seguimento clínico e sem acesso à sequência de medidas dos pacientes. A frequência cardíaca e a saturação periférica de oxigênio (oximetria de pulso) foram avaliadas na condição de repouso e ao final do exercício. O observador não acompanhou o paciente lado a lado durante a caminhada. Ao final do exercício, o grau de dispneia foi avaliado subjetivamente pelo observador, sendo atribuído um escore de acordo com a escala proposta por Borg14, constituída de valores que variam de 0-10 e aplicados em relação direta com a intensidade da dispneia.
Através da ecocardiografia-Doppler, foram realizadas medidas de pressão arterial pulmonar sistólica (com base no fluxo de regurgitação tricuspídeo), diastólica e média (com base no fluxo de regurgitação através da valva pulmonar). Com o Doppler posicionado na via de saída do ventrículo direito, foi registrado o fluxo pulmonar sistólico, sendo obtida a velocidade-tempo integral correspondente (VTI). Todas as medidas foram realizadas por observador único e independente.
As variáveis envolvidas no estudo foram inicialmente testadas quanto à sua aderência à distribuição normal (Gaussiana), sendo os resultados expressos em média e desvio-padrão, ou em mediana e limites. A comparação entre os dados obtidos ao final do período de seguimento e os respectivos valores pré-tratamento foi feita com uso do teste t de Student para observações emparelhadas (variáveis com distribuição normal), ou do teste de Wilcoxon (quando a aderência à normalidade não for satisfatória). Em ambas as situações, foram utilizados testes bicaudais. O nível de significância adotado em todos os procedimentos foi de 0,05.
Foram incluídos 24 pacientes portadores de HAP (20 do sexo feminino), com idade variando entre 8-54 anos (mediana 25 anos) e pressão média arterial pulmonar de 65 ± 19 mmHg. Nove deles eram portadores de HAPI (esporádica ou familial) e nos demais, cardiopatias congênitas estavam associadas (HAP-CCg). Conforme dados da
Durante o seguimento, houve 5 óbitos, aos 10, 14, 3, 11 e 12 meses de tratamento (respectivamente, pacientes de nº 4, 10, 21, 22 e 23,
Resumindo, apenas no seguimento dos 5 pacientes, inicialmente em classe funcional IV, houve dois óbitos (um adolescente), um encaminhamento para transplante e duas evoluções para melhora clínica (casos de nº 5 e 7).
Dezoito pacientes completaram dois anos de tratamento, incluindo dois indivíduos colocados em lista para transplante (casos de nº 11 e 19) que se mantiveram estáveis no período.
A
As pressões pulmonares não se alteraram significantemente no curso do tratamento. Aos dois anos, a variável VTI (pulmonar) mostrou valor aumentado, comparativamente ao período pré-tratamento, apenas no grupo HAPI (
Não houve efeitos adversos suficientemente significantes para justificar a suspensão do tratamento ou alteração na dose da sildenafila. Em particular, não houve alteração significante na pressão arterial sistêmica. Sintomas como alterações visuais, cefaleia, náusea,
O presente estudo mostrou melhora funcional significante em portadores de HAP, mediante monoterapia com sildenafila durante dois anos de tratamento. A melhora, caracterizada a partir do teste de caminhada de 6 minutos, foi acompanhada de redução significante no grau de dispneia ao final do exercício, não havendo nenhum prejuízo em termos de saturação periférica de oxigênio nos dois grupos de pacientes considerados. Além disso, especificamente no grupo HAP idiopática, houve incremento progressivo no fluxo pulmonar (equivalente ao débito cardíaco) ao longo do tratamento.
Apesar dos grandes avanços, nas últimas décadas, em termos de medicamentos específicos para o controle de pacientes com HAP, dois aspectos precisam ser ressaltados. Em primeiro lugar, os ganhos em termos de distância caminhada (teste de 6 minutos) estão em torno de 40-50 metros na maioria dos estudos clínicos de 12-16 semanas de duração15. Em segundo, em termos de drogas de utilização por via oral, é pouco provável que pacientes sob monoterapia se mantenham estáveis por longo tempo9,10,16.
Por outro lado, a substituição e a adição de medicamentos, práticas que têm sido adotadas diante da falha da terapêutica inicial ou da piora clínica após período de melhora, conduzem a uma série de interrogações para as quais as respostas ainda não são claras12. As reais vantagens da substituição em relação à adição e vice-versa, as possíveis interações entre as drogas, a combinação de efeitos colaterais, o custo dos tratamentos mais complexos e o que se espera deles a longo prazo são apenas alguns dos problemas não resolvidos. Apesar disso, caso a disponibilização de medicamentos, em nosso meio, estivesse plenamente regularizada durante o período do estudo, é possível que alguns pacientes tivessem sido orientados para mudanças na estratégia terapêutica durante sua evolução. Entretanto, a mortalidade anual observada de 10,4% pode ser considerada não elevada comparativamente a outros relatos17, sobretudo se for levado em conta que 17 entre os 24 pacientes caminhavam menos de 380 metros (DC6M) antes do tratamento - três deles abaixo da marca crítica dos 112 metros. Ressalte-se que de acordo com metanálise recentemente publicada, o tratamento atualmente proposto para HAP tem se mostrado útil na recuperação funcional dos pacientes, não em melhora substancial da sobrevida a médio e longo prazo15.
Alguns fatores podem ter contribuído para a relativa estabilidade clínica observada em 18 pacientes. Em primeiro lugar, a utilização de doses iniciais altas de sildenafila em 10 deles, e o aumento da dose em outros. A dose de 225 mg diários foi administrada em quatro pacientes classe funcional IV, três deles evoluindo para estabilização (um caso colocado em lista de espera para transplante). Os resultados do estudo SUPER-18 dão suporte à iniciativa de se aumentar, caso necessário, a dose diária da sildenafila, a partir dos 60 mg iniciais recomendados (três tomadas de 20 mg). Entretanto, não existem estudos controlados comprovando a superioridade da utilização inicial de doses mais elevadas. Hoje, decisões nesse sentido têm que ser tomadas em caráter individual. Em segundo lugar, há que se lembrar a possibilidade de ação da sildenafila em outros territórios que não a circulação pulmonar, contribuindo para a estabilização clínica. Nesse sentido, a inibição da fosfodiesterase-5 no miocárdio tem sido cogitada como possível efeito adicional benéfico da droga em pacientes com HAP18.
A análise da
O manejo de pacientes em classe funcional avançada ou IV constitui um problema relevante em países/áreas onde não se dispõe de todo o arsenal terapêutico para HAP. Quando o elenco de recursos terapêuticos é amplo, a recomendação recai sobre o uso de prostanoides por via intravenosa19, preferencialmente o epoprostenol (alternativamente a iloprosta ou o treprostinil), com eventual tentativa de transição para medicamentos orais, caso haja melhora clínica expressiva. Na ausência desses recursos para uso parenteral, a situação é dramática para os pacientes em classe IV que já se encontram em tratamento (por exemplo, com combinação de drogas de uso oral), não restando alternativas além da septostomia atrial por cateter balão20,21 e/ou o transplante pulmonar22,23. A situação pode ser diferente com pacientes que se apresentam para cuidados médicos em classe III avançada ou classe IV, sem tratamento prévio (com a melhora da informação sobre a doença, esta situação torna-se cada vez mais rara). Eventualmente, alguns desses pacientes podem experimentar melhora clínica com combinação de drogas orais após um curto período (semanas) de administração de uma delas (não há evidência atual para se recomendar o início do tratamento com duas drogas) ou, em caráter mais excepcional, com monoterapia. Essa evolução foi observada em três dos 5 casos inicialmente em classe IV no presente estudo, e nos conduz ao conceito de que a possibilidade de sucesso temporário com drogas de administração oral não está fora de propósito em pacientes nesta categoria funcional, sobretudo aqueles sem tratamento prévio.
Em conclusão, nas condições em que o estudo foi conduzido, a monoterapia com sildenafila mostrou-se útil no controle de HAP, tanto em pacientes com a forma idiopática como naqueles com cardiopatias congênitas associadas acompanhados por dois anos, numa época de disponibilização de drogas ainda irregular em nosso meio. Os pacientes apresentaram melhora funcional significante, com base no teste de caminhada de 6 minutos, e mortalidade considerada não elevada. O estudo não permite concluir se tais resultados seriam alcançados se todos os pacientes tivessem o tratamento iniciado com a dose de sildenafila recomendada a partir do estudo SUPER-18. Entretanto, alguns dos dados observados permitem especular que certos pacientes, mesmo com limitação funcional importante, podem se beneficiar de tratamento oral iniciado com doses altas de sildenafila. Esse fato, todavia, só poderá ser comprovado mediante futuros estudos controlados.
À Sra. Roseli Polo, pela assistência técnica na preparação do manuscrito.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Antonio Augusto Lopes Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 14/04/09; revisado recebido em 03/09/09; aceito em 25/09/09.
FUNDAMENTO: Los efectos a largo plazo de las drogas desarrolladas para el control de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) son poco conocidos, ya que los estudios multicéntricos en general tienen una duración de 12 a 16 semanas. OBJETIVO: Evaluar la evolución a dos años, en pacientes con HAP sometidos a monoterapia con sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa-5), con respecto a la capacidad funcional. MÉTODOS: Veinticuatro pacientes (edades entre 8 y 54 años) con HAP idiopática (HAPI, n = 9) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg, n = 15) fueron tratados con sildenafil durante dos años, con dosis diarias que variaron de 60 a 225 mg (tres tomas), por vía oral. La capacidad física fue evaluada por la distancia caminada en el test de 6 minutos (DC6M) y por el grado de disnea al final de la caminata (escala de Borg), siendo también registrada la saturación periférica de oxígeno (SpO26M, oximetría de pulso). RESULTADOS: En los 18 pacientes que completaron dos años de seguimiento, hubo un incremento progresivo y sostenido en la DC6M, tanto en el grupo HAPI (de 239 ± 160 m a 471 ± 66 m, p = 0,0076) como en el grupo HAP-CCg (de 361 ± 144 m a 445 ± 96m, p = 0,0031), con mejora de la disnea al final de la caminata (p < 0,05 en ambos). No hubo disminución de la SpO26M en los grupos considerados; en particular, pacientes con HAP-CCg evolucionaron de 77 ± 20% a 79 ± 16% (p = 0,5248). Hubo 5 óbitos (tres en el grupo HAPI) y una pérdida de seguimiento en el período. CONCLUSIÓN: En dos años de seguimiento, el sildenafil demostró ser útil en el control de la condición funcional de pacientes con HAP, con mejora significativa en las dos etiologías consideradas.
Instituto do Coração (InCor) - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil
EL tratamiento específico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) se hace, actualmente, con la administración de prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de las fosfodiesterasas, aisladamente o en combinación1-10. Con excepción de los antagonistas de la endotelina, desarrollados para uso oral5-7, estas drogas han sido utilizadas por diferentes vías de administración. En nuestro medio, sin embargo, sólo un antagonista del receptor de la endotelina (la bosentana) y un inhibidor de fosfodiesterasa-5 (el sildenafil) están disponibles comercialmente (presentación oral).
Los estudios clínicos realizados con el objetivo de probar la eficacia y la seguridad de las drogas en el tratamiento de la HAP en general han sido de corta duración, sin extenderse más allá de 12-16 semanas en la mayoría de las veces1-8. Así, con excepción del epoprostenol (derivado de la prostaciclina para uso por vía intravenosa), utilizado ya por más de dos décadas, los efectos a largo plazo de las así llamadas "nuevas drogas" apenas comienzan a ser conocidos. En nuestra institución, tuvimos la oportunidad de verificar los efectos del sildenafil en portadores de HAP idiopática o asociada a cardiopatías congénitas, en un estudio abierto de 12 meses de duración11. Debe destacarse, sin embargo, que a la luz de los conocimientos actuales, es poco probable que un grupo de pacientes con HAP se mantenga estable por largo tiempo bajo tratamiento con monodroga, pese a que esto sea posible en situaciones particulares. De modo general, tras períodos que varían entre 6 y 24 meses a partir del inicio del tratamiento, la necesidad de combinación de drogas se torna aparente, aunque se conozca muy poco sobre el real beneficio de este tipo de estrategia12.
El presente estudio tuvo por objetivo mostrar la evolución de pacientes con HAP seguidos en nuestra institución durante dos años, bajo tratamiento con monodroga, con sildenafil - algunos de ellos con el tratamiento iniciado antes del estudio multicéntrico que validó el empleo del fármaco para esta finalidad. La meta primaria fue verificar la posible mejora en la capacidad física, evaluada a partir del test de caminata de 6 minutos, complementado por la observación del grado de disnea y del comportamiento de la saturación periférica de oxígeno. En segundo plano se llevaron a cabo mediciones no invasivas adicionales (ecocardiográficas).
Fueron incluidos pacientes portadores de HAP idiopática (HAPI) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg) en seguimiento ambulatorio. Los pacientes fueron incluidos consecutivamente, a partir de presentar una presión arterial pulmonar media superior a 30 mmHg durante el cateterismo cardíaco previo, y de encontrarse clínicamente estables (clase funcional II o III, de acuerdo a la
El estudio fue prospectivo, longitudinal, con evaluaciones realizadas en la fase pretratamiento y en los períodos de 72 horas, 3, 6, 12 y 24 meses tras el inicio del tratamiento. Siendo la meta primaria la ganancia en términos de distancia caminada durante 6 minutos, para los pacientes que no completaron el estudio, se consideró el valor de su última medición.
El sildenafil fue administrado siempre por vía oral. Antes de la publicación del estudio SUPER-18, la dosis inicial administrada en adultos fue de 225 mg diarios en tres tomas (75 mg cada 8 horas). Pacientes con peso inferior a 40 kg utilizaron dosis de 2-3 mg/kg/día en tres tomas, con control de la presión arterial sistémica para que no se admitiesen reducciones superiores al 10%. Luego de la publicación del estudio SUPER-1, la dosis inicial para adultos fue de 60 mg diarios en tres tomas (20 mg cada 8 horas), ajustada a 120 o 240 mg diarios (dosis máxima) en caso de ausencia de respuesta a la dosis inicial, pero con control de la presión arterial sistémica.
El inicio del tratamiento siempre se dio en ambiente hospitalario, y se realizó una evaluación completa de los pacientes luego de 72 horas (síntomas, presión arterial sistémica, desempeño durante la caminata y examen ecocardiográfico). Durante el transcurso del estudio, además de las consultas trimestrales establecidas, se aconsejó a los pacientes dirigirse a la institución, disponible en tiempo completo, en caso de aparición de cualquier alteración que pudiese suscitar alguna duda. La evaluación oftalmológica fue considerada obligatoria para todos los pacientes.
La variable fue evaluada a partir del test previamente estandarizado13, realizado por un observador ajeno al seguimiento clínico y sin acceso a la secuencia de mediciones de los pacientes. La frecuencia cardiaca y la saturación periférica de oxígeno (oximetría de pulso) fueron evaluadas en condición de reposo y al final del ejercicio. El observador no acompañó al paciente lado a lado durante la caminata. Al final del ejercicio, el grado de disnea fue evaluado subjetivamente por el observador, y se atribuyó un escore de acuerdo con la escala propuesta por Borg14, constituida por valores que varían de 0 a 10, aplicados en relación directa a la intensidad de la disnea.
A través de la ecocardiografia-Doppler, se realizaron mediciones de presión arterial pulmonar sistólica (basadas en el flujo de regurgitación tricuspídeo), diastólica y media (basadas en el flujo de regurgitación a través de la válvula pulmonar). Con el Doppler posicionado en la vía de salida del ventrículo derecho, se registró el flujo pulmonar sistólico, y se obtuvo la correspondiente integral velocidad-tiempo (VTI). Todas las mediciones fueron realizadas por un observador único e independiente.
Las variables comprendidas en el estudio fueron probadas inicialmente en cuanto a su adherencia a la distribución normal (Gaussiana), y los resultados se expresaron en promedio y desviación-estándar, o en mediana y límites. La comparación entre los datos obtenidos al final del período de seguimiento y los respectivos valores pretratamiento se realizó mediante el test
Fueron incluidos 24 pacientes portadores de HAP (20 de sexo femenino), con edades entre 8 y 54 años (mediana 25 años) y presión arterial pulmonar media de 65 ± 19 mmHg. Nueve de ellos eran portadores de HAPI (esporádica o familiar) y en los demás, se asociaban a cardiopatías congénitas (HAP-CCg). Conforme los datos de la
Durante el seguimiento hubo 5 óbitos, a los 10, 14, 3, 11 y 12 meses de tratamiento (respectivamente, pacientes nº. 4, 10, 21, 22 y 23,
Resumiendo, sólo en el seguimiento de los 5 pacientes, inicialmente en clase funcional IV, hubo dos óbitos (un adolescente), una inclusión en el programa de transplante y dos evoluciones hacia mejoría clínica (casos nº. 5 y 7).
Dieciocho pacientes completaron dos años de tratamiento, incluyendo dos individuos puestos en lista de transplante (casos nº 11 y 19) que se mantuvieron estables en ese período.
La
Las presiones pulmonares no se alteraron significativamente en el transcurso del tratamiento. A los dos años, la variable VTI (pulmonar) mostró un valor aumentado, comparativamente al período pretratamiento, sólo en el grupo HAPI (
No hubo efectos adversos suficientemente significativos como para justificar la suspensión del tratamiento o la alteración en la dosis de sildenafil. En particular, no hubo alteración significativa en la presión arterial sistémica. Síntomas como alteraciones visuales, cefalea, náuseas,
El presente estudio mostró mejoría funcional significativa en portadores de HAP, mediante monoterapia con sildenafil durante dos años de tratamiento. La mejoría, caracterizada a partir del test de caminata de 6 minutos, estuvo acompañada de una reducción significativa en el grado de disnea al final del ejercicio, sin que existiera ningún perjuicio en términos de saturación periférica de oxígeno en los dos grupos de pacientes considerados. Además, específicamente en el grupo HAP idiopática, hubo un incremento progresivo en el flujo pulmonar (equivalente al débito cardíaco) a lo largo del tratamiento.
A pesar de los grandes avances, en las últimas décadas, en términos de medicamentos específicos para el control de pacientes con HAP, es necesario destacar dos aspectos. En primer lugar, las ganancias en términos de distancia caminada (test de 6 minutos) rondan los 40-50 metros en la mayoría de los estudios clínicos de 12-16 semanas de duración15. En segundo lugar, en términos de drogas de utilización por vía oral, es poco probable que pacientes bajo tratamiento con monodrogas se mantengan estables por largo tiempo9,10,16.
Por otro lado, la substitución y la adición de medicamentos, prácticas que se han adoptado frente al fracaso del tratamiento inicial o al empeoramiento clínico tras un período de mejoría, conducen a una serie de interrogantes, para los que las respuestas aún no son claras12. Las ventajas reales de la substitución en relación con la adición y viceversa, las posibles interacciones entre las drogas, la combinación de efectos colaterales, el costo de los tratamientos más complejos y lo que se espera de ellos a largo plazo, constituyen sólo algunos de los problemas no resueltos. A pesar de ello, en el caso de que la disponibilidad de medicamentos, en nuestro medio, estuviese plenamente regularizada durante el período de estudio, es posible que algunos pacientes hubiesen sido orientados hacia cambios en la estrategia terapéutica durante su evolución. Sin embargo, la mortalidad anual observada, del 10,4%, puede ser considerada no elevada, si se compara con otros relatos17, sobre todo si se tuviese en cuenta que 17 entre los 24 pacientes caminaban menos de 380 metros (DC6M) antes del tratamiento - tres de ellos por debajo de la marca crítica de los 112 metros. Debe destacarse que, de acuerdo a un metaanálisis recientemente publicado, el tratamiento actualmente propuesto para HAP ha demostrado ser útil en la recuperación funcional de los pacientes, no en la mejora substancial de la sobrevida a mediano y largo plazo15.
Algunos factores pueden haber contribuido a la relativa estabilidad clínica observada en 18 pacientes. En primer lugar, la utilización de dosis iniciales altas de sildenafil en 10 de ellos, y el aumento de la dosis en otros. La dosis de 225 mg diarios fue administrada en cuatro pacientes clase funcional IV, tres de ellos que evolucionaron hacia la estabilización (un caso puesto en lista de espera para transplante). Los resultados del estudio SUPER-18 dan soporte a la iniciativa de aumentar, en caso necesario, la dosis diaria de sildenafil, a partir de los 60 mg iniciales recomendados (tres tomas de 20 mg). No obstante, no existe estudios controlados que comprueben la superioridad de la utilización inicial de dosis más altas. Hoy, decisiones en este sentido deben tomarse en carácter individual. En segundo lugar, hay que recordar la posibilidad de acción del sildenafil en otros ámbitos más allá de la circulación pulmonar, lo que contribuye a la estabilización clínica. En este sentido, se ha pensado en la inhibición de la fosfodiesterasa-5 en el miocardio, como posible efecto adicional benéfico de la droga en pacientes con HAP18.
El análisis de la
El manejo de pacientes en clase funcional avanzada o IV constituye un problema relevante en países/áreas, donde no se dispone de todo el arsenal terapéutico para HAP. Cuando el elenco de recursos terapéuticos es amplio, la recomendación recae sobre el uso de prostanoides por vía intravenosa19, preferentemente el epoprostenol (alternativamente la iloprosta o el treprostinil), con eventual intento de transición a medicamentos orales, en caso de que exista una mejoría clínica manifiesta. En ausencia de estos recursos para uso parenteral, la situación es dramática para los pacientes en clase IV que ya se encuentran en tratamiento (por ejemplo, con combinación de drogas de uso oral), y a quienes no les resta alternativa más allá de la septostomía auricular con catéter balón20,21 y/o el transplante pulmonar22,23. La situación puede ser diferente con pacientes que se presentan para cuidados médicos en clase III avanzada o clase IV, sin tratamiento previo (con el incremento de la información sobre la enfermedad, esta situación es cada vez menos frecuente). Eventualmente, algunos de estos pacientes pueden experimentar una mejoría clínica con la combinación de drogas orales tras un corto período (semanas) de administración de una de ellas (no existe evidencia actual para recomendar el inicio del tratamiento con dos drogas) o, en carácter más excepcional, con monoterapia. Esta evolución fue observada en tres de los 5 casos inicialmente en clase IV en el presente estudio, y nos conduce al concepto de que la posibilidad de éxito temporario con drogas de administración oral no está fuera de propósito en pacientes en esta categoría funcional, sobre todo aquellos sin tratamiento previo.
En conclusión, en las condiciones en que se llevó a cabo el estudio, la monoterapia con sildenafil demostró ser útil para el control de la HAP, tanto en pacientes con la forma idiopática, como en aquellos con cardiopatías congénitas asociadas, seguidos durante dos años, en una época de disponibilidad irregular de drogas en nuestro medio. Los pacientes presentaron mejoría funcional significativa, basándonos en el test de caminata de 6 minutos, y mortalidad considerada no elevada. El estudio no permite concluir si tales resultados hubieran sido alcanzados si todos los pacientes hubiesen comenzado el tratamiento con la dosis de sildenafil recomendada a partir del estudio SUPER-18. No obstante, algunos de los datos observados, permiten especular que ciertos pacientes, aún con limitación funcional importante, pueden beneficiarse con el tratamiento oral iniciado con dosis altas de sildenafil. Este hecho, sin embargo, sólo podrá ser comprobado mediante futuros estudios controlados.
A la Sra. Roseli Polo, por la asistencia técnica en la preparación del manuscrito.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
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Correspondencia: Antonio Augusto Lopes Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artículo recibido el 14/04/09; revisado recibido el 03/09/09; aceptado el 25/09/09.